2020肠道微生物与个体化用药(完整版)
药物微生物组学：肠道微生物与个体化用药
药物的安全性与有效性是临床治疗中的关键问题，大量研究表明，人体微生物与药物的疗效、不良反应等显著相关。随着人类微生物组计划的实施，药物微生物组学成为当前生命科学和医学的研究热点。药物微生物组学是药物基因组学的重要扩展和补充，致力于研究药物与微生物之间的相互作用及其与药物效应之间的关系。药物微生物组学研究尚处于起步阶段，其发展将为个体化医学和精准医疗提供必要参考。简介药物微生物组学的发展，并对肠道菌群与个体化用药的国内外研究现状进行综述。
美国国家研究委员会（National Research Counsil，NRC）在2011年提出了精准医学这一新概念，引起了全世界医学研究人员和临床医生的广泛关注。精准医疗（precision medicine）是以个体化医疗为基础将个体遗传基因、生活环境与习惯差异考虑在内的疾病预防与治疗的新兴方法。精准医学区别于基因组医学，后者主要利用患者的个体基因组信息进行疾病治疗，而精准医学不仅涉及基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，还包括了个体生活方式、肠道菌群等环境因素。
过去几十年，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因变异与药效及安全性的关系。现有遗传药理学和药物基因组学研究只能解释药物反应中约60%的个体差异[1]。因此，更加系统全面地解释药物反应的个体差异，需要探索更多与精准医学相关因素（如肠道菌群）。近年来，肠道微生物因其在人体中
的重要作用被认为是人类的第二基因组[2]。个体共生肠道微生物约500~1 500种，其中大部分是厌氧菌，少数为古细菌、病毒等[3]。人类肠道菌群中最主要菌属有：拟杆菌属（Bacteroides）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、梭菌属（Clostridium）、真细菌属（Eubacterium）、埃希菌属（Escherichia）、梭杆菌属（Fusobacterium）、乳杆菌属（Lactobacillus）和消化链球菌属（Peptostreptococcus），但其α-多样性和β-多样性具有很大的个体差异[4]。越来越多的研究表明，肠道菌群在药物的药效学和药代动力学中扮演着重要角色[5-7]，因此，人体肠道菌群或许可以为特定药物反应的个体差异提供一个合理的解释[8-10]。
药物微生物组学（pharmacomicrobiomics）主要研究人体微生物差异如何影响药物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）和毒性。毋庸置疑，肠道微生物在药物的安全性和有效性方面的贡献将为精准医学的发展开启新纪元[1, 3]。
1 药物微生物组学
药物微生物组学是药物基因组学的自然延伸，是精准医学的特定分支领域，不仅从微生物群落层面还从基因组层面研究药物与人体微生物之间的相互作用；其一方面关注肠道微生物如何通过影响药物的生物转化以及药物的ADME等影响药代动力学和药效学[1, 11]；另一方面关注药物改变菌群的结构和功能从而影响药物效应和安全。
1.1 药物微生物组学的发展
2007年底美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）宣布正式启动酝酿了2年之久的人类微生物组计划（Human Microbiome Program，HMP）[12]。该计划的重点是通过元基因组学的方法研究人体内的微生物群的结构变化与人类健康之间的关系[13-14]。针对药物的生物转化和生物降解与微生物之间的相互作用已开展了大量的研究[3]，而药物微生物组学是2010年出现的一个新概念。HMP促进了药物微生物组学的产生与发展，使之前分散的药物微生物学研究更加系统[15-17]。
最初，肠道微生物的基因组测序只是用来分析肠道中的微生物类别，由于肠道生态系统非常复杂且肠道微生物与宿主之间存在共生关系，故无法推断其具体的功能和生物学活性[18]。因此，仅通过基因组测序技术来构建一个健康人共有的“核心微生物组”非常之艰难，以致药物微生物基因组学的发展似乎进入了瓶颈期。随着高通量测序和宏基因组学等新研究方法的不断发展和应用，药物微生物组学取得了新的突破，基于种属和基因水平上展开研究，发现肠道微生物的组成因人而异，但其基因所编码的酶代谢等功能却相对稳定，这为药物微生物基因组学的进一步研究提供了可能[19-20]。
药物微生物组学与生物信息学、系统药理学和毒理学的结合扩大了个体化医学的范筹[21-22]。在不久的将来，药物微生物组学将为新药设计和精确治疗的发展提供巨大的推动力[15, 23]。
1.2 肠道微生物
肠道微生物主要指寄居在人体胃肠道的真核微生物（如噬菌体、古细菌和真菌）以及一些病毒，肠道微生物与肠道微生物组是2个不同的概念，有“人类的第二大脑”之称的肠道微生物组是指肠道微生物携带的基因，但是目前微生物组也常用于指代微生物本身[24-25]。近年来，这个由数亿微生物聚集形成的“超级生物体”吸引了国内外研究者广泛关注[24]。肠道黏膜表面以及肠腔内生活着1 000多种微生物，其组成非常丰富[4]，主要可以分三大纲类，即古细菌纲（Aarchaea）、细菌纲（Bacteria）和真菌纲（Eucarya）。
随着测序技术的发展，元基因组学取得了许多突破性进展，肠道微生物这一复杂生物体的神秘面纱被逐步揭开。肠道微生物组编码大约330万个特定基因，是人类基因组编码基因数量的100倍以上[26]。因此，肠道微生物组被认为是人体的第二基因组，其与人类基因组通过与环境因素交互作用以不同方式影响人类的健康。人类遗传基因组之间的序列差异仅约0.1%，但不同个体之间肠道微生物群的差异可达到80% ~90%[27]。
来自欧洲生物信息学研究所的研究人员新发现了近2 000种生活在人类肠道中的细菌，重建了来自11 850个人类肠道微生物组中的92 143个基因组[28-29]。这些新鉴定的基因组大大扩展了人类集体肠道微生物已知的物种谱，为人类肠道微生物基因组谱写了新的蓝图。
1.2.1 肠道微生物的个体差异
虽然人体肠道微生物的主要组成类群非常相似，但在不同宿主个体间，不同微生物类群的相对丰度和菌株种类存在很大差异[30]。了解肠道菌群个体间差异对各
种疾病的危险因素或生物标志物的影响，将为深入了解宿主与微生物在人类健康和疾病中的相互作用提供帮助[31]。大量研究发现，肠道菌群组成失衡与糖尿病、肥胖症和癌症等疾病之间存在密切相关性[32-34]。与人类基因组相比，微生物组具有更大的可塑性，或许可以成为目前医学难题的突破口[11]。肠道菌群结构和多样性受到许多因素的影响，比如宿主的饮食习惯、药物使用、地域、年龄和生理状况等[35]。
不同人群由于膳食习惯的不同，对于膳食因子的摄入有很大不同，由此引起的肠道微生物组成、结构与功能也会存在较大差异[36]。随着肠型这一概念的提出与发展，人们对肠道微生物物种组成和功能的认知快速增加，目前的研究将肠型分为拟杆菌型（ETB）、普雷奥氏菌型（ETP）和瘤胃球菌型（ETF）3类[37]。人体肠道中核心菌群与膳食模式中蛋白、脂肪和糖类成分的比例有关[37]。对欧洲儿童（西方特色饮食）及非洲儿童（非洲农村饮食）的肠道微生物研究表明，相比于欧洲儿童，非洲儿童肠道微生物种群中厚壁菌门丰度偏低而拟杆菌门则偏高[38]。
药物，尤其是抗生素、质子泵抑制剂等会对肠道微生物组产生巨大影响，这是导致肠道微生物个体差异的主要原因之一[8]。许多其他因素[例如性别、身体质量指数（BMI）、睡眠和运动]可以解释个体间差异，但无法说明个体内的差异[9]。
研究表明，不同人同一部位的微生物群落组成差异很大，同一个人的不同部位的微生物群落组成也显著不同[8]。比如，口腔、食道、胃以及大小肠中的微生物无论是在种类还是丰度上均明显不同。小肠中主要存在消化链球菌属，而这类菌
在大肠中很少见[8, 39]。小肠中还有大量专门用于消化简单的碳水化合物的富含革兰阳性微生物[8, 39]。大肠中的微生物种类最丰富，微生物代谢主要发生在该器官[36]。
肠道菌群的组成会随年龄而变化。分娩方式会影响婴儿的微生物定植，自然分娩的婴儿出生几天后就含有大量的乳酸菌[40]。婴儿体内微生物的多样性通常很低。随着年龄的增长人体微生物的种类和数量均会增加，约2.5岁时，人类肠道微生物组的组成、多样性和功能就会与成年人的相似，并在此后保持一个相对稳定的状态，直到65岁以后，人体中的拟杆菌属和梭菌属IV（Clostridium IV）的含量会增加[8, 40]。在没有其他因素影响的情况下，微生物群落的不同可为儿童和成人之间药物反应的某些差异提供一个合理解释。
