阿魏酸钠治疗糖尿病肾脏疾病的系统评价

阿魏酸钠治疗糖尿病肾脏疾病的系统评价

尹　红112　严　祥1　杨克虎2　马　彬2　田金徽2

摘要目的系统评价阿魏酸钠治疗糖尿病肾脏疾病的疗效及安全性。方法计算机检索Co ch rane L ib ra ry,M EDL I N E,E MBAS E,中国期刊全文数据库(CN KI),维普中文科技期刊数据库(V I P),中国生物医学文献数据库(CBM)以及互联网资料。全面收集有关阿魏酸钠治疗糖尿病肾脏疾病的随机对照试验,采用Co ch rane L ib ra ry Ha ndboo k推荐的简单评价法,严格评价纳入研究的质量,使用R evm an510统计软件对数据进行M e ta分析。结果共纳入14个随机对照试验,共906名患者。M e ta分析结果显示:阿魏酸钠治疗组与对照组相比,在降低尿白蛋白排泄率(UAER)(早期:[WMD=16108,95%C I(11101,21115)];临床期:[WMD=82166,95%C I(66195,98137)])、尿内皮素/内皮素21(ET/ET21)[WMD=10178,95%C I (8118,13139)];血肌酐(SC r)[WMD=6142,95%C I(1183,11101)];尿素氮(BUN)[SMD=1145, 95%C I(0119,2171)]、胆固醇(TC)[WMD=0184,95%C I(0156,1121)]以及升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL2C)[WMD=0117,95%C I(0109,0126)]方面,差异均有统计学意义;在改善空腹血糖(FB G) [WMD=0117,95%I(-0103,0137)];甘油三酯(TG)[SMD=-0113,95%C I(-0149,0123)]方面差异无统计学意义。结论目前证据表明,阿魏酸钠组在降低糖尿病肾脏疾病患者UAER、ET、SC r、BUN、TC 以及升高HDL2C方面优于常规治疗组,在改善FB G和TG方面无证据显示较常规治疗更为有效。由于纳入的文献其研究方法学质量不高,需要高质量的研究对其疗效及安全性进一步予以证实。

关键词糖尿病肾脏疾病;阿魏酸钠;随机对照试验;M e ta分析

S ys tem a ti c R e vi ew o n So d ium Fe ru la te fo r Trea t m e n t o f D iabe tic N ep h r op a thy YIN Ho ng,Y AN Xi a ng, Y AN G Ke2hu,e t a l F irst A ffiliated Hospital of L anzhou U niversity,L anzhou(730000)

AB S TRAC T　O bjective To sys tem a ti ca lly re view the e ffica cy a nd sa fe ty o f so d i um fe ru la te(S F)fo r the tre a t m e n t o f d i a be tic nep h r op a thy.M ethods B y com p u te ri ze d re tri e ving the Co ch ra ne L i b ra ry,M EDL IN E,EM2 BAS E,CN KI,V I P,CBM(the se s,co nfe re nce a nd in te rne t m a te ri a ls),a s w e ll a s da ta from in te rne t m a te ria ls re2 ga rd ing ra ndom i ze d co n tr o ll e d c li n ica l tria ls o f so d i um fe ru la te fo r the tre a t m e n t o f d ia be ti c nep h rop a thy w e re co l2 l e c te d com p le te l y.D a ta w e re s tri c tl y e xtra c te d u s ing the s i m p le e va lua ti o n m e tho d re comm e nde d i n Co ch ra ne Ha ndboo k a nd M e ta2a na lys is w a s p e rfo r m e d u s i ng R e vm a n510so ft w a re.Results Fo u rte e n ra ndom ize d co n2 tro lle d tria ls i nvo l vi ng906p a tie n ts m e t the inc l u s i o n c rite ri a.M e ta2a na lys is show e d tha t a s com p a re d w ith the co n tro l g r o up,the e ffe c ts i n S F g r o up w e re sup e ri o r i n te r m s o f re duc i ng u rina ry a lbum in e xc re ti o n ra te(UAER)

a t e a rly s ta ge[WMD=16108,95%co nfi de nce in te rva l(95%C I):11101t o21115]a nd c li n ica l s ta ge(WMD= 82166,95%C I:66195t o98137),u ri na ry e ndo the lin/e ndo the lin21(ET/ET21,WMD=10178,95%C I:8118to 13139),l e ve ls o f se rum c re a tin ine(SC r,WMD=6142,95%C I:1183t o11101),

