抗体药物的研究现状和发展趋势

抗体药物的研究现状和发展趋势

一、研究现状

1．抗体研究发展历程

抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。

单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。

近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以部分

降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位；③根据治疗的需要，制备新型抗体；④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。

自从1984年第一个基因工程抗体人－鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程抗体不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等）、多价小分子抗体（双链抗体，三链抗体，微型抗体）、某些特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体）及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫粘连素）等。另外，用于制备新型抗体的噬菌体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中又一突破性进展。采用噬菌体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人源性抗体和高亲和力抗体。同时也将抗体工程的研究推向了一个新的高潮。在噬菌体抗体库基础上，近几年又发展了核糖体展示抗体库技术。利用核糖体展示技术筛选抗体的整个过程均在体外进行，不经过大肠杆菌转化的步骤，因此可以构建高容量、高质量的抗体库，更易于筛选高亲和力抗体和采用体外进化的方法对抗体性质进行改造。核糖体展示抗体库技术代表了抗体工程的未来发展趋势。各种形式基因工程抗体的成功制备和应用将抗体药物的研制带入一个快速发展的新时期。到目前为止，美国FDA已经批准了16个抗体治疗药物，其中12个均为基因工程抗体。

2．抗体研发方向

抗体分子是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋白分子。以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原、抗体独特型决定簇、细胞因子及其受体、激素及一些癌基因产物等作为靶分子，利用传统的免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备的多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用在疾病诊断、治疗及科学研究等领域。根据美国药物研究和生产者协会（PhRMA）的调查报告，目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种用途：1．器官移植排斥反应的逆转；2．肿瘤免疫诊断；3．肿瘤免疫显像；4．肿瘤导向治疗；5．哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病；6．抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤；7．多功能抗体（双特异

抗体、三特异抗体、抗体细胞因子融合蛋白、抗体酶等）的特殊用途。

癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，预防和治疗癌症也是研究和开发抗体药物的主要目标之一。最初抗体主要被用于肿瘤体外免疫诊断和体内免疫显像，随着抗体工程技术的不断进步，近年来人们将更多的目光集中在治疗肿瘤的抗体药物开发上。第一个被美国批准用于人肿瘤治疗的基因工程抗体——Rituxan最初被用于非何杰金氏淋巴瘤，总有效率达60%，现在正在探索用于治疗抗体病相关淋巴瘤和中枢神经系统淋巴瘤。

目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在“敌我不分”的问题，即在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。“生物导弹”为解决这个难题提供了一个理想的思路。“生物导弹”，即将各种毒素、放射性同位素、化疗药物与识别肿瘤特异抗原或肿瘤相关抗原的抗体偶联后，能够特异杀伤肿瘤细胞的一类药物。这种药物经由静脉注入人体内，药效分子集中作用于肿瘤细胞，既增强疗效又减少对机体的毒副作用。放射性同位素与抗体的偶联物在体内能将前者运至药靶部位，并通过其放射性活性杀伤靶细胞，还可通过X射线照相机拍摄核素放射线图像，用于体内治疗和定位诊断。抗体与化疗药物分子的偶联方法一般采用化学法。这些偶联物对结肠癌、肝癌和胃癌等多种肿瘤均有一定的抗癌效应。抗体与生物毒素交联制备的偶联物称为免疫毒素。免疫毒素基于抗体部分对相应抗原的特异识别作用及毒素部分具有的细胞毒作用，对肿瘤细胞具有杀伤效应，是很有潜力的免疫治疗方法。

抗肿瘤血管生成抗体治疗肿瘤的研究最近也取得了很大的进展。在动物模型中用抗血管生成因子（FGF、VEGF）抗体封闭血管内皮生长因子取得了抑制肿瘤生长的作用，此法仍有待于临床验证；而抗erbB-2癌基因产物抗体——Herceptin作为生物技术药品已经在美国上市，配合化疗用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，获得较好疗效。治疗肿瘤的双特异抗体、三特异抗体及抗体细胞因子融合蛋白的研制开发正在各国紧张进行，相信在不久的将来，第一个同类新药将会面市。

在进行器官移植时，可以采用某些抗体类药物来逆转器官移植引起的排斥反应。如最早批准（1986年）进入美国市场的治疗性抗体类药物——抗CD3单抗即被用于肾、心脏、肝脏移植排斥的逆转。抗体酶是具有酶活性的抗体分子，具

有酶的生物催化活性和抗体的高度特异性，是抗体工程技术与现代酶工程技术相结合的产物。由于酶的作用范围非常广泛，所以抗体酶药物具有非常好的发展前景。总之，随着抗体工程技术的不断进步，越来越多的新型抗体分子将被推出。

3．国际抗体药物的研究和产业化现状

21世纪，生物技术将与信息技术一起为全球经济发展提供强大的动力，成为全社会最重要并可能改变未来工业和经济格局的技术。抗体工程技术随着现代生物技术的发展而不断完善，并且是生物技术产业化的主力军，尤其在生物技术制药领域占有重要地位。单克隆抗体由于可精确的攻击靶分子，且具有较少的毒副作用而成为人们期望中的理想药物。经过一段曲折的发展历程之后，于二十世纪九十年代进入了一个新的快速成长期。Pharmaproject的一份统计资料显示，截止2001年为止，全球共有11个抗体药物被批准上市；截至2004年已达22个，其中以人源化和嵌合抗体为主。进入临床研究的共有123件，其中23件已进入Ⅲ期临床或新药申报阶段。而这些药物所用的抗体均以人源化抗体为主，约占39%，其次是完全人源的抗体和鼠源性抗体。具体数据见表2

1997年和1998年FDA批准了6个抗体药物上市，使抗体药物市场自1998年起快速成长。目前，全球有超过225家公司正在研发临床治疗用单克隆抗体，预估有335个产品正在研发中，其中64%进入临床前研究，临床应用以癌症最多，占50%，自体免疫疾病占18%，感染占13%，心血管疾病占6%，器官移植引起的排斥占5%，其它疾病占8%，2002至2004年又有5个新的抗体药物被批准上市，使抗体产品总数达到16个。2000年销售额达21亿美元。2001年总的销售额已达29亿美元。2002年接近40亿美元，平均年增长率为30%。参见图2和表3。预估2005年将有45个产品上市，达到产品上市的高峰期，到2008年将有近70个产品上市，预估市场销售将达140亿美元。随者临床治疗用单抗大量上市，未来临床治疗用单抗制造的需求也相当可观。

但是，单克隆抗体药物的陆续上市也引发了全球生产能力的不足。目前，全球哺乳动物细胞培养能力估计在40～50万升之间，主要控制在Genentech，Boehringer Ingelheim和Lonza Biologics三家公司手中，生产能力已趋饱

和。由于许多生物技术公司长期处于临床研究延迟的实验室研究阶段，面对突然间取得的成功估计不足，造成了生产能力的不足。Datamonit指出，2002年有近160个单克隆抗体产品正在进行临床研究，吸引了制药行业和生物行业的广泛投资，截至2004年已有22个产品上市，超过35个产品进入了Ⅱ期临床研究阶段。2006年，当越来越多产品进入到临床研究后期及上市阶段时，治疗性蛋白的生产能力需要在现有基础上增加5倍，由于生产厂房的建设需要4～5年时间，5亿美元以上的资本投入，到2005年时的生产能力最多也只能增加3.5倍，达到130～140万升，尚无法满足。显而易见，对大多数生物技术公司和生物制药公司来说要自己拥有生产能力是非常困难的，这些公司缺少用于投资生产设施的资金。解决这个难题最有效的办法是与其他合同加工企业或制药公司建立长期的战略合作伙伴关系，这种方式对小型的生物技术公司很有效。通常，他们会在上市拓展阶段寻找合作伙伴，通过合作解决生产加工难题。