1.2.2 肠道微生物与个体化医学
人类基因组计划（HGP）于2003年完成后，许多科学家已经意识到解密人类基因组并不能完全掌握人类疾病和健康的关系，因为人类对在其体内存活了数百万年共生微生物菌群知之甚少。人类遗传变异占编码基因序列的一小部分，而这些变异并不能完全解释人类之间巨大的表型变异[8]。遗传等因素不能完全解释药物反应个体差异，大多数口服药物在被吸收之前可能与肠道微生物接触，故了解肠道微生物与药物之间复杂的相互作用，以及特定微生物如何影响药物的代谢和功效将更好地实施个体化治疗[12, 41-42]。微生物基因组与代谢能力之间的因果关系将人类微生物组变异与药物代谢中的个体差异联系起来，对多种疾病适应证的药物治疗和药物开发具有意义。同时，有研究证明营养不良会影响肠道微生
物的结构与功能，进而影响人体免疫以及传染性和代谢性疾病的发生与发展。当宿主摄入的食物改变肠道微生物的代谢功能时，宿主的表观遗传特征也会随之发生变化。例如，肠道微生物可以影响地高辛的代谢及其功效；影响维生素K2的吸收来影响华法林的吸收；通过增加初级胆汁酸的含量，调节肝脏中趋化因子依赖性的自然杀伤T细胞（NKT）积累等[43]。
改变一个人的遗传基因是非常困难的，但改变人体微生物则相对较容易。肠道微生物组将成为个体化医学发展的重要分支，调节肠道菌群可为实现治疗药物效应和安全性的个性化设计提供一种新策略[9]。微生物基因组学研究成果将推动疾病诊断、健康管理和精准医学等多个领域的发展。个体化的治疗计划的制定和实施与微生物检测及差异菌群分析密切相关。
2 肠道微生物在药物微生物组学发展中的作用
2.1 药物生物转化
肠道微生物在药物代谢中发挥重要作用，可以将药物代谢为不同活性、毒性和生物利用度的代谢产物。研究人员检测了76种不同的人类肠道细菌对271种口服药物的代谢能力，发现这些药物至少可以被一种细菌进行生物转化，而且每个细菌菌株均能够代谢11~95种不同的药物[44]。随后将高通量测序技术与质谱联用，系统地鉴定药物被微生物代谢转化的产物。微生物组编码的酶可以直接并显著地影响小鼠的药物代谢，并且可以基于其基因组解释人类肠道菌群的药物代谢活性[44]。肠道微生物分泌转化代谢药物的酶与人体肝药酶存在较大差异，过去人们极少关注肠道微生物对药物的影响，但是随着人类微生物组计划的提出，一
些研究者开始对相关机制进行系统研究，并取得一系列重要进展。口服药物可以通过上消化道、小肠和大肠，从而不可避免地与肠道微生物发生交互作用。
微生物通过改变药物的化学结构来影响药物的生物利用度和活性，进而影响药物的疗效和安全性[1, 45]。肠道细菌对药物的影响与肝药酶有所不同，肝脏中的酶通常会发生氧化和结合反应，而肠道微生物则主要通过水解和还原反应来改变药物结构[1, 45]（见图1和表1）。肠道微生物主要影响药物转运至目标组织，通过胆道系统排入肠腔，或经肾脏排泄到尿液中[21]。近期的一项研究表明，肠道菌群对药物代谢作用的影响为健康志愿者体内药代动力学个体间差异提供了一个合理解释[1, 21]。
2.1.1 前药的生物转化
百浪多息是一种具有抗菌作用的经典前药，最初发现其对溶血性链球菌感染可能产生影响，其在体外没有抗菌作用，其体内活性是由于细菌偶氮还原酶分解了偶氮键并释放了具有抗菌活性的磺酰胺[1]。随后，科学家根据这一发现开发了一系列含有偶氮键并需要进行生物转化的前药，例如柳氮磺吡啶[46]。柳氮磺吡啶中的偶氮键需要在特定的肠道微生物作用下才能释放出具有抗炎活性的磺胺吡啶和5-氨基水杨酸[1, 46]。
洛伐他汀是一种无活性的前药，需要在体内将内酯环水解为开链β-羟基酸衍生物才能发挥抑制胆固醇合成酶的作用，肠道菌群则可以通过水解和还原反应对其进行转化代谢[47]。近期的一项研究发现，抗生素会降低洛伐他汀的生物利用度，这进一步证实了肠道微生物在洛伐他汀转化代谢中的重要作用[47]。
2.1.2 药物的ADME
肠道菌群对药代动力学的影响可以通过4个步骤发生，即吸收、分布、代谢和排泄。肠道微生物可能会通过影响肠道中的转运蛋白来影响药物的转运，但很少有报道。因此，这里主要讨论肠道微生物对药物吸收和代谢的影响。
格列齐特是一种用于治疗糖尿病的磺酰脲类药物，益生菌可以增加该药物的吸收[40]。糖尿病大鼠服用益生菌3 d后，肠道微生物的组成和丰度均有明显变化，且血液中的格列齐特含量（75 mg·kg-1）高于未服用益生菌的大鼠，这表明肠道微生物可能会影响药物吸收。Hira等[48]发现连续3 d服用乳酸菌K8可以调节肠道微生物的酶活性，从而降低小鼠对乙酰氨基酚的吸收。这可归因于益生菌显著增加硫酸盐和芳基硫酸盐转移酶，并减少催化对乙酰氨基酚代谢所需的β-葡萄糖醛酸苷酶[48-49]。此外，服用益生菌可以使大鼠体内胺碘酮的血浆水平增加，但肠道微生物在其中的具体机制尚未阐明[50-51]。肠道菌在中药成分的转化吸收中起着重要作用，笔者所在课题组前期研究中，收集高脂-高蛋白质（HF-HP）人群和低脂-高纤维（LF-PF）人群的粪便样本，提取肠道微生物与三七皂苷进行体外孵育，用高效液相色谱与二极管阵列/四极杆串联飞行时间质谱（LC-DAD-Q-TOF-MS/MS）进行检测，采用16S rRNA扩增子测序结果进
行综合分析发现，三七皂苷的代谢差异与肠道菌群多样性具有相关性[52]。SD 大鼠实验发现，伪无菌组大鼠血浆中三七皂苷活性代谢产物的浓度较正常组具有非常显著差异[53]。
已有大量研究证明肠道微生物影响药物代谢。用于治疗心力衰竭和心律不齐的地高辛可被迟缓埃格特菌（Eggerthella lenta）产生的黄素依赖性的还原酶代谢为无活性二氢地高辛，增加无菌小鼠饮食蛋白的摄入量可以抑制该酶的代谢活性[40, 54]。氨氯地平是一种用于治疗高血压和冠状动脉疾病的药物，主要被肠道菌群代谢，氨苄西林可以减少胃肠道微生物对氨氯地平转化进而提高其大鼠血浆内的浓度水平[40]。此外，有文献报道阿司匹林的抗血栓作用似乎也受到肠道菌群的影响[55-56]。抗肿瘤药物多柔比星可被植生拉乌尔菌（Raoultella planticola）代谢为7-脱氧多柔比辛醇和7-脱氧阿霉素[55-56]。
2.2 药物治疗
已有研究发现肠道菌群对药物治疗的影响，但过去对于该领域关注较少。随着HMP的实施，人们进一步了解到肠道菌群对药物的剂量、毒性和耐药性等均有影响，这些发现可以指导毒理学的风险评估，最终将推动精准医学的发展。
2.2.1 药物剂量
肠道菌群会影响药物剂量。同时使用抗生素会使华法林的国际标准化比率（INR）偏高，增加出血的风险[57]，因为一些合成维生素K2的肠道细菌被抗生素杀死，而维生素K是肝脏中凝血因子II、VII、IX和X合成的关键因素，故应根据凝血
因子的减少而相应减少华法林的剂量[57]；乳果糖氢呼气试验显示，肠道微生物较多的阳性患者的华法林剂量约是阴性患者的2倍[58]，这进一步证明肠道细菌可通过影响维生素K2的吸收速率来影响华法林剂量[57-58]。2.2.2 药物耐受
药物耐药会极大地降低药物的疗效。洋地黄的活性物质地高辛可治疗充血性心力衰竭和心律不齐，但是超过10%的患者会对该药物产生抗药性，耐药者粪便中含有高浓度无活性代谢产物二氢地高辛[59]。体外共孵育实验发现，迟缓埃格特菌会降低地高辛浓度，且使用广谱抗生素可以增加地高辛的血药浓度；进一步的基因测序分析发现，黄素依赖性的还原酶可以将地高辛代谢为无活性的二氢地高辛[59]。
用于治疗帕金森病的左旋多巴的吸收会受到幽门螺杆菌的影响，因为幽门螺杆菌破坏了十二指肠黏膜，而十二指肠黏膜是左旋多巴吸收的主要部位[60]。此外，幽门螺杆菌引起的局部炎症以及活性氧的释放增加会使左旋多巴失活[60-61]。因此，抑制幽门螺杆菌可以增加左旋多巴的吸收进而改善帕金森病患者的疗效。
2.2.3 药物效应
二甲双胍是治疗2型糖尿病的经典药物，但其具体机制尚不清楚[62]。一些研究表明肠道菌群可能是二甲双胍的功能靶标[62-63]。笔者所在课题组前期用广谱抗生素处理大鼠后，发现二甲双胍改善高血糖、高血脂、胰岛素抵抗以及肝脏脂质沉积的作用在伪无菌大鼠体内均显著降低[63]。
肠道菌群与肿瘤治疗的“新星”——免疫抑制剂之间也存在非常密切的关系[62]。例如，用抗淋巴细胞相关抗原4单克隆体（CTLA-4）治疗MCA205肉瘤时，正常SPF小鼠的肉瘤生长受到抑制，而用抗生素模拟的无菌小鼠和伪无菌小鼠体内的肉瘤生长则不受抑制，两组之间最大的区别是肠道细菌的存在与否[64]。此外，16S rRNA测序分析发现，患者体内的脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）丰度与药物疗效及特异T细胞免疫应答率成正比，因此推测CTLA-4抗体的抗肿瘤作用与脆弱拟杆菌的丰度有关[64]。与前述研究相似，程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）抑制剂治疗黑色素瘤的疗效与患者体内的双歧杆菌的丰度直接相关，可将其用作PD-L1抑制剂疗效的预测指标[65]。
