利尿剂临床应用的新进展(1)

医药综述M ED ICAL AND PHARMAC EU T ICAL SUMMAR IES

利尿剂临床应用的新进展

许钟烨　丁峰

(复旦大学附属华山医院肾脏科　上海　200040)中图分类号:R97 文献标识码:A 文章编号:1006-1533(2009)07-0293-04

利尿剂从开始使用至今已有40多年的历史,目前仍广泛地用于临床。当今对利尿剂的临床评价已逐步走上循证医学轨道,以大量的临床试验、荟萃分析评价利尿剂的效果以及对疾病发展、预后的影响和不良反应。本文阐述利尿剂在临床常见疾病中应用的进展、利尿剂的不良反应和新型利尿剂的研究进展。

1　利尿剂的分类和药理

根据作用部位、作用机理和药效的不同,利尿剂分以下几类:碳酸酐酶抑制剂、袢利尿剂、噻嗪类利尿剂、保钾利尿剂和渗透性利尿剂。碳酸酐酶抑制剂主要作用于近曲小管,抑制H+的形成,使NaHCO

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排泄增多而利尿。但是近曲小管各段对Na+重吸收有代偿性增强,因此碳酸酐酶抑制剂的利尿作用比较弱。此外,由于碱基的丢失,易造成代谢性酸中毒,故该类药物在临床中很少使用。袢利尿剂通过结合亨氏袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-共转运泵的Cl-结合部位,阻碍NaCl的重吸收而起到利尿作用。该药作用位点是Na+重吸收率最高(达20%～30%)的部位,因此随着药物剂量增加,尿钠排泄增多,利尿作用增强,达到最强效的利尿作用。噻嗪类利尿剂主要作用于远曲小管和集合管,通过阻断Na+-Cl-共转运体,阻碍NaCl的重吸收而产生利尿作用。同时Na+排泄增加造成Na+-K+交换增加,K+丢失增多,易引起低钾血症。远曲小管重吸收的Na+仅为5%,因此噻嗪类利尿剂的利尿作用是有限的,属中效利尿剂。保钾利尿剂主要通过两种机制发挥利尿作用:阿米洛利和氨苯蝶啶直接阻碍Na+和K+、H+的交换而起作用;此外,Na+和K+、H+的交换还能通过醛固酮的调节而发生,螺内酯通过阻断肾上腺皮质激素受体使醛固酮失去调节作用,从而间接发挥利尿作用。渗透性利尿剂以甘露醇为代表,它不被肾小管重吸收,维持管腔的高渗性,从而削弱近曲小管和升支粗段重吸收钠的能力而起到脱水利尿作用。

2　利尿剂在心衰中的应用进展

利尿剂应用于心衰治疗已有40多年的历史,是有效缓解急性发作症状的首选药物。但目前仍缺乏大规模、多中心、随机性临床试验来指导用药、评价疗效及预后等,且利尿剂在心衰治疗中产生各种不良反应,已被越来越多的研究证实,对于这种情况不能忽视,因此,可以说利尿剂在心衰中的应用仍然是把“双刃剑”。在用药方式选择上,目前的有关研究认为静脉用药优于口服用药,静脉持续性滴注优于静脉快速推注。由于急性心衰患者常伴有胃肠道瘀血,口服用药疗效降低,因此首选静脉用药。来自急性充血性心衰国家登记薄(ADHERE)的数据显示,缓解充血症状是治疗的首要任务,最常用的方法是静脉注射利尿剂,但同时也发现与未使用利尿剂组相比,使用利尿剂组的住院时间更长,院内死亡率更高。多项研究证实静脉持续性滴注利尿剂的疗效优于静脉快速推注。Dor mans等人对20例严重心衰患者(按纽约心脏协会NYHA分级,属Ⅲ～Ⅳ期)研究,2组分别使用250～2000mg呋塞米持续静脉滴注和等剂量药物静脉推注,结果发现持续静脉滴注组的尿量和排钠量明显高于静脉推注组。此外,该研究还发现,持续性静脉滴注不良反应更少。近期将Cochrane数据库收集的资料分析后也得出相似的结论。

