华法林

华法林（Warfarin）

药代动力学

口服胃肠道吸收迅速而完全，生物利用度高达100％。吸收后与血浆蛋白结合率达98％～99％，能透过胎盘，母乳中极少。主要由肺、肝、脾和肾中储积。由肝脏代谢，代谢产物由肾脏排泄。服药后12～18小时起效，36～48小时达抗凝高峰，维持3～6d，t1/2约37小时。

适应症

（一）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（>55mm），应长期口服华法林，维持INR于2.0~3.0，否则口服阿司匹林就可以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。如果病人同时存在房颤或者口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可，维持INR于2.0~3.0。如果生物瓣置换病人同时合并房颤或者手术时发现房内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在3~12个月。其他情况长期口服阿司匹林即可。

（二）非瓣膜病性房颤：多个随机试验的荟萃分析显示，在非瓣膜病性房颤病人，与安慰剂比较，华法林使脑卒中的危险下降68％，大出血的发生率没有显著性增加，抗凝降低死亡率33％。阿司匹林也有效，总体上缺血性脑卒中的危险下降21％，效果不及华法林。在房颤已发生了脑栓塞的病人，口服抗凝剂降低年主要心血管事件（血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死或周围血管栓塞）47％，脑卒中危险下降66％，抗凝组没有病人发生脑出血。阿司匹林只降低主要终点事件17％，脑卒中下降14％，与安慰剂对照组比较无统计学差异。年龄越大，血栓栓塞的风险也越大。年龄大于75岁的持续房颤，应常规口服华法林抗凝治疗，华法林对于这类病人获益明显大于风险。高龄病人对于华法林的敏感性增加，不但体现在出血的风险增加，还表现在同样的INR水平，老年人获得的实际抗栓水平更高，因此可以考虑将华法林剂量调整为INR1.6~2.5。所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗栓治疗。这些危险因素包括先前的TIA、周围血管栓塞或脑卒中、高血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房增大、左房流速减慢、左房内自发回声。有脑卒中或短暂脑缺血发作病史的病人，年脑卒中发生率可以达到12％。年龄65~75岁之间，如果不存在其他危险因素，口服华法林或者阿司匹林都可以。年龄小于65岁，又不存在引起血栓栓塞的其他危险因素，口服阿司匹林即可。强烈推荐有适应症的高危病人长期口服抗凝剂，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），阿司匹林的效果不如抗凝剂。阵发性房颤发生血栓栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引起血栓栓塞的其他危险因素。

（三）电复律：对于房颤大于48小时电复律的病人，复律前应抗凝3周，维持目标INR 2.5（2.0~3.0），复律成功后抗凝4周，以免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。据报道，口服奎尼丁复律栓塞发生率在400个病人中为1.5％，因此建议药物复律同电复律一样，需要口服抗凝药物预处理，然后复律，方法同房颤。复律前华法林合并使用肝素或者低分子肝素可能会缩到复律前用药的时间，但需要进一步探讨其效果。以食管超声确定复律前是否需要口服华法林3周并不十分可靠。

（四）冠心病：对于冠心病的一级预防和二级预防，中等强度的华法林（INR 2.5～3.5）预防血管事件的效果至少与阿司匹林相当。如果中等剂量的华法林（INR 2.0～3.0）加阿司匹林，效果好于任何一个药物单独使用，但两者合用有可能增加出血的风险。

（五）肺栓塞和深静脉血栓形成：一般的做法是，在肝素或低分子肝素治疗的基础之上，

24小时内同时给予华法林口服，待给肝素4~5日以上或连续2日INR32.0，停用肝素，维持华法林口服6个月以上，维持INR于2.0~3.0。对于某些高危病人，如反复发生深静脉血栓形成或肺栓塞、特发性深静脉血栓形成、遗传因素导致的深静脉血栓形成（如因子V Leiden）和癌症等，用药时间应相应延长，甚至终身抗凝。七、使用口服抗凝药物出血处理口服抗凝药物（华法林）在有适应证的病人能有效防止血栓栓塞的发生。合理用药和监测，严重出血（尤其脑出血）事件少见，与安慰剂或者不用华法林比较没有显著性增加。使用口服抗凝药物脑出血的发生率非常低，总体上年发生率0.5％或更低，与阿司匹林比较无显著性差别，出血事件与INR增高和年龄相关。75岁以上老年病人发生率稍有增加，但国际上BAATAF 和SPAF III两个试验显示，抗凝治疗维持国际标准化比值（INR）1.5～3.0对此人群既安全，又能有效减少脑卒中的危险，对此人群建议起始剂量从每日2mg开始，注意加强宣传教育、随访和监测。口服抗凝药物轻度出血的情况多于阿司匹林。常见的出血为口腔（牙龈）出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血肿，眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸道出血、月经增多或黑便等，绝大多数经短期减量或暂停服药1~2次后出血得以控制并逐渐吸收，出血控制后可恢复治疗剂量的INR水平，这种出血多不影响继续治疗或导致严重后果。在INR控制良好的情况下，口服华法林引起的出血合并症主要与手术、创伤（外伤）以及局部损伤（如溃疡病）有关。华法林引起的出血与INR的高低有相关性，如在INR小于3.0时发生出血，应寻找引起出血的危险因素。主要危险因素包括年龄大于65岁、先前发生过脑卒中或胃肠道出血、共存的肝、肾功能不全和同时应用抗血小板药物等。