2.2.4 药物毒性
当药物在肠道微生物作用下生成有害的代谢产物时，则会发生毒性反应。常见的结肠癌化疗药物伊立替康（CTP-11）是最著名的例子之一，在肠道微生物产生的β-葡萄糖醛酸苷酶作用下，高达80%的CTP-11使用者会发生严重腹泻[1, 66]。CPT-11主要在肝脏中被羧酸酯酶代谢，从而产生抑制DNA复制的细胞毒性代谢物SN-38，而SN-38在肝脏中被UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）酸化为无活性形式SN-38G；SN-38G通过胆管排泄到肠中，肠道中微生物产生的β-葡萄糖醛酸苷酶将其重新激活为SN-38，而SN-38对肠上皮细胞具有副作用进而引起腹泻[1, 66]。与前者机制类似，非甾体类抗炎药（NSAID）在β-葡萄糖醛酸苷酶的作用下也会产生胃肠道毒性反应，导致多达50%的使用者产生胃十二指肠黏膜损伤[67]。乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林可以诱导转氨酶活性增加，因而具有明显的肝毒性[68]。代谢组学研究发现，他克林诱导的肝毒性与肠道微生
物具有明显相关性。分析表明，具有严重不良反应的患者去葡萄糖醛酸能力更强，β-葡萄糖醛酸苷酶基因丰度在不同反应者之间的差异仅9%，因此这种去葡萄糖醛酸能力的差异可归因于肠道微生物的组成差异（例如，乳酸杆菌属、拟杆菌属和肠杆菌属）[68]。他克林与大肠埃希菌（Escherichia coli）产生的β-葡萄糖醛酸苷酶共同给药，可显著增加转氨酶的体内敏感性，而用可杀灭肠道微生物的万古霉素和亚胺培南的预处理后则得到相反的结果，因此推断肠道菌群会影响他克林的肝毒性[9, 68]。
2.3 肠道微生物的干预治疗
通常，肠道菌群可大致分为3类，即有益菌、有害菌和中性菌。大量研究证明，人体健康与肠道菌群密切相关，肠道菌群失调与多种疾病相关，例如肥胖、糖尿病、肝病和肠炎等[69]。因此，保持肠道菌群平衡对机体健康具有重要意义。目前，常见的干预方法有益生菌和益生元、粪便菌群移植和抗生素[70-72]。
2.3.1 益生菌和益生元
目前使用的益生菌大多数是乳酸杆菌属和双歧杆菌属，可以产生乳酸等对人体有益的物质。其他菌属也有少量应用，例如链球菌、芽孢杆菌和肠球菌，但是这些属的某些菌株可能具有致病性，因此需要考虑其安全性[3]。此外，酿酒酵母也被用作益生菌。大量研究表明，益生菌对哮喘、湿疹、肥胖、代谢综合征和胃肠道疾病等具有有益作用[3, 73]。益生菌发挥有益作用机制主要有以下几种[3, 74]：1）与结肠细胞相互作用维持肠屏障；2）产生抗菌因子（例如H2O2、细
菌素、防御素和短链脂肪酸），抑制病原体的生长；3）与潜在有害微生物的黏附和营养竞争；4）降解毒素；5）结肠中酶活性的调节；6）激活免疫应答。
益生元被定义为通过选择性促进结肠中一种或几种微生物的生长而有益于宿主健康的膳食补充剂[3]。益生元由纤维和碳水化合物组成，这些纤维和碳水化合物不会被消化，然后在大肠中被共生细菌发酵产生短链脂肪酸（SCFA），进而可以降低肠道pH值，并促进人体有益菌（例如乳酸菌和双歧杆菌）的生长[3]。抗性淀粉（RS）是目前研究最多的益生元之一，其促进细菌生长并具有抗癌和抗炎作用。大量研究表明，大豆纤维可以缓解腹泻和厌食症，而燕麦纤维和果胶可以缓解与甲氨蝶呤（MTX）相关的小肠结肠炎的发生和进展。此外，结肠癌大鼠同时服用益生菌和伊立替康可降低伊立替康的毒性，尽管未发现与特定细菌种群相关，但这种改善可能与丁酸产量的增加有关[3]。
益生菌和益生元具有协同作用，其组合称为合生元。在共生制剂中，益生菌成分应选择性促进益生菌的生长和活性[3]。一种含有短双歧杆菌、干酪乳杆菌和低聚半乳糖的合生元可降低由多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗方案引起的腹泻、淋巴细胞减少和发热性中性粒细胞减少等副作用[3]。益生菌和益生元通过影响肠道微生物的组成和功能来维持人类健康，肠道微生物的个体差异会影响益生菌和益生元的功效[75]。因此，依据这种个体差异制定合理的使用方法对于益生菌和益生元生物疗法至关重要。
2.3.2 粪菌移植
粪菌移植（fecal microbiota trans-plantation，FMT）是通过重建肠道菌群进行治疗的一种方法，多用于艰难梭菌感染的治疗[74]。这项研究成果激发了许多与FMT相关的研究，FMT已被用于治疗许多疾病，例如炎症性肠病、肠易激综合征、慢性便秘和非酒精性脂肪肝，尤其是由艰难梭菌引起的假膜性小肠结肠炎[72, 74]。FMT为传统治疗方式无法攻克的疾病带来了新的希望。
为了降低FMT的风险，通常从患者的妻子、近亲或邻居中选择FMT的供体。根据相关统计分析，近亲捐赠者的比例（93%）略高于外来捐赠者（84%），但这2个比例之间在统计学上没有显著差异[72]。因此FMT的第一步就是确定谁具有健康的肠道微生物。同时，肠道微生物和人的指纹以及其他器官一样具有个体差异，因此在治疗过程中应考虑这种差异可能造成的后果[70]。FMT的问题涉及年龄、供体选择、移植后过程管理和环境因素，尤其是受者和供体可能携带的致病菌，制备过程中给药的药物剂量以及要移植材料的含量等[70]。
2.3.3 抗生素抗
生素是目前医学上广泛使用的抗感染药物，是一类由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的次级代谢产物[3, 76]。抗生素治疗的合理机制包括降低细菌密度，消除目标有害细菌，抑制继发性细菌增殖以及减少细菌易位。
抗生素对肠道微生物整个细菌群落均有很强的作用，这意味着微生物群中每种细菌均可能受到抗生素的影响，无论它们是否是致病菌[76]。一系列研究发现，抗生素治疗会改变肠道菌群的组成和丰度，使某些物种数量增加而其他一些物种则
减少或消失[77]。抗生素对肠道菌群的干扰会受抗生素类型、剂量、暴露时间、药理作用和靶向细菌等因素的影响[77]。广谱抗生素可导致杆菌门（Bacteroidetes）和壁厚菌门（Firmicutes）的微生物比例失衡，从而打乱肠道微生态的稳态[77]。
每类抗生素具有不同的特性，因而对肠道微生物组成产生的影响也不尽相同。同时，不同个体的肠道菌群本身存在巨大差异，抗生素治疗可能在帮助一个人的同时对另一个人产生不良影响。例如，环丙沙星每日2次、每次500 mg，持续服用5 d，会影响约30%的肠道菌群，但幅度因人而异。微生物学家和分子生物学家已经在细菌或克隆的基因组水平上评估了抗生素的耐药性[78]。随着宏基因组测序技术的发展，科学家进一步研究了抗生素对人类肠道菌群的多样性和丰富性的影响，为抗生素耐药机制研究提供了良好的补充。总之，抗生素对肠道菌群的影响因人而异，如何使用好抗生素这把双刃剑是一个值得深思的问题。
3 结语
药物微生物基因组学是一个新的医学领域，是微生物学、药理学、药物基因组学、遗传药理学和个体化医学发展的产物。人体表型组差异除了与遗传和环境等因素相关以外，肠道微生物也与之有密切联系。由于肠道微生物的复杂性，迄今为止科学家们尚未从中发现可以作为精准医学诊断或预后的生物标记。但是，相信随着技术的发展，人们对微生物的认识会更加全面、深入、系统。药物微生物组学定将推进个体化医学的进一步发展。
Gut综述用药需谨慎-药物与肠道微生物群之间的相互作用
人体肠道微生物群是一个复杂的生态系统，可以调节宿主与环境的相互作用。肠道微生物与常用非抗生素药物之间的相互作用是复杂的和双向的：肠道微生物群的组成可以受到药物的影响，但反之亦然，肠道微生物群也可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性(药物微生物学)来影响个人对药物的反应。在癌症治疗中，肠道微生物群也可以间接影响个体对免疫治疗的反应。了解微生物群是如何代谢药物和降低治疗效果的，将开启调节肠道微生物群以改善治疗的可能性。 一、肠道微生物与药物 许多常用的非抗生素药物会改变微生物群的组成和功能。还有数据表明，肠道微生物群可以通过酶促改变药物的结构并改变其生物利用度、生物活性或毒性，直接影响个人对特定药物的反应--这一现象现在被称为药用微生物(图1)。肠道微生物群可以通过影响宿主的一般免疫状态来间接影响个体在癌症治疗中对免疫治疗的反应。