从药物的选择和剂量这一角度来看,利尿剂目前很少单独使用,而常和血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、地高辛等合用。对于无症状患者(NYHA分级Ⅰ期)无需使用利尿剂;有症状的Ⅱ、Ⅲ期患者可使用噻嗪类利尿剂;对于症状严重的Ⅲ～Ⅳ期患者应选用袢利尿剂;对于肾功能不全患者(肌酐高于180umol/L),噻嗪类药物利尿效果不佳,应改用双倍剂量的袢利尿剂;对于严重水肿的患者,可以合并使用噻嗪类和袢利尿剂,全面阻断重吸收部位从而增强利尿效果。

3　利尿剂在高血压中应用的进展

利尿剂是高血压治疗中最常用的药物之一,其降压机制还未完全阐明,目前认为主要通过减少血容量而产生降压作用。作为一线降压药,大量临床试验证明使用利尿剂可降低心血管事件死亡率和发病率,例如老年收缩期高血压方案(SHEP)试验发现使用利尿剂患者致命性和非致命

性冠状动脉事件发生率降低27%,同时还发现可以降低心衰的发生率;医学研究理事会(MRC)开展的一项针对老年人的研究认为使用利尿剂后冠状动脉死亡率发生降低47%。抗高血压和降脂预防心脏病发作(ALLHAT)试验发现氯噻嗪使充血性心衰的发生降低49%,优于赖诺普利或氨氯地平,对收缩压的降幅也高于其他治疗。最常用作降压药的利尿剂有氢氯噻嗪、氯噻嗪、吲达帕胺等噻嗪类药物。袢利尿剂因为作用时间较短,每日需用药2～3次,不是理想的降压药。但托拉塞米(Torasem ide)作为新型的袢利尿剂,药效能持续12h,适用于噻嗪类抵抗或无效患者。用药剂量方面,20世纪60年代推荐双氢克尿噻的起始剂量为200mg/d,目前众多研究认为小剂量的利尿剂对心血管保护作用更明显且副作用更少,因此推荐12.5mg/d或6.5mg/d为起始剂量,最高剂量为50mg/d。老年收缩期高血压方案(SHEP)试验发现氯噻嗪以12.5mg/d的起始剂量能使收缩压降低将近50%。有两项荟萃分析均推荐使用小剂量利尿剂,其中一项荟萃分析比较小剂量利尿剂、其他一线降压药和安慰剂的降压作用及心血管事件发生率,发现小剂量利尿剂对心血管事件发生的保护作用优于其他一线降压药。利尿剂可以单独用作降压药,也可以与其他药物合用,而且合并用药对降压作用更加明显。噻嗪类利尿剂常与保钾利尿剂合用以防止低钾血症;噻嗪类药物也与其他降压药,如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂合并使用,以增强降压效果,而且小剂量的2种药物合用产生的降压作用与大剂量相似,而副作用更少。尽管大量研究证实利尿剂有明确的降血压作用,且降低心血管事件的发生率,但仍有研究得出相反结论,例如,盎格鲁-斯坦地那维亚心脏结果试验降压部分(ASCOT-BP LA)比较传统药物即利尿剂合并β受体阻滞剂与新型药物即血管紧张素转换酶抑制剂合并钙离子拮抗剂的降压作用,以及对死亡率、心血管事件的影响,结果发现新型药物组的全因死亡率和心血管事件的发生率明显低于传统药物组,试验提前终止。此外还有研究发现利尿剂会增加患者糖尿病的发病率。总而言之,根据目前研究结果及临床指南,利尿剂仍然是一线降压药,且根据美国高血压预防、检测、评估及治疗联合委员会第七次报告(JNC7)和世界卫生组织和高血压联盟(WHO-I SH)指南,利尿剂是首选降压药;利尿剂最好与其他一线降压药合用,并且以固定的最小剂量作为起始剂量。

