抗肥胖药物进几年来发展现状及研究进展

抗肥胖药物进几年来发展现状及研究进展

摘要：肥胖已成为全球性的重要公共卫生问题之一。不过，尽管肥胖流行且会带来一系列的健康相关疾病风险，但现可供患者选择的抗肥胖药物却仅主要有盐酸芬特明、盐酸安非拉酮和奥利司他这3个，远远不能满足临床的需要。为此，制药公司正在积极致力研究与开发新的抗肥胖药物，以期能够更安全、更有效地治疗肥胖并减少肥胖相关疾病风险。其中，劳卡色林和盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂已在美国提出新药上市申请，很可能在2011年内获得美国FDA 的批准，进而在为肥胖患者提供新的治疗选择的同时，进一步推动抗肥胖药物的研究与开发。

关键词：抗肥胖药物盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂劳卡色林盐酸芬特明-托吡酯复合片剂奥利司他

主要由于生活方式和饮食结构的改变，超重和肥胖者的比例持续上升。肥胖会带来一系列的健康隐患、特别是导致发生心血管和代谢性疾病[1]，故已成为全球重要公共卫生问题之一。不过，相对于超重和肥胖的流行，现可供选择的抗肥胖药物不仅数量少，且还存在疗效有限（通常在开始治疗后的前6个月内减重作用明显并会在此后达到一个最大减重值）、长期安全性数据缺乏和停药后体重易反弹等缺陷。因此，临床迫切需要有新的更有效、更安全的抗肥胖药物。

1现有抗肥胖药物

自盐酸列莫那班（rimonabant hydrochloride/Acomplia）因精神神经系统副反应和盐酸西布曲明（sibutramine hydrochloride/Meridia）因心血管疾病风险分别于2008年10月和2010年10月退出市场后，目前在全球范围内正式获准临床应用的抗肥胖药物仅主要余下两个去甲肾上腺素能药物盐酸芬特明（phentermine hydrochloride）和盐酸安非拉酮（diethylpropion hydrochloride）及一个脂酶抑制剂奥利司他（orlistat/Xenical, Alli）这3个药物。

1.1盐酸芬特明

盐酸芬特明于上世纪70年代初上市，在美国被批准用于短期（≤12周）治疗肥胖症，为美国目前处方量最高的一个抗肥胖药物。盐酸芬特明属去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，能刺激交感神经系统释放去甲肾上腺素（涉及调控食欲的神经递质之一），由此产生抑制食欲和诱导饱腹感效应[2]。盐酸芬特明的药理作用可持续约12 h，故应每日早上服用。当在控制饮食和加强运动的基础上用药时，盐酸芬特明能较安慰剂最多平均减重3.6 kg[3]。

盐酸芬特明的常见副反应包括应激性、神经过敏、不宁静、口干、失眠、便秘和头痛。盐酸芬特明也与高血压、心动过速和心悸有关，故不可用于有心血管疾病或显著高血压的肥胖人群，同时须注意监测

1.2盐酸安非拉酮

盐酸安非拉酮也属去甲肾上腺素能药物，作用机制与盐酸芬特明相似，是经促使释放去甲肾上腺素和多巴胺并抑制这两神经递质的再摄取而产生抑制食欲和诱导饱腹感效应的[2]。盐酸安非拉酮一般以缓释制剂销售，在美国亦仅被批准用于短期治疗肥胖症。

一项近期完成的临床研究显示，肥胖患者经分别服用盐酸安非拉酮或安慰剂治疗6个月，结果两组患者对基线的平均减重幅度分别为9.8%和3.2%（P＜0.000 1）；继续治疗至1年，盐酸安非拉酮组患者对基线的平均减重幅度为10.6%[4]。盐酸安非拉酮的最常见副反应是口干和失眠。

1.3奥利司他

奥利司他于1998年首次上市，是迄今在全球范围内获得批准的唯一一个胃肠道和胰腺脂酶抑制剂，也是迄今在美国被批准可以长期（＞6个月）治疗肥胖症的唯一一个抗肥胖药物。奥利司他能在胃肠道中与胃和胰脂酶结合，由此阻止这些酶将膳食脂肪水解成可吸收的游离脂肪酸，而未水解的脂肪则会与胆固醇和脂溶性维生素一起随粪排泄。当与膳食同服时，奥利司他能够阻止约30%的膳食脂肪的吸收[2]。

一项对11项奥利司他随机、对照临床试验的荟萃分析显示，服用奥利司他治疗的超重和肥胖患者能较服用安慰剂者多减重 2.9 kg （对基线的减重幅度为2.9%）[5]。此外，与安慰剂相比，服用奥利

司他治疗也能降低肥胖的糖尿病患者的腰围、体质指数、血压以及空腹血糖和糖化血红蛋白A1C水平，降低超重和肥胖患者的血中总胆固醇及低密度和高密度脂蛋白胆固醇的浓度。

奥利司他的副反应较为常见，影响到15%～30%的患者且被某些患者认为是令人厌恶和不能接受的，具体症状包括皮脂溢、肠胃胀气、便急、便失禁和油样便等。奥利司他亦会干扰脂溶性维生素A、维生素D、维生素E和维生素K的吸收，故奥利司他治疗患者应通过服用多种维生素复合制剂补充这些维生素（在服用奥利司他前或后至少2 h服用）。奥利司他还可能与肝损害有关，患者在治疗过程中一旦出现相关体征和症状即须及时中止用药。

2已提请批准的抗肥胖药物

目前已有3个新抗肥胖药物在美国和欧盟提出了新药上市申请，它们分别是Arena制药公司开发的劳卡色林（lorcaserin）、Vivus 有限公司开发的盐酸芬特明-托吡酯复合片剂（phentermine hydrochloride- topiramate/Qnexa）和Orexigen治疗学有限公司开发的盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂（naltrexone-bupropion hydrochloride/Contrave）。其中，劳卡色林和盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂估计都可能在2011年内获得美国FDA的批准。

2.1劳卡色林

劳卡色林属5-羟色胺-2C（5-HT2C）受体激动剂，能经特异性地

刺激中枢5-HT2C受体而产生抑制食欲和诱导饱腹感效应[6]。劳卡色林对调控脂肪和热量摄取的5-HT2C受体的作用具有高度选择性，但对由5-HT2A和5-HT2B受体（位于心瓣膜中）介导的信号传导过程的影响却极微，故可望在心血管方面更趋安全。