当然，在开发抗体药物产品方面美国凭借其先进的生物工程技术和雄厚的财力与人力资源早已“一骑绝尘”，领先于世界各国。据统计目前世界市场上销售的MAbs产品中大约有90%为美国公司开发上市，而其它国家仅占10%左右，至于第三世界国家所开发生产的MAbs产品在市场上可能不到1%份额。

单克隆抗体迄今为止主要用于诊断试剂以及治疗药。近几年来，国外在用单抗制作“生物导弹”的技术方面又有重大进展(主要是单抗与抗肿瘤剂的整合技术)。如据国外最新报道，美国已有数家公司在“生物导弹”单克隆抗体/放射性同位素整合技术方面取得了成功，这些公司包括美国ImmunoGen，西雅图市的Genetics和Immunomedics Co.等。据乐观的估计，在今后几年内随着单抗“生物导弹”技术的成熟及相关产品的上市，来自抗癌药市场的巨大需求量将使抗体产品市场总值上升为200亿美元或更高。这一切均预示着新的“抗体药物时代”即将到来。另据最新报道，国外已开始利用转基因农作物(如番茄、土豆、香蕉、烟草)生产一系列的抗体产品。如抗麻疹抗体、乙型肝炎抗体、霍乱抗体和流感抗体等等。尤其值得一提的是，这类植物抗体不用提取，可随植物一起进入人体。它们可经受烹调时的高温不被破坏。今后吃一份土豆泥，喝一碗番茄汤即可起到(免疫)防病作用，这将不再是神话或幻想(据了解土豆抗体与番茄抗体正在临床试验阶段)。展望二十一世纪，植物来源的抗体将成为医药市场上一大类

全新医药产品，其价格低廉，可为广大低收入病人所接受。

4．我国抗体药物的研究和产业化现状

早在20世纪八十年代初，我国科学家就利用杂交瘤技术成功开展了单克隆抗体的研制工作，截止目前已经获得了一大批针对各种抗原的鼠源性单克隆抗体。这些抗原主要有：(1)细胞表面抗原，如血型抗原、白细胞分化抗原、组织相容性抗原、膜受体等。(2)肿瘤相关抗原，如胃癌、肝癌、大肠癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、脑胶质瘤、乳腺癌等。(3)病原微生物：如流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等病毒抗原；痢疾杆菌脂多糖，沙门氏菌等细菌抗原；恶性疟原虫、血吸虫等寄生虫抗原；大肠杆菌内毒素、破伤风类毒素等微生物毒原抗原。(4)其它抗原，如细胞因子、酶、血浆原蛋白、免疫球蛋白、补体、激素等。针对上述抗原的鼠单抗大部分被用于实验研究，如抗原分类、鉴定和功能研究、抗原基因克隆、蛋白分离纯化等，有一部分抗体用于检验、疾病诊断、预后判断等，少部分鼠单抗也被用于人类疾病治疗研究。

1987年，“863”计划生物技术领域将抗体导向药物作为一个专题，开展了针对肝癌、肺癌、胃癌、白血病的导向药物研究。经过十几年的努力，在实验室和动物模型上评价了以鼠抗体为载体的同位素—抗体、药物—抗体和毒素—抗体等导向药物的治疗作用，并逐步从实验室走向临床。如抗T细胞免疫毒素经SFDA 批准后用于异基因骨髓移植时清除供体骨髓中成熟T细胞，以预防移植物抗宿主病(GVHD)；99mTc标记人小细胞肺癌单抗2F7的F(ab’)2片段放射免疫诊断试剂盒已经过国家SFDA批准进入临床研究。从20世纪八十年代中期开始，我国的科学家紧跟世界抗体工程研究的最新研究动向，开始了基因工程抗体的研制。首先，开展人-鼠嵌合抗体的研究，成功地获得了抗CD3人-鼠嵌合抗体。以后，又利用CDR区移植的方法获得抗CD3改形抗体（或称重构抗体）。随着基因操作技术的发展和普及，许多实验室成功地获得针对各种抗原，如VEGF、CEA、TNFa 等的人-鼠嵌合抗体和各种单链抗体。九十年代后又开始了双特异性抗体和其它小分子抗体的研制，如SZ-51Hu-scuPA双特异性抗体，它兼有抗人活化血小板特性和纤溶酶原激活剂特性的双重功能，成为导向溶栓剂，与单独的uPA进行比较，

溶栓效率提高4倍。其它的双功能抗体有抗Her2/neuFab-IL-2，抗Her2/neu-抗CD16等。完成了Diabody和Minibody等小分抗体的研究，如CD20/CD3 Diabody。

随着基因工程抗体技术的发展，在我国有些实验室开始了噬菌体抗体库的构建。用抗体库技术直接制备人源抗体，例如利用被病原微生物感染的病人外周血细胞制备噬菌体抗体库，用特定抗原进行筛选，获得抗乙肝表面抗原、甲肝病毒的人源抗体。抗体库技术也被用于抗体性能改良。例如：用链替换（Chain Shuffling）方法，以亲本抗体的一条链（轻链）与另一条链（重链）的文库组合，构建抗体库，筛选高亲和力的克隆，再固定重链，用同样方法选择具有高亲和力的轻链。一些特异性好，有应用前景的鼠抗体，利用抗原表位定向选择（epitope guided ion, EGS）方法，以鼠单抗可变区为模板，经噬菌体展示技术，通过抗原导向，筛选能够模拟鼠单抗可变区，结合相同抗原决定簇的人抗体，经这一方法获得人源抗体。国内也有实验室采用计算机辅助设计下，将鼠抗体表面氨基酸残基“人源化”，主要将鼠Fv段表面暴露的骨架区残基中与人Fv不同者改为人源性，使Fv的表面人源化，但仍保留其与抗原结合的特性。

目前，我国已批准的诊断性单抗有31个，已有7个治疗性单抗产品获准在我国上市应用。其中5个为国外进口产品。分别是：鼠源性抗人T淋巴细胞CD3单抗——莫罗莫那-CD3 (Muromonab-CD3)，是最早从国外引进的单抗，用于抑制排斥反应。罗氏（Roche）公司的利妥昔单抗注射液（Rituximab），用于治疗非何杰金淋巴瘤，和曲妥珠单抗Herceptin3 (Trastuzumab)，用于治疗乳腺癌。诺华制药的巴利昔单抗注射液，用于临床各种器官移植的抗排斥治疗，尤其在对肾移植后急性排斥反应的治疗。3个批准上市的治疗性抗体药物为我国自行开发的单抗。分别是：武汉生物制品研究所抗肾移植单抗OKT3（注射用鼠源性抗人T 淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体），也是最早批准上市的国内自行研制的抗体，具有免疫抑制作用，可逆转对移植器官的排斥反应；东莞宏远逸士生物技术药业有限公司的抗人IL-8单克隆抗体乳膏，用于牛皮癣的治疗；上海美恩生物技术有限公司开发的碘［131I］人鼠嵌合型肿瘤细胞核单克隆抗体注射液（131I-chTNT），用于多种实体瘤，该药物为国家Ⅰ类新药，它的批准上市标志着我国抗体药物的研究已经进入全新发展阶段。现在有7个治疗性产品处在临床研究阶段，包括：