b l o o d u re a n itr o ge n(BUN, SMD=1145,95%C I:0119t o2171)a nd t o ta l cho l e s te r o l(TC,WMD=0184,95%C I:0156t o1121,a s w e ll a s

i n i nc re a s ing h igh de n s ity li p op ro te in2cho le s te ro l(HDL2C,WMD=0117,95%C I:0109to0126),show i ng s i gn i fi2

ca n t d i ffe re nce be t w e e n g ro up s.How e ve r,the e ffe c ts o f S F w e re in s ign i fica n tly d iffe re n t t o tho se o f co n tr o l in re2 duc ing fa s ti ng b l o o d g luco se(FB G,WMD=0117,95%C I:-0103t o0137)a nd tri g lyce ride(TG,SMD=-0113,95%C I-0149t o0123).Conclusion s A t p re se n t the e vide nce s show tha t S F is sup e ri o r t o the co nve n2 ti o na l tre a t m e n t i n re duc i ng UAER,ET,SC r,BUN,TC a nd i nc re a s ing HDL2C,bu t the re is no e vide nce t o show tha t S F is sup e ri o r i n re duc ing FB G a nd TG.How e ve r,the e vide nce is no t s tro ng e no ugh due t o the l o w qua lity o f inc l ude d lite ra tu re.Mo re la rge2sca le,m u lti2ce n te r,ra ndom ize d tria ls a re ne e de d to co nfir m the e ffica cy a nd

作者单位:11兰州大学第一附属医院(兰州730000);21兰州大学循证医学中心

通讯作者:严　祥,Tel:0931-*******,E2mail:Yanxiang528@s https://www.wendangku.net/doc/ac15251143.html,

sa fe ty o f S F i n tre a ti ng d ia be tic nep h r op a thy.

KEY WO RD S d ia be tic nep h r op a thy;so d i um fe ru la te;ra ndom ize d c li n i ca l tri a l;M e ta a na l ys is

糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DK D)是糖尿病最常见、最严重的慢性并发症之一,亦是导致糖尿病患者死亡的主要原因。在欧美国家,DK D已成为引起终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)最常见原因。2007年WHO最新资料显示:美国由DK D 导致ESRD的患者约占全部ESRD病例的5011%〔1〕。我国的糖尿病患者中,DK D的患病率达到15%～40%〔2〕。而由此造成的治疗费用亦是惊人的。2003年美国糖尿病协会资料显示〔3〕:2002年美国在治疗糖尿病方面的花费约1320亿美元,预计到2020年将增加到1920亿美元。随着人口老龄化,经济的发展和人们生活方式的改变,糖尿病的发病率呈不断上升的趋势。因此,探讨DK D的综合治疗,延缓病情发展,提高患者的生活质量具有重要的意义。

目前,DK D患者主要以药物治疗为主,其中以血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(AT1)的应用最为广泛,但ACE I和AT1可引起血清钾水平升高,使其临床应用受到一定限制〔4〕。阿魏酸钠(s odiu m ferulate,SF)是活血化瘀中药川芎等中主要成分阿魏酸的钠盐,是一种新的非肽类内皮素受体拮抗剂;能减少糖尿病大鼠的尿蛋白并减轻氧化应激,对肾脏产生保护作用〔5〕。近年来关于SF治疗DK D的临床研究报告也有不少,大多数研究均提示可有效改善糖尿病肾脏疾病患者的肾功能,但是否已有充分可靠的证据支持其作为DK D的常规治疗方案尚不明确。

本研究旨在应用Cochrane系统评价的方法,全面检索国内外有关SF治疗DK D的相关研究,对其临床疗效进行综合分析,为DK D的治疗提供客观依据。

资料与方法

1　纳入/排除标准　(1)研究类型:随机对照试验(random ized clinical trial,RCT),无论是否采用盲法。(2)研究对象:临床试验纳入的患者,年龄、性别不限。糖尿病的诊断均符合2009年ADA糖尿病诊断标准〔6〕,Mogensen分期〔7〕属于Ⅲ、Ⅳ期。除外伴有糖尿病急性代谢紊乱、泌尿系统感染及严重心、肝、脑疾病者。(3)干预措施:SF加常规治疗与常规治疗对照。常规治疗包括控制血糖和饮食治疗。(4)结局指标:主要测量指标:空腹血糖(fasting bl ood glucose, F BG),尿白蛋白排泄率(urinary albu m in excreti on

rates,UAER),尿内皮素(urinary endothelin,ET)。次要测量指标:血肌酐(seru m creatinine,SCr),血尿素氮(bl ood urea nitr ogen,BUN),高密度脂蛋白胆固醇(high density li pop r otein,HDL2C),总胆固醇(t otal cho2 lester ol,TC),甘油三酯(triglyceride,TG)、不良反应(adverse reacti on,AE)。

