阿司匹林抵抗的实验室检测研究进展
阿司匹林抵抗的实验室检测研究进展
李佳蓓综述黄岚审校
(重庆市第三军医大学附属新桥医院全军心血管内科研究所,重庆400037)
Progress of R esearch i n to Laboratory Tests for A sp ir i n R esistan ce
LI Jia2be,i HUANG Lan
(Depa rt men t o f Ca rd iolo gy,X i nqiaoH os p ita l A ffilia te d to The Th ird M ilit a ry M edica l Universit y,Cho ngqing400037,Ch i na)
文章编号:100423934(2008)0620950204中图分类号:R973+.2文献标识码:A
摘要:阿司匹林抵抗是指患者规律服用常规剂量的阿司匹林仍不能减少临床动脉血栓栓塞性缺血事件的发生。目前,用于检测阿司匹林抵抗的实验室方法主要包括检测血栓素A
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的生成和依赖于血栓素的血小板功能,且研究表明,阿司匹林抵抗的实验室检测结果与心血管事件的危险性增高呈独立相关。然而,目前实验室诊断阿司匹林抵抗尚无统一的标准。现就近年来有关阿司匹林抵抗的实验室检测研究进展作一综述。
关键词:阿司匹林;阿司匹林抵抗;血小板功能
Abstr ac t:A spirin res i stance is defi ned as the fa il ure of aspirin to prevent c li n ica l atherot hro m boembolic i schae m ic events i n pati ents prescr i bed asp i r i n.Asp irin res i stance can be detected by l abora t ory tests of plate l et t h ro m bo xane pro duc ti on,or p l a telet f unc tio n t hat depend
on plate l e t thro m boxane A
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pro ducti on.It has been demonstrated that the res u lts of laboratory tests a re i ndependen tly associated with the risk of card i ovascu l ar even ts.H o wever,there is currentl y no standard ized approach to the diagnosis.This arti c le provi des a brief review of the pro gress of research i nto laboratory tests for asp iri n resistance.
K ey word s:asp iri n;aspir i n resistance;plate l e t functio n
心血管疾病是当今世界死亡和致残的最常见原因之一。抗血小板药物阿司匹林广泛应用于心血管疾病的一级预防和二级预防,它能使心肌梗死、脑卒中和死亡的风险降低约25%。然而,部分患者尽管规律服用常规剂量的阿司匹林,但仍发生血栓栓塞事件,这一现象被称之为/阿司匹林抵抗0。研究证实它与心血管事件风险增高呈独立相关[1]。因此,阿司匹林抵抗的检测和判定在指导临床抗血小板治疗方面具有重要意义。现对阿司匹林抵抗的实验室检测的研究进展作一综述。
1阿司匹林的作用机制
阿司匹林(asp iri n)主要的药理作用是不可逆地乙酰化环氧化酶21(cyclooxygenase1,COX21)。COX21能将血小板中的花生四烯酸(arachidon ic ac i d,AA)转化为血栓素A2(thr o mboxane A2,TX A2),后者不仅可增加血小板膜上纤维蛋白原受体的表达,还可作用于临近血小板表面的血栓素受体激活更多的血小板。同时, T XA2也可协同血小板释放的其它成分(如ADP、纤维蛋白原、V因子)增加活化血小板效应。因此,阿司匹林通过不可逆地乙酰化C OX21,阻断血小板产生T XA2,从而抑制血小板的活性、聚集。
2阿司匹林抵抗的定义及机制
我们通常所说的阿司匹林抵抗包括临床和实验室两个方面的含义[2]。/临床阿司匹林抵抗0是指患者服用常规剂量的阿司匹林,并不能有效地避免或减少临床事件的发生。因此,我们只能在临床事件发生之后回顾性地诊断临床阿司匹林抵抗。而/实验室阿司匹林抵抗0则指血小板功能测定中,阿司匹林不能有效地发挥抗血小板效应。因为阿司匹林的作用靶点是血小板的C OX21,所以实验室常通过检测TX A2的生成和依赖于血栓素的血小板功能来评估阿司匹林对血小板的抑制效应,从而鉴定/实验室阿司匹林抵抗0患者。
阿司匹林抵抗的产生机制尚未完全明了,但学者们将其分为内源性和外源性机制[3]。前者主要涉及患者的依从性欠佳、剂量不足、肠道吸收减少、药物间的相互作用等,后者则指血栓素生成途径中相关基因多态性、血小板更新加快、T XA2生成的旁路途径等。3阿司匹林抵抗实验室检测的临床意义
我们使用阿司匹林的目的是减少相关临床事件的发生。这样存在一个问题,阿司匹林抵抗的实验室检测结果是否可预测临床,如果可以,我们则可通过实验室检测方法在临床事件发生之前筛选出阿司匹林抵抗患者,调整他们的抗血小板治疗方案,降低临床事件的