一项代号为BLOOM研究的大型Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，3 182例超重和肥胖患者经分别接受劳卡色林每日2次、每次口服10 mg或安慰剂治疗52周，结果两组患者的体重分别较基线平均降低5.8和2.2 kg；自基线减重≥5%的患者比例分别是47.5%和20.3%，自基线减重≥10%的患者比例分别是22.6%和7.7%（P均＜0.000 1）[7]。使用劳卡色林继续治疗1年有助于维持已减重了的体重，但未见可获额外的减重效果。劳卡色林治疗也能改善肥胖症相关腰围、体质指数、胰岛素敏感性以及空腹血糖、糖化血红蛋白A1C和血中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯水平，且对C-反应蛋白、纤维蛋白原、血压、心率和心瓣膜没有不利影响。

劳卡色林在此试验中的耐受性很好，最常报告副反应的严重程度通常均在轻至中度范围内，具体症状包括头痛（发生率18.0%，安慰剂组是11.0%）、上呼吸道感染（分别为14.8%和11.9%）、鼻咽炎（16.4%和12.0%）、头晕（8.2%和3.8%）和恶心（7.5%和5.4%）。

劳卡色林于2009年12月向美国FDA提出了新药上市申请，并在2010年9月获得了美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会的批准推荐。不过，美国FDA没有采纳该咨询委员会的意见，而是针对劳卡色林似会提高大鼠乳腺癌的发生率（在人中未必）在2010年10月发文

提出了要求提供相关临床前研究详情以及提供另一代号为BLOSSOM 研究的劳卡色林Ⅲ期临床试验的最后分析数据，以供进一步分析和判断劳卡色林的安全性和有效性。乐观估计，劳卡色林最快可于2011年下半年获得美国FDA的批准。

2.2盐酸芬特明-托吡酯复合片剂

盐酸芬特明-托吡酯复合片剂由极低剂量的即释盐酸芬特明和低剂量控释托吡酯组成，其中托吡酯虽为常用于预防偏头痛发作的一个抗癫痫药物，但因具有γ-氨基丁酸受体激动活性（会提高饱腹感），加之临床试验已证实其可以剂量依赖性方式减少饥饿感和促使体重下降，故也常被“脱标签”地用于减重目的[2]。不过，由于存在外周和中枢神经系统副反应如感觉异常、记忆损害和味觉障碍等，托吡酯单用减重的耐受性较差。而在托吡酯中加用盐酸芬特明，利用两药在诱导饱腹感方面具有不同、但互补的作用机制，就能在维持托吡酯减重效果的同时降低其用药剂量，提高安全性和耐受性（所合用盐酸芬特明的剂量极低也是此目的）。

对三项代号分别为EQUATE、EQUIP和CONQUER研究的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验的合并分析显示，在28周后，1 581例服用盐酸芬特明/托吡酯15/92 mg、591例服用盐酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg和234例服用盐酸芬特明/托吡酯3.75/23 mg治疗的超重和肥胖患者的体重分别自基线平均下降9.9%、8.0%和5.1%，而1 579例服用安慰剂者的平均减重幅度仅1.9%（P均＜0.000 1）；在56周后，1 479例服用盐酸芬特明/托吡酯15/92 mg、488例服用盐酸芬

特明/托吡酯7.5/46 mg和234例服用盐酸芬特明/托吡酯3.75/23 mg 治疗的超重和肥胖患者的体重分别自基线平均下降10.4%、8.2%和4.7%，而477例服用安慰剂者的平均减重幅度是1.5%（P均＜0.000 1）[8]。

合并分析结果还证实，盐酸芬特明-托吡酯复合片剂中、高剂量治疗能较安慰剂显著降低超重和肥胖患者的平均血压：盐酸芬特明/托吡酯15/92 mg、盐酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg和安慰剂三组患者的平均收缩压/舒张压分别降低6.5/2.8、6.8/3.1和3.1/1.3 mm Hg。盐酸芬特明-托吡酯复合片剂在临床试验中的副反应表现与预期的一致，主要症状是味觉改变、便秘、头晕、口干和头痛。

盐酸芬特明-托吡酯复合片剂已向美国FDA提出了新药上市申请，但美国FDA出于对其潜在副反应如认知障碍、代谢性酸中毒、心率提高以及生殖毒性（致畸性）的担忧，于2010年10月正式发文拒绝批准该药上市。盐酸芬特明-托吡酯复合片剂还需提供进一步的安全性、特别是长期安全性数据后才可再次向美国FDA提出新药上市申请。盐酸芬特明-托吡酯复合片剂亦于2010年12月在欧盟提出了新药上市申请。

2.3盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂

盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂由缓释盐酸纳曲酮和常释盐酸安非他酮组成，其中盐酸纳曲酮为抗嗜欲药物，现广泛用于治疗酒精中毒和其它成瘾性疾病；而盐酸安非他酮是一个抗抑郁药物，临床上主要用于治疗抑郁症和帮助戒烟。盐酸安非他酮也会经作用于脑中

特定受体提高多巴胺水平，由此产生减少进食嗜欲效应，故亦常被“脱标签”地用于减重[2]。盐酸纳曲酮和盐酸安非他酮都能作用于脑奖赏系统和下丘脑饥饿中心，在减少进食嗜欲方面具有互补和协同效应[9]。

一项代号为COR-1研究的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，1 742例超重和肥胖患者经分别服用盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮32/360 mg、盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮16/360 mg或安慰剂治疗56周，结果三组患者的体重分别自基线平均下降6.1%、5.0%和1.3%（P均＜0.000 1），减重幅度≥5%的患者比例分别为48%、39%和16%（P均＜0.000 1）[10]。盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂治疗也能改善超重和肥胖患者的心血管风险因子如腰围以及血中高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，但对血压没有影响。盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂的耐受性很好，临床试验中的最常报告副反应是恶心，发生率近30%（安慰剂组为5%）；其余常见副反应包括头痛、便秘、头晕、呕吐和口干。

盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂已于2010年3月向美国FDA 提出新药上市申请，并于2010年12月获得了美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会的批准推荐。若盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂能在2011年上半年获得美国FDA的批准，则其就将成为美国近10余年来批准上市的第一个抗肥胖药物。有关分析家预测，如盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂能够顺利上市，则其到2018年的年销售额将有望达到12亿美元。