图1 肠道微生物群和常用非抗生素药物之间不同相互作用的示意图概述 1.1 影响肠道微生物菌群的内因和外因 基于人类队列的分析表明，肠道生态系统的动态性质反映了宿主与生活方式、饮食、生态和其他因素的复杂相互作用。数以百计的内在和环境因素影响着健康人的肠道菌群，包括饮食、药物、吸烟、生活方式、宿主遗传和疾病。在所有的环境因素中，常用药物在肠道生态系统中起着特别重要的作用。 1.2 人群肠道菌群组成与常用药物的相关性研究
人类队列研究报告了特定药物的使用与改变的微生物组成和功能特征之间的关联。荷兰LifeLines- DEEP队列研究报告了42种常用药物中的19种与微生物的相关性。除了抗生素，许多人类靶向的非抗生素药物都与微生物组成的变化有关。与微生物群相关的药物包括PPI、降脂他汀类药物、泻药、二甲双胍、β-受体阻滞剂和ACE抑制剂，以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药，在比利时佛兰芒队列和TwinsUK队列中也观察到了类似的关联(表1)。 二、影响肠道菌群的常用药物 2.1质子泵抑制剂（PPI） PPIs是世界上最常用的药物之一，用于治疗胃酸相关疾病，以及预防非甾体丙氨酸炎性药物引起的胃十二指肠病和出血。尽管药物不良反应(ADR)的相对风险很低，但全球PPI使用者的高数量意味着ADR患者的绝对数量可能仍然很高。来自荷兰的大规模基于人群的研究表明，PPI是与肠道微生物群多样性减少和分类变化最相关的药物。这项分析表明使用PPI的人高达20%的细菌分类群的相对丰度发生了改变(或减少或增加)。在一项分析1827对双胞胎粪便样本的16S 数据的研究中，也观察到了类似的结果，表明微生物多样性较低，肠道共生体的丰度也较低。 总体而言，PPI使用者粪便样本的分类变化显示，肠道共生菌数量减少，口腔细菌数量增加。另一项使用了宏基因组测序的研究表明，PPI与24个分类群和133条路径显著相关。预测的功能变化包括脂肪酸和脂质生物合成的增加，发酵烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的代谢，L-精氨酸的生物合成和嘌呤脱氧核糖核苷的降解。PPIs引起的胃酸降低被认为是观察到的微生物变化的原因，因为它使口腔
微生物与人类健康2018
伤寒与细菌性痢疾 1 【单选题】（B）是细菌性痢疾的主要传播渠道。 A、唾液 B、食物 C、水源 D、体液 2 【单选题】通过（B）传播有可能会感染伤寒沙门氏菌。 A、空气 B、水源 C、唾液 D、接触 3 【单选题】伤寒可能首先出现的症状是引起（A）出血和穿孔。 A、肠道 B、胃 C、肾 D、肺 4 【判断题】采用抗生素治疗后，伤寒病死率可以降低到1%以下。（对）
【判断题】任意一种细菌与志贺氏菌结合都可以感染伤寒。（错） 1.2 霍乱与破伤风 1 【单选题】下列选项中，哪些不是霍乱可能引起的结果？（D） A、酸中毒 B、腹泻 C、反射性呕吐 D、血压上升 2 【单选题】下列不是关于破伤风杆菌说法的是（A）。 A、经飞沫传播感染 B、棒槌状 C、广泛分布与环境、土壤 D、厌氧细菌 3 【单选题】霍乱从1817年到1923年在世界范围内流行了（A）次。 A、6次 B、5次
C、4次 D、3次 4 【判断题】几乎不引起局部炎症症状，煮沸即可使之失活是破伤风感染。（错）5 【判断题】分泌外毒素，造成末端神经系统急性中毒的症状是破伤风感染。（错） 1.3 梅毒与幽门螺杆菌 1 【单选题】梅毒在不治疗的情况下，死亡率约达（D）。 A、50% B、30% C、40% D、20% 2 【单选题】由幽门螺杆菌引起的病症，（C）是十二指肠溃疡。 A、95% B、85% C、90% D、80%
3 【单选题】梅毒根据现有资料推测，（B）是其原发地。 A、亚洲 B、美洲 C、欧洲 D、大洋洲 4 【判断题】 梅毒病毒可能通过胎盘直接传染给胎儿。（对） 5 【判断题】存在于胃的上半部分幽门附近的病菌是幽门螺杆菌。（错） 1.4 黑死病 1 【单选题】通过（A）传播最容易得结核病。 A、空气 B、食物 C、水源 D、唾液 2
人体肠道微生物群落与疾病
人体肠道微生物群落与疾病 .82.公共卫生与临床医学201062J】JJPublicHealthandClinicalMedicineV olume6,Number2,May2010 人体肠道微生物群落与疾病 翁幸鐾,糜祖煌 术专家论坛术 通讯作者:糜祖煌(1962一),男(汉族),江苏省无锡市人;1982年毕业于镇江医学院(现改为江苏 大学),研究员,任无锡市克隆遗传技术研究所所长;任公共卫生与临床医学》常务编委,编辑委 员会副主任委员,中国优生与遗传杂志编委,中华检验医学杂志编审专家,现代实用医学杂志编委, 世界感染杂志常务编委,中国人兽共患病学报编委,中国抗生素杂志编委,中华流行病学杂志审稿专 家,中华医学会微免学会支原体学组成员,亚洲支原体组织(AOM)理事;先后在中华检验医学杂 志》,Ⅸ中华医院感染学杂志,中华流行病学杂志》,中国抗生素杂志》,世界感染杂志》 和国外专业期刊发表论着,述评,专家论坛栏目文章共200余篇;主持完成国家自然科学基金项目2
个,省市基金项目多个;参编专着3部.主要研究方向:从事微生物分子鉴定,耐药基因和毒力基因 及菌株亲缘性分析等. 摘要:人体肠道定植的微生物群落绝大多数是无害甚至是有益的,它们就像器官一样行使实质性功能. 一 旦肠道微生物群落异常,就会产生一系列疾病.本文阐述了人体肠道微生物群落的形成和影响因素, 以及微生物群落异常与疾病的关系,并探讨了治疗方案和研究前景 关键词:肠道;微生物群落;异常;疾病;治疗 中图分类号:Q939.121文献标识码:A HumanIntestinalMicrobiotaandDiseasesWENGXing-beM1Zu—huang2(| Departmentof MedicalLaboratory,NingboNO.Hospital,Ningbo,31501~China,2Departme ntofBioinformatics,Wuxi CloneGen—TechInstitu把.Wuxi,214026.Chma1 Abstract:Themajorityofhumanintestinalmicrobiotaareharmlessorevenbene ficialbyperforming functionsessentialforoursurviva1.Shiftsinthemicrobialspeciesthatresideino urintestineshavebeen associatedwi也alonglistofpathogenesis.Thereviewprovidedanoverviewontheformationof
口腔微生物和肠道微生物与系统性疾病的相关性
口腔微生物和肠道微生物与系统性疾病的相关性 随着基因组学和生物信息学的发展，人们逐渐认识到微生物在系统性疾病发生发展过程中的作用。口腔微生物和肠道微生物可单独引起一系列系统性疾病，但两者是否同时参与系统性疾病的发生发展，并在疾病发生发展过程中各自扮演怎样的角色，亟待深入系统的研究。 1 心血管疾病 心血管疾病，又称循环系统疾病，指发生在人体运送血液的器官和组织，包括心脏、血管（动脉、静脉、微血管）等疾病的总称。牙周致病菌（尤其是牙周“红色复合体”）、牙菌斑微生物所导致的炎症反应、免疫反应、生态失衡和胆固醇水平变化与心血管疾病的发生密切相关。另一方面，肠道微生物可通过调控肥胖、胰岛素抗性、血脂浓度等心血管疾病的高危因素，参与该类疾病的发生发展。伴有牙周炎的血管疾病患者中细菌数量和多样性比不伴有牙周炎的血管疾病患者多，样本中不仅存在大量口腔共生菌，还频繁检测出肠杆菌，提示肠道微生物和口腔微生物均可能参与到血管疾病的发生。动脉粥样硬化是发病率和死亡率极高的一类常见心血管疾病，发病机制上属于代谢和炎性疾病，患者血浆胆固醇水平升高，动脉壁巨噬细胞富集。目前已有大量研究证实牙周微生物与该病发生、发展密切相关，近期有学者发现肠道微生物也参与其中。动脉粥样硬化患者的动脉硬化斑块
中存在细菌，细菌DNA的量与斑块中白细胞的量相关。 2 类风湿性关节炎（RA） RA是一类自身免疫性疾病，在全球范围内影响数千万人，并由于心脑血管等全身性并发症导致大量患者死亡。微生物因素作为该疾病的激发因子之一，在疾病发生、发展中起着重要作用。近期一项研究利用宏基因组鸟枪法测序和元基因组关联分析（MGWAS）检测RA患者和健康对照组粪便、牙齿、唾液样本中微生物群落的组成和功能。研究发现口腔微生物组和肠道微生物组在丰度和功能上存在重叠。 两者的改变可将RA患者区分于健康人群。这些微生物特异性改变包括患者口腔和肠道中嗜血菌属减少，唾液乳杆菌数量增加，两个位点微生物群落中铁、硫、锌等离子和精氨酸转运/代谢发生改变。RA经过治疗后，微生物组成在一定程度上恢复正常，提示口腔和肠道微生物群落的特异性改变可以作为预测和诊断RA的潜在手段。口腔微生物中牙龈卟啉单胞菌与RA的发生密切相关。牙龈卟啉单胞菌可以产生肽精氨酸脱亚胺酶，使精氨酸转化为瓜氨酸，许多黏膜蛋白被瓜氨酸化后可使体内产生抗瓜氨酸化蛋白抗体，后者是RA的特异性生物标志物。肠道微生物主要通过大量革兰阴性菌的代谢毒物进入血液循环，进而影响RA的发生、发展。
