中国斑马鱼研究发展历程及现状
HEREDITAS (Beijing) 2012年9月, 34(9): 1082―1088 ISSN 0253-9772 https://www.wendangku.net/doc/a313065209.html,
综 述
收稿日期: 2012?05?04; 修回日期: 2012?06?21
作者简介:贾顺姬, 博士, 助理研究员, 研究方向：发育生物学。E-mail: jiasj@https://www.wendangku.net/doc/a313065209.html,
通讯作者:孟安明, 博士, 教授, 博士生导师, 中国科学院院士, 研究方向：发育生物学。E-mail: mengam@https://www.wendangku.net/doc/a313065209.html,
网络出版时间: 2012-7-16 10:35:36
URL: https://www.wendangku.net/doc/a313065209.html,/kcms/detail/11.1913.R.20120716.1035.005.html
DOI: 10.3724/SP.J.1005.2012.01082
中国斑马鱼研究发展历程及现状
贾顺姬, 孟安明
清华大学生命科学学院, 北京100084
摘要: 斑马鱼作为重要的脊椎动物模式系统之一, 由于其多方面的优势, 在生命科学研究领域发挥着越来越重
要的作用。目前, 斑马鱼已被广泛地用于发育生物学、分子生物学、细胞生物学、遗传学、神经生物学、肿瘤学、免疫学、海洋生物学、药物学、毒理与环保等诸多方面的研究, 一些重要的成果不断涌现, 为现代生命科学的发展做出了重要贡献。我国20世纪90年代后期引入斑马鱼模式系统, 此后研究队伍扩大很快, 有影响的研究成果不断涌现, 促进了多个学科的发展。文章重点综述了我国内地与香港地区在斑马鱼研究方面的发展历程以及所取得的代表性成果, 以期促进该模式系统更广泛地用于开展高水平研究。
关键词: 斑马鱼; 模式动物; 生命科学
The development of zebrafish research in China
JIA Shun-Ji, MENG An-Ming
School of Life Sciences , Tsinghua University , Beijing 100084, China
Abstract: As one of the most important vertebrate model systems, the zebrafish plays increasingly important roles in the field of life sciences. At present, zebrafish is widely used in studies on developmental biology, molecular biology, cell biology, genetics, neurobiology, oncology, immunology, marine biology, pharmacology, toxicology, and environmental protection. The zebrafish-based studies have led to many important discoveries that contribute to the development of modern life sciences. The zebrafish model system was introduced into China in the late 1990s; since then, the Chinese zebrafish community has being expanded fast with more influencing research outcomes, promoting a wide range of disciplines. This review gives an overview of zebrafish-based studies and representative findings in the mainland and Hong Kang of China, aiming to promote wider utilization of zebrafish for high-level studies.