用法用量

华法林的用药和剂量调整中国人华法林的初始剂量建议为3mg，3mg是使用华法林后INR维持2.0~3.0之间，中国人平均或者比平均稍低的华法林维持剂量；大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2~2.5mg开始，每天一次口服，目标INR可以维持在1.6~2.5。不推荐更大的起始剂量，因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量，要从大剂量步减达至达到目标INR的较小剂量，这样不但风险增大，还增加了调整剂量的难度，被迫每天测定INR。也不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史，尤其需要了解是否存在出血的高危因素，如未控制的高血压、既往脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。用药前应常规检查血常规，尿和便常规和潜血，必要时进行其他相关检查，如脑CT检查和胃镜检查等。华法林的应用应该严格掌握适应症，寻找可能的禁忌症，多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证明这种方法效果不好，也不是绝对安全。用药前常规测定INR，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。根据INR值确定下次服用的华法林剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法林的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5~4.0，可以暂时不调整剂量，3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤。许多因素，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化，因此为保证用药的安全和有效，必须对病人的生活和用药提出指导

意见。如果病人认知有问题，用药必须由身边的监护人或者护理人员掌握，应避免发生吃错药的情况。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。

INR增高或出血的处理

据观察，INR中度升高（4.0~10.0），1.0~2.5mg维生素K1口服，可在24小时内使升高的INR迅速下降。1．如果INR大于目标值，但小于5.0，无出血，又不需要快速恢复INR （如手术），那么可只减少剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用；轻度INR升高甚至不用减量。2．如INR在5.0以上，小于9.0，没有明显出血，有两种处理方法：一种方法是，如果没有其它引起出血的危险因素，停华法林1~2次，INR恢复到目标值后，重新减量口服；如病人存在出血的其它的危险因素，应在停一次华法林的同时，口服维生素K1 1~2.5mg；如果需要快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服维生素K12~4mg，以期使INR 在24小时内明显下降，如果仍然很高，可再口服维生素K1 1~2mg。3．如果INR超过9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K1 3~5mg，以期在24~48小时内使INR明显降低，如需要可重复口服维生素K1；如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素K110mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。停华法林（INR 2.0~3.0）后，大约需要4天INR才能恢复至正常水平。对于长期抗凝（如机械瓣、慢性房颤）出现出血合并症，一定要考虑血栓发生的风险。处理原则是试图寻找和逆转引起出血的原因（如溃疡病），尝试减低抗凝强度。如机械瓣病人，同时有持续的出血风险，应考虑减低INR至2.0~2.5；在房颤伴持续出血风险者，考虑减低INR至1.5~2.0，或改为口服阿司匹林。

不良反应

过量易致各种出血。早期表现有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、伤口出血经久不愈，月经量过多等。出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下颅内血肿和穿刺部位血肿。偶见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹，过敏反应及皮肤坏死。大量口服甚至出现双侧乳房坏死，微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽；一次量过大的尤其危险。

禁忌症

（一）、妊娠华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血，一般情况下，华法林禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。如确实需要，对此类病人是否应用华法林应根据病情需要和患者的实际情况，慎重权衡利弊。一般早孕6周以内使用华法林对胎儿影响比较小，6~12周禁忌应用华法林，如必须抗凝，应改为肝素或者低分子肝素，12以后可以使用华法林。（二）、近期或打算进行下列手术：1．中枢神经系统2．眼部手术3．大的创伤性手术（三）、出血或者出血倾向1．胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道2．血液系统疾病3．视网膜疾病4．脑出血5．颅内动脉瘤6．主动脉瘤或者主动脉夹层7．心包积液8．细菌性心内膜炎（四）、先兆流产、先兆子痫和子痫（五）、缺乏PT/INR监测设备（六）、无监护的老年人、酒精中毒、精神病和病人不配合（七）、经常晕厥或不易控制的癫痫，经常摔倒或步态不稳，易引起外伤（八）、腰椎穿刺、其他不易控制出血的医疗操作（九）、重度高血压或血压不能控制（十）、对华法林或其他双香豆素类过敏九、长期口服抗凝剂的手术问题如病人遇择期或急诊手术，应在手术时将INR降至1.0~1.5的水平。方法有4种：（一）术前停华法林4~5日，术后恢复，并加用低剂量肝素（5 000U皮下注射）；（二）术前停华法林4~5日，代之以术前使用低剂量肝素5 000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素，术后使用低剂量肝素（或低分子肝素）和华法林；（三）术前停华法林4~5日，代之以全剂量肝素或低分子肝素，如为静脉肝素，则于术前5小时停用；（四）术前4~5日开始降低华法林剂量至INR 1.3~1.5，术后恢复

华法林，并可辅以低剂量肝素。如果非瓣膜病性房颤患者准备手术，手术出血的风险又较大，那么停用一段时间的华发林也是可以接受的，但术后应按照要求恢复使用华发林；如果是机械瓣换瓣，尤其伴房颤的患者，不可以出现抗凝的真空，应按照以上（三）执行。

注意事项

（1）老年人或月经期应慎用。（2）严格掌握适应症，在无凝血酶原测定的条件时，切不可滥用本品。（3）个体差异较大，治疗期间应严密观察病情，并依据凝血酶原时间INR 值调整用量。治疗期间还应严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隐血、血尿等，用药期间应避免不必要的手术操作，选期手术者应停药7天，急诊手术者需纠正PTINR值≤1.6，避免过度劳累和易致损伤的活动。（4）若发生轻度出血，或凝血酶原时间已显著延长至正常的2.5倍以上,应即减量或停药。严重出血可静注维生素Kl10～20mg，用以控制出血，必要时可输全血、血浆或凝血酶原复合物。（5）由于本品系间接作用抗凝药，半衰期长，给药5～7日后疗效才可稳定，因此，维持量足够与否务必观察5～7天后方能定论。