发生率。既往研究显示实验室检测结果与将来心血管事件的发生相关,这提高了实验室阿司匹林抵抗的检测对临床事件的预测价值[4],并支持实验室鉴定阿司匹林抵抗患者的必要性。但目前诊断实验室阿司匹林抵抗欠缺标准方法[5]。因研究人群和采取的判断标准不同,报道显示阿司匹林抵抗的发生率为5%~ 61%[6,7]。
4阿司匹林抵抗的实验室检测方法
实验室里,我们主要通过检测血栓素依赖的血小板功能和T XA2的生成来评估患者对阿司匹林的反应,并根据各种方法相应的判定标准鉴定阿司匹林抵抗。检测血栓素依赖的血小板功能包括光学比浊法、全血电阻抗法或床旁检测(poi n t2of2testing)等。除此之外,也可测定血清中血栓素B2(T XB2)和尿112去氢2血栓素B2(urinary112dehydro2thr o mboxane B2,112D H2 T XB2)水平,反映体内TXA2的生成情况,进而筛选阿司匹林抵抗者。
4.1光学聚集法
光学法血小板聚集率的测定(light/optica l p latelet aggrego metry)是检测阿司匹林抗血小板反应的标准方法。其原理是在富血小板血浆(p l a telet rich plas ma, PRP)中加入激动剂诱导血小板聚集,然后用分光光度计测量PRP光学密度的改变。研究通常将10L mol/ m l ADP诱导下血小板聚集率\70%,且0.5mg/m l AA诱导下血小板聚集率\20%作为光学聚集法判定阿司匹林抵抗的标准,满足其中一条则被认为是阿司匹林半抵抗[8]。Gum等[4]用光学聚集法对326例稳定性心血管病患者进行前瞻性、双盲研究后,结果显示阿司匹林抵抗的发生率为5.2%,随访2年后发现阿司匹林抵抗患者发生不良心血管事件的风险增加3倍。
4.2全血电阻抗法
该法是通过测定全血样本中加入激动剂5m in后两电极间的电阻,来量化血小板聚集效应。根据Ivan2 dic等[9]以健康志愿者中测定的结果为基础,将电阻> 38定为阿司匹林反应敏感与抵抗的界限。Mueller 等[10]用全血电阻抗法测定100例间歇性跛行患者的血小板聚集功能,结果发现用ADP和胶原诱导后, 87%的患者中阿司匹林对血小板聚集抑制效应减弱,且与他们周围血管成形术后再狭窄的风险显著相关。
4.3床旁检测(poi n t2of2testi n g)
近年来,血小板功能床旁测定方法已开展起来,血小板功能分析仪(Plate let Functi o n Analyz er,PFA2100)和U ltegra快速血小板功能检测仪(U ltegra R apid Plate2 let Function A ssay,U ltegra RPFA)则是其中的代表。PFA=100的原理是体外模拟形成血栓的初期过程,具体过程是驱动抗凝全血样本通过一个毛细血管膜中直径约147L m的小孔,使样本中的血小板与覆有胶原等其它激动因子的膜相互作用,形成血栓并逐渐阻塞该孔。将该孔完全阻塞所需的时间定义为关闭时间(CT),CT值<193s时判定为阿司匹林抵抗[11]。Grundmann等[12]使用PF A2100检测研究53例缺血性脑卒中患者后,结果显示35例再发脑卒中患者中12例在入院前为阿司匹林抵抗者(正常关闭时间),而无再发事件的患者中无阿司匹林抵抗者。因此,研究学者推断PFA2100可能是预测缺血性脑卒中患者阿司匹林治疗失败的有效检测手段。
U ltegra RPFA是一种自动全血比浊度测定仪。它是以活化血小板结合纤维蛋白原的能力为基础,检测某一时间间期内血小板聚集所致光吸收的改变,即血小板聚集单位(p l a telet aggregation units,PAUs),PA U s \550为阿司匹林抵抗患者[13]。RPFA研究结果显示非急诊PCI术患者中19.2%为阿司匹林抵抗患者,根据血浆中增高的肌酸激酶心肌带(creati n k i n ase myo2 card i a l band,C K2MB)水平推断其发生心肌坏死的风险增高2倍[14]。
4.4血浆或尿TXB2水平
T XB2是TXA2的稳定代谢物,其可作为体内血小板激活的标志之一。我们可通过测定血浆TXB2或尿112D H2TXB2水平检测阿司匹林抵抗。但既往研究表明血浆T XB2与临床事件无显著相关,我们通常以尿112D H2TXB2\67.9ng/mmol为阿司匹林抵抗的判定标准[15]。尽管研究证实尿112D H2TXB2水平与其它血小板功能检测结果相关性欠佳,但与高危患者的不良预后显著相关。E i k e l b oo m的工作组[16]牵头了一项对5529例患者的病例对照研究,证实尿112D H2T XB2水平高的患者发生心肌梗死或脑卒中的风险增高2倍,心源性死亡的风险增高3.5倍。
4.5血小板活性测定
分别用EDT A或ED TA和福尔马林混合溶液处理ADP刺激的血小板,利用洗涤器分解仅用ED TA处理的血样中血小板凝块,然后离心后移除EDT A-福尔马林溶液处理的血样中血小板凝块,分别对得到的两种样本的血小板进行计数,两者的比值代表血小板的活性。G r ote meyer等[17]通过该方法研究了180例脑卒中后患者阿司匹林对预后的影响,结果发现1/3的患者存在阿司匹林抵抗,且抵抗患者中40%在2年的随访里发生了不良血管事件,敏感者则只有11%。
4.6流式细胞计数
该技术使用荧光标记的抗体来判定血小板活性。
通过流式细胞仪检测到活化血小板表面糖蛋白P2选择素表达明显增高。阿司匹林治疗后P2选择素的表达下降[18]。
4.7ADV I A120血流学系统