肠道微生物与人类
肠道微生物与人类健康 很多人认为，显微镜下才能看到的微生物和人们的生活关系不大，即便有关也不是我们需要了解的。但事实上，微生物和人类健康有着密不可分的关系。在我们身体的表面和内部，尤其是在肠道里，不为人知地“居住”着许多微生物。在人体内，渺小的微生物最有“发言权”。 我们体内有2公斤重的细菌，但是其中只有大约20%可以被培养和研究。绝大多数的“人体房客”至今还不为人所知，它们对人体的健康也还不被理解。 1、基本概念及综述 1.1 肠道微生物的定义：是一类生长在动物肠道中的微生物，它们构成了一个独特、多变的生态系统。这是在已发现的生态系统中细胞密度最高的系统之一。该系统中积聚着大量的微生物，同时细菌与宿主细胞之间紧密地接触在一起。 人类肠道微生物：即生长在人体内的肠道微生物。 1.2 肠道微生物的类别：分为两种，第一种称为正常菌群，第二种称为过路菌群，又称为外籍菌群。 正常菌群：数量是巨大的，约为1014左右，在长期的进化过程中，通过个体的适应和自然选择，正常菌群中不同种类之间，正常菌群与宿主之间，正常菌群、宿主与环境之间，始终处于动态平衡状态中，形成一个互相依存，相互制约的系统，因此，人体在正常情况下，正常菌群对宿主表现不致病。 过路菌群：是由非致病性或潜在致病性细菌所组成，来自周围环境或宿主其它生境，在宿主身体存留数小时，数天或数周，如果正常菌群发生紊乱，过路菌群可在短时间内大量繁殖，引起疾病。 1.3 肠道微生物的分布：在人类胃肠道内的细菌可构成一个巨大而复杂的生态系统，一个人结肠内就有400个以上的菌种。从口腔进入胃的细菌绝大多数被胃酸杀灭，剩下的主要是革兰氏阳性需氧菌。小肠微生物的构成介于胃和结肠的微生物结构之间。近端小肠的菌丛与胃内相近，但常能分离出大肠杆菌和厌氧菌。远段回肠，厌氧菌的数量开始超过需氧菌，其中大肠杆菌恒定存在，厌氧菌如类杆菌属、双歧杆菌属、梭状芽孢杆菌属，都有相当数量。在回盲瓣的远侧，细菌浓度急剧上升，结肠细菌浓度高达1011～1012 CFU/mL（CFU即colony forming unit，菌落形成单位），细菌总量几乎占粪便干重的1/3。其中厌氧菌达需氧菌的103～
微生物来源的天然产物研究进展天然产物;功能;应用;分析方法
天然产物是动物、植物以及微生物体内的组成成分或代谢产物，具有不同的生物学功能，在自然界中广泛存在。例如，食用天然色素主要是从动植物组织中提取；抗生素主要是微生物产生的具有抗病原体功能的次级代谢产物。目前，人们对许多天然产物的功能尚不了解，需要进一步进行探索研究。微生物作为生态环境中广泛存在的一类群体，蕴藏的天然产物是有待发现的资源宝库。1 天然产物概述1.1 天然产物种类天然产物主要包括萜类、甾体、香豆素类、酮类、抗生素、色素、有机酸、蒽醌、多糖、多肽、脂肪酸以及蛋白质等[1]。近年来，研究人员关于新型天然产物开展了大量的研究工作，如尼瑞斯制药公司从海洋放线菌中发现的化合物NPI-3114 和NPI-3304 具有抗菌性[2]；或采用新技术提高产量，如重建菌株黑曲霉T132 发酵产酒精，将转化率提高到86.8%[3]。在我国经济增长和丰富物种资源背景的推动下，天然产物的研究也获得了具有一些新类型、新结构的原创性成果。1.2 天然产物功能天然产物本质为次级代谢产物，结构和化学成分复杂，需其他小分子作为底物经催化反应合成，具有一定的生物活性和功能[4]。天然产物具有种类、结构和功能多样性的特点。目前，天然产物在药物开发和代谢研究中应用广泛，可用作治疗剂、化妆品和农药等，这些产品多达千种。例如，花生四烯酸可降低患肿瘤的风险，预防心脑血管病，可由嗜冷菌希瓦氏菌（Ac10）低温诱导生产[5]。海洋中由于盐浓度高、压强大、温度低，使海洋微生物具有区别于陆生微生物的代谢途径，从而生产独特的天然产物，因此海洋生物是天然产物的主要资源宝库。如海洋链霉菌（TPA0879）能够产生含有一个γ- 内酯的聚酮类化合物，可有效抑制癌细胞的扩散[6]。由此可见，天然产物可用于医学治疗，或农业上用于防治有害生物，或用作药剂的模板物、引导物[4]。目前，已有不同生物种属来源的天然产物被发现并应用，如分离于细菌的抗寄生虫药伊维菌素、抗肿瘤药物博莱霉素和阿霉素，分离于短皮酵母和桔霉的抗真菌药物等。2 微生物来源的天然产物的应用2.1 天然产物与抗癌药物天然产物作为药物或前体可用作抗癌药物或用于相关研究，目前，约50% 的溶瘤药物来自天然产物。如卡非佐米可治疗多发性骨髓瘤，罗米地辛用于T 细胞淋巴瘤的治疗，通过天然产物溶瘤剂可靶向其他分子靶标。深海皮生球菌（MT1.1 和MT1.2）能够产生吩嗪类化合物，通过对K562 细胞的IC50 值（半抑制浓度）可以确定其可以用于肿瘤治疗研究[6]。从海绵黑松枝菌分离出类似于片胺的酚吡咯、新阿米拉林和5- 羟基新阿米拉林具有抗肿瘤功能，可以抑制HIV-1 整合酶和MCV 拓扑异构酶[7]。2.2 天然产物与抗心脑血管疾病心脑血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一，占总死亡人数的1/3，超过了其他各类癌症、传染病和意外伤害造成的死亡人数，所以降低其死亡率至关重要，其药物研究也必不可少。如他汀类药物分子康帕以及洛伐他汀是从青霉和曲霉中发现的两种天然产物分子，可抑制细胞内胆固醇的合成，从而预防和治疗冠心病[8]。2.3 天然产物与移植移植是一种常见的治疗手段，能引起机体的组织排斥反应，如从原核微生物提取物中分离得到镧硫磷的环状肽杜拉霉素可作为拮抗剂，抑制移植排斥反应[9]。从多孔木霉菌中发现的环孢霉素，在早期也被应用于抑制排斥反应。另外，器官移植过程中易遭受真菌感染，但不宜使用抗生素，而天然产物中有很多抗真菌化合物，并很少产生抗药性。例如，在微生物次级代谢产物中发现的白僵菌素、小檗碱以及雷帕霉素等已被广泛用于临床[10]。2.4 天然产物与抗菌剂日常生活中，有些微生物对人们生活可造成负面影响，发现和研究抗菌剂具有重要意义。例如，链霉菌素是从链霉菌培养物中分离，具有抗菌性能。目前，分离的抗菌化合物有丝裂霉素C、波非罗霉素、放线菌素、利福霉素和格尔丹霉等。从海洋低温环境生长的真菌康氏木霉中分离得到 5 个新的聚酮衍生物，分别为7- 邻甲基甲酰胺和木霉酮A、木霉酮B、木霉酮C 和木霉酮D，对细菌有抑制作用和协同抗真菌活性[11]。此外，被毛孢（BCC）产生的天然环肽Hirsutellide A 表现出抗分枝杆菌活性[12]。2.5 天然产物与植物促生植物与微生物共生的关系是目前的研究热点，植物根部的微生物种类丰富，从中可以发现大量促进植物生长的物质[13]。
药物在肠道中的菌群代谢
药物在肠道中的菌群代谢 摘要 人体肠道内寄居的大量共生微生物可以通过多方面作用影响人体健康，特别是肠道内菌群的代谢作用，及与人体自身代谢的交互作用在人类的健康促进与疾病的发生、发展中起着重要作用。肠道菌群的代谢流程与宿主的代谢流程存在交汇与互补的情况,即交互式代谢(metabolic exchange)和共同代谢(co-metabolism)。这种相互作用与许多人类疾病的发生、发展有着重要联系,但我们现在对此却知之甚少。由于这种代谢上的关联,肠道菌群对药物在宿主体内的吸收、代谢、毒理存在显著影响。这提示我们在设计个性化医疗时需充分考虑个体间肠道菌群的差异性。 关键字：药物；菌群；肠道代谢