孕妇及哺乳期妇女用药

（1）易通过胎盘并致畸胎。妊娠期使用本品可致“胎儿华法林综合征”，发生率可达5％～30％。表现为骨骺分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟纯，心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形。妊娠后期应用可致出血和死胎，故妊娠早期3个月及妊娠后期3 个月禁用本品。遗传性易栓症孕妇应用本品治疗时可给予小剂量肝素并接受严密的实验监控。（2）少量华法林可由乳汁分泌，哺乳期妇女每日服5～10mg，血药浓度一般为0.48～1.8μg/ml，乳汁及婴儿血浆中药物浓度极低，对婴儿影响较小。

药物相互作用

影响INR的部分因素某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法林的药代动力学，如：（一）广谱抗生素抑制肠道菌群，使体内维生素K含量下降，增强口服抗凝药物的疗效；（二）抗血小板药物可与口服抗凝药物有协同作用，出血副作用增加；（三）水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，使血浆华法林的浓度增高，作用增强；（四）水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶减少华法林的肝脏代谢，使口服抗凝药物的作用增强；（五）巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶，增加华法林的代谢，使其作用减弱；（六）口服避孕药物有可能增加凝血活性，使华法林的作用减弱。食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法林的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍，对华法林的反应增强。高代谢状态，如甲状腺功能亢进，增加凝血因子的代谢，增强华法林的疗效。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含V K的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。药物对华法林的影响举例如下：老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人，而异构体S的清除不受年龄影响。大于60岁的老年人对华法林的抗凝反应比PT/INR显示的要强，适当减量可产生一样的抗凝效果。

药物毒理

华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK 依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。华法林在抗凝的同时，还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林没有溶栓（化栓）的作用，使用华法林后血栓减小甚至消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制（纤溶）作用的结果。

华法林治疗指南

2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 1.华法林的药理学 1.1双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。 华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。 1.2华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。 华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。 华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。 长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 1.3华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2.口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理 2.1监测抗凝强度 PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、X的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT 值主要反映了Ⅶ因子的减少，随后由于X因子和Ⅱ因子的减少，致使PT延长。 仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 2.2临床应用华法林的剂量及监测 华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。 开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2～7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg／d维持量即可在4～5天后使INR≥2.0。一旦INR 在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华法林4～5mg／d开始，通常6天内即可产生满意的抗凝效果。对于华法林敏感的患者，包括老年

华法林的临床应用

华法林 【临床应用】 适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。 本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为1 00%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为99.4%，分布容积为0.11-0.2L/kg。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴

华法林抗凝治疗的中国专家共识

由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两

饮食对华法林的影响

药物和饮食对华法林的影响 一、药物影响 增强华法林作用：保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮等能使华法林从血浆蛋白结合部位置换出来，增加其血浓度；先锋霉素由于抑制肠道产生维生素K的细菌，使维生素K吸收减少妨碍凝血因子的合成；西咪替丁、甲硝唑抑制华法林的代谢。与华法林合用的药物中，最应引起重视的是阿司匹林和非甾体类抗炎药，这两类药物因为抑制血小板功能而增加华法林出血的危险。阿司匹林和非甾体抗炎药还腐蚀胃粘膜，进一步增加上消化道出血的机会。 减弱华法林作用：有些药物，如消胆胺抑制华法林的吸收；巴比妥类、利福平、灰黄霉素使华法林代谢加快。 表1 华法林与药物的相互作用

二、食物影响 有些食物能增强华法林的抗凝作用。如大蒜、生姜与华法林合用可使华法林抗凝作用增强。葡萄柚中含有香豆素类化合物，同时可抑制肝脏有关药物代谢酶的活性，减少华法林的代谢，增强其抗凝作用。芒果中含有维生素A、C、B1、B6等，与华法林合用也可增强其抗凝作用。鱼油因抑制血小板聚集，降低凝血相关血栓素和维生素K依赖性凝血因子的水平，从而增强华法林的抗凝作用。 有些食物可减弱华法林的抗凝效果。鳄梨可诱导肝脏相关药物代谢酶活性，促进华法林代谢，同时干扰肠道对华法林的吸收，从而减弱华法林的抗凝作用；豆奶、海藻等通过改变华法林代谢，并影响其吸收，减弱华法林抗凝作用。人参和西洋参等含有人参皂苷，也可诱导肝脏相关药物代谢酶，增加华法林代谢，从而减弱华法林的抗凝作用。服用华法林的患者对食物中维生素K含量的变化很敏感。富含维生素K的食物均可使华法林抗凝作用下降，如绿叶蔬菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶等，特别是绿叶蔬菜富含维生素K，其中：菠菜、韭菜、油菜较高，达236～436 μg/100 g。 大白菜中等为89 μg/100 g。 芹菜茎、萝卜、菜花、黄瓜含量较少为30～40 μg/100 g（黄瓜皮含量高，应去皮后食用）。 西红柿最少，仅5 μg/100 g。

最新华法林的临床应用

华法林的临床应用

华法林的临床应用 北京大学人民医院心内科许俊堂胡大一 1．作用机制 华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K （VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经血栓的清除。 2．药效学和药代动力学 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h，在血浆中主要与白蛋白结合。

胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。 华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。 华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。 抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72~96小时，因此华法令不宜单独用于急性抗栓的情况。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。 3．华法林的监测 外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子（因子III）与因子VII结合成复合物，然后激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa）。华法林影响外源性凝血因子VII的活性，口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。临床使用标准化化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。

影响华法林抗凝血作用的有关因素1

影响华法林抗凝血作用的有关因素 华法林耐药：1）遗传性华法林耐药。 2）获得性华法林耐药：通过影响华法林的吸收(如饮食改变、肠外营养、饮食补充维生素K 增多、摄入脂肪和小肠表面积减少等原因)而造成。 影响华法林抗凝血作用的有关因素 一、遗传因素对华法林抗凝作用的影响 目前研究最多的影响华法林剂量的主要基因为CYP2C9、VKORC1、CYP4F2。

三、药物对华法林作用的影响 药效学相互作用是指其他药物与华法林合用后，不影响其血浆药物浓度，但华法林的抗凝作用(INR 值)发生改变。其机制有：①改变维生素 K的吸收利用，②影响与维生素 K 相关的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成与水平，③对止血过程的影响，④改变华法林对受体的亲和力和干扰血小板功能等。 药动学的相互作用是指合用其他药物(如肝微粒体酶诱导或抑制剂)而降低华法林的吸收，改变华法林的生物利用度、与血浆蛋白的结合率，减弱华法林的代谢等，进而影响其抗凝作用。 2、增强华法林抗凝作用的药物 主要机制： 1) 药动学：①抑制血小板功能，减少凝血因子合成；②与华法林竞争血浆蛋白结合部位；③肝药酶抑制剂； 2）药效学：④与维生素K产生竞争性拮抗作用（对乙酰氨基酚）；⑤抑制肠道产生维生素K细菌的生长，使肠道维生素K的吸收减少，影响了凝血因子的合成（广谱抗生素，如克拉霉素、红霉素等）。

3、华法林与咪康唑合用，可因降低华法林在体内的清除，升高游离华法林的血浆浓度，合并用药后出现瘀斑、牙龈出血和鼻出血 4、有些药物与华法林的相互作用具有可变性： （1）苯妥英钠与华法林合用，初期可因前者竞争性与血浆蛋白结合，使游离型华法林增多、作用增强，有一过性出血危险；但长期合用后，又促进华法林代谢，降低其抗凝作用，故长期治疗需严密监测 INR 值，调整华法林剂量。 （2）甲泼尼龙对华法林抗凝作用的影响也是可变的，大剂量甲泼尼龙可增强华法林抗凝效果，增加出血。 四、天然药物与食物对华法林抗凝作用的影响 1、增强华法林抗凝作用：当归根、黄连、丹参、红花、黄柏、鹿衔草、茴香、阿魏、芹菜、洋甘菊、甘草芸香、菠萝、丁香、洋葱、郁金香、鱼油（Ω-3不饱和脂肪酸）、大蒜、姜、银杏、芒果汁、葡萄柚 2、降低华法林抗凝作用：动物肝脏、人参、西洋参、圣约翰草、贯叶连翘、枸杞、绿茶、低糖类食物、高蛋白食物、绿叶蔬菜（菠菜、甘蓝、大白菜等）、大豆、酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、豆奶、胡萝卜 3、香烟含有多种组分，有的可抑制华法林代谢，另一些则可诱导华法林代谢，

服华法林者要注意蔬菜可能会影响抗凝效果

龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/af13950975.html, 服华法林者要注意蔬菜可能会影响抗凝效果 作者：刘燕荣 来源：《大众健康》2017年第03期 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题，尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。凝血因子II、VII、IX、X需经过1一羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。 华法林的使用已有60余年的历史。华法林可使脑卒中的风险降低64%，全因死亡下降26%。患者使用华法林需要持续监测抗凝效果，国际标准化比值（INR）在2～3之间，抗凝效果确切，出血并发症少。INR小于2，抗凝效果不佳，如果INR大于3.5，会增加出血的风险。 华法林的药物浓度与食物药物相互作用明显，比如一些富含维生素K的蔬菜会明显影响 华法林的效果。 我们来看一个例子：张奶奶，因为房颤口服华法林，每周过来抽血化验，凝血时间始终不达标，所以给她不断加量，我觉得很奇怪。后来我问她女儿，老太太最近饮食怎么样，她女儿说：“我妈现在饮食可注意了，都是吃素菜，荤菜一个不吃。”这下找到原因了，这都是大量吃素菜惹的。因为华法林属于香豆素类抗凝剂，在体内对抗维生素K，可以抑制维生素K参与 的凝血因子比如II、VII、IX、X在肝脏的合成，起到抗凝作用。绿色蔬菜中含有大量维生素K，大量吃蔬菜拮抗了华法林的抗凝作用，所以凝血功能一直不达标。我告诉张奶奶一定要注意荤素搭配，适当减少蔬菜的攝入。后来，她再来复查，凝血功能就达标了。 所以，使用华法林的患者必须知道常用的蔬菜中含维生素K含量多少：