济南天康生物制品有限公司的注射用鼠抗人T淋巴细胞CD3表面抗原单克隆抗体，用于抗移植排斥；武汉生物制品所与第四军医大学合作研制的注射用抗肾病综合症出血热病毒单克隆抗体（I型），用于出血热的治疗；第四军医大学细胞工程研究中心研制的国家Ⅰ类新药碘［131I］肝癌片段抗体注射液，用于原发性肝癌的靶向治疗，已完成临床研究，临床有效率（CR+PR+MR）为27.40%，临床获益率(CR+PR+MR+SD)达86.30%，21个月的生存率为44.54%，适用于各期肝癌的治疗，有望2004年上市。该抗体药物的中试生产下游工艺经不断优化，通过使用SREAMLINE扩张柱床吸附技术再配合疏水层析，取得了比传统工艺更为理想的结果；北京百泰生物药业公司的人源化单克隆抗体药物H-R3也已经进入Ⅱ期临床，有望于明年投产，该产品具有大批量发酵和规模生产的特点。H-R3是继用于治疗结肠癌淋巴转移患者的PANOREX和用于治疗转移性乳腺癌的HERCTPTIN 之后，又一个面世的单克隆抗体实体瘤治疗药物，比美国的同类药物Erbitux 人源化程度更高；中科院细胞所的抗人肝癌单抗、北京生物制品所与第四军医大学合作研制的抗乙型脑炎单抗和最近新批准的注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白也进入了临床研究阶段。另外，多个抗体药物正处于临床前研究阶段，其中包括：抗CEA嵌合抗体（北京赛科药业），用于治疗结肠癌；抗破伤风抗体（军事医学科学院），用于预防破伤风；抗FabC1027（医科院医生所），用于治疗肝癌。

二十多年来，我国抗体研究领域初步形成了北京、上海和西安三个研发中心，北京以军事医学科学院、中科院遗传所、医科院肿瘤所、预防医学科学院病毒所和北京义庄国家“863”抗体工程基地等为主体，主要在抗体上游及中游技术方面（如抗体的基因克隆、人源化改造、高效表达以及噬菌体抗体库技术）建立了多个平台，取得了较大的进展。上海主要是以上海生命科学院、第二军医大学肿瘤研究所和张江高新区的众多抗体公司为主，在抗体的引进、仿制、下游制备和产业化开发方面形成了较大的合力。如上海单抗制药技术有限公司，该公司的HumyTechTM技术平台是以酵母为基础用以高效筛选人源单抗。该公司在开发以抗非典病毒抗体为基础的诊断、预防和治疗产品方面已取得重大突破，现已申报一项美国专利和一项中国专利。上海美恩生物技术有限公司及前身从1995年开始致力于人鼠嵌合肿瘤细胞核单抗（TNT）的研制，在工程细胞构建、细胞大

规模培养、蛋白质纯化等方面进行了大量的研究，并于1997年获得卫生部药政管理局的批准（97 XL-77号）进入临床试验，于2003年6月获得新药证书。目前正在研发的主要产品有：131I人鼠嵌合肿瘤细胞核单抗注射液（131I -chTNT）治疗脑胶质瘤（临床）、131I恶性淋巴瘤特异性单克隆抗体注射液（131I -chLym-1）和重组人肿瘤坏死单抗白介素2融合蛋白rhTNT-IL-2（将于近期申报临床）。西安主要以第四军医大学为依托，联合协兴集团共建国家细胞工程中试基地，在肿瘤、抗炎和抗病毒抗体药物方面进入了较快速的研发阶段，现已有3项抗体药物进入临床研究，其中碘［131I］美妥昔单抗注射液，现已完成临床，申报新药证书；并已完成哺乳动物细胞500L无血清流加大规模培养生产工艺，形成抗体的大规模制备技术平台，包括动物细胞表达产品大规模高效培养技术和目标产品的交联、制备、纯化、质控和产业化；西安交通大学、西北大学、西北农林科技大学、陕西力邦制药集团等也正在进行此类项目的研发；

5．存在问题

尽管我国在抗体药物的研制和产业化方面取得了有目共睹的成绩，但整体水平与西方先进国家相比还有很大的差距。主要表现在：(1)现有的产品开发项目多数原始创新性不够，治疗用抗体只有少数进入临床试验。（2）尽管我们已经拥有一批接近或已经达到世界先进水平的研究项目，但基本处于实验室研究阶段，距产业化还有相当的距离；（3）与国外相比，在我国的3700多家制药公司和300家生物技术公司中，虽然也有公司在研究生产单克隆抗体药物，但是规模远远不够。(4)工程抗体表达量较低。治疗用抗体除个别抗体（如Fab）用大肠杆菌表达外，大部分（如全抗体或二价diabody或minibody）需要在CHO等哺乳动物细胞中表达。国内很多实验室，真核细胞中抗体表达量在1mg/L以下，很难用于生产。仅个别实验室在对载体进行改造后，抗体表达量达到60-100mg/L；

(5)动物细胞规模化培养技术与国外相比存在很大差距。由于技术和经费等原因，我国动物细胞培养规模普遍在80L以下，个别抗体及疫苗生产达到500L，培养方式大多采用微载体培养，连续灌流和流加培养产业化工艺尚在形成之中。

上述抗体开发中存在的问题阻碍了我国抗体药物开发和产业化，因此国家科

技重大专项和863“十五”计划中列入了“动物细胞表达产品的大规模高效培养技术平台”等专题，希望经过3-5年我国自主的抗体药物产业能跟上国际同类先进水平。另外，还应进一步改善科研、开发体制，在加强国家投入的同时，拓宽投资渠道，加快基础研究和产业化开发进程。

二、关键技术及瓶颈问题

抗体类药物在生物工程制药业中的地位逐渐突出，开发速度加快。其中有巨大市场潜力的新型抗体类药物(指年销售额在3—5亿美元的大品种)至少有10—20种。单克隆抗体即将进入第二轮开发高潮。由于抗体的生产技术已趋成熟。除传统的“嵌合体法”和“人源化法”两大技术外，美国公司已开发出利用转基因动物与转基因植物生产人用单克隆抗体的新技术，从而大大拓展了抗体的新来源并为产品的降价奠定基础。研发单克隆抗体药物都需要哪些条件呢？有关专家认为以下四个条件是必要的：

一是多领域生物技术专家的合作，即一个良好的创业团队；

二是多学科和交叉的技术，特别是高效的人源化技术和亲合力技术；

三是要有先进复杂的生产基地和设施；

四是需要较大规模的投资。

事实上，对于我国的生物制药公司来说，研发单克隆抗体药物较之开发传统的化学药物具有一定的有利条件。有关专家分析认为，目前绝大多数的单克隆抗体药物的靶标没有专利保护或者专利已经过了有效保护期。更为重要的是，单克隆抗体药物的研发具有自己的特点，即多家开发公司可以针对同一靶标研发单克隆抗体药物，虽然药物的效果作用相同，但抗体的表位却可以有很多不同的选择，因此可以生产出许多疗效相同但又不侵犯他人专利的单克隆抗体药物。