Keywords: zebrafish; model animals; life sciences
1 斑马鱼研究的起源与发展
斑马鱼(Danio rerio )原产于印度东部、孟加拉国、尼泊尔等地, 是一种热带淡水硬骨鱼。斑马鱼因其体侧具有5条延伸至尾部的水平蓝色条纹而得
名, 属辐鳍亚纲(Actinopterygii)、鲤科(Cyprinidae)、短担尼鱼属(Danio ), 大多成鱼体长约为3~5 cm, 寿命约为2~3年[1]。
最早以斑马鱼为研究对象开始于20世纪30年代, 美国布朗大学的Roosen-Runge 于1938年首次在
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SCI杂志Biological Bulletin上发表文章, 第一次详细描述了斑马鱼受精后, 受精卵的变化过程及其所采取的卵裂方式[2], 从此开启了斑马鱼的动物形态学研究历程。自20世纪50年代开始, Hisaoka、Skidmore 等人开始将斑马鱼用于毒理学方面的研究, 并取得一系列的成果, 阐明了众多物理、化学、环境因素对斑马鱼生长发育的影响[3,4]。70年代, 美国俄勒冈大学著名遗传学家George Streisinger带领他的研究小组迈出了具有里程碑意义的一步, 他们详细报道了斑马鱼的体外受精技术、单倍体诱导等技术, 并建立其纯合品系, 使得斑马鱼初步具备了成为模式动物的条件, 为其迅速发展奠定了坚实的基础[5]。20 世纪90 年代初, 著名的德国发育生物学家、诺贝尔生理医学奖获得者Christine Nüsslein- Volhard、以及美国哈佛大学Wolfgang Driever博士的研究组同时开始对斑马鱼进行大规模的ENU化学诱变研究, 分别独立筛选得到4 264 种和2 383种斑马鱼突变体[6,7]。他们的研究证明, 斑马鱼作为脊椎动物可以用来进行大规模的饱和诱变, 从而提供非常丰富的遗传资源, 为科学家们进一步研究其分子机制创造了极为有利的条件。此外, 随着测序技术的快速进步, 包括突变体诱变[8~11]、吗啉环修饰的寡核苷酸[12]、mRNA过量表达[13]、转基因斑马鱼[14]、ZFN[15~17]和TALEN基因敲除[18~20]等技术在内的相关遗传操作手段的日臻完善, 使得斑马鱼作为脊椎动物模式在全世界范围内得到了更加广泛的应用, 相关的SCI 论文数也呈快速上涨的趋势(图1A)。
2我国利用斑马鱼开展研究的历史及现状
在斑马鱼相关科学研究得到快速发展的进程中, 有我国研究机构参与的首篇斑马鱼SCI论文也于1991年发表, 是由中国预防医学科学院环境卫生与卫生工程研究所的修瑞琴与瑞典哥德堡大学G?ran Dave合作发表的文章, 阐明了微量元素汞、铜、镍、铅、钴对斑马鱼胚胎和幼虫发育的影响[21]。但我国的斑马鱼研究真正步入世界舞台, 是在21世纪开始之后(图1B)。
我国基于斑马鱼模式系统的研究近年来取得了快速发展, 主要反映在以下几个方面。
其一, 我国斑马鱼研究的SCI源刊论文发表数在世界范围内的比重及相关研究机构的数量迅速增
图1斑马鱼相关SCI论文年度统计图
A：1981~2011年, 世界范围内发表的SCI论文统计结果; B：1991~2011年, 中国的研究机构参与发表的SCI论文统计结果。以Web of Science SM数据库为检索依据。
加, 特别是近10年来的发展非常迅猛。2001年我国相关论文的比重仅占全世界的 2.09%, 位列第十二; 经过5年的发展到2006年, 该比重已增加为6.21%, 排名上升至第五位; 到2011年的统计数据则表明, 中国在该领域发表论文的数量仅次于美国, 超越日本、英国、德国, 成为第二大国, 论文比重更是迅速增加至14.66%(图2)。与此相应, 我国越来越多的研究机构正在大力发展斑马鱼的相关科研工作。以近10年的发展为例, 2001年, 我国在SCI源刊上参与发表斑马鱼研究论文的机构仅有4所, 它们是清华大学(4篇)、中国科学院(2篇)、香港城市大学(2篇)及武汉大学(2篇); 2006年, 发表2篇以上SCI论文的机构已增加至16所; 到2011年, 这个数字更是迅速增加到56所, 说明在我国具有一定规模的、以斑马鱼为模式动物进行科学研究的队伍正在快速发展壮大, 有更多的研究人员致力于这项工作, 促进了我国斑马鱼研究向多元化的方向发展。