3后期开发中的抗肥胖药物

肥胖症是一种慢性、复发性、多成因疾病，需长期治疗以减少肥胖相关疾病风险。正因为需要长期治疗，所以抗肥胖药物的有效性和安全性非常重要。尤其是长期安全性，无论在抗肥胖药物的研究与开发、还是在获得批准后的临床应用过程中都起着最后决定性的作用。只要一个抗肥胖药物被证实风险超出益处，即使其已获准销售，也难逃退出市场的厄运。不过，尽管抗肥胖药物的安全性要求极高，但考虑到超重和肥胖流行以及抗肥胖药物市场巨大、而现有抗肥胖药物又远远不能满足临床需求等因素，不少制药公司仍在继续积极致力研究与开发新的抗肥胖药物（表1）。从已有临床数据看，未来3年内很可能会有2～3个新抗肥胖药物获准上市，由此进一步推动抗肥胖药物的研究与开发。

参考文献

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PAD抗血小板药物研究进展(全文)

PAD抗血小板药物研究进展（全文） 随着对血管外科疾病认识的深入及药物治疗的进展，血管外科疾病药物治疗也取得了较大发展。治疗血管外科疾病药物包括抗血小板、抗凝、溶栓、调脂、血管再生等药物治疗。本文着重介绍抗血小板药物研究进展。 1、血栓烷A2抑制剂： 阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧化酶（COX－2），治疗有效剂量为75~325mg，2017年欧洲心脏病学会（ESC）外周动脉指南中指出，具有症状的外周动脉性疾病（PAD）患者，应长期使用抗血小板聚集药物治疗。但临床上有5.2％~40.0％个体存在基因的差异，服用阿司匹林病人存在一定程度的耐受性差异，即“阿司匹林抵抗”。 2、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂： 分为：噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂及非噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂。 2.1噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂： 噻氯匹定（Ticlopidine）又名抵克立得，第一代噻吩并吡啶药物，是一类不可逆的P2Y12受体拮抗剂。临床上主要用于慢性血栓闭塞性脉管

炎，外周血管闭塞性疾病等治疗。噻氯匹定在临床应用中出现的不良反应有轻度的胃肠功能紊乱、皮疹、白细胞减少和再生障碍性贫血等。这些不良反应也限制了其在临床上的应用，已经逐渐被氯吡格雷、普拉格雷等药物取代。 氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶类抗血小板药，主要用于心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉性疾病和急性冠脉综合征等疾病。在2017年ESC外周动脉疾病治疗指南中推荐可长期单独使用抗血小板药物，且氯吡格雷优于阿司匹林。患者对氯吡格雷的反应性存在很大的个体差异,4％~ 30％的患者服用常规治疗剂量的氯吡格雷仍不能有效地抑制血小板聚集,且这些个体差异与临床不良事件明显相关。其中CYP2C19 的基因多样性可能是造成氯吡格雷抵抗的主要原因。 普拉格雷是新一代强效的噻吩并吡啶类抗血小板药物，于2009 年上市。普拉格雷也是一种前体药物，需要进一步转化为具有生物活性的代谢产物，才能对血小板的聚集起到有效的抑制作用。同时,普拉格雷的活化速度更快,作用更持久。但是普拉格雷大出血发生率也明显升高,目前普拉格雷在国内未上市。 2.2非噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂

抗真菌药物研究进展

抗真菌药物研究进展 张庆柱 第一部分概述 一、真菌类型与致病性 真菌（fungus）是一种真核生物, 在自然界分布广泛，对人类致病的真菌分为浅部真菌和深部真菌，因此, 一般将真菌感染（fungal infections）分为浅部真菌感染和深部真菌感染两大类。 1．浅部真菌感染常由各种皮肤癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲等，引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣等。浅部真菌感染发病率高，治疗药物主要为抗浅部真菌感染药和外用（局部应用）抗真菌药。 2．深部真菌感染是由真菌引起的深部组织和内脏器官感染, 如肺、胃肠道、泌尿道等感染, 严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染多由白假丝酵母菌（白色念珠菌）、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌等引起。条件致病性真菌感染多为内源性，如假丝酵母菌病和曲霉病等。 近年来，深部真菌感染的发病率呈持续上升趋势，且病情严重，病死率高。尤其在严重全身性疾病（如糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷疾病等）时，机体免疫功能明显下降，或长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等药物时更易发生。治疗药物主要有两性霉素B、氟胞嘧啶及唑类等抗深部真菌感染药。 二、真菌结构与药物作用机制 真菌的基本结构有细胞壁、细胞膜、细胞核、内质网、线粒体等。根据作用机制抗真菌药物可以分为如下四类。 （一）作用于真菌细胞壁 细胞壁作为真菌与周围环境的分界面，起着保护和定型的作用，其主要成分包括几丁质、β-(1,3)-D-葡聚糖和甘露糖蛋白。抑制细胞壁组分的合成或破坏其结构，可以达到抑制、杀灭真菌的目的。由于哺乳动物无细胞壁，因此真菌细胞壁抑制剂具有选择性，对机体影响较小。根据作用靶位，又可分为：①β-(1,3)-D-葡聚糖合酶抑制剂：脂环肽类是结构上含有环肽和脂溶性侧链的天然抗生素大家族，以棘白霉素类（echinocandins）为代表，可以非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶, 抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基体成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成, 从而破坏真菌细胞壁，导致细胞内容物渗漏。②几丁质合酶抑制剂。③甘露糖蛋白抑制剂。 （二）作用于真菌细胞膜 真菌细胞膜与哺乳动物细胞膜比较相似，含有磷脂、鞘脂、固醇和蛋白质。 1．作用于麦角固醇麦角固醇是真菌细胞质膜的重要成分，与哺乳动物细胞的胆固醇类似，能稳定细胞膜结构，减小流动性。细菌的细胞质膜上无类固醇，故作用于麦角固醇的抗真菌药物对细菌无效。 （1）唑类（azoles）：包括咪唑类（imidazoles）和三唑类（triazoles），通过咪唑环上未被取代的氮原子与血红素卟啉基上的Fe络合，抑制14α-去甲基酶（14α-demythyelase，14-DM），造成固醇前体的积累和麦角固醇的耗尽，导致真菌质膜结构和功能的改变。