4　利尿剂在急性肾衰中应用的进展

少尿已被公认为急性肾衰预后不佳的指标,利尿剂也被广泛用于急性肾衰患者或高危人群。从理论上来讲,袢利尿剂阻碍Na+-K+-2Cl-泵,排钠排钾而利尿,并减少肾脏需氧量,及时使用呋塞米能缓解或减轻肾脏损伤的严重程度,也能缓解容量超负荷,恢复酸碱平衡,为营养支持治疗提供条件。美国一项多中心研究显示,59%的急性肾衰患者接受肾脏科会诊后采用利尿剂治疗,其中62%使用呋塞米,平均单次剂量为80mg。在另一项大型多中心国际研究中,观察了1700多例急性肾功能不全患者,70%的患者接受利尿剂治疗,其中98%使用呋塞米。由此可见,袢利尿剂在急性肾衰中应用广泛,在理论上也有众多优势,但是临床试验结果却与之背道而驰,目前除了证明可以增加尿量外,是否能预防肾功能损伤或有助于肾功能恢复还无明确结果。一项对126例即将接受心脏手术的患者进行的安慰剂-对照组随机化试验,评价了预防性使用呋塞米对肾功能的影响,结果发现,使用呋塞米能显著增加尿量,但是术后血清肌酐显著升高,由此可见,预防性使用呋塞米不仅不能改善肾功能甚至会导致肾功能下降。大量研究评价袢利尿剂在急性肾衰中的作用,绝大多数仅证实能增加尿量,未发现任何改善临床预后的证据,其中有两篇文章研究袢利尿剂对死亡率和肾脏恢复方面的影响,均得出危险系数大于1,认为使用袢利尿剂会增加患者死亡率的结论。最近一项荟萃研究也认为呋塞米不能改善临床症状及预后,或许会增加肾损害的危险。仅有几项小型临床试验认为利尿剂会缩短急性肾功能不全的时间,增加肾功能恢复的几率,减少肾脏替代治疗的需要。总之,目前的研究仍缺乏足够的理论说服力,需要均衡性更高、设计更全面的高质量论文予以证明。对于明确的急性肾功能不全患者用药或许为时过晚,对于预防性用药或许打乱肾脏的自身调节和皮髓质保护性的血液重分配,是否存在治疗窗口使得袢利尿剂能充分发挥疗效仍待进一步研究。

5　利尿剂在水肿性疾病中应用的进展

利尿剂尽管是水肿性疾病治疗的核心药物,但不是所有患者都需要。对于水肿较轻的患者,核心治疗是饮食控制,限制钠的摄入,对于严重、持续性水肿患者才需要利尿剂治疗。利尿剂对水肿性疾病的治疗主要见于充血性心衰、肝硬化、肾病综合征;对于淋巴或静脉阻塞性水肿不推荐使用。

在肝硬化中的应用:肝硬化患者因继发性醛固酮增高而引起水钠储留,因此首选螺内酯。在一项随机控制性试验中比较了螺内酯150～300mg/d和呋塞米80～160mg/d 的疗效,发现螺内酯疗效高于呋塞米,尤其对于肾素、醛固酮增高的患者。通常螺内酯起始剂量为50mg/d,逐渐增加到400mg/d,一般2～4d会产生尿钠增高,剂量在4～5 d内不能频繁更换。如果大剂量螺内酯仍无明显利尿作用,可合并使用噻嗪类或袢利尿剂。

在肾病综合征中的应用:该疾病的水肿通常对利尿剂治疗有抵抗性,袢利尿剂在循环中与白蛋白结合并分泌到

小管液中而起作用,严重低白蛋白血症时结合的药物减少,到达肾小管液的药物随之减少。因此可以同时使用袢利尿剂和白蛋白以提高利尿剂的药效。在严重低白蛋白血症患者中,30mg呋塞米同时合并使用25g白蛋白,可以观察到利尿作用明显增强。据估计,如果尿中白蛋白浓度超过4 g/L,仅有1/2至2/3的利尿剂在小管液中与白蛋白结合,因此需增加2～3倍袢利尿剂的剂量来提高作用部位未结合药物的浓度。

6　利尿剂的不良反应

6.1　容量不足

利尿剂产生的利尿作用促进水钠的丢失。当过度使用利尿剂时,排钠量超过摄入量,引起钠负平衡而出现容量负荷不足。利尿剂引起的容量不足常见于下列情况:初次治疗或改变处方致药物过量;对药物依从性增加;食物中钠的摄入量减少;新的饮食方案;间发性疾病导致的厌食或恶心呕吐;肾外排钠增多,如腹泻和肠道造瘘;合并使用非甾体类抗炎药;梗阻性心衰;肾病综合征;硬化性疾病。