探讨影响华法林抗凝作用的因素

探讨影响华法林抗凝作用的因素 导读：本文探讨影响华法林抗凝作用的因素，仅供参考，如果觉得很不错，欢迎点评和分享。 摘要：目的通过研究常用药物和食物对华法林抗凝作用的影响，以预测发生并发症的危险性，并建立监测INR的最佳时间。方法所有病例长期口服华法林INR持续稳定在1.8~2.5之间连续3个月以上，营养良好，肝肾功能正常，血常规正常，仅改变单一情况。药物组：回顾性分析106例患者应用抗生素前与应用4～7 d后INR，其中环丙沙星24例，诺氟沙星22例，左氧氟沙星15例，头孢曲松12例，罗红霉素15例，阿奇霉素18例。食物组：60例食用大白菜患者随机分成＜250 g/d，250 g~500 g/d两组各30例，分别比较食用前与食用1、2、3周后INR以及每周之间INR。结果药物组，应用喹诺酮类和大环内酯类后INR明显升高，差异有显著性(P＜0.05)，头孢曲松用后INR略有升高，但无统计学差异(P＞0.05)。食物组，＜250 g/d组食用1、2、3周后INR略有降低，但无统计学差异(P＞0.05)，每周之间相比较亦无差异性。250 g~500 g/d组食用1、2、3周后与食用前相比明显降低，差异有显著性(P＜0.05)，每周之间相比无差异性。结论短时间（＜3 d）新增或减少药物可以不监测INR，超过3 d需要及时监测。少量食用富含维生素K食物INR无明显变化，不需监测，大量食用则需要。 关键词：华法林; 抗凝作用; 食物; 药物

华法林是一种最常用的口服抗凝剂[1]，广泛应用于心脏机械瓣膜术后和对深静脉血栓、肺栓塞、脑卒中等多种疾病的治疗和预防。华法林极易受多种药物和食物的影响，因此应用华法林时需要不断定期监测国际标准化值(INR)来调整华法林的剂量,使INR稳定于安全有效的范围。患者长期口服华法林，经常监测INR感到繁琐，依从性差，新增或减少药物或饮食习惯改变，均可引起华发林作用发生变化，如不调整剂量，有致血栓或出血的危险。目前，国内仅有华法林应用的个别药物影响的零星报道[2]，没有食物方面的报道。本研究系统分析多种食物及药物对华法林抗凝作用的影响和时效的关系，现报道如下。 1 资料和方法 1.1 一般资料所有病例均是长期口服华法林定期监测INR持续稳定于目标范围1.8～ 2.5之间[3]连续3月以上我院门诊和住院患者，营养良好，肝肾功能正常，血常规正常。分为两种情况：第一种情况，药物组，回顾性分析抗生素对INR影响106例，年龄21～68岁，其中应用环丙沙星24例，诺氟沙星22例，左氧氟沙星15例，头孢曲松钠12例，罗红霉素15例，阿奇霉素18例。第二种情况，食物组，年龄18～72岁，随机分为食用大白菜少量＜250 g/d，大量250 g~500 g/d各30例。所有病人原用药和饮食不改变，仅改变上述一种情况。 1.2 方法药物组，加用抗生素最短4 d，最长7 d测INR，大于3.0或有出血症状者停用抗生素，调整华法林剂量。INR升高显著

华法林的临床应用修订稿

华法林的临床应用 WEIHUA system office room 【WEIHUA 16H-WEIHUA WEIHUA8Q8-

华法林 【临床应用】 适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术(包括骨科手术)、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。

本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎盘)。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收(个体间差异很小)，进食对吸收无影响，生物利用度为100%。口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为%，分布容积为。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类(活性最小)、羟基类(无活性)。S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时，R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。急性病毒性肝炎不会影响本药的半衰期。本药可以无活性的形式通过乳汁排泄，对所喂养婴儿的凝血酶原时间(PT)无影响；也可以无活性的代谢产物排泄入胆汁，再被重吸收，随尿排出。 【注意事项】 1.特别警示本药可引起致死性的出血。出血多发生在用药的起始阶段和大剂量用药时[导致较高的国际标准化比值(INR)]。引起出血的危险因素包括：高度的抗凝作用(INR＞，年龄大于等于65岁，高度变化的INR，有胃肠道出血、高血压、脑血管疾病、严重的心脏疾病、贫血、恶性肿瘤、肾功能不全、药物联用、长期使用华法林治疗的历史。用药时应定期监测患者的INR。

影响华法林抗凝作用的药物及食物

影响华法林抗凝作用的药物及食物 华法林是心血管系统疾病需要抗凝时经常使用、也是最重要抗凝药物之一，如何用好华法林直接影响治疗效果及患者的预后。在临床经常遇到服用华法林的患者在合并使用其他药物后导致INR升高或皮下瘀斑、牙龈出血等，虽然不是脑出血、腹腔出血等严重问题，但须注意许多药物均会增强或减弱华法林的作用，导致抗凝不足致血栓形成或抗凝过量致出血倾向，因此用华法林的患者如合用其他药物时还需勤查INR。现将所有可能影响华法林抗凝作用的药物及食物做一总结，供大家参考。 一、与华法林产生相互作用的主要机制 （1）肝脏代谢：华法林在体内的代谢主要是通过肝脏细胞色素P450酶系，因此能够抑制CYP450活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之，能诱导CYP450活性的药物，可减弱华法林的抗凝作用。（2）与血浆蛋白结合：华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率高达98%～99%，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物，可以竞争性地抑制华法林与血浆蛋白结合，从而使游离华法林增加，抗凝作用增强。 二、华法林与药物的相互作用 （1）增强华法林抗凝作用的药物