其二, 国内以斑马鱼为模式动物的研究内容更加丰富, 领域更加广阔, 并与现代生命科学研究的热点紧密契合。截止到2011年, 世界范围内斑马鱼的SCI研究论文总数约为15 222篇, 涉及的学科领
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3 我国斑马鱼研究的部分代表性领域及其
成果介绍
如前所述, 经过近10年的快速发展, 我国斑马鱼研究已在诸多不同的学科领域取得了一定的成绩, 下面重点介绍其中几个代表性领域及其所取得的研究进展。
首先是斑马鱼胚胎早期发育及其相应信号通路的研究。例如, 胚胎体轴的形成、胚层的诱导与分化、胚胎细胞的运动机制、神经系统的发育、左右不对称发育等等。这些发育过程的研究是当今生命科学研究的热点之一, 其中TGF-β/Nodal 、TGF-β/ BMP 、Fgf 、Wnt 、Shh 、RA 等众多信号通路相互协调、共同参与。2004年, 本研究组发现了一种抑制Nodal 信号中胚层诱导活性的新机制, 即胚胎中有Nodal 活性的区域表达其抑制因子Dpr2, 后者与激活后内吞的Nodal 受体结合, 促进携带了Nodal 受体的晚期胞吞体向溶酶体运动, 从而促进这些受体在溶酶体中的降解[22]。该研究加深了对胚胎中胚层组织发育的调控机理的了解, 对于研究人类出生缺陷的遗传机理有借鉴意义。该项研究成果发表在Science 杂志上并被评选为2004年度 “中国高等学校十大科技进展”之一。此后, 研究组与其合作者还陆续发现了Pppm1a 、Fused 、Ppp4c 、SCF FBXL15、Tob1、Aida 、Spr2、Amotl2等蛋白在斑马鱼胚胎胚层形成、背腹分化、前后轴线分化及细胞迁移中的作用, 以及它们在调控TGF-β、Wnt 以及Fgf 信号通路中的具体机制, 研究成果分别发表在Cell 、Dev Cell 、EMBO J 、Development 等重要学术刊物上
[23~30]
。上
图2 各国斑马鱼相关SCI 论文所占比重统计图
以2001、2006、2011年为例, 重点检索了美国、德国、日本、英国、中国这5个国家相关论文数量所占比重, 及其相应的排名(数字1~5表示排名)。
域达105种之多; 而我国虽然相应的文章总数只有大约1 180篇, 但其所涉及的领域也有73种, 说明我国在斑马鱼方面的研究内容是较为丰富多样的。如果以斑马鱼涉及最多的10个学科为例, 可以发现我国斑马鱼的研究在生物化学、分子生物学、细胞生物学、遗传学等热点学科的发展是较为平衡的。但也不难发现, 在发育生物学、神经生物学、解剖学等学科的论文比重远远低于世界平均水平, 因此在这些学科领域还应该加大投入、加倍努力(图3)。
其三, 我国斑马鱼相关研究的水平明显提升, 一些研究成果具有非常重要的科学价值, 甚至达到世界先进水平, 得到世界同行的认可。若以杂志的影响因子作为评判标准, 截止到2011年, 我国总计已发表影响因子大于5的斑马鱼相关论文161篇,
某些重要的研究成果甚至是在Cell 、Science 、Dev Cell 等世界顶级期刊上发表。
图3 斑马鱼相关SCI 论文所涉及的主要学科领域, 中国与世界整体水平的比较结果