瓶颈：

1）动物细胞大规模培养技术处于实验室制备技术层面，即大量的鼠源单抗还是通过小鼠腹水这种难以控制质量的方法生产。

2）基因重组治疗性抗体上游构建技术的严重落后。

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构造地质学研究现状和发展趋势 构造地质学是地质学分支学科之一，以岩石圈的各种地质体作为研究对象,探究其组合形式及形成、发育、变形、破坏规律。一般根据其研究对象和研究内容的差异,分为狭义构造地质学和广义构造地质学。狭义构造地质学侧重于对中、小型地质体的研究，主要研究这些构造的几何形态、产状、规模、形成演化等。广义构造地质学的研究范围更加广阔，从地壳演变至岩石圈结构,从重要造山带至板块边界，从显微构造到晶格错位，几乎涵盖了10_8?108cm的所有地质体。近代以来,构造地质学研究获得了空前发展。20世纪60年代以来，板块构造理论体系得以建立和完善;20世纪70年代以来，大陆构造研究得到了重视;20世纪80年代以来，重点研究岩石圈的演化和三维岩石圈的建立；20世纪90年代以来，大陆动力学研究兴起。这些研究使得构造地质学在研究深度和研究广度上取得了重要进展。 1.构造解析构造学本质上是对地质体变形和演化的认识，构造地质学强调野外实地观测，其主要研究方法是构造解析法。构造解析是对地质体空间关系和形成规律的分析解释，内容包括对地质体的几何学、运动学和动力学的分析气几何学解析是指对地质体的产状、规模、组合形式进行研究，进而概化为构造模式。运动学解析主要研究地质体在构造作用中发生的变形和位移。动力学解析是在几何学解析和运动学解析的基础上，反推构造应力的性质、大小、方向，分析和解释该研究区域的构造演化史。 2.研究现状步人20世纪后，构造地质学开始从形态描述逐渐进人对地质体的成因和力学分析研究中，由定性观察转入定量研究，由几何学研究转人运动学、动力学的领域。相关学科的新方法、新思路的引人,使得构造地质学获得了极大地进步，促进了构造地质学和其他学科的交流融合。尤其20世纪60年代后，以板块构造为主的各种新理论的提出，促使构造地质学的发展进入全新阶段。 2.1板块构造理论体系相关研究1968年前后，地质学家归纳了大陆漂移和海底扩张的研究成果，并在此基础上从全球统一的角度提出了板块构造理论,该理论将固体地球表层在垂向上划分为刚性岩石圈和塑性软

国内外研究现状及发展趋势

国内外研究现状及发展趋势 世界银行2000年研究报告《中国：服务业发展和中国经济竞争力》的研究结果表明，在中国有4个服务性行业对于提高生产力和推动中国经济增长具有重要意义，它们是物流服务、商业服务、电子商务和电信。其中，物流服务占1997年服务业产出的42．4％，是比重最大的一类。进入21世纪，中国要实现对WTO缔约国全面开放服务业的承诺，物流服务作为在服务业中所占比例较大的服务门类，肯定会首先遭遇国际物流业的竞争。 物流的配送方式从手工下单、手工核查的方式慢慢转变成现今的物流平台电子信息化管理方式，从而节省了大量的人力，使得配送流程管理自动化、一体化。 当今出现一种智能运输系统，即是物流系统的一种，也是我国未来大力研究的方向。它是指采用信息处理、通信、控制、电子等先进技术，使人、车、路更加协调地结合在一起，减少交通事故、阻塞和污染，从而提高交通运输效率及生产率的综合系统。我国是从70年代开始注意电子信息技术在公路交通领域的研究及应用工作的，相应建立了电子信息技术、科技情报信息、交通工程、自动控制等方面的研究机构。迄今为止以取得了以道路桥梁自动化检测、道路桥梁数据库、高速公路通信监控系统、高速公路收费系统、交通与气象数据采

集自动化系统等为代表的一批成果。尽管如此，由于研究的分散以及研究水平所限，形成多数研究项目是针对交通运输的某一局部问题而进得的，缺乏一个综全性的、具有战略意义的研究项目恰恰是覆盖这些领域的一项综合性技术，也就是说可以通过智能运输系统将原来这些互不相干的项目有机的联系在一起，使公路交通系统的规划、建设、管理、运营等各方面工作在更高的层次上协调发展，使公路交通发挥出更大的效益。 1.国内物流产业发展迅速。国内物流产业正处在前所未有的高速增长阶段。2008年，全国社会物流总额达89.9万亿元，比2000年增长4.2倍，年均增长23%；物流业实现增加值2万亿元，比2000年增长1.9倍，年均增长14%。2008年，物流业增加值占全部服务业增加值的比重为16. 5%，占GDP的比重为6. 6%。预计“十一五”期间，我国物流产业年均增速保持在15%以上，远远高于美国的10%和加拿大、西欧的9%。 2.物流专业化水平与服务效率不断提高。社会物流总费用与GDP 的比例体现了一个国家物流产业专业化水平和服务效率。我国社会物流总费用与GDP的比例在近年来呈现不断下降趋势，“十五”期间，社会物流总费用占GDP的比例，由2000年的19.4%下降到2006年的18. 3%；2007年这一比例则下降到18. 0%，标志着我国物流产业的专业化水平和服务效率不断提高。但同发达国家相比较，我国物流

单克隆抗体药物研究新进展

单克隆抗体药物研究新进展 单克隆抗体药物，俗称“生物导弹”，是一种具备疾病治疗靶向性治疗的药物，该种药物针对一些对应疾病的治疗具备极强的治疗针对性，往往可以取得较为有效的治疗效果，其整体所占市场份额也比较大。该领域的药品已经慢慢成为一种治疗疾病的主流药物，随着相关研究人员的不断研究推进，其整体呈现一种不断拓宽化的发展。本文从单克隆抗体药物整体的市场情况、靶点及技术三个方面进行全面的研究探索。 标签：治疗性抗体；上市抗体药物；靶点；技术综述 抗体药物的第一次应用是于十九世纪，采用血清疗法针对患者进行相关治疗，在这个阶段人们对抗体药物的认知停留在使用有效的阶段；随着医疗实力的不断发展，直到1975年杂交瘤技术之后，才逐步实现了抗体的更为全面的认知及大规模量产的过程。现阶段随着社会的不断发展，疾病种类也越来越多，治疗起来也越来越麻烦，在这样一种大的背景下，单克隆抗体药物的全面研究和使用，有效的帮助患者进行疾病的靶向治疗和恢复。 一、抗体药物的市场情况 抗体药无是一种具备靶向性，能实现与靶抗原特异性结合来实现对疾病针对性治疗的药物，该种药物在进行使用的过程中，对患者的病症能做到针对性的治疗，具备治疗过程中的安全性治疗及快速准确性治疗。该种药物常常作用与一些恶性肿瘤及免疫性疾病的治疗。因为这些疾病都具备一定的治疗难度，故此药物的出现，可以有效的实现对症治疗，帮助患者进行相关疾病的缓解，因为这样的一种原因，导致在进行相关应用的过程中，该种药物得到了巨大的发展[1]。现阶段，单克隆抗体药物已经成为一种在市场上占据巨大份额的药物，其具备巨大的经济效益，同时帮助患者进行各种疾病的治疗和恢复，其整体已经成为针对疾病进行治疗的有效思路及理论。针对该种药物的扩展，主要是针对一些靶向性进行全面的研究，研究出新的靶点，制造出更多针对更多病症的单克隆抗体药物。 二、靶点研究进展 单克隆抗体药物具备一对一的治疗针对性，其靶点的把控是针对疾病治疗的重要点。世界范围之内，针对新靶点的研究如火如荼。针对热点靶点的研究，主要通过分析世界范围内患者的病症及发病几率进行全面的分类研究，研究出一些有效且具备普遍性的靶点，全面促进单克隆抗体药物的研究和发展。其现阶段世界主要研究靶点分以下几类。 （一）PD-1、PD-L1 PD-1是一种存在于T细胞表面的免疫抑制跨膜蛋白，主要针对癌症进行相关治疗，其主要作用有两点：1.针对慢性感染炎症进行相关限制；2.针对癌症中