抗真菌药物的研究进展_刘正印

文章编号:1001-8689(2006)02-0069-03 抗真菌药物的研究进展Advances in antifungal agents 刘正印　王爱霞 Liu Zheng -y in and Wang Ai-x ia (中国医学科学院北京协和医院,　北京100730) (P eking U nio n M edical Co llege Ho spit al,Chinese A cademy of M edical Sciences,　Beijing 100730) 摘要:　近20多年来,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高,念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示,1994～1995年真菌发生率为8.1%;2000年为6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有:多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型A mBisome 、两性霉素B 脂质体复合物A belect 、两性霉素B 胶样分散体Amphot ec 、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反应,但总的是新药的开发和临床应用,将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施,真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。 关键词:　抗真菌药;　多烯类;　三唑类;　棘白菌素类中图分类号:R978.5 文献标识码:A 第十届全国抗生素学术会议大会报告。 作者简介:刘正印,男,生于1966年,硕士,副主任医师。 在过去的二十年里,随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用,导管介入治疗,特别是艾滋病的流行,念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显示,上述人群中深部真菌感染发生率约为11%～40%,病死率为40%[1～3] 。北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果显示,1994～1995年真菌败血症的发生率高达8.1%[4];2000年真菌败血症的发生率达6.7%。20年149例真菌感染的分析显示,真菌感染呈逐年上升趋势[5]。去氧胆酸两性霉素B(AMB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准,但由于不良反应限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在,因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B 衍生制剂不断出现,应用于临床取得显著疗效[6] 。 治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B 及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲口恶唑等。第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用;1959年两性霉素B 产生,在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑,随着氟胞嘧啶的 临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象,而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反应较少,迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。自1990年至今的14年中,先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B 的不同剂型[包括两性霉素B 脂质体(L -AM B )、两性霉素B 胶体分散体(ABCD)、两性霉素B 脂质复合物(ABLC)],卡泊芬净(caspo fungin)及伏立康唑等。不久还有其它更多的药物将应用于临床如普沙康唑(po saco nazo le)、拉夫康唑(r av uconazole )、制霉菌素脂质体(lipo som al nystatin ,nystatin LF,商品名:Nyotran)以及micafung in (FK-463)这些药物不但毒副作用少,而且在某种程度上比两性霉素B 效果还好[6]。1　多烯类药物 (1)制霉菌素脂质体 制霉菌素属多烯类抗真菌药,具有广谱抗真菌作用,对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用,经皮肤黏膜用药不吸收,口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用,注射用药肾毒性大。临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Aronex 公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中,研制出注射用制霉菌素脂质体(lipo som alny statin ,Ny s- ? 69?中国抗生素杂志2006年2月第31卷第2期

常见抗真菌药物比较

常见抗真菌药物比较 申 克 孢 子 丝 菌 ± + - - + 8

1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低； 表2，真菌药物不良反应比较 8

抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序） 胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净 8

表3，真菌药代动力学比较 8

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备注：该表格数据来源于各产品说明书 与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/(kg.d)，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物 8

质子泵抑制剂联用抗血小板药物研究进展

作者单位：同济大学附属上海市第十人民医院心内科，上海200072 通讯作者：徐亚伟，电子信箱：liuxiyi_0000@https://www.wendangku.net/doc/be3702592.html, 综述 质子泵抑制剂联用抗血小板药物研究进展 刘兴华综述，徐亚伟审校 文章编号：1005－2194（2011）07－0549－03中图分类号：R541.4文献标志码：A 提要：加用氯吡格雷的双联抗血小板治疗目前已成为冠心病的常规治疗，然而临床抗血小板治疗会增加胃肠道出血风险，因此临床上常加用质子泵抑制剂（PPIs）来减少胃肠道不良反应。PPIs和氯吡格雷经相同的肝酶代谢，因此两者联用会产生代谢竞争。近期的研究分别从基础和临床角度对此现象进行分析，但并未得出确切的结论，部分研究支持两类药物合用，认为PPIs并未影响氯吡格雷的抗血小板活性效价，未增加临床事件风险；而另一部分研究则持相反意见，还有研究认为只有部分种类的PPIs会影响其抗血小板活性和增加心血管再发事件风险。因此在两类药物的临床应用上应评估PPIs使用的必要性，对需要加用PPIs者首选药物相互影响较小的PPIs。 关键词：质子泵抑制剂；抗血小板治疗；氯吡格雷 Progress on combined of proton pump inhibitors and anti-platelet drugs．LIU Xing-hua，XU Ya-wei．De-partment of Cardiovascular，Tenth People's Hospital，Tongji University，Shanghai200072，China Summary：Dual anti-platelet treat including clopidogrel has been the routine in the CHD treatment，however anti-platelet treat can increase gastrointestinal bleeding risk，so usually we add proton pump inhibitors（PPIs）to re-duce this adverse reaction．PPIs and clopidogrel are metabolized through the same enzyme in liver，so combined use of the two can induce metabolic competition．Recent research have analyzed this phenomenon from basic and clinic point of view，but no exact conclusion were got，part research support combined use of two drugs that PPIs don't interact the anti-platelet effect of clopidogrel and don't increase risk of clinical events．But other research take the opposite point，there are also point that only a few kinds of PPIs can interact the anti-platelet effect of clopi-dogrel and increase the risk of recurrent cardiovascular events．So on the use of two drugs the necessarity of use for PPIs should be evaluated，the PPIs that have little interaction with clopidogrel should be the first choice．Keywords：proton pump inhibitors；anti-platelet therapy；clopidogrel 抗血小板治疗是心血管领域最常用的治疗策略。其中用于急性冠脉综合征（ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成临床常规，另外对无法应用华法林抗凝治疗的心房颤动者，抗血小板治疗可以安全替代。目前常规应用的抗血小板药物是阿司匹林和氯吡格雷。然而抗血小板治疗抑制血小板的聚集，最常见的副反应是消化道黏膜损伤出血，长期小剂量的阿司匹林可以使上消化道出血风险增加2 4倍［1］，加用氯吡格雷可以进一步增加出血风险。质子泵抑制剂（PPIs）特异性高，抑酸作用强、持久，是防治消化道出血并发症最常用的药物。2008年，美国心脏病学会（ACC）、美国胃肠病学会（ACG）、美国心脏病协会（AHA）专家共识推荐接受阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗的患者同时需加用PPIs，以减少胃溃疡和胃出血的风险。但有研究指出加用PPIs可能会降低氯吡格雷的抗血小板疗效，增加心血管再发不良事件的风险。在此对两类药物联合应用的相互作用和临床研究进展做一综述。 1氯吡格雷代谢途径与相互作用 氯吡格雷是新型噻吩吡啶类抗血小板药物，代谢后通过抑制纤维蛋白原受体GpⅡb/Ⅲa的活化，进而抑制血小板聚集。该过程在肝脏内由细胞色素P450同工酶系统调控完成，其中CYP2C19是主要调控酶。研究发现PCI后服用氯吡格雷，CYP2C19功能缺失患者的心肌梗死和死亡风险比CYP2C19功能正常患者高300%以上，提示该酶的生物活性对氯吡格雷抗血小板活性作用重大。 然而部分患者存在对氯吡格雷的低反应性或无反应性，不能抑制二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板聚集，这种现象称为氯吡格雷抵抗（CR）。对于实验室检测血小板活性指标，有人认为给予600mg氯吡格雷4h后，对ADP诱导的血小板聚集抑制率与基线相比降低＜10%为CR；抑制率 945 2011年7月第31卷第7期中国实用内科杂志

抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展

综述 Revie w 抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展 Advance i n search for cli n i ca l pharmacology on an ti fuga l drug of itraconazole 收稿日期:2008-06-05修回日期:2008-10-25 作者简介:陈江飞(1979-),男,主管药师,主 要从事临床药学工作 通讯作者:陈江飞 Tel:(0574)87085157E 2mail:chenjiangfei@1631com 陈江飞1,苗彩云2,朱素燕1 ,胡毅坚 1 (11宁波市第一医院药剂科,浙江宁波　315010;21宁波市妇女儿童医院药剂科,浙江 宁波　315012) CHE N J iang 2fei 1 ,M I A O Cai 2yun 2 ,ZHU Su 2yan 1 ,HU Yi 2jian 1 (11D epart m en t of Pha r m acy,N ingbo N o 11Hospita l,N ingbo 315010,Zhe 2jiang P rovince,China;21D epart m ent of Phar m acy, N ingbo W o m en and Children p s Hospital,N ingbo 315012,Zhejiang P rovince,China ) 摘要:　伊曲康唑为三唑类抗真菌药物,对浅表真菌、深部真菌感染均有显著疗效,毒副作用小,临床应用广泛。本文对其在人体内的吸收、分布、代谢、排泄特征及临床研究作一综述。 关键词:伊曲康唑;抗真菌药;药代动力学 中图分类号:R96911;R97815 文献标识码:A 文章编号:1001-6821(2009)02-0153-05 Abstract:　Itraconaz ole,as one of the triz ole antifugal drug,is notably effective on superficial and deep fungal infecti on,and widely used f or br oad 2s pectru m antibacterial with little side effect 1This article revie ws the phar macokinetic characters and clinical research of itraconaz ole 1Key words:itraconaz ole;antifugal drug;phar macokinetics 伊曲康唑(itraconaz ole )为三唑类广谱抗真菌药,由美国强生公司研制,分子式为C 35H 38Cl 2N 8O 4,不溶于水,分子结构中有3个手性中心,是由4种异构体按1∶1∶1∶1组成的消旋体混合物。目前临床所用的伊曲康唑剂型有胶囊剂、口服液和注射液,后2种剂型以羟丙基2β2环糊精为增溶剂,包裹亲脂性的伊曲康唑制成。1992年9月,伊曲康唑胶囊获F DA 批准,在美国上市;次年在我国上市;口服液、注射液分别于1997年和1999年,在美国上市;并于2003-2004年,进入中国,在中国上市。10多年来,已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。伊曲康唑作用机制与酮康唑类似,通过干扰真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用,可用于浅表真菌感染及深部真菌引起的系统感染,包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等,由于其良好的疗效和低毒性,在临床上发挥重要作用。1　药代动力学111　吸收 伊曲康唑胶囊在健康志愿者口服达峰时间(T max )为2～5h,绝对生物利用度约为55%,具有剂量依赖的非线性饱和药代动力学行为, 见下表[1] 。伊曲康唑有弱碱性(pKa =317),仅在低pH 条件下解离溶解,因此必需在胃酸中溶解和吸收,在禁食状态或胃酸减少病人 中,吸收降低 [2] 。H 2受体拮抗剂雷尼替丁,可抑制胃酸分泌,使pH 升高,导致伊曲康唑生物利用度降低约50%;而与酸性饮料(如可乐)同服,可提高生物利用度[3] ;质子泵抑制剂奥美拉唑分别降低伊 曲康唑药时曲线下面积(AUC )和达峰浓度(C max )64%、66%[4] 。伊曲康唑为不溶于水的亲脂性药物,其溶解度是吸收的限速步骤,食物