Bayer公司新推出的具有高级处理功能的AD V I A 120血流学系统,30s内即可通过两种光散射测定法计数血小板以及其它血流学参数。原理是利用血小板活化、释放颗粒后其致密性降低这一特点,通过计算血小板密度或平均血小板结构(m ean p latelet co mponen,t MPC)来评估血小板的活化程度。已有学者通过研究急性冠脉综合征行PCI术后患者对氯吡格雷或阿昔单抗的反应,将MPC和流式细胞检测在鉴定活化血小板方面的准确性进行了比较,结果显示MPC和流式细胞检测所得结果相关性显著[19]。在此研究中,大部分患者均服用阿司匹林,且观察到单独服用阿司匹林的患者其MPC差异很大。由此可见,MPC有望成为一项快速的血小板功能检测仪。
除上述检测方法,研究学者们还建议测定出血时间和血小板颗粒分泌情况,以及使用Plate let w orks、I M PACT cone and p late分析仪来研究阿司匹林抗血小板效应。
5阿司匹林抵抗实验室检测的必要性及局限性然而,无论体外通过使用哪种方法测定个体对阿司匹林的反应情况,都可能存在问题,因为这些检测是在一个非生理学的条件下执行的,而且每种方法均有其使用的局限性。
光学聚集法样本准备繁琐、检测过程耗时以及依赖于操作者的经验,其测定结果易受实验因素影响。而全血电阻抗法结果通常与光学聚集法结果的相关性欠佳。床旁测定如PFA2100和RPFA虽然简单、快速,但对血浆中冯维勒布兰德氏因子(von W illebrand f ac2 tor,v WF)水平敏感[20],与光学聚集法相比,检测结果显示与不良心血管事件的发生缺乏相关性。虽然尿112D H2TXB2浓度代表了体内血栓素生成,但仅使用这一方法却不能区分血栓素是否仅来源于血小板,对反应血小板功能方面还存在不足。血小板活性测定不仅烦琐,还需要专业技术人员,而且其与其它血小板功能测定的相关性还未被评估。流式细胞仪检测血小板表面P2选择素在鉴定阿司匹林抵抗方面尚缺乏标准,而且该方法也与其它血小板功能测试无相关性。对于MPC,有待更多数据显示其与光学聚集法等其它测定方法的相关性。
6将来研究方向
许多研究结果显示阿司匹林抵抗患者发生不良事件的风险增高,因此,有学者建议应该对需要阿司匹林治疗的患者进行常规血小板功能检测。随着阿司匹林抵抗研究的进一步深入,使用全血样本的快速血小板功能检测的发展,该建议的可行性逐渐增加。然而,对大范围的阿司匹林治疗患者开展血小板功能检测,仍然具有重大的挑战性。
至今为止,实验室判定阿司匹林抵抗欠缺金标准,所以因方法不同其对阿司匹林抵抗的鉴定结果也具有差异性。将来需进一步发展有效、可信、特异性、易操作且标准化的血小板功能测试,而且应与流行病学研究统计的临床事件发生相关,最终目的是用于临床阿司匹林抵抗患者的筛选。
目前在一项关于氯吡格雷的研究中,比较了氯吡格雷联合阿司匹林和单独使用阿司匹林在心血管事件的一级预防和二级预防中的抗血小板效应。结果证实血小板功能测定与主要不良临床事件的发生相关[21]。今后将继续开展此类型的研究,鉴定哪种血小板功能测定和前瞻性结果与临床结果呈独立、显著和一致相关。使用该有效方法,在抗血小板治疗前筛选阿司匹林抵抗患者,从而给予其有效的抗血小板药物治疗,降低相关临床事件的发生率。
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收稿日期:2008201211修回日期:2008206202
(本文编辑:李小清)
非降压药物的降压作用研究进展
张冀东综述崔炜审校
(河北医科大学第二医院河北省心脑血管病研究所心内科,河北石家庄050000)
P rogress of B lood P ressure Lo w er i ng D rugs not C on si dered An ti hyper ten si ves
Z HANG Ji2dong,C U IWe i
(Depa rt men t o f Ca rd iolo gy,The Seco nd H os pita l o f H ebeiM ed ica l Un i ver sit y,Shijiazhuang050000,China)
文章编号:100423934(2008)0620953204中图分类号:R544.1文献标识码:A
摘要:近来研究证明,许多非降压药物也有降压作用,包括噻唑烷二酮类药物、他汀类药物、二甲双胍、利莫那班、阿司匹林、褪黑素等,其可能机制包括改善内皮功能,降低局部炎症或减轻胰岛素抵抗等。这些药物将来可能应用于特定高血压人群的降压治疗。
关键词:高血压;胰岛素抵抗;糖尿病;高血脂症
Abstr ac t:In recent years so m e drugs not cons i de red anti hy pertensi ves were proved t o have t he b l ood pressure2l o we ri ng properties,i n2 cl uding thiazolidi nedio nes,stati ns,m etfor m in,ri m onabant,asp irin,m e lato n i n,etc.The possi b le mechan i s m s of the i r b l ood pressure l o wer i ng acti ons i nvol ved i m provi ng endotheli a l functi on,re lievi ng l oca l i n fla mma ti on and lessen i ng i nsu li n resistance.These drugs are supposed to be used as anti hypertensi ves for so m e spec ifi ed hypertensive groups i n the future.