①影响维生素K吸收的药物：广谱抗生素。 ②与血浆蛋白结合率高的药物：阿司匹林、磺胺类药物等。 ③抑制肝脏CYP450酶系活性的药物：大环内酯类抗生素、胺碘酮、别嘌醇、甲硝唑等。 ④增加华法林与受体亲和力的药物：奎尼丁、甲状腺素等 ⑤干扰血小板功能的药物：阿司匹林、水杨酸类等 （2）减弱华法林抗凝作用的药物 ①诱导肝脏CYP450酶系活性的药物：苯巴比妥、卡马西平、镇静催眠药等。 ②竞争酶蛋白的药物：维生素K、口服避孕药和雌激素等。 三、影响华法林抗凝作用的药物、中草药及食物（为便于查找将药物按拼音字母顺序排序） 1.1 增强华法林抗凝作用的药物 A：阿加曲班、阿卡波糖、阿氯芬酸、阿米替林、阿莫沙平、阿奇霉素、阿司匹林、阿替普酶、阿西美辛、阿昔单抗、阿扎丙宗、安乃近、安泼那韦、氨基水杨酸、氨鲁米特、胺碘酮、奥美拉唑、奥沙拉秦、奥沙普秦； B：保泰松、苯妥英、苯溴马隆、苯乙双胍、比伐卢定、比卡鲁胺、吡拉西坦、吡罗昔康、吡洛芬、别嘌醇、丙戊酸、布洛芬； D：大环内酯类抗生素、达那肝素、达那唑、低分子肝素、地红霉素、地拉夫定、地美环素、地昔帕明、碘塞罗宁、丁

华法林药效的影响因素

华法林药效的影响因素 作者:韩凌荣来源:维普更新时间:2009年08月24日 华法林(warfarin)是20世纪40年代美国Wisconsin大学合成的香豆素类口服抗凝血药，因其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，目前被广泛应用于多种疾病的抗凝治疗，如瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠心病、肺栓塞和深静脉血栓形成等。 维生素K的还原形式KH：通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X氨基末端谷氨酸残基的1．羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。而华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH：的形成，从而抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，预防血栓脱落和栓塞的发生，最终有利于血栓的清除。除此之外尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。它的抗凝作用能被低剂量的维生素K。拮抗。维生素K，在肝脏中的蓄积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K，治疗(通常>5mg)，通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在1周内引起华法林抵抗。 华法林作为临床上常用的抗凝药物，临床常以凝血酶原时间(PT)及国际标准化比率(INR)作为其抗凝监测指标。患者使用华法林疗效个体差异大，临床用药剂量可以相差20倍左右，又易受其他因素影响血药浓度，治疗窗很窄，即使很小的剂量一反应变化也可能导致血栓或出血。因此如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。 影璃药效的因素-遗传因素 华法林为消旋体化合物，S-华法林的活性是R-华法林的5～8倍，因此研究S．华法林的代谢更有临床意义。S-华法林主要由CYP2C9代谢。肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。细胞色素P4502C(CYP2C)不但主导维生素K依赖性凝血因子的生成，而且是香豆素类抗凝药物(华法林)的作用靶点。CYP2C9等位基因(CYP2C9幸1，CYP2C9辜2，CYP2C9木3和cYP2C9幸4)的多态性可以影响个体对华法林的敏感性，以及在抗凝治疗的过程中出血的危险性¨。31。此外，与华法林的用药剂量密切相关的两个等位基因分别为CYP2C9木2，CYP2C枣3。致使s-华法林代谢速度存在显著差异。给药量应因人而异。有研究发现维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORCl)启动子区．1639G>A的多态性与华法林临床用药剂量有关。载脂蛋白E(ApoE)多态性与华法林剂量之间有着密切关系。维生素K是从小肠中吸收，然后通过ApoE转运至肝脏中清除，ApoE在吸收脂溶性维生素K中起了重要的作用。另一份研究也说明了ApoE基因多态性与华法林的疗效关系，多元线性回归分析提示ApoE基因多态性与华法林的剂量差异有关。大量的研究证实ApoE基因多态性对华法林疗效有一定的影响，但同时这些研究之间也存在相互矛盾的结论，其结果有待于进一步的大样本、多种族间的比较研究。此外还发现多药耐药基因(MDRI)、1一谷氨酰羧化酶(GGCX)、内质网伴侣蛋白(CALU)、蛋白C基因多态性与华法林的临床剂量有关。 华法林临床疗效和不良反应的个体差异涉及药代动力学和药效动力学相关基因，如CYP2C9、CYP2A6、MDRl、VKORCl、血浆蛋白等。而此相关性在临床治疗及不同人种中的意义有待于进一步深入阐明。 因此华法林的剂量应因人而异，最低剂量和最佳剂量需要根据基因类型进行调整。随着新技术的不断完善，以及目前个体化用药基因芯片的研发，相信不久华法林可以实现治疗学上量体裁衣式的个体化用药的飞跃。 影响药效的因零——药物的相互影响

