miRNA参与Hp相关胃癌研究_刘畅

DOI?10．13192/j．issn．1000-1719．2016．07．069

miＲNA 参与Hp 相关胃癌研究

刘畅，张涛，马媛萍，方健松，陈远能

（广西中医药大学附属瑞康医院消化内科，广西南宁530011）

摘

要：已有研究表明微小ＲNA （microＲNA ，

miＲNA ）在正常细胞和包括胃癌在内的肿瘤细胞中的表达有明显差异，其在胃癌的发生、演变、转移等诸多环节起着不容忽视的作用。而幽门螺杆菌（Hp ）与胃癌的发生发展关系十分密切。

近年来有研究提示，通过调控miＲNA 可能影响Hp 感染的相关胃癌的发生发展。文章就与Hp 感染相关的miＲNA 分子及其作用机制和miＲNA 与胃癌的关系作一综述。

关键词：miＲNA ；胃癌；Hp 中图分类号：Ｒ735．2文献标志码：A

文章编号：1000-

1719（2016）07-1556-03miＲNA Participating Helicobacter pylori －Ｒelated Gastric Cancer

LIU Chang ，ZHANG Tao ，MA Yuanping ，FANG Jiansong ，CHEN Yuanneng （Ｒuikang Hospital Affiliated to Guangxi College of Traditional Chinese Medicine ，Nanning 530011，Guangxi ，China ）Abstract ：Studies have shown the differences between normal cells and gastric cancer cells．The microＲNA plays an impor-tant role in many links ，for example ，the development ，the evolution and the transfer of gastric cancer．Hp has close relationship with the occurrence and development of gastric cancer．In recent years ，studies suggest that regulating the miＲNA may affect the occurrence and development of Hp －related gastric cancer．This paper tells the mechanism of Hp infection and the microＲNA be-ing associated with gastric cancer．

Keywords ：microＲNA ；gastric cancer ；Helicobacter pylori 收稿日期：2016－01－14

基金项目：国家自然科学基金（81360531）；广西卫生厅重点项目（重

2012030）作者简介：刘畅（1990－），女，河北武清人，

硕士研究生，研究方向：消化系统疾病的基础与临床研究。通讯作者：陈远能（1964－），男，广西平南县人，

教授，硕士研究生导师，博士，研究方向：消化系统疾病的基础与临床研究，

E －mail ：cyn60668@yahoo．com 。

胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，

且病死率位居癌症病死原因前列。胃癌的发生可以由个体情况，环境因素，遗传因素，感染因素，癌基因与抑癌基因调节失衡等诸多因素诱发。虽然胃癌的发生发展机制尚不明朗，但是越来越多的研究表明Hp 感染作为环境因素之一，其在诱导胃癌的发生中起到不容忽视的作用。研究显示Hp 感染可致使胃黏膜上皮细胞的增

殖与凋亡失衡，引起胃黏膜急慢性炎症［1］

，

而胃黏膜的病变萎缩和肠上皮化生恰恰是胃癌的癌前病变。因此可以把Hp 看作是肠型胃癌的致病因素和启动因子之一。

微小ＲNA （microＲNA ，

miＲNA ）在分子生物学领域已经成为专家学者们研究的热点。大量研究表明miＲNA 在调节细胞的增殖、分化和调亡等过程及包括胃癌在内的肿瘤发生、演变、转移、诊治、预后方面起着不容忽视的作用。miＲNA 参与胃黏膜细胞炎症反应的过程已被证实，而Hp 感染又可以促进胃黏膜炎症反应的发生，因此可以猜想Hp 感染是通过促进或抑制某些miＲNA 的表达来完成这个炎症反应的过程，从

而促进胃癌的发生发展。本文就Hp 感染相关的miＲ-NAs 与胃癌的关系予以综述。

1microＲNA

1.1miＲNA 的概述Lee 等［2］在线虫（C.elegans ）体内发现了第一种特异性表达的基因lin －4，这项研究的发现为人类科研史对miＲNA 的认识和探索开辟了先河，同时改变了传统意义上认为的由DNA －ＲNA －

蛋白质的生物调节模式［3］

。miＲNA 是一类长度约为18 22个核苷酸（nt ）的内源性非编码小分子单链ＲNA ，通过特异性识别靶mＲNA 的3'非编码区（UTＲ），诱导靶基因降解或抑制蛋白合成，

参与转录后靶基因的调控［4］

。miＲNA 参与细胞与细胞之间以及细胞与基质之间的信息传递，当自我平衡状态被打破时，这些信号传递帮助完成促肿瘤细胞的增殖凋亡

等生物学行为的改变［5］

。

1.2miＲNA 在肿瘤中的异常表达大量生物学数据表明miＲNA 可以调节20% 30%以上的人类基因，miＲNA 之所以能够参与这些生物学行为，与它具有高度保守性、时序性、序列同源性及组织特异性等生物学

