新版GMP验证总计划

验证总计划

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目 录

1.验证方针与本文件的目的

1.1验证方针

1.2本文件的目的

2.简介

2.1公司基本情况

2.2生产区域概述

2.3工艺概述

2.4产品目录

3.目的、范围、要求

3.1本验证总计划制定的目的

3.2验证范围

3.3验证基本要求

4.验证组织结构及人员职责

4.1组织结构图

4.2职责

5.验证文件

5.1文件范围

5.2验证方案

5.3验证报告

5.4验证记录

5.5验证报告

5.6验证文件编号

5.7验证文件归档

6.实施过程

6.1实施前的准备

6.2方法和可接受标准

6.3验证步骤

6.4确认

6.5验证

6.6偏差处理

6.7变更控制

7.验证状态维护

1. 验证方针与本文件的目的

1.1 验证方针

GMP的目的是保证生产出符合既定质量标准的药品，而验证则是实现GMP这个目的的基石，是证明和保证一切关键生产要素，包括设施、系统、仪器设备、生产工艺、分析方法、清洁规程以及消毒/灭菌规程符合既定要求的公认方法。 没有良好有效的验证工作，就谈不上GMP管

理体系的有效，也就无法保证药品的质量。因此，验证工作是GMP管理的最重要工作之一。

鉴于验证工作的如此重要性，本公司将验证工作放在GMP管理的重要位置，并给予高度重视。为此提出下列验证方针：

充分认识，高度重视；建立规程、依规行事；客观记录、慎重

结论；资源保证。

所有新的关键方法、规程、工艺及新的关键系统、设备在投入

使用前应经验证。

当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证。

当验证状态发生漂移时应进行再验证。

关键工艺参数和关键工艺步骤应进行验证。

检验方法发生变化时应进行验证。

1.2 本文件的目的

本验证总计划（VMP）根据本公司验证管理规程（文件编号*****）制定，概括地描述了本公司应该进行的验证和确认活动的管理原则，包括验证方针、组织机构、范围领域、文件管理、计划安排、实施程序、简要方法和可接受标准等，以确保本公司的验证工作按照规定得到良好执行，满足GMP有关验证的要求。

本验证总计划是公司验证工作的跨年度的通用指导性管理文件，公司有关部门可根据具体情况细化当年的验证活动。

2. 简介

2.1 公司基本情况

本公司占地面积*******平方米，建筑面积**********0平方米，分为办公区、生产区、化验室、生活区、辅助区、仓储区几大区域，其中*******生产车间面积为********平方米，仓储面积为*******平方米。主要有**条生产线。生产品种有：********等23个品种42个文号。

附录1 ：公司总平面布局图

附录2 ：一车间设计布局图

附录3 ：二车间设计布局图

附录4 ：化验室布局图

2.2 生产区域概述

2.2.1 设施及人流、物流

我公司*****生产车间水、电、气供应良好，厂房周围下水道通畅，有备用电源；有防止昆虫、鼠类、鸟类进入厂房的有效措施；有防尘及捕尘设施、空调系统的排气经过净化处理。

车间洁净级别按工艺流程合理布局，厂房中人流和物流通道分别设置，厂房内的物料传递路线短, 有人员净化通道及缓冲设施，并与其生产洁净级别相适应。

附录5：一车间人流、物流示意图

附录6：二车间人流、物流示意图

2.2.2 设备及工艺说明

2.2.2.1 一车间公用系统主要设备：

2.2.2.2 （1号线）生产车间主要设备：

2.2.2.3 （2号线）生产车间主要设备

2.2.2.4 （3号线）生产车间主要设备：

2.2.2.5 二车间公用系统主要设备：

2.2.2.6 （4号线）生产车间主要设备：

2.2.2.7 （5号线）生产车间主要设备：

2.2.2.8 （6、7号线）生产车间主要设备：

2.2.2.9 其他车间

2.3 工艺概述

附件5：工艺流程图

2.4 产品目录

产品目录

药品名称规格已有包装

3. 目的、范围、要求

3.1 本验证总计划制定的目的

验证总计划为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向及公司生产、设施系统和质量计划的总体情况，其目的包括：