机器学习研究现状与发展趋势

机器学习研究现状与发展趋势 计算机科学与软件学院 引言: 机器能否象人类一样能具有学习能力呢？1959年美国的塞缪尔(Samuel)设计了一个下棋程序，这个程序具有学习能力，它可以在不断的对奕中改善自己的棋艺。4年后，这个程序战胜了设计者本人。又过了3年，这个程序战胜了美国一个保持8年之久的常胜不败的冠军。这个程序向人们展示了机器学习的能力，提出了许多令人深思的社会问题与哲学问题。 机器学习的研究是根据生理学、认知科学等对人类学习机理的了解，建立人类学习过程的计算模型或认识模型，发展各种学习理论和学习方法，研究通用的学习算法并进行理论上的分析，建立面向任务的具有特定应用的学习系统。这些研究目标相互影响相互促进。 机器学习是关于理解与研究学习的内在机制、建立能够通过学习自动提高自身水平的计算机程序的理论方法的学科。近年来机器学习理论在诸多应用领域得到成功的应用与发展，已成为计算机科学的基础及热点之一。 机器学习是继专家系统之后人工智能应用的又一重要研究领域，也是人工智能和神经计算的核心研究课题之一。现有的计算机系统和人工智能系统没有什么学习能力，至多也只有非常有限的学习能力，因而不能满足科技和生产提出的新要求。对机器学习的讨论和机器学习研究的进展，必将促使人工智能和整个科学技术的进一步发展。 一.机器学习的发展史 机器学习是人工智能研究较为年轻的分支，它的发展过程大体上可分为4个时期。 第一阶段是在50年代中叶到60年代中叶，属于热烈时期。…> 第二阶段是在60年代中叶至70年代中叶，被称为机器学习的冷静时期。 第三阶段是从70年代中叶至80年代中叶，称为复兴时期。 机器学习的最新阶段始于1986年。 机器学习进入新阶段的重要表现在下列诸方面： (1) 机器学习已成为新的边缘学科并在高校形成一门课程。它综合应用心理学、生物学和神经生理学以及数学、自动化和计算机科学形成机器学习理论基础。 (2) 结合各种学习方法，取长补短的多种形式的集成学习系统研究正在兴起。特别是连接学习符号学习的耦合可以更好地解决连续性信号处理中知识与技能的获取与求精问题而受到重视。 (3) 机器学习与人工智能各种基础问题的统一性观点正在形成。例如学习与问题求解结合进行、知识表达便于学习的观点产生了通用智能系统SOAR的组块学习。类比学习与问题求解结合的基于案例方法已成为经验学习的重要方向。 (4) 各种学习方法的应用范围不断扩大，一部分已形成商品。归纳学习的知识获取工具已在诊断分类型专家系统中广泛使用。连接学习在声图文识别中占优势。分析学习已用于设计综合型专家系统。遗传算法与强化学习在工程控制中有较好的应用前景。与符号系统耦合的神经网络连接学习将在企业的智能管理与智能机器人运动规划中发挥作用。 (5) 与机器学习有关的学术活动空前活跃。国际上除每年一次的机器学习研讨会外，还有计算机学习理论会议以及遗传算法会议。 二.机器学习分类 1、基于学习策略的分类 学习策略是指学习过程中系统所采用的推理策略。一个学习系统总是由学习和环境两部分组成。由环境（如书本或教师）提供信息，学习部分则实现信息转换，用能够理解的形

国内外测试仪器发展现状及趋势

国内外测试仪器发展现状及趋势 科学是从测量开始的—这是19世纪著名科学家门捷列夫的名言。到了21世纪的今天，作为信息产业的三大关键技术之一，测试测量行业已经成为电子信息产业的基础和发展保障。 而测试仪器作为测试测量行业发展不可或缺的工具，在测试测量行业的发展中起到了巨大的作用。中国“十一五”期间，由于国家不断增加基础建设的投入力度，在旺盛市场需求的带动下，对仪器需求不断增加，同时测试仪器市场也正在快速发展。 全球测试仪器市场情况及分析 国内电子测量仪器行业在经过一段沉寂后，慢慢开始复苏。产品大幅增长主要有两个原因，一是市场的巨大需求，特别是通信、广播电视市场的巨大发展，引发了电子测量仪器市场的迅速增长，二是电子测量仪器行业近几年迅速向数字化、

智能化方向发展，推出了部分数字化产品，因而在若干个门类品种上取得了较快增长。从近期中国仪表行业发展的情况来看势头喜人的，与全国制造业一样，虽然遇到了不少困难但仍然保持了向上发展的态势。 尽管中国仪器市场正在快速的发展着，但与国外仪器生产企业比较仍然有很大的差距。中国主要科研单位、学校以及企业等单位中使用的高档、大型仪器设备几乎全部依赖进口。同时，国外公司还占有国内中档产品以及许多关键零部件市场60%以上的份额。世界测试仪器市场对中国的影响依然非常大。目前，在世界电子测量仪器市场上，竞争日趋激烈。以往，测试仪器生产厂商主要都将仪器产品的高性能作为竞争优势，厂商开发什么，用户买什么。而今则已变成厂商努力开发用户需要的仪器，并且把更便宜、更好、更快、更易使用的测试仪器作为奋斗目标。在信息化的推动下，全世界测试仪器市场将继续保持增长的势头。人们普遍认为，电子测量仪器市场的前景依然乐观。 国际仪器发展趋势和国内现状 一、国际趋势

抗体药物的研究现状和发展趋势

一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以

机器人研究现状及发展趋势

机器人发展历史、现状、应用、及发展 趋势 院系：信息工程学院 专业：电子信息工程 姓名：王炳乾

机器人发展历史、现状、应用、及发展趋势 摘要：随着计算机技术不断向智能化方向发展,机器人应用领域的不断扩展和深化,机器人已成为一种高新技术产业,为工业自动化发挥了巨大作用,将对未来生产和社会发展起越来越重要的作用。文章介绍了机器人的国内国外的发展历史、状况、应用、并对机器人的发展趋势作了预测。 关键词：机器人;发展；现状；应用；发展趋势。 1．机器人的发展史 1662年，日本的竹田近江利用钟表技术发明了自动机器玩偶并公开表演。 1738年，法国技师杰克·戴·瓦克逊发明了机器鸭，它会嘎嘎叫、进食和游泳。 1773年，瑞士钟表匠杰克·道罗斯发明了能书写、演奏的玩偶，其体内全是齿轮和发条。它们手执画笔、颜料、墨水瓶，在欧洲很受青睐。 保存至今的、最早的机器人是瑞士的努萨蒂尔历史博物馆里少女形象的玩偶，有200年历史。她可以用风琴演奏。 1893年，在机械实物制造方面，发明家摩尔制造了“蒸汽人”，它靠蒸汽驱动行走。 20世纪以后，机器人的研究与开发情况更好，实用机器人问世。 1927年，美国西屋公司工程师温兹利制造了第一个机器人“电报箱”。它是电动机器人，装有无线电发报机。 1959年第一台可以编程、画坐标的工业机器人在美国诞生。 现代机器人 有关现代机器人的研究始于20世纪中期，计算机以及自动化技术的发展、原子能的开发利用是前提条件。1946年，第一台数字电子计算机问世。随后，计算机大批量生产的需要推动了自动化技术的发展。1952年，数控机床诞生，随后相关研究不断深入；同时，各国原子能实验室需要代替人类处理放射性物质的机械。