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海生命科学研究院李林教授的研究组近年来一直重点研究Wnt信号通路, 并取得了一系列重要的研究成果, 为更全面地理解该信号通路的调控机制及其生物学功能提供了重要的线索。例如, 该研究组发现了Dvl调控Wnt信号通路的新机制, 即Dvl入核后可以通过与磷酸化的c-Jun、β-catenin、LEF-1/TCF 互作形成复合物, 结合在Wnt下游目标基因的启动子区域, 从而直接调控其目标基因的转录水平[31]; Caprin-2能够增强GSK3介导的LRP5/6的磷酸化, 进而增强LRP5/6与Axin的相互作用, 从而在经典Wnt信号转导过程中发挥功能[32]; Wnt信号通路激活时, 在β-catenin帮助下, 负责催化形成H4K20me-1的组蛋白单甲基转移酶SET8能够与转录因子LEF1/TCF4结合, 在靶基因的启动子区富集, 进而对组蛋白进行单甲基化修饰, 从而调控Wnt下游目标基因的转录水平[33]等等, 这些研究成果分别发表在PNAS及J Cell Biol上。西南大学生命学院罗凌飞教授研究组在J Cell Biol发表文章, 表明NF-Kappa和Snail1a参与了细胞周期与原肠期胚胎细胞运动和模式建成之间的偶联协调[34]。此外, 2009年上海医学院马兰教授研究组发现, GRK2可以不依赖于其激酶活性而与PTCH1结合, 使细胞周期调节蛋白cyclinB1入核, 调控细胞周期及分裂, 促进胚胎的早期发育, 这一研究成果刊登在PNAS上[35]。同年, 山东大学张红卫教授及其合作者首次报道唐氏综合征关键区第5基因Dscr5在斑马鱼胚胎细胞迁移运动中的作用。研究发现Dscr5通过将Knypek/ Glypican4锚定到细胞膜上来提高受体Frizzled7的稳定性, 从而调节non-canonical Wnt信号通路, 为揭示唐氏综合征的致病机理提供了潜在的理论基础, 该研究成果发表于Development杂志[36]。这一系列的研究成果在国际上具有一定的影响力, 表明我国科学家在研究斑马鱼胚胎早期发育及其作用机制方面具备了一定的国际竞争力。
其次是利用斑马鱼研究造血系统及相关疾病的调控机制。脊椎动物的造血过程是一个连续动态的过程, 大致分为初级造血和次级造血, 在该过程中存在许多关键的调节因子如SCL、LMO2、GATA1、GATA2等等, 这些调节因子与相应的信号通路之间相互作用, 形成复杂的网络, 精确调控细胞的运动、增殖、凋亡及分化, 从而调控整个造血过程。由于越来越多的血液疾病正在威胁着人类健康, 因此利用斑马鱼作为模式动物探究造血作用的机制, 进而指导临床治疗, 已经成为当今的研究热点之一。早在2004年, 我国著名科学家陈竺教授就在PNAS上发表文章, 构建了斑马鱼次级造血组织肾髓质的cDNA文库, 并完成其测序工作[37], 此后我国更多优秀的科学家开始致力于这一领域并取得了诸多研究成果。例如, 2009年上海生命科学研究院裴钢教授领导的研究组经过长期研究发现, 在斑马鱼中β-arrestin1可以通过PcG招募YY1并影响其核质定位, 从而解除部分下游目标基因的转录抑制, 促进初级造血过程, 相关研究成果发表在Cell杂志上[38]。同年, 香港科技大学温子龙教授在Development上发表重要成果, 表明在斑马鱼次级造血过程中, 造血干细胞起源于背主动脉腹壁侧(Ventral wallof dorsal aorta, VDA), 之后向体后血岛(Posterior blood island, PBI)迁移, 并且在这两种不同的微环境中, 造血干细胞本身具有不同的分化命运[39]。之后, 该研究组还陆续发现了Rumba、Haus3、cMyb基因在造血干细胞形成、迁移、维持过程中的功能及其机制, 以及Irf8、Runx1在髓系细胞形成过程中所发挥的作用, 这些研究成果均发表在Development和Blood上[40~42]。此外, 中国科学院健康科学研究所的刘廷析教授研究组也致力于利用斑马鱼进行造血系统相关疾病的研究, 他们先后揭示了miR-144以及PTEN-C/EBPα-CTNNA1信号通路在血红蛋白合成、初级造血、次级造血中的作用, 为理解地中海贫血、红细胞生成异常综合征、白血病等疾病的机制及其治疗方法提供了基本理论依据, 相关研究结果均发表于Blood杂志上[43~46]。中国科学院神经研究所杜久林研究组在Circ Res发表文章, 证明在神经轴突定向中起重要作用的trpc1可与vegf-a协同作用, 共同促进体节间血管顶端细胞的伪足形成、迁移和增生[47]。中国科学院动物研究所刘峰研究组发现血液流动对于造血干细胞的产生是必需的, 主要是通过转录因子Klf2a控制一氧化氮合成酶的表达而实现, 文章发表于Blood杂志[48]。