为被定义范围的验证程序奠定基础。

保证验证方法的一致性和合理性

界定工艺、设备，使其处于受控状态。

为验证的有效实施提供保证。

3.2 验证范围

3.2.1 厂房及空气净化系统方面：

空调系统再验证

压缩空气系统再验证

取样车系统再验证

3.2.2 工艺用水系统

纯化水系统再验证

注射用水系统验证

3.2.3 产品生产工艺及其变更

应包括公司所有生产的品种及其原料厂家的变更

3.2.4 关键生产设备验证

3.2.5 设备清洁验证

3.2.6 检验仪器验证

3.2.7 计量器具校验

按《国家强制检定计量目录》执行。

3.3 验证基本要求

● 依据本验证总计划制订具体验证对象的验证方案；

● 验证方案应经过相关部门的审核和批准；

● 在验证实施之前，必须成立验证小组，编写各项目的验证计划，编写验证方案及记录并组织学习，做好验证准备工作。

● 验证方案批准后，验证小组，按验证方案执行验证。

● 应确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、工作规程等能够保持持续稳定。

● 在公用系统验证中，必须包括厂房的验证，对于洁净厂房，可将厂房和空调系统放在一起进行验证，重点验证是否能达到规定的洁净度要求。

● 对于设备、设施的验证，必须包括IQ、OQ、PQ，重点是PQ。

● 设备的清洁验证及产品工艺验证，应选择活性高、难清洗的产品先生产，以便先做清洁验证。

● 当验证结束后，所有的验证结果必须记录并评估，并应该包括所有的偏差和漏项，最后给出验证结论。

● 如在验证实施过程中或验证实施后的审核自查中发现有偏差或漏项，应对验证方案及具体的实施过程进行详细审核，如果是项目本身存在问题，应针对存在的问题进行整改。 上述情况无论是那一种，都应编写验证补充方案，按正常验证相同的程序对存在偏差或漏项的项目进行重新验证，将补充的验证文件与原验证文件一起归档保存。

● 所有的验证文件必须为我公司自己完成的文件，供应商提供的验证文件与报告可以供参考。

4. 验证组织结构及人员职责

4.1 组织结构图

验证管理委员会

主任：质量副总经理

委员：质量部经理、供应部经理

设备部经理、生产部经理

验证小组

组 长：待验证对象职责主管部门负责人

副组长：验证对象职责主管部门主管

组 员：验证相关的其他部门人员

4.1.1 验证委员会

本公司验证工作的最高领导和组织机构，验证总负责人为质量副总经理，由质量部经理、设备部经理、供应部经理、生产部经理、各车间主任做为委员组成验证委员会。（根据实际情况调整）4.1.2 验证小组

验证小组是为完成每个项目验证工作而成立的工作小组，该小组应是多学科的。组长、副组长一般由待验证的对象职能主管部门负责人担任（熟悉本项目验证要求的其他有资质的人员也可担任组长），小组成员掌握的技术能协助验证和确认工作的圆满完成。小组成员由验证组长在起草验证方案时根据要求指定，但要求每个验证小组里必须有质量人员参加并参与验证的全过程。

生产部负责公用系统再验证、水系统再验证、在线清洗消毒的再验证、产品工艺验证再验证。

设备部负责生产所用设备再验证

中心化验室负责验证工作的检验工作。

4.2 职责

4.2.1 验证委员会职责

人员职责

验证组长

负责组织起草验证项目的验证方案、组织项目的具体验证实施、督促验证小组成员按照验证方案的要求做好验证记录、起草验证报告、整理验证档案；当漏项或偏差发生时，负责对其评估并报验证领导小组批准；组织相关的验证培训。

副 组长

负责协助组长工作，并对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核，有关检验记录的审核及项目总结等。

组 员

在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验证具体的实施，对验证结果进行记录，对实施验证的结果负责。