2　文献检索　中文检索式:(阿魏酸钠OR益米乐OR当归素)AND(糖尿病肾脏疾病OR糖尿病肾病OR糖尿病性肾病)。英文检索式:(s odium ferulate OR ferulate acid)AND(diabetic kidney disease OR diabetic nephr opathy)。检索The Cochrane library(2009年第1期),ME DL I NE(1966-2009),E MBASE(1966-2009),CBM(1978-2009),CNKI(1994-2009)和V I P (1989-2009)、会议资料以及互联网资料(检索截止日期2009年3月)。文献无语种限制。

3　评价方法

311　文献筛选和资料提取　由两名训练合格的评价员独立完成,意见不一致时讨论解决,或提交第三位评价员咨询解决〔8〕。首先浏览初步检索获得文献的题名和摘要,筛检可能合格的文献并阅读全文,判断是否符合纳入文献,原文中未描述清楚的资料尽量与作者取得联系予以补充。对不符合纳入标准的临床试验的排除理由加以说明。

312　方法学质量评价　按照Cochrane Revie wer′s Handbook41215〔9〕评价随机对照试验质量的4条评价标准(随机方法、分配隐藏、盲法、无失访和退出)进行严格的方法学质量评价。其中若纳入研究中失访人数超过20%,需要进一步分析失访可能的原因,并做意向治疗分析(intenti on2t o2treat,I TT分析)〔10〕。并依据上述评价标准,将纳入研究分为A、B、C3个等级4　资料分析　采用Cochrane协作网提供的Rev2 man510统计软件进行Meta分析。如果纳入各研究同质性好,采用固定效应模型;存在异质性者,分析异质性产生的原因,并用亚组分析和敏感性分析处理;对无法消除异质性的文献采用随机效应模型合并分析;对不能合并分析的资料仅作描述性分析。计数资料采用相对危险度(RR)和95%C I;连续性变量资料采用权重均数差(WMD)和95%C I。用漏斗图分析发表偏倚。

结果

1　检索结果和纳入研究一般情况　初检中文文

表1纳入研究的14个文献基本情况

研究例数

C/T

干预措施

对照组C治疗组T

疗程

(天)

随机方法分配隐藏盲法退出/失访

陈利宏2006〔11〕20/20基础治疗基础治疗+SF012g/d静脉滴注28不清楚不清楚未提及无郑　丹2001〔12〕45/45基础治疗基础治疗+SF012g/d静脉滴注28不清楚不清楚未提及无崔润珍2005〔13〕23/22基础治疗基础治疗+SF013g/d静脉滴注20～28不清楚不清楚未提及无胡志娟2005〔14〕30/30基础治疗基础治疗+SF013g/d静脉滴注28不清楚不清楚未提及无许建秦2005〔15〕22/21基础治疗基础治疗+SF10mL/d静脉滴注28不清楚不清楚未提及无卢钦安2005〔16〕30/30基础治疗基础治疗+SF013g/d静脉滴注28不清楚不清楚未提及无肖　敏2006〔17〕27/27基础治疗基础治疗+SF012g/d静脉滴注28不清楚不清楚未提及无陈宏卫2006〔18〕40/40基础治疗基础治疗+SF013g/d静脉滴注28充分不清楚未提及无郑凤鸣2005〔19〕51/51基础治疗基础治疗+SF012g/d静脉滴注28充分不清楚未提及无夏光琴2005〔20〕20/20基础治疗基础治疗+SF012g/d静脉滴注28不清楚不清楚未提及无李跃林2008〔21〕33/33基础治疗基础治疗+SF013g/d静脉滴注14不清楚不清楚未提及无符俊祖2008〔22〕58/62基础治疗基础治疗+SF013g/d静脉滴注14不清楚不清楚未提及无张秀丽2008〔23〕20/20基础治疗基础治疗+SF013g/d静脉滴注28充分不清楚未提及无梁　淼2007〔24〕32/34基础治疗基础治疗+SF013g/d静脉滴注14不清楚不清楚未提及无