国内外公路研究现状与发展趋势

第1章绪论 1.1我国公路现状 交通运输业是国民经济中从事运送货物和旅客的社会生产部门，是国民经济和社会发展的动脉，是经济社会发展的基础行业、先行产业。交通运输主要包括铁路、公路、水运、航空、管道五种运输方式，其中，铁路、水运、航空、管道起着“线”的作用，公路则起着“面”的作用，各种运输方式之间通过公路路网联结起来，形成四通八达、遍布城乡的运输网络。改革开放以来，灵活、快捷的公路运输发展迅速，目前，在综合运输体系中，公路运输客运量、货运量所占比重分别达90％以上和近80％。高速公路是经济发展的必然产物，在交通运输业中有着举足轻重的地位。在设计和建设上，高速公路采取限制出入、分向分车道行驶、汽车专用、全封闭、全立交等较高的技术标准和完善的交通基础设施，为汽车快速、安全、经济、舒适运行创造了条件。与普通公路相比，高速公路具有行车速度快、通行能力大、运输成本低、行车安全、舒适等突出优势，其行车速度比普通公路高出50％以上，通行能力提高了2~6倍,并可降低30％以上的燃油消耗、减少1/3的汽车尾气排放、降低1/3的交通事故率。 新中国成立以来，经过60多年的建设，公路建设有了长足发展。2011年初正值“十一五”规划结束，“十二五”规划伊始。“十一五”时期是我国公路交通发展速度最快、发展质量最好、服务水平提升最为显著的时期。经过4年多的发展，公路交通运输紧张状况已实现总体缓解，基础设施规模迅速扩大，运输服务水平稳步提升，安全保障能力明显增强，为应对国际金融危机、保持经济平稳较快发展、加快经济发展方式转变、促进城乡区域协调发展、保障社会和谐稳定、进一步提高我国的综合国力和国际竞争力作出了重要贡献。 “十一五”前4年，全国累计完成公路建设投资2.93万亿元，年均增长近16％，约为“十一五”预计总投资的1.2倍，也超过了“九五”和“十五”的投资总和。公路建设投资的快速增长，极大地拉动和促进了国民经济的迅猛发展。从公路建设投资占同期全社会固定资产总投资的比重来看，“十一五”期间基本保持在4.5％左右。 在投资带动下，公路网规模不断扩大，截至2009年底，全国公路网总里程达到386万公里，其中高速公路6.51万公里，二级及以上公路42.52万公里，分别较"十五"末增加36.4万公里、2.5万公里和9.4万公里；全国公路网密度由“十五”末的每百平方公里34.8公里提升至40.2公里。预计到2010年底，全国公路网总里程将达到395万公里，高速公路超过7万公里，分别较“十五”末增加45.3万公里与3万公里。农村公路投资规模年均增长30%，总里程将达到345万公里，实现全国96%的乡镇通沥青（水泥）路。 “十一五”期间公路的快速发展，为扩大内需、拉动经济增长作出了突出贡献。特别是2008年以来，为应对国际金融危机，以高速公路为重点，建设步伐进一步加快，“十一五”末高速公路里程将达到"十五"末的1.78倍。“十一五”期间全社会高速公路建设累计投资达2万亿元，直接拉动GDP增长约3万亿元，拉动相关行业产出

抗体药物制备技术研究进展

1 绪论 以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程药物近年来取得了突破性进展，并成功应用于临床。一方面，随着功能基因组学与蛋白质组学的研究进展，将发现与确定越来越多新的与疾病相关的分子靶点，而与这一发展相适应的、具有高度特异性、针对疾病相关分子靶点的抗体药物将被陆续研制成功；另一方面，抗体药物用于癌症、心脑血管疾病、病毒感染以及类风湿性关节炎等疾病的治疗，受到了广泛关注。 2抗体药物发展的历史 200多年前，人们将白喉杆菌培养物上清液中分离到的可溶性毒素注入马体，发现得到的抗血清可以治疗白喉，这是第一个用抗体治疗疾病的例子。1891年，法国人Babes等用采自经狂犬病疫苗免疫的人或犬的全血治疗被疯狼严重咬伤的患者，这是抗狂犬病最早应用的例子[1]。1975年Kohler及Milstein建立了B淋巴细胞杂交瘤技术。该技术使人们通过细胞工程可以在体外定向地制备各种单克隆抗体（monoclonal anti-body，Mab），这是产生抗体的重大技术革命。1984年诞生了第一个基因工程抗体—人—鼠嵌合抗体。然而真正以基因工程操作的方式制备抗体却始于1989年底，英国剑桥的W inter小组与Scrips研究所的Lerner小组的创造性工作，他们利用PCR 技术克隆人的全部抗体基因，并重组于原核表达载体中，用标记抗原就可筛选到相应抗体，当时称为组合抗体库技术。20世纪90年代后，这一技术不断发展，陆续出现人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体等）、多价小分子抗体（双链抗体、三链抗体、微型抗体等）、融合蛋白抗体（免疫抗体、免疫黏连素等）及特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体等）[2]。近年来，发展的噬菌体抗体库技术及核糖体展示抗体库技术,更易于筛选高亲和力抗体和利用在体外进行的方法对抗体性状进行改造[3]。 3抗体药物的结构与功能特点 3．1抗体分子的结构 早在20世纪50年代末期，把电镜的观察结果结合Poler利Nisonoff的研究结果，导致了经典的免疫球蛋白单体的Y型结构模式[4]。现已得知，抗体分子单体的基

国内外研究现状和发展趋势

北京市绿化隔离带可持续经营技术及效益评价 二、项目所属领域国内外研究开发现状和发展趋势 1、由城市绿地到城市林业的发展 城市绿地是城市中一种特殊的生态系统，它是城市系统中能够执行“吐故纳新”负反馈调节机制的子系统。这个系统一方面能为城市居民提供良好的生活环境，为城市生物提供适宜的生境；另一方面能增强城市景观的自然性、促进城市居民与自然的和谐共生。它是城市现代化和文明程度的重要标志。 绿地(green space)一词，各国的法律规范和学术研究对它的定义和范围有着不同的解释，西方城市规划概念中一般不提城市绿地，而是开敞空间(Open Space)，我国建国以来一直延用原苏联的绿地概念，包括城市区域内的各类公园、居住区绿地、单位绿地、道路绿化、墓地、农地、林地、生产防护绿地、风景名胜区、植物覆盖较好的城市待用地等。 尽管各国关于开敞空间(或绿地)的定义不尽相同，但它们都强调了开敞空间(或绿地)在城市中的自然属性，即都是为了保持、恢复或建立自然景观的地域。绿地作为城市的一种景观，是城市中保持自然景观，或使自然景观得到恢复的地域，是城市自然景观和人文景观的综合体现，是城市中最能体现生态性的生态空间，是构成城市景观的重要组成部分。在结构上为人工设计的植物景观、自然植物景观或半自然植物景观。绿地在城市中的功能和作用主要包括：组织城市空间的功能、生态功能（改善生态环境的功能、生物多样性保护功能）、游憩休闲功能、文化(历史)功能、教育功能、社会功能、城市防护和减灾功能。 城市绿地发展和研究进程包括：城市绿地思想启蒙阶段、城市绿地规划思想形成阶段、城市绿地理论和方法的发展阶段、城市绿地生态规划和建设阶段。 吴人韦[1]、汪永华[2]、胡衡生[3]等从城市公共绿地的起源开始介绍了国外城市绿地的发展历程，认为国外的城市绿地建设经历了从公园运动（1843～1887）、公园体系（1880～1890）、重塑城市（1898～1946）、战后大发展（1945～1970）、生物圈意识（1970年以后）等一系列由简单到复杂的城市绿地发展过程，其中“重塑城市”阶段提出了“田园城市”和城市绿带概念，绿带网络提供城区间的隔离、交通通道，并为城市提供新鲜空气。“有机疏散”理论中的城市与自然的有机结合原则，对以后的城市绿化建设具有深远的影响。1938年，英国议会通过了绿带法案（Green Belt Act）。1944年的大伦敦规划，环绕伦敦形成一道宽达5英里的绿带。1955年，又将该绿带宽度增加到6～10英里。英国“绿带政策”的主要目的是控制大城市无限蔓延、鼓励新城发展、阻止城市连体、改善大城市环境质量。早在1935年，莫斯科进行了第一个市政建设总体规划，规划在城市用地外围建立10公里宽的“森林公园带”；1960年调整城市边界时，“森林公园带”进一步扩大为10～15公里宽，北部最宽处达28公里；1971年，莫斯科采用环状、楔状相结合的绿地布局模式，将城市分隔为多中心结构。目前，德国城市森林建设已取得了让世人瞩目的成绩，其树种主要为乡土树种，基本上是高大的落叶乔木（栎类、栗类、悬铃木、杨树、核桃、欧洲山毛榉等）[4]。在绿化城