6.2　电解质失衡

电解质失衡是常见的副作用,包括低钾血症、高钾血症、低钠血症、低钙血症、低镁血症等,使用噻嗪类利尿剂最易出现这种情况。主要是由于利尿剂引起容量不足、溶质丢失、电解质交换失衡而致。所有排钾性利尿剂均会引起低钾血症。低钾血症具有剂量相关性,长效利尿剂最为严重。一项试验对640例高血压患者进行研究,其中447例每日服用50mg双氢克噻嗪(双克),56%的患者血浆K+浓度降为3.0～3.5mEq/L,2.4%的患者低钾血症更严重;而每日服用5mg苄氟噻嗪(相当于100mg双克)的患者,低钾血症发生率仅19%。高钾血症主要是不合理应用保钾利尿剂所致,高危因素有:肾衰竭,低肾素性醛固酮减少症(Ⅳ型肾小管酸中毒),肝硬化,合并使用补钾药物、非甾体类抗炎药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β肾上腺素受体阻滞剂、他克莫司、环孢素、甲氧苄啶等。低钠血症和高钙血症主要是由噻嗪类利尿剂引起。一项大型的调查分析发现低钠血症中73%是由于使用噻嗪类利尿剂或氯塞酮,6%是由于使用呋塞米,仅1%是因为螺内酯所致。不少文献报道老年人尤其是老年女性易发生低钠血症。噻嗪类利尿剂可以增加远曲小管对钙的重吸收,同时也会增加骨质重吸收。一般正常人中噻嗪类药物不至于引起高钙血症,而在合并活动性高钙尿症、甲状旁腺功能亢进或使用维生素D治疗甲旁亢时,患者无法代偿性减少甲状旁腺激素的分泌以应对外周钙的升高,从而发生高钙血症。

6.3　代谢性酸碱失衡

代谢性碱中毒主要是由于Cl-不足使H+分泌增多所致。容量不足使得Na+亲和力增加,从而近端小管Na+-Cl-交换减少,Na+主要与H+交换,导致H+排泄增多,出现代谢性碱中毒。Cl-的减少使得远端HCO

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-分泌减少即增

加了H+分泌和HCO

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-重吸收,加重了代谢性碱中毒。

代谢性酸中毒主要是使用乙酰唑胺引起的。老年患者随着年龄增大、肾功能减退,引起乙酰唑胺蓄积,容易发生代谢性酸中毒。有一项研究比较了老年青光眼患者接受乙酰唑胺治疗和未接受碳酸酐酶抑制剂治疗的患者,病例组患者每天使用250～1000mg的乙酰唑胺,结果发现这类患者中55%出现了代谢性酸中毒。另外有研究发现,肝硬化患者使用螺内酯出现高氯性代谢性酸中毒,一旦停止治疗后酸中毒可逆。

6.4　对血脂、血糖的影响

利尿剂对血脂的影响目前争论不一。大量研究都是针对噻嗪类利尿剂对血脂的影响。短期研究发现噻嗪类药物会升高血脂,包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白;而长期试验却没有发现对血脂的影响。很多研究存在着较多的干扰因素,例如绝经前妇女和绝经后妇女,老年人和年轻人,饮食控制程度,缺乏安慰剂组等,因此还需进一步研究证实。

尽管有多项研究认为噻嗪类利尿剂会引起血糖升高,但还没有最终定论,并且血糖升高机制尚未阐明。一项对老年高血压患者进行3年的研究中,治疗组合并使用双氢克尿塞和氨苯蝶啶,快速血糖测试发现血糖升高9.6mg/ dL,而安慰剂组血糖降低3.1mg/dL。血糖升高程度和血钾降低程度相关。但另一项针对年轻高血压患者的研究发现,经过5年的利尿剂治疗后,病例组血糖仅升高3.2mg/ dL,在安慰剂组也有同样的升高。不少研究也发现血糖升高主要由胰岛素释放减少和低钾血症导致,而非利尿剂直接作用。