献60篇,英文文献4篇。通过阅读文题和摘要,排除重复内容、普通综述及病例报告后筛选出36篇文献。进一步阅读全文,排除不符合纳入标准的文献。最后纳入14个研究〔11-23〕,研究地点均在中国。各研究纳入例数从40例到120例不等,共计906例(表1)。发表时间在2001—2008年之间。

2　纳入研究质量评价　14个研究均提及“随机”,3个研究正确描述了随机序列的产生;所有研究均未描述分配隐藏和盲法的实施方法和过程。所有研究均详细描述了各组基线情况,经统计学分析无差异性。所有研究均无失访;各研究的试验期为14～28天;所有研究均无随访(表1)。

3　Meta分析结果

311　改善FG B的作用　10个〔11-19,23〕研究(592例患者)比较了治疗前后F BG的情况。异质性检验结果:P=0191,I2=0%,采用固定效应模型合并效应量。结果显示:WMD=0117,95%C I(-0103,0137)。差异无统计学意义。

312　降低UAER作用　11个〔11-19,21,23〕研究(680例患者)比较了治疗前后UAER的情况。其中9个〔11-17、19,23〕研究报道了早期SF治疗降低UAER作用,3个〔18,19、21〕研究报道临床期SF治疗降低UAER作用。各亚组间无异质性,均采用固定效应模型。结果显示,早期:WMD=16108,95%C I(11101,21115);临床期:WMD=82166,95%C I(66195,98137),差异均有统计学意义(表2)。

313　降低ET/ET21的作用　9个〔11、12、14-19、23〕研究(508例患者)比较了治疗前后ET/ET21的情况。其中郑凤鸣2005以血ET为检测标准,无法进行数据合并。其余8个试验总的异质性检验结果:P=

表2阿魏酸钠治疗组与常规治疗对照组在

降低UAER的Meta分析

研究资料

阿魏酸钠

治疗组(n)

常规治疗

对照组(n)

权重%OR值[95%C I]早期

郑　丹2001〔12〕262210.8019.19[3.77,34.61]

崔润珍2005〔13〕23224.6434.00[10.49,57.51]

胡志娟2005〔14〕30306.6117.00[-2.71,36.71]

卢钦安2005〔16〕303039.357.71[-0.37,15.79]

肖　敏2006〔17〕272714.7616.39[3.20,29.58]

许建秦2005〔15〕22215.9221.00[0.17,41.83]

郑凤鸣2005〔19〕45459.3624.00[7.44,40.56]

陈利宏2006〔11〕20204.1624.00[-0.85,48.85]

张秀丽2008〔23〕20204.4031.00[6.86,55.14]合计24323710016.08[11.01,21.15]

临床期

郑　丹2001〔12〕252920.2684.85[49.95,119.75]

陈宏卫2006〔18〕404043.2694.83[70.94,118.72]

李跃林2008〔21〕333336.4767.00[40.98,93.02]合计9810210082.66[66.95,98.37] 0122>011,I2=0%,采用固定效应模型合并效应量。Meta分析ET/ET21总的结果:WMD=10178,95%C I (8118,13139);差异有统计学意义。

314　降低S Cr作用　4个〔18,19,22、24〕(共320例患者)研究报道临床期SF降低S Cr的作用。因早期糖尿病患者的肾功在治疗前后均在正常范围,故我们对此未作分析。临床期各研究异质性检验结果:P=016,I2=0%,采用固定效应模型合并效应量。结果显示:WMD=6142, 95%C I(1183,11101),差异有统计学意义。

315　降低BUN作用　3个〔18,19,24〕研究(共200例患者)报道临床期SF降低BUN的作用。异质性检验结果:P=0110,I2=57%,采用随机效应模型合并效应量。结果显示:S MD=1145,95%C I(0119,2171),差异有统计学意义。

316　升高HDL2C的作用　6个〔11,14-16,18,19〕研究(共373例患者)测量了HDL2C在治疗前后的变化。

异质性检验结果:P=0184,I2=0%,采用固定效应模型合并效应量。结果显示:WMD=0117,95%C I (0109,0126),差异有统计学意义。

317　降低T C的作用　6个〔11,14-16,18,19〕研究(共373例患者)比较治疗前后TC的情况。异质性检验结果:P=014,I2=3%,采用固定效应模型合并效应量。结果显示:WMD=0184,95%C I(0156,1121),差异有统计学意义。