经典抗血小板治疗药物临床研究进展

综述与进展 经典抗血小板治疗药物临床研究进展 万文辉(综述),钱晓明(审校) 南京军区南京总医院干部病房一科,江苏南京210002 作者简介:万文辉(1968 ),江西进贤人,副主任医师,博士。研究方向:老年心血管病。 通讯作者:钱晓明,主任医师,硕士研究生导师。研究方向:老年心血管病。 主题词:血小板聚集抑制剂 中图分类号:R972.7 文献标识码:A 文章编号:1009 6647(2011)07 1533 03 抗血小板药大致可分为血栓素A2(thr ombox ane A 2,T XA 2)抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、P2Y12拮抗剂(三代噻吩吡啶不可逆以及其他可逆抑制类型)、糖蛋白IIb/III a 拮抗剂(g ly co protein b/!a,G P b/!a)、PA R 1(pr otease act ivated recepto r 1,P AR 1)拮抗剂。其中后三者是较新型抗血小板药物。但经典抗血小板药物相对经济有效目前仍广泛使用,近年来临床研究亦取得不少进展。本文就经典抗血小板治疗临床研究进展方面进行综述。1 作用机制 1.1 血栓素A 2抑制剂:阿司匹林 血栓素A2是血小板激活的一个重要通路,与血小板的聚集与释放反应密切相关。环氧化酶1(cyclo ox yg enase 1,CO X 1)是花生四烯酸生成血栓素A 2(thro mbo xane A 2,T XA 2)合成过程中的关键限速酶,阿司匹林通过不可逆乙酰化环氧化酶 1第529位点上的丝氨酸,阻断血小板合成血栓素A 2,从而发挥抗血小板聚集效应起到防止血栓形成的作用。 1.2 磷酸二酯酶抑制剂 代表药物:西洛他唑与双嘧达莫。cA M P (Cyclic adenosine monophosphate)负责细胞内信息传递以抑制血小板的活化和凝集反应。磷酸二酯酶抑制剂通过增加血小板的cA M P 浓度而达到抑制血小板聚集作用。西洛他唑为血小板及平滑肌上选择性磷酸二酯酶!抑制剂,抑制T XA 2引起的血小板聚集及扩张血管。2 临床应用研究进展 2.1 阿司匹林 是临床应用最早也最广泛的抗血小板药物。目前已知,使用同一抗血小板治疗方案的患者血小板抑制程度高度变异。研究表明,小剂量即有较充分的抗血小板作用,当用CO X 1特异性的检测法检测时,30~40mg 的阿司匹林能够达到完全抑制COX 1,更高剂量并不能有更好的检测结果。高剂量的阿司匹林并不与更好的临床结果相关,而出血风险特别是上消化道出血明显增加。小剂量阿司匹林在心血管病二级预防作用已经为许多临床研究所证实,65岁以上人群、糖尿病人群、高血压人群等心血管事件风险越高的人群获益及出血风险均大,但其在心血管病一级预防方面的价值尚存争论。 2009年发表的AT T 荟萃分析研究[1]共纳入6项一级预防研究。结果表明,一级预防阿司匹林组(每年0.51%)每治疗 1000例每年比安慰剂组(每年0.57%)减少严重心血管事件0.6例,而增加出血0.3例(自0.07%增至0.10%)。同时对16个二级预防临床试验分析显示:阿司匹林用药组(6.7%)每1000例比安慰剂组(8.2%)减少严重心血管事件15例,中风减少1/5,男性与女性具有同样的效果。研究显示,一级及二级预防预防均有效,后者更为明显。但其后发表的A A A 研究[2]对阿司匹林在心脑血管事件一级预防中的地位提出了质疑。AA A 研究筛查28980名无心血管疾病症状的受试者A BI (an kle br achia l index )。低ABI 者(A BI ?0.95,n =3350)纳入临床试验,随机分为阿司匹林组(100mg /d)和安慰剂组。结果显示,与安慰剂相比,阿司匹林对冠脉事件、脑卒中和冠脉血运重建的影响无统计学差异。意大利Carlo P atrano 教授[3]分析了两个研究,指出AA A 试验存在设计缺陷,阴性结果可能与其样本量较小而不足以确切证实A T T 研究中心血管事件相对风险降低12%的结果。此外,动脉狭窄后血小板与红细胞释放更多的二磷酸腺苷(adenosine dipho sphate;AD P)至外周血管,使血小板活化、血栓素的释放更依赖于A DP 。外周血管病时血小板更新加快也可能干扰实验结果。 阿司匹林一级预防减少糖尿病患者心血管事件效果方面,现有证据还存在诸多矛盾。J PA D 研究[4]是一项来自日本的小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者血栓性事件的随机对照临床研究,入选病例共2539例。结果共发生154例动脉粥样硬化事件,阿司匹林组68例,对照组86例,风险比为0.80,差异无统计学意义。阿司匹林组发生1例患者致死性心脑血管事件(卒中),对照组发生10例患者致死性心脑血管事件,两者比较差异无统计学意义(风险比为0.10)。亚组分析显示,对于65岁及以上的糖尿病患者,阿司匹林组动脉粥样硬化事件发生率显著降低达32%(风险比为0.68)。与安慰剂组相比,阿司匹林组无论是消化道出血还是颅内出血发生率均无显著增加。研究结果显示,小剂量阿司匹林在亚洲糖尿病人群中具有良好的有效性、安全性(风险比对照组下降20%却仍未达到显著差异分析与事件发生率较低而样本量相对小有关)。但2009年发表的一项对157项随机对照研究进行的荟萃分析显示[5],与接受安慰剂者相比,接受阿司匹林的糖尿病患者主要心血管事件、心血管死亡或全因死亡风险无显著降低,阿司匹林可显著降低此人群中男性患者的心肌梗死风险,对女性则无此有益作用。 我国于2010发布了多个关于阿司匹林用于心脑血管疾病一级及二级预防的专家共识或指南,可供临床使用参考。心血管疾病一级预防中国专家共识[6],建议服用阿司匹林75~100

有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识

发布日期20051114 栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价 标题有关抗真菌药物药效学研究与评价的一些认识 作者李瑾翡 部门 正文内容 审评三部李瑾翡 摘要：本文介绍了抗真菌药物研发的过程和趋势，提出了对抗真菌新药适应症定位的看法，总结了抗真菌药物临床前药效学研究与评价的要点。 关键词：抗真菌药物、药效学 近20年来，随着免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性诊断与治疗的广泛开展、以及抗菌药物和化疗药物的广泛使用，真菌感染的发生率正逐年上升，特别是深部真 菌感染率急剧增加，对抗真菌药物的需求越来越高。 抗真菌药物的发展大致可分为以下几个阶段：20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，第一个被发现并被用于临床；1944年报道了唑类化 合物的抗真菌作用；1960年两性霉素B被用于临床；1981年酮康唑口服制剂在美国 上市，第一个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验；1990-1992年氟康唑和伊曲康唑开

始在美国使用；1993年-1995年报道了第2代三唑类抗真菌药；1995-1996年上市了第2个烯丙胺类药物特比萘芬，以及两性霉素B脂质体制剂。 抗真菌药物的作用机制可分为3种：一是作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，包括酮康唑等唑类药物、多烯类抗生素两性霉素等，以及烯丙胺类药物特比萘芬等；二是作用于真菌细胞壁合成的抗真菌药物，如棘白菌素类药物，以及抑制几丁质合成的日光霉素和多氧霉素等；三是作用于核酸合成的抗真菌药物，如5-氟胞嘧啶等。 随着临床上抗真菌药物的大量使用，真菌的耐药性也迅速发展，逐步成为深部真菌感染治疗上一个日益严峻的问题，加快开发新的抗真菌药物以对付日益增多的耐药真菌，是目前迫切需要解决的现实问题。在新药研发时，可考虑研制针对新的作用靶点的抗真菌药物，如近来国外正在研制的一些作用于真菌细胞壁的药物（如棘球白素类），通过在细胞膜外发挥作用，药物流出泵对其耐药性影响不大，有利于解决耐药问题。而在药物剂型的选择上，因目前临床上仍较缺乏可供选择的高效、低毒的抗深部真菌感染药物，如果新型抗真菌药物研发中，临床前试验可证实其具有广谱、高效、低毒等优点，则应首先考虑开发系统给药剂型，并首选用于深部真菌感染的治疗。 审评中发现，一些申请人将新研制的抗真菌药首先定位于局部外用制剂，并拟用于皮肤浅部真菌感染，从真菌耐药性和临床需求的角度考虑，此种情况在立题上存在一定的不合理性。对于深部感染真菌有效的药物，建议首选开发全身给药剂型，以避免由于耐药性的产生而导致开发用于深部真菌感染药物的难度增加，或由于交叉耐药造成现有抗深部感染药物的有效性下降。 为了进一步提高抗真菌药物综合评价的质量和效率，结合抗真菌新药药理毒理审