Abstract Human gut a large number of alien symbiotic can influence through various human body health, especially intestinal flora metabolism, and with the interaction of the human's metabolism in human health promotion and the happening of the disease, developing plays an important role. The intestinal flora metabolism process with the host in the process the metabolism of the intersection and complementary, is interactive metabolism (metabolic exchange) and common metabolic (co-metabolism). This kind of interaction and many of human diseases occurrence, development has important link, but we know little about it now. Because the metabolism of the association, the intestinal flora on the drug in the host of the body absorb, metabolic and therapeutic effects are significant. This suggests that we design personalized medical need to fully consider the individual differences between intestinal flora. Keywords：Drugs; Flora; Intestinal metabolism
肠道微生物与人类健康
肠道微生物与人类健康 转自中科院救星益生菌小组编辑 文章来源：武汉病毒研究所发布时间：2015-12-09 健康是人类永恒的话题。每个人都希望自己有一个健康的身体，但不可否认的现实却是各种各样的疾病一直困扰着大家，特别是由于饮食习惯的逐步变化及环境污染的影响，近年来各种慢性病更是呈井喷趋势。虽然人们常说吃五谷杂粮哪有不生病的，但问题是为什么我们吃的东西比以前营养丰富了，国人的健康水平却并没有明显改善，一些疾病特别是心脑血管疾病和恶性肿瘤已成为威胁人类健康的头 号杀手，医院往往是人满为患。大家不禁要问：健康的标准是什么？如何才能够拥有健康的身体？疾病特别是慢性疾病产生的真正原因 又是什么？真正健康的身体离我们究竟有多远？ 微生物与健康的关系一直是人们关注的话题，但长期以来我们对肠道微生物与健康关系的了解却非常有限。一百多年前，诺贝尔医学奖获得者、被尊称为“乳酸菌之父”的梅契尼科夫就认为：肠道健康的人身体才健康，肠道菌群产生的毒素是人体衰老和疾病产生的主要原因。他提出的人体自身中毒学说认为人体垃圾因为某些原因过量沉积在体内，导致慢性中毒，从而引发多种疾病。但由于缺少直接的证据，肠道微生物与人类健康之间的关系一直没有得到很好的解释。 近年来，随着高通量测序和宏基因组学等新的研究方法的不断开发和应用，肠道微生物对人类健康的影响重新引起重视，成为当前生命科学和医学的研究热点，一些国家相继实施了人体微生物组计划并
取得了突破性进展。现有数据表明，肠道是人体最大的微生态系统，栖息着总数约10的14次方、1000-2000 余种、重量约为1-2 公斤 的微生物。这些肠道微生物编码基因的总数超过330 万，约为人类 编码基因总数的100倍，因此肠道微生物又被认为是人体的第二基因组。肠道微生物基因组与人体基因组一起，通过与环境因素的相互作用，通过不同方式影响我们的健康。 肠道微生物从功能上可以分为共生、益生和病原微生物三大类，其中主要是细菌，也包括真菌、病毒和噬菌体，它们在人体肠道中保持着一种动态的平衡。如此庞大的肠道微生物群体通过与宿主的长 期协同进化，已经成为一个与人体密不可分的后天获得的重要“器官”。肠道微生物这一“器官”发挥的功能多种多样，包括物质代谢、生物屏障、免疫调控及宿主防御等，肠道微生物不仅帮助人体从食物中吸收营养，还能够合成氨基酸、有机酸、维生素、抗生素等供我们利用，并可以将产生的毒素加以代谢，减少对人体的毒害。不同的饮食习惯和生活方式对人体肠道微生物种类有很大的影响，例如高脂肪的饮食可以导致有益的双歧杆菌减少甚至消失。因此，肠道微生物和人体存在着互利共生的关系，对于维持人的健康发挥着重要的作用。 除物质合成与代谢功能外，肠道复杂的微生物生态系统与机体免疫系统之间的关系也极为密切。肠道微生物不仅可以作为天然屏障维持肠上皮的完整性，防止病原微生物入侵，还通过调节肠道粘膜分泌抗体作用于肠道免疫系统，并进一步影响天然免疫和获得性免疫，因此肠道微生物又被认为是人体最大的“免疫器官”。肠道微生物维持
微生物可行性报告
利用植物内生真菌研制抗肿瘤药物 姓名：夏慧颖学号：0220 班级：食品072 1.产品意义和经济效益 近年来,随着各种各样的癌症和对药物具有抗性的病原菌的出现,人类的健康受到严重的威胁。目前针对各种癌症疾病，主要采用手术、化疗、放疗、生物治疗等综合措施，但其疗效难以令人满足。人们更加渴望获得更多新型、疗效更为显著的药物。 紫杉醇作为肿瘤治疗的优良药物已被世人接受,对卵巢癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤具有突出的疗效,。传统靠砍伐红豆衫树木生产紫杉醇已决无可能;而人工种植红豆衫生产紫杉醇, 也遇到成本、生产周期长等一系列难题。所以目前市场上紫杉醇奇缺, 奇贵。1993年,美国蒙大拿州立大学Strobel从短叶紫杉(Taxus breviforlia)分离到一株内生真菌,它能与宿主植物产生同一产物———肿瘤治疗剂紫杉醇,扩大了药用微生物资源的范围,从而植物内生菌的研究开始迅速发展，为微生物生产紫杉醇带来了一线曙光, 并掀起了从内生菌寻找药物先导化合物的热潮。 植物内生菌是一种新的微生物资源,广泛分布于低等植物和高等植物。近年来通过内生菌途径得到的活性物质不仅种类繁多,而且有许多未开发的新化合物,其中一些化合物在抗菌、抗肿瘤、抗病毒等方面有较高的活性,引起广大科学工作者的重视。这对于从天然药用植物中提取有用产物带来的资源短缺、生态平衡破坏,甚至物种灭绝将起到有效缓解作用,也为植物资源的合理利用提供了参考。 2.国内外研究进展 最早提出内生菌概念的是Bary,此后大约100年间,内生菌的研究进展缓慢。直到1993年Stierle等从短叶红豆杉的韧皮部分离得到一株能产生紫杉醇的内生真菌一安德氏紫杉霉, 发现其发酵产物中也能分离出紫杉醇,.随后不断有新的研究报道推出。 2000年, 南京大学等研究发现传统中药青篙内生菌印能够产生新的生物活性物质。国外，Wagenaar等从来源于传统中药雷公藤的内生真菌的培养液中分离出种新的生物碱,并且它们均是具有细胞毒作用的细胞分裂抑素, 实验结果表明它们对多种人肿瘤细胞有很强的抑制作用;同时该项目组成员于2001年从濒临灭绝的薄荷Dicerandra frutescens中分离出的内生菌能产生3种新的具有抗肿瘤活性的二聚物.1999-2003年, 我国学者张玲琪等分别从植物长春花、桃儿七等植物中分离到产抗癌药物长春新碱和鬼臼毒素类似物的内生菌, 从美登木叶中分离到株球毛壳菌, 从该菌的发酵产物中提取出抗癌活性物质球毛壳甲素A。[2]近几年,南京师范大学陈双林等从银杏坛树叶中分离得到一株内生真菌, 经鉴定为刺盘
2017年帕金森病十大研究进展
2017 年帕金森病十大研究进展 2017 年帕金森病十大研究进展 中T 细胞免第一位：N atu re 报道 a -synuclein 可能是引起 PD 疫异常的关键抗原，提示PD 的发生可能与自身免疫机制相关。Sulzer et al. T cells from patients with Parkinson'sdisease recognize a -synuclein peptides.Nature. 2017 Jun29;546(7660):656-661. AbstractGenetic studies have shown the association of Parkinson'sdisease with alleles ofthe major histocompatibility complex. Here we show that a defined set ofpeptides that are derived from -synuclein,aa protein aggregated in Parkinson'sdisease, act as antigenic epitopes displayed by these alleles and drivehelper and cytotoxic T cell responsesin patients with Parkinson's disease. These responses may explain theassociation of Parkinson's disease withspecific major histocompatibility complex alleles. 第二位：Lancet 临床 试验证实糖尿病治疗药物Exenatide（GLP-1 激动剂）可以用于治疗帕金森病Athauda et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson'sdisease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Oct7;390(10103):1664-1675. AbstractBACKGROUND:Exenatide, a glucagon-like peptide-1