6.5　耳毒性

依他尼酸、呋塞米和布美他尼均会引起剂量相关性耳毒性。耳毒性的发生与血药浓度密切相关,快速滴注和大剂量用药导致药物蓄积,均会增加发病几率。一项交叉性研究发现,严重心衰患者接受250～2000mg呋塞米治疗,一日3次,均未出现耳毒性;当使用同样剂量的药物静脉推注时,25%的受试者出现可逆性耳聋症状;同样的受试者口服250～4000mg药物时,却未出现耳毒性临床表现。除依他尼酸外,其他利尿剂引起的耳毒性通常是可逆性的。

7　新型利尿剂

醛固酮在远曲小管有很强的保钠排钾作用,还通过与肾上腺皮质激素结合作用于上皮或非上皮组织,产生多种作用,如高血压、动脉粥样硬化、左心室肥大等。螺内酯作为醛固酮受体阻滞剂,因其非选择性地作用于肾上腺皮质

激素受体产生多种副反应。因此近年来着力研制高选择性醛固酮受体阻滞剂,目前关注较多的依普利酮(ep lerenone)即为高选择性醛固酮受体阻滞剂。依普利酮主要用于高血压和心衰治疗。目前已有一些双盲、随机性临床试验评价依普利酮治疗高血压的安全性和有效性。研究发现依普利酮的降压作用、对左心室大小的改变与血管紧张素转换酶抑制剂相似,而肾脏保护作用更强,且副作用更少。一项为期9个月的研究比较依普利酮、依拉普利及合并用药对左心室肥大和肾功能不全合并轻、中度高血压患者的作用,3组降压作用相似,左心室分别减小7.6%、10.5%和14.1% (依普利酮与合并用药相比,P=0.007,依拉普利与合并用药相比,P=0.107),尿白蛋白/肌酐分别降低24.9%、37.4%和52.6%(依普利酮与合并用药相比,P=0.001,依拉普利与合并用药相比,P=0.038)。对于低肾素性高血压,有研究分别让患者服用依普利酮(n=86)和氯沙坦(n=82),持续8wk,此后8wk根据情况可加用双氢克尿塞。在第8周,依普利酮组收缩压/舒张压明显高于氯沙坦组;在第16周,两组收缩压/舒张压改变相似,但是依普利酮组需要加用双克的明显少于氯沙坦组(分别为32.5%和55.6%)。由此可见,依普利酮对于低肾素性高血压的治疗效果优于血管紧张素II受体拮抗剂。对于糖尿病患者,依普利酮与血管紧张素转换酶抑制剂合用对于缩小左心室、减少肾损害的效果优于单独使用两种药物。但是依普利酮的长期疗效和安全性还无文献报道。阻断肾上腺皮质激素受体作用的另一途径是减少醛固酮的产生,醛固酮合成的最后一步是经过醛固酮合成酶转化为成熟醛固酮,研究发现过度表达醛固酮合酶导致冠状内皮细胞依赖性功能失调和外周血管纤维化。目前已经研制出醛固酮合酶抑制剂,并进行临床前试验。

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(收稿日期:2009-03-12)

清养与峻补

凡用药调理病,如浇灌花木然,有宜清水者,有宜肥壮者,即得其宜,而又浇灌适中,无太过、不及之弊,自然发旺异常。调理病人亦然,有宜清养者,有宜峻补者,有宜补气者,有宜补阴者,必求其当而后有效,不可蒙混施治也。即如有求速效者,以为人参补气,既服人参,何气尚不足?熟地补阴,既服熟地,何阴尚不足?不知用药培养,亦如浇灌花木之道,浇灌得宜,则花木藉以易长,非所浇灌者,既是花木也。即如芍药最宜稠粪,多以稠粪加之,岂即变为芍药乎?是故气虚者宜参,则人之气易生,而人参非即气也;阴虚者宜地,服地则人之阴易生,而熟地非即阴也。善调理者,不过用药得宜,能助人生生之气。若以草根树皮,竟作血气用,极力填补,如花木之浇肥太过,反遏其生机矣。

〔清〕李冠仙:《知医必辨》