华法林的临床应用

华法林的临床应用 发表时间：2017-11-30T15:34:48.940Z 来源：《医师在线》2017年9月上第17期作者：黄天文 [导读] 华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展。 （广西医科大学附属肿瘤医院南宁 530021） 1．作用机制 华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法林（coumadin）通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型（环氧化物型）维生素K（VK）无法还原为有活性的还原型（氢醌型）VK，阻止VK的循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而达到抗凝的目的。华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经开成血栓的清除[1]。 2．药效学和药代动力学[1] 华法林口服生物利用度好，起效和作用时间可以预测，在健康个体，口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h，在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林的剂量反应关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测[1]。 抗凝作用一般发生在给药后的24小时以内，但抗凝作用的峰值可能延长至72~96小时，因此华法令不宜单独用于急性抗栓的情况。 急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，两者交叉至少4日后才可停用肝素类（最好维持INR于治疗范围两日以上），以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。 3．华法林的监测[2] 外源性凝血系统的启动是损伤释放的组织因子（因子III）与因子VII结合成复合物，然后激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa）。华法林影响外源性凝血因子VII的活性，口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。临床使用标准化化了的PT，即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量[3]。INR=PTRISI，其中ISI 为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。 华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原（因子II）的明显下降，其半衰期约为72h，因此口服华法林真正起作用至少需要3天，此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短（6~8h），应用华法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此时测定的PT （INR）主要反映血浆因子VII的水平，此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平，因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除，高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态，甚至出现血栓并发症[3]。 4．华法林的用药和剂量调整[3] 中国人华法林的初始剂量建议为3mg；大于75岁的老年人和出血的高危患者，应从2mg开始，每天一次口服，目标INR依病情而定，一般为2.0~3.0。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症。应了解病人的年龄，身体状况，患病史，治疗和用药史，生活习惯，尤其是否有血液病和出血病史。华法林的应用应该严格掌握适应症，多数情况应停用阿司匹林。华法林应用得当虽然也很安全，但在医生没有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具备监测条件的地方不要用华法林抗凝。变通的办法是固定小剂量不监测使用华法林，试验证明这种方法效果不好，也不是绝对安全。 用药前常规测定INR[3]，第3天也必须测定INR，如果此时INR在1.5以下，应该增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暂时不增加剂量，等待7天后INR测定的结果；如果INR与基础水平比较变化不大，可以增加1mg/d。我们的观察证明，起始剂量2mg过小，会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数。 根据INR值确定下次服用的华法令剂量，第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。 如遇INR过高或过低，或由于某种原因改变了华法令的剂量，应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前，应仔细寻找INR发生变化的原因，并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5~4.0，可以暂时不调整剂量，3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤[4]。 许多因素[5]，包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药，都会使INR发生变化。当有影响用药反应的因素存在时，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用药物或者服药不规则时，应额外多做几次INR，以便及时调整药物剂量，维持INR在治疗的目标范围以内。 5．影响INR的部分因素[6] 某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学。食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍，对华法令的反应增强。高代谢状态，如甲状腺功能亢进，增加凝血因子的代谢，增强华法令的疗效。 维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效，从而降低抗凝作用。为了维持华法林稳定的抗凝强度，病人有必要保持饮食的相对平衡，尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡[7]。 6．华法林抗凝治疗的适应症 （1）瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）如果合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大（>55mm），应长期口服华法林，维持INR于2.0~3.0，否则口服阿司匹林就可以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期（永久）口服抗凝药物治疗，一般维持INR于2.5~3.5。如果病人同时存在房颤或者口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林。 生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝3个月即可，维持INR于2.0~3.0。如果生物瓣置换病人同时合并房颤或者手术时发现房内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在3~12个月。其他情况长期口服阿司匹

影响华法林抗凝作用的药物及食物

影响华法林抗凝作用的药物及食物 一、药物 1 增强华法林抗凝作用的药物 A：阿加曲班、阿卡波糖、阿氯芬酸、阿米替林、阿莫沙平、阿奇霉素、阿司匹林、阿替普酶、阿西美辛、阿昔单抗、阿扎丙宗、安乃近、安泼那韦、氨基水杨酸、氨鲁米特、胺碘酮、奥美拉唑、奥沙拉秦、奥沙普秦； B：保泰松、苯妥英、苯溴马隆、苯乙双胍、比伐卢定、比卡鲁胺、吡拉西坦、吡罗昔康、吡洛芬、别嘌醇、丙戊酸、布洛芬； D：大环内酯类抗生素、达那肝素、达那唑、低分子肝素、地红霉素、地拉夫定、地美环素、地昔帕明、碘塞罗宁、丁苯羟酸、度硫平（二苯噻庚英）、对乙酰氨基酚、多虑平、多塞平、多西环素； E：鹅去氧胆酸、二氮嗪、二甲双胍； F：伐地考昔、非尔氨酯、非诺贝特、非诺洛芬、夫洛非宁、氟比洛芬、氟伐他汀、氟芬那酸、氟伏沙明、氟甲睾酮、氟康唑、氟尿嘧啶、氟他胺、氟烷、氟西喹南、氟西汀、复方新诺明； G：干扰素、甘菊、肝素、高血糖素、睾酮、格列本脲、格列齐特、格列喹酮、格列美脲、格帕沙星； H：红霉素、环丙沙星、环磷酰胺、磺胺吡啶、磺胺甲恶唑、磺胺异恶唑、磺吡酮、磺氯苯脲、磺脲类降糖药、灰黄霉素； J：吉西他滨、己酮可可碱、加替沙星、甲睾酮、甲基多巴、甲泼尼龙、甲羟孕酮、甲巯咪唑、甲硝唑、酒精； K：卡布洛芬、卡培他滨、克拉霉素、奎尼丁、奎宁、喹硫平； L：拉氧头孢、辣椒碱、雷尼替丁、链激酶、流感病毒疫苗、氯贝丁酯、氯吡格雷、氯胍、氯霉素、氯米帕明、氯诺昔康、氯唑西林、罗非昔布、罗红霉素、洛伐他汀； M：美洛昔康、咪康唑、米诺环素、米托坦、莫雷西嗪、莫西沙星； N：萘啶酸、萘普生、萘普酮、尼鲁米特、尼美舒利、尿激酶、诺氟沙星； P：帕罗西汀、哌甲酯、哌拉西林、泼尼松、普罗帕酮、普罗替林、普萘洛尔； Q：齐留通、羟甲烯龙、青霉素、曲格列酮、曲马多、曲妥单抗、屈恶昔康、去氢甲睾酮、炔雌醇、炔诺孕酮； R：瑞替普酶； S：塞来昔布、噻氯匹定、噻洛芬酸、沙奎那韦、舍曲林、舒林酸、舒洛芬、双氟尼酸、双硫仑、双氯芬酸、双氯西林、双香豆素、水合氯醛、水杨酸甲酯、司坦唑醇； T：他莫昔芬、替卡西林、替尼达普、替诺昔康、酮康唑、酮咯酸、酮洛芬、头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢曲松、头孢替坦、头孢西丁、头孢唑林、土霉素、托美丁、托瑞米芬、托特罗定； W：万古霉素、维生素A、维生素E； X：西咪替丁、西沙必利、辛伐他汀、新霉素、溴芬酸； Y：烟草、羊地高辛抗体Fab片段、氧氟沙星、氧甲氢龙、伊曲康唑、伊索昔康、依他尼酸、依替巴肽、异丙安替比林、异环磷酰胺、异烟肼、吲哚洛芬、吲哚美辛、右丙氧芬、右旋甲状腺素、右旋糖酐；