中国管理研究的现状及发展前景

徐淑英《光明日报》（ 20１1年07月29日１1 版) 过去2０多年来，中国管理学研究关注西方情境的研究课题,验证西方发展出来的理论，并借用西方的研究方法论。而旨在解决中国企业面临的问题和针对中国管理现象提出有意义的理论解释，这方面的研究却迟滞不前。围绕到底是追求“中国管理理论”（即在中国管理情境中检验西方理论)还是“管理的中国理论”(即针对中国现象和问题提出自己的理论)的争论，很多学者作出了积极探索。中国的管理学研究者应遵循科学探究的自主性原则,保持对常规科学局限性的警觉,从事既能贡献普遍管理知识,又能解决中国管理问题的研究。 国际管理学研究中的一个现象 全球化商业活动的增加,不仅使得全球化的跨国公司对管理知识的需求大大增加，而且那些处于新兴经济体（比如俄罗斯、印度和中国）中的公司，由于在国际市场上扮演越来越重要的角色，也非常渴望得到管理实践所需的知识。除了新兴经济体外,许多发达地区的管理研究也十分活跃。有学者观察到了国际学者的一种明显偏好:从主流管理学文献(基本上是基于北美,特别是美国的文献)中套用已有的理论、构念和方法来研究本土的现象。这导致了JameｓMａrch（詹姆斯·马奇)所认为的组织研究的“趋同化”。这个趋势是值得注意的,因为它有可能放慢有效的全球管理知识的发展速度，也会阻碍科学的进步。这样的趋势在中国也是存在的。

科学研究总是有目的的：执著于寻找真相（realiｔy)和追求真理(trｕth)。科学的研究方法确保了科学家的发现是接近于真理的,这也是所有科学研究应该达到的严谨性（rｉgor)标准。然而对于管理学这门应用科学来说,真理本身是不够的。管理研究的第二个目标是获取有益于提高实践水平的知识,这就是管理学者应该达到的切题性（ｒe ｌevａnce）标准。但现在大部分的中国学者都是严谨有余,切题不足。 目前,套用西方发展起来的理论在中国进行演绎性研究主导了中国管理学研究领域。用这种方法进行的研究倾向于把成果发表在国际性杂志上，尤其是国际顶尖杂志。这类研究成果验证了已有理论或者对其情境性边界进行了延伸研究，说明了如何使用现有研究成果来解释一些新情境下出现的独特现象和问题。但这样的研究倾向对现有的理论发展只能提供有限的贡献，因为它的目的并非寻找对地方性问题的新的解释。这种方法也限制了对中国特有的重要现象以及对中国有重要影响的事件的理解。 笔者并不认为学者的目标就是发展新的理论，而是提请注意这一事实:绝大部分中国的研究都不约而同地采用西方已有理论来解释中国现象。这一趋势形成的原因可以从两个方面进行解释。 首先是因为缺乏先进的科学研究方法的训练和对科学目的的正确理解。一些研究者错误地认为，科学的目的是发表文章，而非寻找对重要现象的恰当理解和解释。中国学者可以很快学会如何正确使用研

本课题国内外研究现状及发展趋势

本课题国内外研究现状及发展趋势 医用信息系统同其他行业的信息系统相比具有其明显的特殊性，医用信息系统有大量的CT、MRI等的图象，B超、内窥镜等的视频数据，还有大量的CT、MRI、B超、PET、电子内窥镜等的医用检查设备。医用信息系统中大量的如HIS,RIS,PACS,MODALITY,CPR等部门级的系统之间有大量需要交流和共用的信息,如何将这些数据有效的交流，如何减少重复手工劳动,减少数据冗余.以提供给医生、护士从而提高诊断和治疗水平，或者提供给医院管理者以提高医院的管理水平.换而言之，就是将医院各部门之间的数据互相平滑高效的交流以及医用信息的整合集成成为世界各国致力于医用信息系统的专家学者和相关研究机构的研究话题。 Radiological Society of North America(RSNA)和Healthcare Information and Management Systems Society(HIMSS)提出了IHE框架试图解决这些信息的交流和集成问题。

IHE规范遵循DICOM标准和HL7标准.DICOM标准的全称是“医学数字成像与通信”（digital imaging and communication in medicine）标准，不仅支持医学放射图象，而且面向所有的医学图象，只要简单的增加相应的服务对象类（SOP）即可，可扩展到心电图，内窥镜图象，牙医图象，病理学图象等。HL7主要为面向健康的计算机系统提供临床、金融、管理信息的电子交换标准.IHE规范还提供了HL7到DICOM的互操作. 国内随着医疗行业改革,医疗服务行业开始面向市场,通过信息化的战略来提高医患的满意度以提到很多医院的议事日程.因此构建一个集成化的标准化的系统来及时的获取各种临床信息变的非常迫 切.目前国内有许多厂商拥有遵循DICOM标准的PACS系统,然而将

国外教学设计研究现状与发展趋势

国外教学设计研究现状与发展趋势 教学设计过程所产生的问题的讨论、教学设计研究的发展趋势等方面对国外教学设计研究的现状与发展趋势进行了系统阐述。 随着科学技术的发展，心理学、教育学理论研究的深入，教学设计近年来成为国内外教育界关注的课题之一。考察国外教学设计的研究成果，对我们深化课堂教学改革，全面推行素质教育，提高教学效率将有莫大的启发。 一、国外教学设计研究的现状 如何提高课堂教学质量和教学效率一直是教学研究的核心问题。为了解决这个问题，许多教育工作者或从改变教学媒体、方法，或从精选教学内容，或从改进评价方式和课堂管理等进行深入的研究，但同时他们又感到单一方面的改革其效果不能令人满意。因此，他们开始重新思考教学设计的问题，并借鉴认知理论、技术学等新成果；从更为系统的角度探索问题，以找到在整体上提高教学效益的突破口。 1．学设计的概念 什么是教学设计？为了更清楚的理解这个概念，让我们先了解什么是教学和设计。美国的教育学家史密斯（P.L. Smith ）和拉根（T. J.Ragan）认为，教学就是信息的传递及促进学生达到预定、专门学习目标的活动。它是教育的一个分支，包含了学习、训练和讲授等活动。所谓设计，是指在进行某件事之前所作的有系统的计划过程或为了解决某个问题而实施的计划，它可以从精确性、细致性、系统性等方面去判断其效果的好坏。设计者必须以高度的精确和谨慎态度，具有系统计划一个方案的才能进行设计，否则，会导致时间的误用、资源的浪费甚至无效、沉闷和缺乏动机的学习。因此，设计应考虑许多可能影响实施计划或受计划实施所影响的因素。如，设计者要考虑可能影响教学成功的因素，通过上课，把预先设计好的视觉、听觉及其他传递形式的信息传递出去。所以，教学设计的特点除上面谈到的精确、细致和系统之外，还应有形象性、创造性、工艺性、扩展性和自然性等特点。由此可见，教学设计就是把教学原理转换成教学材料和教学活动计划的系统过程，是指为了达到预期教学目标而运用系统观点和方法，遵循教学过程基本规律，对教学活动进行系统计划的过程，是教什么（课程和内容等）与怎么教（组织、方法、策略、手段及其他传媒工具的使用等）的过程。具体来说，一方面它象工程那样需要以过去成功的原理为基础来计划他们的工作，不仅在功能方面，而且以生动的、吸引人的方式来设计事情或活动，建立用以指导他们决策、解决问题的程序。另一方面，这个系统过程是以一种书面的形式把将要完成的事情或活动的结果写下来，而不是变成实际的产品或结果。因此，当教学媒体不仅仅是教师时，系统的计划就显得尤其重要。好的教师有能力根据学生的需要马上调节教学。但当教学媒体不能迅速加以调节时（如印刷体的材料、录像材料、以电脑为基础的教学），以教学原理为基础的设计就显得相当重要。所以，教学设计过程主要依据三个方面进行设计：第一，教学的目标是什么？第二，教学策略和教学媒体有哪些？第三，我们如何检验所达到的结果？如何评价和修改教学材料？ 韦斯特（Charles K. West ）等人则从认知科学的角度来探讨教学设计。他们认为教学就是以系统的方式传授知识，是关于技术程序纲要或指南的实施。它也是指教师的行动、实践或职业活动。设计是计划或布局安排的意思，是指用某种媒介形成某件事情的结构方式。所以教学设计的研究应从以下几个方面出发：（1）在当今复杂的社会里，人们需要学会如何学习。这种需要大大地扩大了教学的目标，它应该包括学习者将能够了解并适当地运用认知策略；（2 ）教学设计应该使用认知策略作为教学的手段；（3 ）教师将充当教学传递活动中运用认知策略和奖励认知策略运用的模范；（4）把认知策略的知识、适当的应用以及对认知策略