肠道菌群与中草药有效成分代谢_史同瑞
作者简介：史同瑞（1965-），男，研究员，从事动物药品研究与开发，Email：systr@sina．com 通讯作者：史同瑞·综述· 肠道菌群与中草药有效成分代谢 史同瑞，刘宇，王爽，王岩，李丹，朱丹丹 黑龙江省兽医科学研究所，黑龙江齐齐哈尔161006 摘要：近年来，肠道菌群与中药有效成分代谢已成为众多学者研究的热点，本研究综述了肠道菌群对中药有效成分代谢转化、吸收利用的研究概括，以及中草药对肠道菌群的调理作用。 关键词：肠道菌群；中草药；代谢 中图分类号：Ｒ378文献标志码：A文章编号：1005-376X（2014）04-0479-04 DOI编码：10．13381/j．cnki．cjm．201404030 The interaction of intestinal microflora and metabolism of effective ingredients from Chinese herbal medica SHI Tong-rui，LIU Yu，WANG Shuang，WANG Yan，LI Yang，Zhu Dan-dan Heilongjiang Institute of Veterinary Medicine Science，Qiqihaer161006，China Corresponding author：SHI Tong-rui，Email：systr@sina．com Abstract：In the recent years，the interaction of intestinal microflora and metabolism of effective ingredients from Chinese herbal medica has become the hot research topics of many scholars．The paper summarizes the research on the effective of intestinal bacterial on the metabolism，absorption and utilization of active components of traditional Chinese medicine，and the conditioning effects of chinese herbs on intestinal bacterial． Key words：Intestinal microflora；Chinese materia medica；Metabolism 传统中草药的剂型主要有丸剂、散剂、粉剂和汤剂，用药途径多以口服为主，口服中药在体内的代谢主要包括肝脏代谢和肠内菌群代谢。中药通过消化道必然要经受胃肠道酸碱环境、内源性生物分子、胃肠酶系、肠道微生物及其代谢酶等因素的影响，并发生一系列的代谢或转化反应，其中，肠道微生物及其代谢酶的作用尤为重要。 近年来，国内外学者对肠道菌群在中药代谢过程中的作用开展了大量的研究工作，并取得了一定的成果。肠道菌群庞大，中药成分丰富，肠菌产生的酶与中草药作用可产生次生代谢产物，在肠菌自身代谢过程中也会产生乳酸、生物活性物质等次生代谢产物，而肠菌的次生代谢产物与中药某些成分又能发生反应，形成新的化合物，使中药药性发生改变，同时中草药对肠菌的生长代谢也会产生影响，因此，肠道菌群与中草药的相互作用机制及中草药药代动力学相当复杂。本研究综述了肠道菌群对中药成分吸收代谢的作用，以及中草药与肠道菌群的相互影响。 1中药成分与降解转化 中草药为天然植物，富含多种化学成分，除含生物碱、多糖、甙类、鞣质、酶等具有治疗价值的有效成分外，还含有蛋白质、氨基酸、多糖、脂类、微量元素、维生素等营养活性物质，因此，中草药尤其是复方中药具有多种营养和药理效应。中草药化学成分复杂，可谓有机物与无机物、分子态与离子态、大分子与小分子、结合体与游离体共存，多数成分均可能具有生物活性，因此，中药发挥疗效是对机体机能多成分、多靶点复合调节作用的结果。 中草药大多数有效成分均包裹在植物细胞内，由于植物细胞壁的阻碍作用，大量有效成分难以释放，因而导致中草药见效慢，使用剂量大。中草药成分发挥药效首先应突破植物细胞壁的阻碍，这就需要在纤维素、木质素等降解酶的酶解作用下才能实现。在中草药活性成分中仅有较小部分可以原形直接被吸收利用，由于大多数成分均为前体活性成分，并不能被机体直接吸收进入血液循环发挥药效，因
胃肠道微生物与人类健康
胃肠道微生物与人类健康 摘要胃肠道中的各种微生物存在着动态平衡，一旦打破这种平衡就可能会引起多种疾病。因此，胃肠道微生物与人类的健康生活息息相关。以下就胃肠道微生物的组成、影响因素以及饮食、胃肠道微生物与急性溃疡性结肠炎、急性坏死性胰腺炎、急性腹泻、慢性回肠末端炎、肠易激综合征、糖尿病、儿童孤僻症等急慢性疾病之间的联系进行详细地分析和阐述，从而引起人们对胃肠道微生物平衡的重视，也为预防和治疗这些疾病提供一个新的视角。关键词胃肠道微生物平衡：急性疾病：慢性疾病：预防和治疗 在正常情况下，肠道菌群、主与外部环境建立起一个动态平衡，而肠道菌群的种类和数量亦是相对稳定的，但它们易受饮食和生活环境等多种因素的影响而变动，引起肠道菌群失调，从而引发疾病或加重病情(1)。近20年的大量研究表明，人体内低度的、全身性的慢性炎症是肥胖、糖尿病、冠状动脉性心脏病、衰老和老年疾病以及很多癌症的重要诱发因素。最近有学者发现，饮食不当造成的肠道菌群结构失调可能是这些慢性炎症的根源（2）。由肠道菌群失调引发的疾病包括多种肠炎、肥胖、肠癌甚至肝癌。有数据显示，因肠道菌群失调而导致临床患病的概率约为2%-3%（1）。因此，饮食结构与人体肠道菌群之间存在一定的关系，并影响着人类的健康。以下我们拟队饮食结构或饮食中营养成分发生变化对人类肠道菌群的影响极其导致的人体健康变化进行探讨。 1 胃肠道微生物的组成 人体的消化道是一个通过食物与外部坏境频繁接触的器官，自口腔至直肠都有大量的微生物存在。从口腔接近中性的环境到胃的酸性环境（pH2.5-3.5）对多数微生物有破坏作用，此时每克消化道内容物中微生物的数量为10000，而且主要以革兰阳性的链球菌、乳杆菌和酵母菌为主。进入十二直肠后，由于消化液的增加（如胆汁、胰液)以及停留时间短，十二指肠的环境非常不利于各种微生物的生存，此时微生物的组成不稳定，仅以极低的限数存在（3）。进入空肠和回肠后，微生物的数量开始增加，而且种类也在不断增加。在小肠末端，除了乳酸菌，尤其是双歧杆菌的数量级增长外，其他一些革兰阳性兼性氧菌如大肠菌科的细菌以及专性厌氧菌群，如拟杆菌和梭杆菌也开始出现，甚至在回盲部之前严格厌氧微生物已开始出现，此后（即在盲肠之后）严格厌氧的微生物在数量上超出兼性厌氧的微生物100-1000倍，此时细菌的数量可达到10^12cfe/g（3）。研究表明，未成年人的肠道菌有7个门的细菌组成（4）。这种构成是肠道微生物群与其宿主（人）共同并且双向进化的结果。其中，宿主因自然选择压力要求肠道微生物群趋于稳定。这些压力包括宿主在生理方面的存活压力、外界生存条件形成的肠道环境压力等(5)。因此，人体成年后肠道中菌群的门类正常情况下都是相对稳定的，只是优势菌“种”存在个体差异。 2 食物中破坏胃肠道菌群平衡的因素 一些致病性微生物的摄入可能引起肠道菌群失衡，并致人体患病。目前，发现能引起食源性胃肠道疾病的致病菌有10种左右。另外，病毒也能引起肠道菌失衡。 残留在动植物产品中的兽药、抗生素、苯酚、对甲酚、吲哚等化学物质，也会对人体肠道的平衡长生影响，还会对肠道定植菌的屏障功能产生影响，从而引发肠道菌群失衡。Jeong等（5）研究表明，环丙沙星对大肠杆菌、芽孢杆菌均有一定的抑制效果。而梭杆菌和乳酸菌对黄霉素最为敏感，真菌和梭杆菌对奥奎多司最为敏感（奥奎多司为光谱抗菌药，对革兰阳性菌和格兰阴性菌中众多细菌
尔雅通识微生物与人类健康课后测试题答案