特性密不可分。Volinia 等［6］

在研究540例不同部位的

肿瘤样本时发现，

miＲNA 在不同肿瘤中的表达均明显出现不同程度的改变。而这种miＲNA 表达谱与传统的mＲNA 表达分析相比，在分辨肿瘤发育的不同部位

等方面更具有优势［7］

。肿瘤miＲNA 的异常表达谱主要有以下特征：（1）miＲNA 在肿瘤细胞和其旁同组织

的正常细胞中的表达存在明显的差异现象［8］

。Yuan 等

［9］

研究发现大肠癌组织中miＲ－221、

miＲ－224表

达较癌旁正常大肠组织明显下调。也有研究［10］证明，肝癌组织中特定miＲNA的表达与非癌变肝组织有显著差异。这些研究都说明miＲNA在肿瘤的发展过程中发挥着一定的生物学作用，且通常是多个miＲNA同时作用于这个过程。（2）有些致瘤性miＲNA如miＲ－21、miＲ－10b、miＲ－221和miＲ－222等在许多不同的肿瘤中都呈现出不同程度的表达失调（失衡）［11－13］，这说明这些miＲNA可能参与促肿瘤细胞形成的一些基础的信号传递［14］。（3）相同组织来源的肿瘤miＲNA 的异常表达也具有一定的相似性，这表明明确miＲNA 检测可能对肿瘤的诊断方面有所帮助。可能成为诊断肿瘤的一种新手段［15］。

2miＲNA与胃癌

2.1miＲNA与胃癌的发生发展胃癌的发生发展是个多因素，多环节的过程，由多种相关基因失衡导致。大量实验已经证实miＲNA贯穿于胃肿瘤发生发展的整个过程中，它们通过调控癌基因和抑癌基因影响肿瘤的发展。Zhang等［16］证实miＲ－21显著过表达于人胃癌组织及细胞株中，并且证明了miＲ－21是通过ＲECK（胃癌抑制基因）这个靶点来促进胃癌细胞的生长。同样miＲ－23a在胃癌中表达上调，并通过调控IL－6Ｒ（白细胞介素－6受体）而起作用。相反，有许多在胃癌中表达下调的miＲNA及其靶基因也已经被明确。Sun等［17］发现miＲNA－429通过作用于靶基因c－myc，显著下调其表达进而参与胃癌的发生，并且证明转染后miＲNA－429的胃癌细胞生存、增殖、黏附能力均显著下降。miＲNA－107可以抑制CDK6的表达从而抑制细胞增殖，研究证实［18］，miＲ－107在胃癌细胞中的表达呈现下调状态，从而使CDK6对胃癌细胞增殖的抑制作用降低，加速肿瘤的生成。

上述研究均可说明miＲNA与胃癌的发生发展紧密相关，提示miＲNA与相关原癌基因相互作用是肿瘤发生发展的机制之一。

2.2miＲNA与胃癌的诊断胃癌的预后主要取决于确诊的分期，因此胃癌的早期诊出对患者至关重要。然而早癌的临床症状不典型不能给诊断提供重要价值，目前对肿瘤细胞的分泌物、代谢酶及细胞自身变化产生的特异性物质的检测作为胃癌诊断的标志物。由于对miＲNA的研究逐渐深入，越来越多的专家学者认为miＲNA可能成为胃癌诊断的一个新型标志物。

Ueda等［19］对160对胃癌黏膜组织和正常组织研究发现，异常表达的miＲNA可以准确地分辨出83%的样本，其中在弥漫型胃癌组织中表达上调的miＲNA 有8个，肠型胃癌组织中表达上调的miＲNA有4个。他们又对101例胃癌术后并有预后记录的患者研究发现miＲ－214低表达或let－7g、miＲ－433高表达的患者预后较好。

此外，miＲ－21、miＲ－23a、miＲ－429、miＲ－107［16－18］在胃癌组织中的异常表达也已被证实。但为了获取相应肿瘤组织miＲNA，需进行有创手术操作或穿刺，难以应用于临床诊断，而miＲNA不仅存在于细胞内，也存在于血清和其他体液中，因此肿瘤患者中miＲNA同样发生特异性表达。90%的血浆miＲNA是以蛋白质－miＲNA复合物的形式存在，具有肿瘤组织特异性和肿瘤相关性，且稳定性高、耐酸碱同时可以不受内生核糖核酸酶活性的影响［20］。研究显示miＲNA

－199a－3p在早期胃癌患者中血浆的表达较正常组显著升高，且诊断早癌的敏感性、准确性及特异性分别为76%、75%、74%［21］，而这种异常表达在术后明显下降，因此可以通过进一步研究将检测胃癌患者血液中miＲNA－199a－3p表达水平应用于指导诊断。Zhang 等［22］发现，miＲ－375在胃癌患者血液中呈现下调，特异度和灵敏度分别是80%和85%，且在胃窦癌中较贲门癌下调现象更明显，表明miＲ－375可能作为一个潜在的胃窦癌的诊断指标。