4.2.3 各职能部门职责

生产部负责支持验证总计划验证步骤中所包括的工作方案。

负责提供各类工艺参数；

负责书写或修改制定的SOPs

负责保证与验证方案相关的生产部门人员接受适当的培训，并有培训记录。

负责拟订与生产工艺有关的设备安装要求，交所验证部门上报审核批准

负责将全部验证相关的原始记录/文件等进行汇编确认，并移交质管部

负责各类验证的具体实施。

质量部负责书写和执行验证总计划。

负责组织、协调和监管在验证总计划指导下的各个系统的验证工作。

负责对验证方案中提供的工艺参数要求和相关的SOPs进行确认、审核；

负责制订中间产品质量标准、检验规程及取样程序；

收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析，交所验

证部门上报审核批准。

负责起草相关仪器的操作、维护保养的标准操作规程。

负责对验证可接受标准的确认

负责维护、颁发、保存全部受控文件，包括验证方案

负责新产品的工艺验证，并将验证资料在取得产品批准文号时一起转入生产部门。

设备部负责支持验证总计划验证步骤中所述的具体方案

负责设施、设备、仪器的安装、调试，并做好相应的记录。负责建立设备、仪器档案。

负责仪器、仪表的校正。

负责收集设施、设备验证的各项验证文件、试验记录，交所验证部门上报审核批准。

负责起草设备（包括公用设施）的操作、清洗、维护保养的标准操作规程

参与清洁验证

负责对验证中相关部分进行确认并与全部原始记录等文件进行汇编确认后移交质量部

人力部负责培训记录备案。

负责组织对验证中应该掌握的技能的培训。

负责组织验证所有验证管理人员和操作人员都应参加所参与的验证方案的培训

供应部负责为验证提供各种保障

4.2.4 验证计划、方案、报告的起草审批程序

● 验证计划由质量受权人起草，验证方案和报告由验证小组组织

起草。

● 以上文件的审核由验证委员会全体成员审核。

● 所有验证计划、方案、报告均由验证委员会负责人批准。

5. 验证文件

5.1 文件范围

验证文件包括验证方案、验证记录、验证报告和验证证书。

5.2 验证方案

一个描述某个具体验证项目如何进行验证、并确定验证合格标准的书面方案。通常由三大部份组成：一是验证项目概述，阐述需要检查、校正及试验的具体内容；二是对需要验证的关键点设定可接受标准和验证方法，即检查及试验达到什么要求以及如何检查的方法；三是记录格式，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。

验证方案一般包括但不限以下内容：

● 封皮（方案名称，起草人、审核人、批准人及计划实施时

间）

● 目录

● 验证目的

● 验证范围

● 验证小组成员及职责

● 验证所需的支持性文件或涉及的文件

● 验证内容（流程、关键控制项目及可接受标准、限度等）

● 抽样/取样方法和计划

● 分析/检测方法

● 检测数据表、分析趋势表等

● 偏差处理表

● 风险评估

● 附录

5.3 验证报告

对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、记录、审核并做出评估的说明文件。与方案的内容一致的可以不重复方案内容，仅写明与对应的方案相同即可。

5.4 验证记录

验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录，格式可以是日常的记录格式，也可以是在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格式可以在附录中。

5.5 验证报告

验证报告是在验证报告审核通过后，由验证委员会出据的证明性文件，包括验证报告的名称、报告的编号、验证完成日期及批准内容等，并加盖验证委员会印章。

5.6 验证文件编号

验证方案与验证报告的文件编码为同一编码，其具体编制规则见《文件系统管理规程》。

5.7 验证文件归档

所有文件都应该在验证结束后，由验证小组组长负责整理，将所有验证文件的原件交负责存档的QA存放在一个安全的地方，可随时进行调阅和审核。验证过程的记录作为验证报告的附属档案与验证报告一起保存。

6. 实施过程

6.1 实施前的准备

6.1.1 安全与健康

对设备安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归档，并且检查合格。验证或确认执行时，必须遵循相应的公司安全和健康预防措施及原则。

6.1.2 校验

在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。校验仪器应根据相关SOP进行校验且可追溯，有校验记录。所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。

6.2 方法和可接受标准

实施GMP的最终目的是防止生产过程中药品的污染、混淆和差错的发生，保证药品质量。而验证作为GMP的重要组成部分，就是为GMP 的最终目的服务的。公司验证工作的整体目标就是证明任何可能影响产品质量的所有因素均符合GMP要求，即可证明按特定工艺过程生产能保证产品质量始终如一符合预定要求。

验证的合格标准应按GMP及现行版《中国药典》的规定设定，国内无法定标准可参考国际标准。以此为原则，各项目验证合格标准应为：6.2.1 洁净厂房及空气净化系统再验证