中草药抗真菌的研究进展

中草药抗真菌的研究进展Prepared on 21 November 2021

中草药抗真菌的研究进展摘要近年来,由于许多因素的影响,诸如广谱抗生素、糖皮质类固醇、免疫抑制剂、抗肿瘤药的大量应用,以及艾滋病患者的剧增等,使真菌病的发病率日益增大,其中深部真菌感染的发病率增加了40倍。寻找广谱、高效、低毒的抗真菌药物已成为国内外研究的热点。从20世纪20年代开始,我国研究者从中药中寻找抗真菌药物,进行了化学及药理研究,至今已发现300余种中药具有抗真菌活性。研究范围从单味中药发展到复方,研究和探索抗真菌中药的有效成分及作用机理等,为发现和研制抗真菌药物提供有利的线索和理论依据。目前中药抗真菌有效成分的提取主要有水煎剂,乙醇、乙醚、稀醋酸等的浸出制剂。另外研究中药对病原菌的体外抑菌活性试验方法很多,一般采用的方法有管碟法、固体培养基法、纸片抑菌法、平皿稀释法以及平板打孔扩散法等,它们通常只用于对中药的抑菌活性作定性研究;定量分析常用二倍稀释法。本文就近年中药抗真菌的研究综述如下。 关键字中草药抗真菌研究 1、不同形式中草药抗真菌作用的研究 1.1单味中草药的抗真菌作用 近百年来,人们已发现300余种中药具有抗真菌活性。王理达等采用显微镜直接计数法和MTT法测定了黄柏等13种生药醇提物的抗真菌作用,发现黄柏、丁香、乌梅等有强烈抑制真菌活性。宫毓静等采用体外半固体药基法对164种中药乙醇提取物进行筛选,发现牡丹皮、土槿皮等22种中药对一种或几种真菌有较强抑制作用。纪丽莲[证明野菊花、艾叶等8种菊科中草药有抗霉菌活性。王昊、付爱

华[5～6]发现茵陈、黄精、白头翁等中药对浅部皮肤癣菌有抑制作用。尹秀芝报道苍术浸出液致真菌细胞壁及细胞内部结构破坏。屠鹏飞测定龙血竭对多种真菌的MIC在18.8～750μg/ml,其作用靶位是真菌的细胞壁。刘小琴等发现紫苏提取液对白色念珠菌等有较好的抑制作用。侯幼红等[10]发现飞龙掌血等药性苦寒的中药表现出类似几丁质酶和刀豆蛋白A的作用,可以抑制白色念珠菌的体外粘附作用.何进测定了大蒜油的抗真菌活性(MIC为6.25～50μg/ml),认为其作用机理为延长真菌生长的迟缓期。付爱华等发现东北刺人参挥发油、藿香精油等有很强的抗真菌活性,对常见皮肤癣菌及烟曲霉等18种深部致病真菌有抑制作用。杜青云报道姜黄挥发油对动物皮肤藓菌感染模型的有效率达87.5%。夏忠弟、方芳等]采用同位素标记和电镜证实山苍籽油乳剂干扰白色念珠菌蛋白质和细胞壁的合成。 1.2中草药复方的抗真菌作用 中草药抗真菌的机理复杂，有些方剂中的单味药并无明显的抗真菌活性，但复方却呈现一定疗效。邱莹等在对中药祛屑洗药抗马拉色菌体外药敏试验研究中发现，中药复方制剂(桑白皮、鱼腥草、川椒、皂角、硼砂、红花及其混合液体)的MIC值最低为312．5ms／L，而其他单味中药制剂的MIC值除鱼腥草外均在 600ms／L以上。纳猛等用藿香、香薷、茵陈、土槿皮和石榴皮5味中药组成复方洗剂，该复方水煎剂稀释到40％(v／v)，10％(v／v)和5％(v／v)时能够完全杀灭不同的表皮真菌。隋芝芹等取足癣患者损伤处皮屑培养，加入苦甘洗剂(由苦参、当归各30g，白藓皮、枯矾各20g，甘草40g组成)，絮状表皮癣菌菌落明显减少或不出现。郭建辉Ⅲ1发现癣净散(地肤子、土荆皮、白藓皮、苦参、金银花、夏枯草、丁香)对红色毛癣菌、絮状表皮癣菌、石膏样小孢子菌具有较强的

头孢菌素类抗菌药最新研究进展

头孢菌素类抗菌药最新研究进展 作者：lizz 国际药业来源：文献点击数： 42 更新时间：2011-6-27 [关键字]：抗生素头孢菌素礼来ADM Basilea Abraham Ceftaroline头孢噻吩 健康网讯： 1 头孢菌素类抗生素简介 1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，1956 年Abraham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。美国礼来公司于19 62年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位。 根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代： 第一代头孢菌素是上世纪60年代及70年代初开发的，多为半广谱抗生素，耐青霉素酶，对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性。因此，主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染。代表药有头孢唑林(cefa zolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢拉定(cefradine)。 第二代头孢菌素为上世纪70年代中期开发，其对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，其特点是对革兰阴性菌的抗菌效能较强，主要表现在抗β-内酰胺酶性能强和抗菌谱广，如革兰阴性菌(如大肠埃希菌、奇异变形菌等) 易对第一代头孢菌素耐药，而第二代头孢菌素对这些耐药菌株较有效；且对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部