华法林抗凝治疗中国专家共识

华法林抗凝治疗中国专家共识 2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同 制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1. 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C 和S 的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被

华法林的临床应用汇总

华法林 【临床应用】适用于需长期持续抗凝的患者。 1.用于防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展，如防治深静脉血栓、血栓性静脉炎，降 低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术（包括骨科手术）、风湿性心脏病、人工心脏瓣膜置换术等的静脉血栓发生率。 2.心肌梗死的辅助用药，如心房颤动伴肺栓塞的治疗、冠状动脉闭塞的辅助治疗。 【药理】 1.药效学本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝 血因子n、％、K、x，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为丫-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是 抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长（直 到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失）。此外，本药尚能诱导肝 脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子n、恥K、X、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子” 亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。 本药的药动学参数较稳定，优于其他口服抗凝药（如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆 素等）。只有当患者对本药不耐受时，才选用其他口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预 防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药（因肝素易通过胎盘）。 2.药动学本药由胃肠道迅速吸收（个体间差异很小），进食对吸收无影响，生物利用度为1 00% 口服后12-24小时起效，抗凝血的最大效应时间为72-96小时，抗血栓形成最大效应 时间为6日。单次给药的持续时间为2-5日，多次给药则为4-5日。蛋白结合率为99.4%, 分布容积为0.11-0.2L/kg 。主要在肝脏代谢，代谢产物有醇类（活性最小）、羟基类（无活性）。 S-华法林表现出的抗凝血活性约为R-对映异构体的2-5倍。母药消除半衰期为20-60小时, R-华法林对映异构体的半衰期为20-89小时，S-华法林对映异构体的半衰期为18-43小时。

华法林的相互作用

华法林的药物相互作用 华法林为香豆素类口服抗凝药，是使用广泛的一种抗凝剂，主要用于血栓栓塞性疾病，多种外科、介入手术后也须常规服用，还可以用于房颤病人的治疗。本品迅速完全从胃肠道吸收．分布容积较小，与血浆蛋白大量结合，通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成而发挥抗凝作用。首次给药后约72~96小时达最大效应，平均生物半衰期为35小时，一周后达血浆稳态，由肝代谢。许多因素可影响病人对华法林的反应，如年龄、饮食，现有疾病和合用药物。这些相互作用可致抗凝作用减弱或致严重出血，应避免与有相互作用的药物合用，在必须合用时，应在用药开始、调整剂量和治疗结束时对病人进行监测，以保证安全应用。 一、华法林与其他药物、食物相互作用的主要机制 1、华法林主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，能抑制CYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之亦然。华法林含2种异构体，S型经肝脏CYP2C9酶代谢，R型由CYP3A4等酶代谢。 2、华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率高达98%～99%，但只有游离华法林能发挥抗凝作用，因此，与血浆蛋白结合率高的药物和食物可竞争性抑制华法林与血浆蛋白结合，使游离华法林浓度增加，抗凝作用增强。 二、与华法林合用能增强抗凝作用的药物有： 1、与血浆蛋白的亲和力比本品强，竞争结果使游离的华法林增多，如阿司匹林、保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药、丙磺舒等；

2、抑制肝微粒体酶，使本品代谢降低而增效，如氯霉素、别嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、单胺氧化酶抑制药等； 3、减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物，如各种广谱抗生素、考来烯胺（消胆胺）等； 4、能促使本品与受体结合的药物，如奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍； 5、干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制剂、氯丙嗪、苯海拉明等； 6、此外还有口服降糖药、丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、磺吡酮、肾上腺皮质激素、苯妥英钠、链激酶、尿激酶等。 需要说明的是，华法林应尽量避免与上述药物合用，以防抗凝作用增强而引起出血，如必须合用，应密切监测本品的血药浓度，并调整剂量。 三、与华法林合用能减弱抗凝作用的药物有： 1、抑制其吸收的药物，如制酸药、止泻药； 2、肝药酶诱导剂，如卡马西平、巴比妥类、灰黄霉素、利福平等； 3、能促进凝血因子合成的药物，如维生素K族、口服避孕药、雌激素等。 以上药物与华法林合用时，应适当增加本品的剂量。 四、华法林与常见药物的相互作用分述如下： （一）制酸药： 1、H2拮抗剂西咪替丁可增加血清华法林水平致出血，虽然并不是所有病人都会发生，但一旦发生、影响较大。该药可抑制代谢华法林的肝药酶。