洁净厂房及空气净化系统验证的合格标准为GMP中对厂房洁净级别所作要求及洁净厂房设计规范等其它有关的国家标准。

压缩空气系统验证合格标准为性能符合规定，压缩空气符合万级洁净度级别要求。

取样车验证合格标准为性能符合说明书要求，空气洁净级别达到万级要求。

6.2.2 水系统再验证

纯化水系统、注射用水系统的合格标准符合GMP对水系统要求，生产用水的水质符合《中国药典》2010年版二部的质量标准要求。

6.2.3 产品生产工艺及其变更验证

包括新产品、新工艺、新辅料、关键设备变更的使用验证，产品生产工艺及其变更验证的合格标准为按现行版工艺规程生产的产品能达到内控标准和国家药品质量标准，物料平衡无显著性差异（相应的变更根据要求需报药品监督管理部门审批的必须报批）

6.2.4 设备验证

设备验证合格标准为该设备符合GMP对设备的要求，设备性能和说明书

相关内容一致，用该设备生产出的产品能符合产品质量要求。

6.2.5 设备清洁验证

合格标准为设备经清洗后直接接触药品的部位单位面积上残留不超过规定值。

6.2.6 检验仪器验证

立式压力蒸汽灭菌器验证合格标准为灭菌效果稳定、可靠，符合检验规定要求。

6.2.7 计量器具校验

对照《国家强制检定计量目录》，所有强制检定计量器具必须经检定确认合格，并在有效期内使用。

6.3 验证步骤

6.3.1 验证的实施流程

按照本计划，成立验证小组，起草验证方案，验证方案经批准后，由验证小组实施，结束后形成验证报告，并经QA经理评价和批准，验证小组将所有验证文件整理交QA归档。

6.3.2 验证项目的立项

验证项目由各有关部门如生产、质量、设备部门或验证小组提出，报验证委员会审核批准。

6.3.3 验证步骤

（1）制订验证方案

根据验证主计划，验证方案由验证小组人员草拟，主要内容有验证目的、要求、可接受标准、实施所需条件、测试方法等。验证方案经验证小组审核通过，并经验证委员会审核，由验证委员会主任签署批准。（2）组织实施

验证方案批准后，由验证小组组织力量实施。验证小组负责收集数据和整理数据，作综合性分析，起草阶段性和最终结论文件，上报验证委员会审批。

（3）验证报告及审批

验证小组成员分别按各自分工写出验证报告草案，由验证小组汇总，并与验证总负责人分析研究后，再由组长写出正式验证报告，报验

证委员会审核，由验证委员会主任签署批准。

（4）发放验证证书

验证报告审批通过后，由验证委员会主任批准出具验证合格证书。

6.4 确认

6.4.1 设计确认

设计确认是有文件记录的对厂房、设施、设备等的设计所进行的审核活动，目的是确保设计符合用户所提出的各方面要求，经过批准的设计确认是后续确认活动的基础。

设计确认包括以下项目：

用户需求说明书（URS）包括法规方面、安装方面、功能方面和文件方面等；

技术标准文件；

风险分析；

6.4.2 安装确认

安装确认包括：到货完整性、材质和表面、安装和链接、初始清洁、校准等情况，并收集整理相关的图纸及供应商提供的操作指导、维护方面的资料。

6.4.3 运行确认

运行确认测试项目应根据工艺、系统和设备的相关知识而定，包

括“最差条件”的测试，而且测试应重复足够的次数以确保结果的可靠性。具体包括设备基本功能测试、系统控制功能测试、安全性能测试、操作规程和预防性维护计划等文件的适用性测试，此外使用的仪表等经过校准，确认相关人员培训已完成并达到预期效果。

6.4.4 性能确认

性能确认是通过文件证明当设备、设施等于其他系统完成连接后能够有效的可重复的发挥作用，即通过测试设施、设备的产品证明它们的正确性能。

6.4.5 再确认

确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。

6.5 验证

6.5.1 验证分类

6.5.1.1 前验证

前验证指一项工艺、过程、系统、设备、方法等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。是考察和确认验证对象有效、可靠及有良好重现性，以评价是否可投入使用的依据。

前验证一般需要有比较充分和完整的设备、产品和工艺的设计开发资料。引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用前验证的方式，前验证的成功是实现新工艺、新设备从研究、试车阶段向生产阶段转移的必要条件，工艺或设备是交付常规生产的起点。