K ey word s:hy pertensi on;i nsu li n resistance;d i abe tes;hyper lipem ia
目前在临床上应用于治疗高血压的药物种类很多,包括利尿剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I)、血管紧张素ò受体拮抗剂(ARB)、B阻滞剂等,它们发挥着不同的药理学作用,单独或联合应用于高血压的起始和维持治疗。近来有研究证明,一些用于治疗其它疾病的药物也有降压作用,包括噻唑烷二酮类药物、二甲双胍、他汀类药物、利莫那班、阿司匹林、褪黑素等。这些药物具有一定的降压作用,并可降低特定人群的心血管事件风险。
1噻唑烷二酮类药物(th i a zolidined i o nes,TZ D s)噻唑烷二酮类药物是近年来应用于临床的一类新型胰岛素增敏剂,是过氧化酶体增殖物激活型受体C (peroxiso me prolifera tors2activated receptors ga mma, PPAR2C)的人工合成激动剂。TZ D s主要通过激活细胞核内的PPAR2C及其下游信号途径,增加胰岛素敏感性,降低血糖和血脂,并同时降低炎症因子和保护血管内皮。近来一些研究发现,TZ Ds有轻2中度的降压作用,其中包括曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮。目前,曲格列酮因其药物不良反应而撤出市场,罗格列酮和吡格列酮正广泛应用于临床。
一些动物实验表明,TZ Ds可降低血压,减轻左室肥厚和动脉粥样硬化病变,保护心肌的缺血2再灌注损
关于阿司匹林抵抗的研究论文
关于阿司匹林抵抗的研究论文 1.1阿司匹林抵抗的定义 Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。而体外富血小板血浆中加入100μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。 2阿司匹林抵抗机制 大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能造成黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后促进血小板聚集。阿司匹林通过干扰COX非依赖性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa 分子乙酰化来抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管还未完全弄清，但目前所知的COX 非依赖性信号转导途径可能包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2+释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原
阿司匹林“抵抗”及处理策略
阿司匹林“抵抗”及处理策略 北京大学人民医院刘靖 一、阿司匹林是心脑血管疾病预防及治疗的基石 心脑血管疾病在全球范围内已形成流行趋势,极大程度地威胁公众健康,并带来严重的社会负担。50年代末至今,我国心脑血管疾病发病率上升了4倍,占全年死亡人口的1/3。据估计,每年由此造成的医疗费用,心肌梗死和脑卒中分别高达19亿和196亿元。因此,积极控制危险因素,选用安全、有效、经济的药物,是减少死亡、降低医疗费用的关键。WHO指南指出,心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略。简单有效的预防方法,包括联合应用阿司匹林,就可以控制50%的致死或致残率。 阿司匹林的抗血小板作用被发现至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的基石地位。新近的抗栓试验协作组(ATC)汇总分析显示,阿司匹林使心肌梗死、脑卒中等高危患者的血栓性血管事件和非致死性卒中分别减少四分之一,非致死性心肌梗死减少三分之一,血管性死亡减少六分之一。阿司匹林的抗栓效果显而易见。然而仍有部分服用阿司匹林的患者会出现血管事件。针对这种现象,一些学者提出了阿司匹林“抵抗” (Aspirin Resistance)的概念。
二、阿司匹林“抵抗”的定义 阿司匹林“抵抗”,又被称为“耐药”或“治疗反应变异”等,目前尚无确切而统一的定义。阿司匹林“抵抗”通常用来描述如下两种现象。一是服用阿司匹林不能预防缺血性血管事件的发生,被称作“临床阿司匹林抵抗”。根据ATC的数据,其发生率估计在 10.9%~17.3%之间。阿司匹林“抵抗”也被描述为针对一种或多种血小板功能试验,阿司匹林无法产生预期效应,如抑制血栓素的生物合成等,被称作“生化阿司匹林抵抗”。根据不同的研究人群和所采用的血小板功能测定方法,其发生率估计在5%~20%之间。 关于阿司匹林“抵抗”的实验室检测,目前尚无公认的方法。主要采用测定皮肤出血时间、光镜下检测或采用血小板功能分析仪PFA-100检测血小板聚集力及通过尿中的血栓素排泄产物反映体内血栓素生成情况等,但由于特异性、敏感性、与临床的相关性不确定,以及可重复性差等原因,未广泛应用于临床。 大家比较关注“临床”与“生化”阿司匹林“抵抗”之间有无关联。实际上,针对这一问题已进行了大量的研究。但迄今为止,仅有2002年Eikelboom和2003年Gum等报道的两项研究显示阿司匹林“抵抗”与临床预后有一定的关系。这两项研究中,前者是回顾性研
阿司匹林抵抗及治疗