国内外模具技术的现状及发展趋势

摘要：本文叙述了模具技术在国民经济中的重要性，介绍了各行业模具的现状及发展方向；文中强调指出了两个关键问题——模具材料和模具标准——是持续发展 模具技术的重大策略。中国模具技术，则是依据着国际模具市场的发展趋势， 转变着模具品牌产品的发展规模，不断的提高着模具设计水平，迎合着模具企 业的经济发展需求，也会进一步的推动着模具技术发展。 关键词：发展趋势、现状、模具技术、塑料模具、模具CAD／CAM Abstract:This paper was narrated the importance of the mould technology in the national economy．It was introduced the present situation and development direction of all trade and professions on the mould and die．It was indicated emphatically two questions of the crux一一mould materials and mould standard——developing continuous ly the great tactics on the progress of the mould technology. China mold technology, according to the international mold is the development trend of the market, the brand product change mould the development scale, and constantly improve the level of the die design, catering to the needs of the mould enterprise economic development, will further promote the development of the mould technology. 一、引言 模具是工业生产的基础工艺装备，国民经济的五大支拄产业机械、电子、汽车、石化、建筑都要求模具工业发展与之相适应。目前，模具行业的生产性服务业发展迅速，模具标准件、软件、材料供应等服务模式更为人性化，为企业一揽子解决问题的服务模式开始出现，这无疑对模具行业的发展有着很大的推动作用，另外，我国的模具品种仍然不丰富，模具行业的平衡发展亟需重视。模具是制造业的重要基础工艺装备。模具在制造业产品生产、研发和创新中所具有的重要地位，使得模具制造能力和技术水平的高低已成为衡量国家制造业水平和创新能力的重要标志。近10年来，我国模具工业均以每年15％以上的增长速度快速发展。“十一五”期间，我国模具行业保持产销两旺、持续高速发展，模具产量、质量进一步得到提高。中国的模具市场十分广阔，特别是在汽车制造业和IT制造业发展的带动下，对模具的需求量和档次也越来越高，同时精良的模具制造装备为模具技术水平的提升提供了保障。2007年模具销售额870亿人民币，比上一年增长21％，模具出口亿美元，比上一年增长35．7％，模具进口仍保持在20亿美元。数据显示着我国模具整体实力进一步加强。

抗体药物地研究现状和发展趋势

抗体药物的研究现状和发展趋势 一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以部分

CAD的研究现状及发展趋势

CAD的研究现状及发展趋势 计算机辅助设计技术是电子信息技术的一个重要组成部分；是促进科研成果开发和转化、实现设计自动化、加快国民经济发展和国防现代化 的一项关键新技术；是提高产品和工程设计水平、降低消耗、缩短科研和新产品开发周期、大幅度提高劳动生产率的重要手段；是科研单位提高 自主研发能力和管理水平、参与国际竞争的重要条件；也是进一步向计算机辅助制造、计算机集成制造系统发展的重要基础。 CAD技术的发展与应用水平已经成为一个国家科学技术现代化和工业现代化的重 要标志之一，它使产品设计工作的内容和方式发生了 根本性变革，彻底改变了传统手工设计绘图的方式，极大地提高了产品开发的速度，提高了设计精度。这一新技术的应用将人类的聪明才智 和创造能力与计算机高速而精确的计算能力、大容量的存储和数据处理功能结合起来，使两者相得益彰。 早期的CAD也就是计算机绘图，以完成图形的设计与绘制工作为主。经过40多年的研究与应用，CAD的概念已发生了本质飞跃，它不仅包括图形处理 ，还包括概念设计、造型设计和原理样机设计等内容。它吸收和运用了更多的与设计技术相关联的科学技术和理论，以及优化设计、可靠性设计、有限元分析 、价值分析和系统工程等知识。与传统设计方法比较，cad彻底改变了设计的方式，提出了新的设计理念，把设计人员从繁琐、机械的设计工作中解脱出来 ，将精力和聪明才智转移到创造性的设计过程中，大大提高了产品设计的精度和可靠新，缩短了产品设计周期，降低了产品的成本。 1、CAD建模技术的研究和发展 建模技术是CAD的核心技术，建模技术的研究、发展和应用，就代表了CAD技术的研究、发展和应用。下图给出了建模技术的发展情况。图中明确显示了从50年代至今建模技术的发展经历了二维建模、三维几何建模（包括线框建模、曲面建模、实体建模）、特征建模（包括参数化和变量化建模）及产品集成建模的发展过程。 二维建模是最初的CAD技术用来解决二维绘图问题的，后来发展为三维的几何建模技术。三维几何建模又分为线框建模、曲面建模和实体建模。线框建模是以线来构造三维物体，其主要算法是空间自由曲线的拟合和表达相对简单。曲面建模是由曲面来构造

抗体药物的研究现状和发展趋势分析报告

抗体药物的研究现状和发展趋势分析报告

一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy 等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，

也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以降低甚至消除人体对抗体的排斥反应；②基因工程抗体的分子量较小，可以部分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血管壁，进入病灶的核心部位； ③根据治疗的需要，制备新型抗体；④可以采用原核细胞、真核细胞和植物等多种表达形式，大量表达抗体分子，大大降低了生产成本。 自从1984年第一个基因工程抗体人－鼠嵌合抗体诞生以来，新型基因工程抗体不断出现，如人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等）、多价小分子抗体（双链抗体，三链抗体，微型抗体）、某些特殊类型抗体（双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体、催化抗体、免疫脂质体）及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫粘连素）等。另外，用于制备新型抗体的噬菌体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生命科学研究中又一突破性进展。采用噬菌体抗体库技术筛选抗体不必进行动物免疫，易于制备稀有抗原的抗体、筛选全人源性抗体和高亲和力抗体。同时也将抗体工程的研究推向了一个新的高潮。在噬菌体抗体库基础上，近几年又发展了核糖体展示抗体库技术。利用核糖体展示技术筛选抗体的整个过程均在体外进