可能的情况下，前验证应是第一选择的验证类型。

6.5.1.2 同步验证

在不适合预验证的情况下的退步选择。

指在投入正式生产使用的同时，对某一验证项目进行的验证，即从实际使用和运行过程中获得的数据作为验证的依据，以证明验证对象达到预定要求的一系列活动。

同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。

原则上，高风险的无菌产品和生物技术产品生产工艺的初始验证或高风险的关键工艺步骤（如除菌过滤工艺）的变更验证不适用同步验证。

6.5.1.3 回顾性验证

对于已经投入使用一段时间、无论是否经历过任何验证的验证对象，进行历史数据的收集、总结和分析，得出是否符合预定要求的结论的一种验证。

回顾性验证的样本数应足够的大，最少不少于25个样本。

与初始使用时比较发生过重大变化的验证对象不适合回顾性验证。

6.5.1.4 再验证

指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶

段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺、设施、设备需要进行定期再验证。

6.5.2 工艺验证

工艺验证是保证并提供文件化的证据以证明工艺能够重复且稳定的生产出符合质量要求的产品能力。其主要考察的内容是在产品的整个生命周期内，采用基于风险决策的方法对可能影响产品质量的关键因素进行考查。

工艺关键因素主要包括起始物料、工艺变量、中间过程控制、成品质量测试、稳定性研究、取样及最差条件参数设定等方面。

6.5.3 清洁验证

清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，它的目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及卫生物污染。

（1）清洁验证的一般要求

为了证明清洁程序的有效性，在清洁验证中至少要执行连续

三个成功的清洁循环。还应确定常规生产中设备的待清洁放

置时间和清洁后放置时间。

（2）清洁验证的前提条件

○清洁程序已批准

○完成了对于关键操作、设备、物料活性成分、中间体、试剂、辅料、清洁剂以及其他可能影响因素的风险评估

○分析方法经过验证

○取样方法已经批准（擦拭法或淋洗法）

（3）测试项目

○目测检查

○活性成分残留

○清洁剂残留

○微生物污染

6.5.4 方法验证

方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目要求。

○建立质量标准时，应对分析方法中的各检验项目进行汪正的验证；

○当药品生产工艺变更、制剂组分变更、原分析方法修订时，可根据变更的内同决定对分析方法进行部分验证还是完整验证。

○当质量标准中某一项目分析方法发生部分改变时，则需要重新进行检测限、定量限、专属性、准确度、精密度、线性等内容的验证。

○当变更达到一定程度时，则需要完整的验证；

6.5.4.1 准确度

准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。一般用回收率表示。

6.5.4.2 精密度

系指在规定的测试条件下，同一均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。一般用偏差、标准偏差或相对偏差表示。

精密度可以从重复性、中间精密度、重现性三个层次考察。

6.5.4.3 专属性

专属性系指在其他成分（如：杂质、降解产物、辅料等）可能存在的条件下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。通常，鉴别反应、杂质检查、含量测定均应考察其专属性。

6.5.4.4 检测限

检测限系指试样中的被测物能够被检测出的最低量。

6.5.4.5 定量限

定量限系指试样中的被检测物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。

6.5.4.6 线性

线性系指在设计的测定范围内，检测结果与试样中被测物的浓度直接呈正比关系的程度。

6.5.4.7 范围

范围系指能够达到一定的精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。

6.5.4.8 耐用性

耐用性系指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使用方法可用于常规检验提供依据。

6.6 偏差处理

在验证中发现的任何偏差均应记录，偏差对验证结果是否影响，影响多大，应有验证小组进行分析并报告，最后均应经过验证委员会进行最后评估和评价。对于特殊的检测，如果有“重大”偏差，经过验证委员会最后评估无效的，验证小组必须修订验证方案重新进行验证试验。

6.7 变更控制

验证执行中若有对已批准既定方案等变更，以及验证结束后决定对验证对象进行必要变更的，必须按照本公司《变更控制程序》，履行严格的变更手续。变更结束后，应对那些可能影响产品质量、安全性或有效性的主要变更，根据风险评估原则进行评价，确定是否需要变更后重新验证。

7. 验证状态维护

验证计划一览表见附件

附录