阿司匹林抵抗及治疗策略 【关键词】阿司匹林抵抗；应对策略；心脑血管病 阿司匹林自1897年问世以来已在临床应用100多年，当初只是用作解热、镇痛和消炎，20世纪70年代后发现其抗血小板作用以后，便广泛应用于心脑血管疾病的二级预防及某些病人的一级预防。阿司匹林是缺血性心脑血管疾病治疗领域中抗血小板药物的基石，大量循证医学证据表明，阿司匹林用于心脑血管疾病高危患者，可使多数心脑血管病事件大幅降低［1］。然而，阿司匹林的抗血小板作用存在着个体差异，在口服常规剂量（75～325mg/d）的患者中，有部分患者无明显疗效，仍发生血栓栓塞事件，这些患者可能存在阿司匹林抵抗（AR），其发生率约5%～45%［2］。 1 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗（aspirin resistance,AR），是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象。AR具有三方面的意义：第一、阿司匹林不能保护患者免于血栓性并发症；第二、不能使出血时间延长；第三、不能在体外抑制血小板聚集或不能抑制血栓烷的形成。目前用来评价AR的实验技术虽然较多，但尚未形成规范。当前采用最多的是AR定义为符合下列3条标准中2或3条：（1）快速血小板功能分析仪所测ASA得分≥500；（2）5μmol/L二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集≥70%；（3）0.5mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集≥20%。AR可诱导不良心脑血管病事件，因此对于AR者应高度重视。 2 阿司匹林抵抗的应对策略 AR的发生率相对较高，多存在于缺血性心脑血管疾病二级预防病例中，如不及时发现并加以治疗，则很有可能酿成恶果。对于已经出现AR的人群，应联合其他抗血小板药物或以其他药物替代。但其他抗血小板聚集药物也存在着类似AR的现象，如氯吡格雷抵抗。在防治缺血性血管病事件中，COX-1一直被用做阿司匹林作用的靶部位，而现在看来仍然不够，巨噬细胞中COX-2也应成为干预的目标。此外，为了延缓动脉粥样硬化的进程或减少血栓事件，TP受体拮抗剂也是一种十分重要的治疗手段。因此，未来较为理想的治疗方案可能是COX-2与TP受体拮抗剂的联合应用，这一方面避免了阿司匹林抵抗现象的发生，同时在防治动脉粥样硬化方面也更加有效。另外，在处理AR方面还需要注意患者个体的情况，如年龄、性别、体重指数、手术、血红蛋白水平、高脂血症、精神紧张、吸烟、冠心病、非类固醇类抗炎药（如布洛芬等）、应激及阿司匹林的剂量等有关［3］。对血小板更新频率快的患者可考虑大剂量给药，给药方式可实行晚上给药，或间断给予大剂量阿司匹林用药，也可选用血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷，以减少AR现象，并发挥抗血小板效应。AR 可伴氯吡格雷抵抗。美国休斯顿Methodist DeBakey心脏中心LeV等报告AR者可伴发存在氯吡格雷抵抗，因而使此类患者在经皮冠脉介入术（PCI）后发生血栓栓塞事件的危险增加。该中心研究结果显示阿司匹林与氯吡格雷双重抵抗为26.9%，双重抵抗的最可能机制是血小板应性全面增加，这提示应该引起警惕的是一部分接受高危PCI的患者即使已经给予了阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗，但仍可能不具有抗凝保护作用，因而这类患者为发生血栓栓塞事件的高危人群。对于这类患者，在环氧化酶-1（COX-1）抑制剂（如阿司匹林）和P2Y12拮抗剂（如氯吡格雷）之外，作用于其他位点的抗血小板药物可能会有所裨益。AR替代药物包括噻氯匹啶、潘生丁加用阿司匹林或者华法令加阿司匹林，或加用氯吡格雷等。不管如何应用抗血小板制剂，均应重视其效果。 【参考文献】 1 中华医学会心血管病分会、中华心血管病杂志编委会.阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的应用：中国专家共识（2005）.中华心血管病杂志，2006，34（3）:281.
阿司匹林抵抗的概念及其临床意义
阿司匹林抵抗的概念及其临床意义 阿司匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有着广泛的应用。抗血小板试验协作组（Antip latelet Trialists Collaboration）认为，阿司匹林用于心脑血管疾病高危患者，可分别使心脑血管病事件如死亡、心肌梗死（MI）或卒中降低25％，冠状动脉搭桥及动脉栓塞事件降低48％，肺栓塞减少67％，深静脉血栓形成减少23％。 然而阿司匹林的抗血小板作用存在着个体差异。有的患者尽管长期服用常规剂量（75～325mg/d）的阿司匹林，但实验室检测发现其血小板聚集能力未被很好地抑制，有的患者仍发生血栓栓塞事件；这些患者可能存在阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），前者称为生化阿司匹林抵抗，后者称为临床阿司匹林抵抗。 临床阿司匹林抵抗（Clinical Aspirin Resistance）指阿司匹林不能使患者免于缺血性心血管病事件，临床表现为在服用阿司匹林情况下仍然发生了心血管病事件。生化阿司匹林抵抗（Biochemical Aspirin Resistance）指服用阿司匹林后不能引起血小板功能试验的预期改变：①延长出血时间；②抑制血栓素A2（TXA2）的生物合成；或③在体外对血小板功能检测指标产生预期的影响。 根据临床阿司匹林抵抗的定义，如果不发生阿司匹林抵抗，患者只要服用阿司匹林，就不会发生心血管病事件之虞；按照这一定义，阿司匹林抵抗发生率≥75％（汇总分析显示，阿司匹林减少心血管病事件20％～25％），然而事实是心血管疾病的发生发展涉及诸多的因素，阿司匹林治疗只能减少、而不可能根绝心血管病事件，而且根据被研究人群的临床特点、样本数量和随访时间长短，“临床阿司匹林抵抗”的发生率可以从0～100％不等。因此临床阿司匹林的定义缺乏临床意义。 