318　降低TG的作用　6个〔11,14-16,18,19〕研究(共373例患者)比较治疗前后TG的情况。异质性检验结果:P=0106,I2=52%,采用随机效应模型合并效应量。结果显示:S MD=-0113,95%C I(-0149,0123)差异无统计学意义。

319　药物不良反应　9个〔11-15,19,21,22,24〕研究(共415例患者)观察了SF的不良事件,报告无明显的不良反应。

3110　发表偏倚　本系统评价在关于阿魏酸钠改善F BG方面纳入10个研究,其漏斗图显示10个研究分布数量基本对称,发表偏倚的可能性小(图1)。

讨论

1　疗效分析　本文采用Meta分析对13个研究进行了合并分析。其中,另1个研究即Xia G Q 2005〔20〕因仅以β2微球蛋白作为观察指标,数据无法合并。结果提示,SF组与常规治疗组相比,没有证据显示SF能改善DK D患者的血糖,治疗后F BG的控制考虑是降血糖药物作用的结果。Meta分析结果显示SF能有效降低早期和临床期患者UAER和ET/ET21。UAER是诊断DK D和判断其分期与预后的重要指标, SF在降低UAER和ET的作用可能会有益于延长DK D患者发展至ESRD的时间,提高DK D患者的生活质量及预期寿命。Meta分析结果还显示SF对临床期UAER的改善更为明显,提示SF对临床期的糖尿病肾脏疾病治疗可能具有更好的疗效。其次,本研究提示SF在改善临床期的BUN和SCr水平方面有效。但是,停药后肾功能还可能会发生发展,因此其远期疗效尚有待于进一步的评价。此外,SF能有效地升高患者血浆HDL2C并降低T C。虽然多数研究认为SF能明显降低DK D患者TG水平,但本研究的统计学分析显示在降低TG方面SF组并不优于对照组,导致这种差异的原因可能与各研究纳入样本量不足和观察时间短有关。

2　纳入研究方法学质量　本系统评价所纳入的试验方法学质量均不高。仅有3篇描述了具体的随机方法。所有的研究均未描述分配方案的隐藏。大部分试验虽然描述了采用随机分组,但没有足够信息判断该试验是否恰当进行,所有纳入研究均存在选择性偏倚的高度可能性。纳入的研究均未实施盲法,存在测量性偏倚的可能性。此外,本系统评价纳入文献较少,且均为中文文献,未纳入其他语种的研究,缺乏灰色文献,如专题报告、未发表的资料、政府报告和其他传统或非传统文献来源的证据。所有纳入研究的样本含量都较小,难以排除偶然性因素的影响。14个纳入研究的测量指标均为中间指标,未设立终点观察指标如ESRD的发病率、病死率等。所有研究均未做I TT分析;未观察GFR,而成人2型糖尿病所致的DK D可出现GFR明显降低,而白蛋白排泄率却尚未有升高的情况〔1〕;国外的研究多以GFR作为重要的评价肾脏功能的指标,对GFR的忽略,也是产生测量偏倚的一个来源。纳入的各研究的干预措施也存在差异,治疗的时间从14天到28天不等,SF的用量也不尽相同;结局测量指标没有很好的统一,测量的方法与样本各不相同,可能存在较大的实施偏倚和(或)测量性偏倚。漏斗图显示发表偏倚的可能性小

。

3　局限性　本系统评价纳入的14个研究的方法学质量均不高,各研究的样本量均较小,统计检验的效能可能不足。且所纳入的各研究在干预措施方面不尽相同,存在一定的临床异质性,可能会影响Meta分析的强度和结论的外推性。由于缺乏长期随访的资料,本研究尚不能回答SF的远期疗效和长期安全性。因此,本研究结果在临床应用时应谨慎对待。

综上所述,SF可有效降低DK D患者的UAER、ET、BUN、SCr、TG并升高HDL2C水平,对F BG和TC 改善无明显疗效。由于目前对于DK D尚无切实有效的治疗方法,基础治疗与SF联合应用可能具有一定的应用前景。鼓励进一步的临床随机对照试验,以证实SF对于DK D的疗效。研究要注意正确的随机分组并进行分配隐藏,尽可能采用盲法,并长期随访,采用I TT分析,选择GFR、病死率、ESRD的发生率、不良反应发生率等观察指标,以获取最佳证据。

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(收稿:2008-03-20　修回:2009-05-25)