心血管疾病抗血小板药物治疗研究进展

心血管疾病抗血小板药物治疗研究进展 在临床上，心血管疾病作为多发性、常见性疾病，发病病程较长，病情进展十分迅速，具有较高的致死率、致残率。可以说，心血管疾病因血栓所致，血栓之后，引起血管腔狭窄、阻塞，进而导致心肌坏死、缺氧、缺血，在血管腔中，因血小板聚集和粘附，导致血栓形成。如果临床能够采取有效抗血小板治疗，就可获得明显治疗效果。现阶段，临床心血管的抗血小板药物，主要包含ADP抑制剂、四烯酸代谢药物、糖蛋白IIIa、糖蛋白Iib受体拮抗剂。在本组实验中，主要分析抗血小板治疗情况，为提升心血管疾病、预后提供有效治疗参考。 标签：心血管疾病；抗血小板；药物治疗 1 SCD40L 在临床上，CD40L是一种血管内皮的黏附分子表达，促进趋化因子分泌，对于血管壁炎症，具有关键性始动作用。在血浆成分中，游离出来的CD40L形式称之为s CD40L，主要来源血小板。所以，s CD40L能够促进血小板聚集与激活。根据相关研究，s CD40L能够激活黏附因子和组织因子，进而促进金属蛋白酶表达，引起血栓、狭窄發生，在手术抗凝治疗之前，具有多重作用，必须充分低凝聚反应。 2 阿司匹林 在抗血小板治疗过程中，阿司匹林属于基础性药物，利用不可抑制性作用，对血栓素、前列腺素的合成作用，提供环氧化酶活性，降低血小板凝聚。根据相关研究表明，对于不定型的心绞痛病例，选择阿司匹林治疗，急性心肌梗死、猝死率可降低50%左右。 如果大剂量使用阿司匹林，能够促进血管舒张，降低血小板凝聚，对内皮细胞抑制具有合成作用，但剂量依赖机制尚不明确。 3 噻吩吡啶类 噻吩吡啶类药物，从药物结构上，和氯吡格雷一样，具有抑制血小板的作用，对P2Y12、ADP具有不可逆性作用。 首先，噻吩吡啶机制。对于抗血小板作用，噻吩吡啶能够阻滞表明ADP手提，对ADP介导的复合物活化具有抑制作用，降低血小板凝聚。同时，噻吩吡啶因切应力产生血小板凝集，起着解聚作用。根据相关研究表明，噻吩吡啶与阿司匹林相比，能够显著降低动脉粥样硬化的血管性死亡率，减少心肌梗死发生率，以及脑卒中病发率。 其次，氯吡格雷。在临床开发中，氯吡格雷如果长期使用，在治疗心血管疾

抗血小板药物作用机制及相关问题_李娟

专题笔谈?心血管疾病抗凝抗栓 抗血小板药物作用机制及相关问题 李 娟1,2,李春坚1 DOI:10.7504/nk2014120206 中图分类号:R541.4 文献标志码:A 摘要:抗血小板治疗是冠心病、缺血性脑卒中等血栓栓塞性疾病最重要的治疗措施之一。近十余年,随着抗栓领域基础研发及临床研究的逐步深入,出现了诸多新的抗血小板药物。文章综述了各种抗血小板药物的作用机制及临床应用中的相关问题,为实施规范化、个体化抗血小板治疗提供参考。关键词:抗血小板药物;作用机制;个体化治疗 Mechanisms and associated issues of the anti-platelet agents. LI Juan *, LI Chun-jian. *Department of cardiology, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China Corresponding author:LI Chun-jian, E-mail:lijay@https://www.wendangku.net/doc/be3702592.html,@https://www.wendangku.net/doc/be3702592.html, Abstract: Anti-platelet therapy is one of the most important treatments for thrombotic and embolic diseases such as coronary artery disease and ischemic stroke, etc. Accompanied by the advances of the basic research and clinical studies in the field of anti-thrombotic treatment, many new anti-platelet agents emerged in the recent 10 years. This review summarizes the mechanisms and associated clinical issues of each anti-platelet agent in order to provide references for the standard or individualized anti-platelet treatments.Keywords: anti-platelet agent; mechanism; individualized treatment 斑块破裂和血栓形成是导致冠状动脉粥样硬化病变急剧进展及发生心脏事件的基本病理改变,抗栓尤其是抗血小板治疗是急性冠脉综合征最重要的干预措施。血小板无细胞核、是产生于骨髓巨核细胞胞浆的碎片。其在循环中的最大生存周期约10 d。在正常情况下,血小板在血液循环中处于非激活状态,而当血管内皮损伤或是动脉粥样硬化斑块破裂、内皮下的基质暴露、出现活化因子时,血小板即可被激活并在生理止血过程中起重要作用。 1 血小板激活的重要环节 1.1 黏附 血小板与非血小板表面的黏着称为血小板黏附。当血管内皮细胞受损时,血小板即可黏附于内皮下组织。血小板的黏附需要血小板膜上的糖蛋白 (GP)、内皮下成分 (主要是胶原纤维)和血浆血管性血友病因子 (vWF)的参与。血小板膜GPIb 是参与黏附的主要糖蛋白。血管受损后,内皮下胶原暴露,vWF 首先与胶原纤维结合,引起vWF 变构,然后血小板膜上的GPIb 与变构的vWF 结合,从而使血小板黏附于胶原纤维上。 1.2 聚集 血小板与血小板之间的相互黏着,称为血小板聚集。这一过程需要纤维蛋白原、Ca 2+和血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 的参与。在致聚剂的作用下,血小板被激活,GPⅡb/Ⅲa 分子上的纤维蛋白原受体暴露,在Ca 2+的作用下纤维蛋白原可与之结合,从而充当桥梁作用、连接相邻的血小板、使血小板聚集。目前已知多种生理和病理性致聚剂,前者主要有二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素、五羟色胺(5-HT)、组胺、胶原、凝血酶、血栓素A 2(TXA 2)等;后者主要有细菌、病菌、免疫复合物、药物等。已知在血小板膜上存在各种致聚剂的相应受体,致聚剂与之结合后, 作者单位:1.南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)心脏科,南京 210029;2.东南大学附属南京市第二医院ICU,南京 210003 通信作者:李春坚,电子信箱:lijay@https://www.wendangku.net/doc/be3702592.html, 李春坚,教授、主任医师、博士生导师。南京医科大学第一附属医院冠心病中心副主任。兼任中国医师协会心血管内科分会抗栓治疗委员会委员;德国Heidelberg 大学和加拿大McMaster 大学访问学者;江苏省六大高峰人才,江苏省333 高层次人才。