临床阿司匹林抵抗可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、药物间的相互作用以及阿司匹林剂量过低、同时服用与阿司匹林有不利相互作用的药物如布洛芬、血小板加速更新、血小板组分或花生四烯酸代谢酶的基因多态性、非动脉粥样硬化因素引起心血管病事件等因素相关。到目前为止，很难用某一种机制解释清楚所有的AR 现象，但不可否认的是，AR存在一定的群体特征，也就是在不同的人群当中，不同的原因可能导致相同的特征结果。 生化阿司匹林抵抗，因目前大多数试验缺乏特异性，未针对阿司匹林的作用机制，“生化阿司匹林抵抗”发生率变化太大，令人无所适从，体外进行的试验其结果是否与体内实际发生的血小板聚集或抑制状态相关，目前并不清楚。目前用来评价阿司匹林及其他抗血小板药物的实验技术虽然较多，但尚未形成规范，达成共识的检测方法和技术更少。 有临床使用价值的实验室指标必须具备以下特点：有统一公认的检测方法和评价标准；前瞻性研究证实其与发生心血管病事件独立相关；随机试验显示逆转异常指标能显著改善临床转归；评价生化阿司匹林抵抗的现有血小板功能试验，无一具备上述任一特点，因此均无肯定临床实用价值。 目前阿司匹林抵抗概念的临床意义仍有待进一步明确，根据2005年中国专家共识，建议阿司匹林用于抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况，长期使用阿司匹林的剂量为100mg/d（75～150mg/d），阿司匹林价格低、使用方便、疗效确切，应当进一步加大宣传，在有适应证的人群中尽量提高应用率，减少心脑血管事件发生率。
阿司匹林用药指导的基因检测
阿司匹林用药指导的基 因检测 集团企业公司编码：（LL3698-KKI1269-TM2483-LUI12689-ITT289-
阿司匹林用药指导的基因检测 （阿司匹林抵抗基因筛查） 阿司匹林是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，广泛应用于心脑血管疾病一级和二级预防。临床发现部分患者尽管长期低剂量服用阿司匹林仍不能有效抑制血小板的活性，即阿司匹林抵抗，其发生率约50%~60%且存在明显种族差异性。研究表明，基因多态性在阿司匹林抵抗中起着重要作用，主要集中在 GPIIIaP1A1/A2、PAI-14G/5G和PEAR1基因多态性。GPIIIaP1A2是阿司匹林抵抗主要基因，该基因突变使得GPIIb/IIIa受体结构发生改变，使血小板之间发生交叉连接，导致血小板聚集。研究发现，发生阿司匹林抵抗患者携带P1A2等位基因的频率明显高于阿司匹林敏感患者，且P1A2/A2纯合突变型患者服用阿司匹林后疗效均不良。携带突变型P1A2等位基因患者行支架术后，其亚急性血栓事件发生率是P1A1纯合野生型患者的5倍，需要更高剂量的阿司匹林才能达到抗凝效果。PAI-1是血浆中组织纤溶酶原激活物的主要抑制剂，PAI-1基因研究较多是PAI-14G/5G插入或缺失多态性。4G等位基因与PAI-1血浆水平升高有关，导致血小板聚集趋势增加，导致心肌梗死和冠心病发生风险增加，携带4G 等位基因的患者比5G心肌梗死风险高5倍，需要更高剂量的阿司匹林。PEAR1GG等位基因对阿司匹林应答好，AA或AG基因型患者支架植入术后服用阿司匹林（或结合氯吡格雷），其心肌梗死和死亡率高。因此，建议在使用阿司匹林前检测GPIIIaP1A1/A2、PAI-14G/5G和PEAR1，临床药师将针对患者基因型对患者进行疗效预测，并对高风险患者提前干预，以降低患者用药风险，保障临床用药安全、有效。 该项目收费为1200元（医保、新农合报销），每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），检测人员将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。 目前我院在用的阿司匹林：
阿司匹林精准治疗指南
阿司匹林的精准治疗20150425 阿司匹林单药，用于心血管疾病的二级预防； 阿司匹林与氯吡格雷或替格瑞洛联用，用于预防心脑血管支架血栓的发生等。
一、阿司匹林基因位点： 1、GPIIIaPlA1/A2 2、PEAR1 3、PTGS1 4、GP1BA 5、GSTP1 6、LTC4S 二、警告： 1、LTC4S：AC、CC基因型，使用阿司匹林发生荨麻疹的风险较高。建议不用阿司匹林。 2、GSTP1：GG和AG型，使用阿司匹林，消化道出血风险较高，建议不用阿司匹林。 3、易出血人群，消化系统溃疡史，活动性消化性溃疡，肝肾功能衰竭，痛风患者禁用阿司匹林 4、妊娠期后三个月禁用。 5、同时使用其他非甾体抗炎药物，激素类药物，大剂量维生素C会加重粘膜刺激造成出血等不良反 应。 6、服药期间禁止饮酒或摄入酒精。 三、出具个体化治疗报告时，还应注意： 阿司匹林个体化治疗，在临床常面临以下情况： 报告结尾，还应写明以下两点： 1、应关注药物相互作用等因素的影响。 2、本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等 具体情况综合判断。
四、阿司匹林单药个体化治疗建议（心血管疾病二级预防）： 1、在无阿司匹林抵抗的前提下，可使用常规剂量阿司匹林治疗，但需高度关注出血风险。尤其是 消化系统出血（应根据既往史、GSTP1基因及临床反应判断）。 2、如存在出血高危因素（如既往出血史、GSTP1基因的GG和AG型、严重贫血、血小板数量和功能降 低、低白蛋白血症或低凝血因子血症者），则： (1)换用其他抗血小板药物，如氯吡格雷（但需关注不同基因型对氯吡格雷药效的影响），或换用双嘧达莫; (2)联合使用增强胃黏膜屏障功能的药物，如米索前列醇等或使用H2受体阻断剂如法莫替丁或PPI类药物（如患者使用氯吡格雷应建议使用雷贝拉唑）。 3、上述结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。 五、阿司匹林联合用药个体化治疗建议 （一）如基因未发生突变，可按正常剂量使用。 （二）如发生突变尤其为突变纯合型 1、GP IIIa Pl A2（T > C）CC基因型，行支架术后，其亚急性血栓事件发生率是TT型的5倍，需要增加阿司匹林剂量才能达到抗凝效果。但由于高剂量阿司匹林会增加出血风险，一旦出血，可能会被认为是用药不当，故首选建议换用标准剂量的双嘧达莫。若抗血小板强度不足，可加用西洛他唑，行双抗治疗。应联合使用增强胃黏膜屏障功能的药物，如米索前列醇等或使用H2受体阻断剂如法莫替丁或PPI类药物。建议同时关注血小板凝集等数据。（首选PPI类药物） 2、PEAR1 （G>A）：GG等位基因对阿司匹林抗血小板应答好； GA型可使用单应密切关注血小板等检测，如抵抗，及时调整方案AA基因型，用阿司匹林心梗和死亡率高可换用双嘧达莫。如仍不能达到抗凝效果可加用西洛他唑进行双联治疗。 3、PTGS1(-842A>G)：PTGS1：GG基因型，阿司匹林抵抗风险高（HR：10），心血管事件发生率高(HR：2.55)。AG基因型风险中等应密切关注阿司匹林治疗效果；AA基因型阿司匹林较敏感，心血光事件发生率较低。如发生突变建议同上。 4、GP1BA：CC基因型，阿司匹林抵抗风增加；CT和TT型，抵抗风险降低。发生突变用药建议同上 5、GSTP1：GG和AG型，使用阿司匹林，消化道出血风险，是AA型的2.08倍如发生基因突变应在长期使用阿司匹林时应同时服用PPI类药物，以预防消化系统出血。 6、LTC4S：AA基因型，使用阿司匹林发生荨麻疹的风险较AC,CC型低。突变患者应注意药源性皮疹的发生。 六、个体化建议格式及顺序 1. 首先确定患者基因类型，个体情况如年龄，病史，出血风险等等。综合评判患者阿司匹林应答水平如何，如上述“五（二）之1、2、3、4”项中有突变型，则首选建议更换双嘧达莫进行抗凝治疗，如使用阿司匹林建议上调100-200mg但应注意出血风险，可配伍PPI等药物进行消化系统粘膜保护。 2.确定患者5 6项中的出血风险及皮疹风险。如出血高风险即使正常剂量长期使用仍应建议配伍PPI 类等药物或提示患者高度关注出血风险。 3.确认患者服药期间不服用其他造成不良反应的药物或服用其他易造成出血的抗血凝类药物。 4.在治疗期间检测血小板聚集率或血栓弹力图来进一步评价抗血小板疗效。高危患者应较普通患者缩短血液检测间隔，以确定治疗效果。 5、上述结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。
阿司匹林用药指导的基因检测
阿司匹林用药指导的基因检测 （阿司匹林抵抗基因筛查） 阿司匹林是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，广泛应用于心脑血管疾病一级和二级预防。临床发现部分患者尽管长期低剂量服用阿司匹林仍不能有效抑制血小板的活性，即阿司匹林抵抗，其发生率约50%~60%且存在明显种族差异性。研究表明，基因多态性在阿司匹林抵抗中起着重要作用，主要集中在GPIIIa P1A1/A2、PAI-1 4G/5G和PEAR1基因多态性。GPIIIa P1A2是阿司匹林抵抗主要基因，该基因突变使得GPIIb/IIIa受体结构发生改变，使血小板之间发生交叉连接，导致血小板聚集。研究发现，发生阿司匹林抵抗患者携带P1A2等位基因的频率明显高于阿司匹林敏感患者，且P1A2/A2纯合突变型患者服用阿司匹林后疗效均不良。携带突变型P1A2等位基因患者行支架术后，其亚急性血栓事件发生率是P1A1纯合野生型患者的5倍，需要更高剂量的阿司匹林才能达到抗凝效果。PAI-1是血浆中组织纤溶酶原激活物的主要抑制剂，PAI-1基因研究较多是PAI-1 4G/5G插入或缺失多态性。4G等位基因与PAI-1血浆水平升高有关，导致血小板聚集趋势增加，导致心肌梗死和冠心病发生风险增加，携带4G等位基因的患者比5G心肌梗死风险高5倍，需要更高剂量的阿司匹林。PEAR1 GG等位基因对阿司匹林应答好，AA或AG基因型患者支架植入术后服用阿司匹林（或结合氯吡格雷），其心肌梗死和死亡率高。因此，建议在使用阿司匹林前检测GPIIIa P1A1/A2、PAI-1 4G/5G和PEAR1，临床药师将针对患者基因型对患者进行疗效预测，并对高风险患者提前干预，以降低患者用药风险，保障临床用药安全、有效。 该项目收费为1200元（医保、新农合报销），每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），检测人员将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。 目前我院在用的阿司匹林：
阿司匹林抵抗与基因多态性
2012年12月第9卷第35期 ·综述· CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药，可抑制血小板活化、聚集，防止血栓形成，在心脑血管病的一、二级防治中，起着至关重要的作用。然而，临床发现部分长期服用阿司匹林的患者，心脑血管事件的发生率并未降低，即可能在一定程度上存在阿司匹林抵抗（Aspirin resistance ，AR ）现象。目前，AR 的发生机制尚不明确，但新近研究发现，基因多态性与AR 的发生有重要的关系。现对近年来AR 与基因多态性的相关性研究结果作一综述。1AR 定义及分型 Bhatt 等[1]将AR 分为实验室型和临床型。实验室型指虽长期服用常规剂量的阿司匹林（75～325mg ），但实验室检测发现血小板聚集能力未被抑制；临床型指口服阿司匹林，仍发生缺血性心脑血管事件；Gum 等[2]则将10μmol/L ADP 诱导的血小板聚集率超过70%，或0.5mg/mL 花生四烯酸（arachidonic ，AA ）诱导的血小板聚集率超过20%作为AR 的实验室诊断标准。 