原核微生物与疾病 1伤寒可能首先引起（）出血和穿孔。 A、肺 B、肾 C、冃 D肠道 我的答案：D 2细菌性痢疾主要是通过（）传播的。 A、唾液 B、水源 C食物 D、体液 我的答案：C 3伤寒沙门氏菌是通过（）传播的。 A、空气 B、唾液 C水源 D接触 我的答案：C 4志贺氏菌属任意一种细菌都可以感染伤寒。（） 我的答案：X 1关于破伤风杆菌，下列说法错误的是（）。 A、厌氧细菌 B、广泛分布与环境、土壤 C、棒槌状 D经飞沫传播感染 我的答案：D 2 （）不是霍乱可能引起的结果。 A、血压上升 B、腹泻 C、反射性呕吐 D酸中毒 我的答案：C 3破伤风感染几乎不引起局部炎症症状，煮沸即可使之失活。（）我的答案：× 4破伤风感染后可能分泌外毒素，造成末端神经系统急性中毒。（）我的答案：× 1 （）的十二指肠溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。 A、95% B、90% C、85% D、80%
我的答案：B 2不治疗的情况下，梅毒的死亡率约为（）。 A、20% B、30% C、40% D、50% 我的答案：A 3幽门螺杆菌主要存在于胃的上半部分幽门附近。（） 我的答案：× 4梅毒病毒可能通过胎盘直接传染给胎儿。（）我的答案：√ 1结核病主要通过（）传播。 A、唾液 B、水源 C食物 D、空气 我的答案：D 2黑死病是由（）从野生鼠传播到人。 A、空气 B、水源 C唾液 D、跳蚤 我的答案：D 3结核病可以使染病组织、器官中形成酸化的结核。（） 我的答案：× 4黑死病得名是因为死时血液颜色远比正常血液颜色深，几乎呈黑色。我的答案：× 1针对结核病的治疗，短程观察化学治疗需要连续用药（）以上。 A、3个月 B、4个月 C 5个月 D、6个月 我的答案：D 2 （）发现了结核分支杆菌是结核病的致病细菌。 A、巴斯德 B、李比希 C科赫 D、胡克 我的答案：C 3卡介苗能够有效预防结核病，在全球范围内已经广泛推广。（）我的答案：× 4早期针对结核病的药物治疗大部分情况下只是消除了患者的症状，的细菌。 并没有完全消灭其体内（） 我的答案：√
微生物与人类健康论文
微生物与人类健康课程论文 论文题目：微生物与人类关系的重要性 课程名称：微生物与人类健康 学生姓名：xxx 学号：ssssss 所在学院：电子与通信工程学院 所在专业：电子信息科学与技术 所在班级：vvvvvvv 任课老师：懒洁玲
摘要：微生物对人类重要影响之一是导致传染病的流行。微生物导致人类疾病的历史，也就是人类与之不断斗争的历史。微生物间的相互作用机制也相当奥秘，有的好就能为人类的健康事业做出很大的贡献。作为可以思考的人类，我们的身体远没有我们想象的那么单纯，从降临到这个世界上那刻起，我们便不是作为单独的生命存着。 关键词：微生物、健康、重要性 参考文献 1.张星元、《发酵原理》北京: 科学出版社 2.程伟、《生物化学》北京：科学出版社 正文： 微生物对人类最重要的影响之一是导致传染病的流行。在人类疾病中有50％是由病毒引起。世界卫生组织公布资料显示：传染病的发病率和病死率在所有疾病中占据第一位。微生物导致人类疾病的历史，也就是人类与之不断斗争的历史。在疾病的预防和治疗方面，人类取得了长足的进展，但是新现和再现的微生物感染还是不断发生，像大量的病毒性疾病一直缺乏有效的治疗药物。一些疾病的致病机制并不清楚。大量的广谱抗生素的滥用造成了强大的选择压力，使许多菌株发生变异，导致耐药性的产生，人类健康受到新的威胁。一些分节段的病毒之间可以通过重组或重配发生变异，最典型的例子就是流行性感冒病毒。每次流感大流行流感病毒都与前次导致感染的株型发生了变异，这种快速的变异给疫苗的设计和治疗造成了很大的障碍。而耐药性结核杆菌的出现使原本已近控制住的结核感染又在世界范围内猖獗起来。 微生物千姿百态，有些是腐败性的，即引起食品气味和组织结构发生不良变化。当然有些微生物是有益的，它们可用来生产如奶酪，面包，泡菜，啤酒和葡萄酒。微生物非常小，必须通过显微镜放大约1000 倍才能看到。比如中等大小的细菌，1000个叠加在一起只有句号那么大。想像一下一滴牛奶，每毫升腐败的牛奶中约有5千万个细菌，或者讲每夸脱牛奶中细菌总数约为50亿。也就是一滴牛奶中可有含有50 亿个细菌。 微生物能够致病，能够造成食品、布匹、皮革等发霉腐烂，但微生物也有有益的一面。最早是弗莱明从青霉菌抑制其它细菌的生长中发现了青霉素，这对医药界来讲是一个划时代的发现。后来大量的抗生素从放线菌等的代谢产物中筛选出来。抗生素的使用在第二次世界大战中挽救了无数人的生命。一些微生物被广泛应用于工业发酵，生产乙醇、食品及各种酶制剂等；一部分微生物能够降解塑料、处理废水废气等等，并且可再生资源的潜力极大，称为环保微生物；还有一些能在极端环境中生存的微生物，例如：高温、低温、高盐、高碱以及高辐射等普通生命体不能生存的环境，依然存在着一部分微生物等等。看上去，我们发现的微生物已经很多，但实际上由于培养方式等技术手段的限制，人类现今发现的微生物还只占自然界中存在的微生物的很少一部分。 微生物间的相互作用机制也相当奥秘。例如健康人肠道中即有大量细菌存在，称正常菌群，其中包含的细菌种类高达上百种。在肠道环境中这些细菌相互依存，互惠共生。食物、有毒物质甚至药物的分解与吸收，菌群在这些过程中发挥的作用，以及细菌之间的相互作用机制还不明了。一旦菌群失调，就会引起腹泻。 随着医学研究进入分子水平，人们对基因、遗传物质等专业术语也日渐熟悉。人们认识到，是遗传信息决定了生物体具有的生命特征，包括外部形态以及从事
微生物资源的开发与利用
微生物资源的开发与利用
微生物资源的开发与利用 摘要：微生物资源的开发利用前景将会在解决人类社会面临的人口剧增、资源匮乏、环境恶化问题和实现可持续发展等方面发挥不可替代的作用。本文综述了微生物资源以及其开发利用过程这两个方面。 关键词：微生物资源，放线菌，开发，利用 1.引言 当今，人类的工业是建立在化石能源基础之上的，而其特点必然要导致大量不可再生资源的消耗，大量温室气体的排放以及伴随着生态环境的破坏。导致人类社会面临着人口剧增、资源匮乏、能源危机、环境恶化等一系列问题，而人类又要求不停的发展，解决这些问题的关键在于寻求一条可持续发展的道路。 生物技术正在推动着以化石能源为基础的经济向以知识经济、循环经济为主的经济结构转型，是实现人类可持续发展的关键技术。因此大力发展生物技术对经济的发展以及人类社会的发展有着巨大而深远的影响，而作为生物技术的核心技术，微生物工程技术的发展将要涉及到微生物资源的开发与利用问题[1]。 微生物资源利用的核心是在于利用其产生的生物活性物质，目前，微生物活性物质绝大部分来源于普通环境中的微生物，因此从普通环境微生物中寻找新的活性物质难度越来越大。新的基因有很大的可能产生新的生物活性物质，因此通过寻找新的基因来寻找新的生物活性物质。基于该思路，稀有放线菌、海洋微生物、极端 环境微生物等过去很少触及的微生物资源已越来越受重视[2]。 2.微生物资源 2.1微生物资源的特点 环境中存在着大量的微生物, 据估计, 每克土壤样品中可含有高达1000种
不同的微生物[3], 这些微生物产生多种多样的活性物质(包括酶与次生代谢产物两部分) , 对人类有实用意义的抗生素—青霉素、链霉素、抓霉素、金霉素、土霉素、红霉素、新霉家、万古霉素、庆大霉素等都是从微生物中发现并开发出来的; 基因工程中各种工具酶几乎都来自多种不同的微生物[4] 微生物是一类物种丰富的生物资源和基因资源，迄今为止我们所分离到的微生物主要有：真菌70000多种、细菌5000多种、放线菌3000多种。而这些人类所知道的微生物估计仅占自然界存在的微生物不到10%，而被利用的还不到1%。 微生物具有很快的生长繁殖速度，有的细菌的时代时间仅仅20分钟，而且微生物可以再人工控制的条件下大规模培养，并且几乎不受地域、气候等条件的影响。 相比于动、植物品种遗传基因结构，微生物的基因组小得多，基因拷贝数比较少，比较容易进行基因操作，微生物改良易于操作，改造性能、提高产率相对容易。 微生物资源丰富，微生物资源的开发与利用不会导致微生物物种的减少和环境的破坏。部分动植物资源的不合理开发利用导致物种的减少甚至灭绝，造成严重的环境的恶化和污染问题，而微生物资源的开发利用不会存在此类问题。但我们必须注意到并引起重视的现实问题是由于环境的改变和恶化，如原始森林开发成旅游区等现象，造成的天然微生物的破坏，使得许多在该类环境中赖以生存的微生物在人类还没有认识它之前就悄悄灭绝了[1]。 微生物资源是新抗菌剂的主要来源之一,然而即使采用先进的方法, 绝大部分微生物也仍然不可培养、只能用分子指纹图谱来描述[5]。 2.2稀有放线菌 目前大部分生物活性物质来自链霉菌，所以从链霉菌中发现性的活性物质的几率已经大大降低。自20世纪50年代以来, 已从部分稀有放线菌代谢产物中得到许多已经临床应用的重要活性物质, 如红霉素B、利福霉素、庆大霉素、其它放线菌素类、安莎类、肽类、酶抑制剂等活性物质。 尽管新的种、属不断被发现, 但据估计, 目前分离到的放线菌种类, 仅为实