在造血系统相关疾病之外, 斑马鱼同时也被用于其他类型的疾病模型。例如, 北京大学第三医院王乐今教授与四川省人民医院杨正林教授合作发现ABCB6是一个新的导致先天性眼组织缺损的基因,
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并利用斑马鱼作为模式动物进一步揭示了其分子遗传学基础[49]; 山东大学医学院龚瑶琴教授和邵常顺教授合作利用斑马鱼作为遗传性痉挛性截瘫的疾病模型[50]; 广州生物医药与健康研究院裴端卿教授和舒晓东教授合作利用斑马鱼作为肝脏发育的研究模型, 揭示了SNX7通过抑制细胞凋亡调控肝脏形成的作用机制[51]; 武汉水生生物研究所肖武汉教授实验室利用斑马鱼作为低氧诱导模型, 发现p53可以通过抑制BNIP3的表达对低氧诱导的细胞凋亡发挥保护作用[52]等等。这些研究成果发表在Am J Hum Genet、Hepatology、EMBO J等相关杂志上。
在发展斑马鱼遗传学工具方面, 北京大学生命学院张博教授与国外科学家合作, 在国内建立了高效的反转录病毒插入诱变技术平台, 获得了大量的随机突变体, 研究成果发表于PNAS[53]; 并于2011年在Nat Biotechnol发表文章, 将TALEN技术用于斑马鱼中, 可进行特定基因的突变, 而且突变基因可以传代[20]。此外, 本研究组利用Tol2转座子基因捕获载体, 获得了多个斑马鱼突变体, 相关研究成果分别发表于Cardiovasc Res、J Biol Chem、Hum Mol Genet等杂志[54~56]。
除了以上几个代表性领域之外, 我国有更多的科学家正在利用斑马鱼进行多领域、多学科、有特色、系统性的研究, 并不断地取得成果。
4我国的斑马鱼资源中心的建设
斑马鱼已成为重要的模式动物, 国际上非常重视其资源和信息的共享, 为此很早就建立了国际斑马鱼资源中心(Zebrafish International Resource Cen-ter, ZIRC), 其他一些国家或地区也建立了自己的斑马鱼资源中心, 这些中心的建立极大地推动了斑马鱼相关研究领域的扩大和研究水平的提升。然而, 我国尽管已有众多斑马鱼研究团队, 通过引进或自主创造积累了超过1000种突变体品系和转基因品系以及数百种基因探针, 但因没有集中的资源中心而导致资源信息不透明、资源利用率低、资源保存状态差等等。有鉴于此, 我国斑马鱼领域的科学家达成了建立自己的国家斑马鱼资源中心的共识, 在科技部“发育与生殖重大科学研究计划”项目的资助下, 正在中国科学院水生生物研究所建立我国的“国家斑马鱼资源中心”, 其主要功能是收集、保存、分发突变体品系、转基因品系、cDNA, 建设信息与交流网络平台, 以及开展各种技术培训, 该中心拟于2012年下半年投入运行。我们相信, 该中心的建立和良好运行, 将成为我国斑马鱼领域发展的一个里程碑。
5结语
过去的10年是我国科学与技术发展的黄金期, 全国科技工作者奋发努力, 使我国进入了世界科技大国的行列。小小的斑马鱼, 在我国的科技发展中也展示出旺盛的生命力。我们相信, 未来我国斑马鱼领域会进一步发展, 在更多的学科中得到运用, 将涌现更多的重大成果, 为我国乃至世界生命科学的发展做出重要贡献。
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