也有研究显示胃癌患者的血浆和癌变组织中同种miＲNA的表达与临床病理参数的相关性不完全一致，可能由于血浆miＲNA是由肿瘤组织或血循环中的肿瘤细胞释放，而肿瘤细胞又存在较大的异质性导致的。不过，可以肯定的是miＲNA作为新的血浆肿瘤学指标在胃癌的诊断中有重要价值并得到重视，因此，有待于进一步深入研究。

2.3miＲNA与胃癌的治疗肿瘤的发生可能受两方面因素影响：一方面可能与一些相关miＲNA的高表达有关，通过反义寡核苷酸（antagomirs）抑制该miＲNA 的活性来达到治疗肿瘤的效果，早期有学者将AMOs 与胆固醇偶联的抗miＲNA寡核苷酸注射小鼠后，发现其能在各种器官中有效地抑制miＲNA的活性［23］，后有研究者将多个反义核苷酸序列整合到同一条核苷酸片序列中，使其共同发挥作用，大大提高了抗肿瘤的效果［24］；另一方面，可能由于某些特定的miＲNA低表达或不表达，因此可采用基因导入的方法，以外源miＲ-NA弥补其不足。如体内导入shＲNA（异源双链ＲNA）或siＲNA（小干扰ＲNA）沉默靶基因技术［25］。虽然目前还没有在人体中应用的miＲNA治疗肿瘤的实验研究，但是这种抑制或恢复特定miＲNA的治疗方法一定较传统的治疗方法相对更稳定，毒性作用更低。

尽管miＲNA在肿瘤的治疗上的作用已经慢慢被揭示，但仍存在一些问题，例如同一个miＲNA可能同时调控不同的靶基因，并且参与调节互为负反馈的信号通路发挥相反的作用。如何将miＲNA安全引入到临床治疗并且合理的保存，还有待于进一步研究和探索。

3与Hp感染相关的miＲNA

Hp感染可诱导慢性活动性炎症的发生，作为胃黏膜病变的重要致病因素，miＲNA可能是Hp感染的慢性胃炎向胃癌转化的重要启动因子。因此了解Hp感染相关的miＲNA的调控机制，进而研究如何切断Hp 感染向胃癌转变的通路对预防和治疗胃癌至关重要。

Matsushima等［26］通过miＲNA基因芯片检测发现55个miＲNA的表达于Hp阳性的胃黏膜明显发生改变，并证实有8个miＲNA能够准确的判断Hp感染存在与否。说明这些miＲNA有可能与Hp感染引发慢性炎症这一过程存在一定的关联性。根据miＲNA在信号通路中形成的正负反馈调节，可将胃癌中与Hp 感染相关的miＲNA大致分为上调和下调两大类。Zhang等［27］发现在Hp感染阳性的胃组织中microＲNA －221、microＲNA－222、microＲNA－21及microＲNA－106b－25表达显著上调，microＲNA－218的表达呈现下调状态，首次证实Hp感染可导致miＲNA表达谱的改变。目前一些研究提示Hp感染的胃黏膜上皮细胞天然免疫以NF－κB信号的活化为主，则可以推想

miＲNA可能是通过激活此信号通路诱导正常组织发生的病理性改变。miＲ－21是近年发现与Hp感染及胃癌有紧密联系的一种miＲNA。研究发现［28］Hp通过激活NF－κB信号通路促进IL－6的分泌进行转录后调控，诱导miＲ－21的表达上调；并且miＲ－21又可抑制PTEN基因表达和PKB/Akt信号通路激活NF－κB，形成一个正反馈调节，导致上皮细胞的进一步损伤。近期Miao等［29］在Hp感染的胃癌细胞研究中，发现miＲ－375与促炎症因子TNF－α和IL－8的表达相反，出现明显的表达下调的现象，并证实了miＲ－375是通过调控JAK2－STAT3信号通路参与Hp感染诱发的炎症且可能促进胃癌的发生。越来越多的学者认为Hp可通过调控特定miＲNA影响其靶分子促进胃癌的发生，但其作用机制尚不明确，需要深入研究。4总结

miＲNA作为胃癌组织的最重要指标之一，几乎参与了胃癌发生发展的每一个过程，因此也成为胃癌研究领域的重要部分，而其中Hp感染的相关miＲNA得到越来越多的重视。尽管今年来已初步明确了一些miＲNA的靶点和调节通路，但由于miＲNA数目多，且一个靶基因可受不同的miＲNA同时调控以及同一miＲNA可对不同的靶基因进行调控，这种错综复杂的关系导致对它的研究仍处于初级阶段。虽然miＲNA 在Hp感染相关胃癌中的调控机制未被完全揭示，不过目前可以肯定的是：miＲNA在肿瘤的预防、诊治和预后方面一定发挥着不容忽视的作用，有待进一步研究证实。

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