Weber 等[3]应用体内（口服阿司匹林100mg/d 至少5d ）和体外试验（体外血浆中加入100μmol/L 阿司匹林），通过联合检测血栓素B 2（thromboxane B 2，TXB 2）浓度与胶原诱导血小板聚集率，将AR 分为三型：①药代动力学型（Ⅰ型）：在体内试验中，TXB 2的合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制；而在体外试验中，TXB 2的合成和胶原诱导血小板聚集可被抑制，推测其原因可能与个体间的药代动力学差异有关。②药效学型（Ⅱ型）：在体内试验及体外实验中，TXB 2的合成和血小板聚集均未受抑制，可能机制与血小板COX 的基因 多态性有关。③假性抵抗型（Ⅲ型）：在体内试验及体外实验中，阿司匹林仅可抑制TXB 2合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。 2AR 的作用机制 AR 的作用机制尚未明确，可能与药物剂量不足、肠道吸收能力的差别、非甾体抗炎药的使用、血小板活化路径及基因多态性等多种因素有关。目前，关于血小板活化路径及基因多态性研究结果表明，AR 主要与环氧合酶（cycloxygenase ，COX ）、纤维蛋白原受体、ADP 受体和胶原受体、血管性假血友病因子（von wilebrand factor ，vWF ）受体等的基因多态性相关。 2.1COX 基因多态性 COX 包括COX-1和COX-2两种亚型。人体COX-1基因位于染色体9q32~9q33.3上，长约22kb ，包含11个外显子，共编码576个氨基酸。研究表明，COX-1基因单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms ，SNP ）可引起碱基替换及启动子连接部位的变化，显著影响内含子或外显子的功能，改变COX-1蛋白的构象，使阿司匹林对COX-1的敏感性不均一，从而影响阿司匹林的抗血小板聚集作用。Maree 等[4]观察144例口服阿司匹林（75~300mg ）治疗的爱尔兰心血管病患者2周，采用TaqMan SNP 基因分型检测技术对COX -1基因5个SNPs （rs10306114、rs1236913、rs3842788、rs5788和rs5789）进行基因分型，结果显示单体型A-C-G-C-C 与AA 诱导的AR 密切相关（P =0.004）。Lepantalo 等[5]对101例芬兰动脉血栓疾病患者COX -1基因4个SNPs （rs10306114、rs1236913、rs5788和rs5789）进行检测，经多因素Logistic 回归分析发现，60%伴有AR 的患者携带 阿司匹林抵抗与基因多态性 徐旭陈忠云李晓峰梁国威杨旭▲ 航天中心医院北京大学航天临床医学院神经内科，北京100049 [摘要]阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药，在心脑血管病防治中方面发挥着重要作用。然而，阿司匹林抗血小板作用个体差异较大，部分患者存在阿司匹林抵抗（Aspirin resistance ，AR ），其发生机制尚未明确。新近研究表明，AR 与环氧合酶、纤维蛋白原受体、ADP 受体和胶原受体等的基因多态性密切相关。因此，基因多态性的检测不仅有助于阐明AR 的发生机制，同时也将为实现个体化治疗策略以及临床转归的评估提供理论基础。[关键词]阿司匹林抵抗；基因多态性；抗血小板聚集[中图分类号]R973.2[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2012）12（b ）-0061-03 Aspirin resistance and single nucleotide gene polymorphism XU Xu CHEN Zhongyun LI Xiaofeng LIANG Guowei YANG Xu ▲ Department of Neurology,Aerospace Center Hospital Aerospace Clinical Medical College Affiliated to Peking University,Beijing 100049,China [Abstract]Aspirin is an effective anti-platelet aggregation of medicine which is playing a vital role in the prevention and treatment of cardio cerebral vascular disease.However,there exists individual difference in its anti-platelet effect,Aspirin resistance is presented in some of patients and the occurrence mechanism is still unknown.New clinical trials suggest that Aspirin resistance is closely related to the genetic polymorphism of cycloxygenase,fibrinogen receptor,adenosine diphos -phate receptor,glycoprotein,and so on.Therefore,detection of gene polymorphism not only contributes to the elucidation of the mechanism,but also provides the theory basis to the strategy individualized treatment and clinical outcome.[Key words]Aspirin resistance;Gene polymorphism;Anti-platelet aggregation [基金项目]航天中心医院院级基金资助项目（201210）。 ▲ 通讯作者 61