药事简讯
药事简讯
2012年4月23日
湖北科技学院药学院
【药事监管动态】
国家食品药品监管局明确表示，坚决查处药用空心胶囊铬超标企业
国家食品药品监督管理局对香丹注射液说明书进行修订
江西福仁堂药业有限公司被依法吊销《药品生产许可证》
【医药动态】
新药美曲普汀治疗脂营养不良的成效显著
欧盟批准Humira用于治疗结肠炎
【合理用药】
目前不推荐西妥昔单抗在高风险直肠癌病人中的常规应用
《美国精神病学会（APA）推荐米氮平为抑郁症急性期治疗的一线药物选择》
【不良反应】
PPI（质子泵抑制剂）不良反应及治疗风险
【药事监管】
国家食品药品监管局明确表示，坚决查处药用空心胶囊铬超标企业国家食品药品监管局高度重视中央电视台报道的药用空心胶囊铬超标消息，立即责成相关省食品药品监管局开展监督检查和产品检验，并派员赴现场进行督查。《中国药典》对明胶空心胶囊有明确的标准。生产药用空心胶囊必须取得药品生产许可证，产品检验合格后方能出厂销售。药品生产企业必须从具有药品生
产许可证的企业采购空心胶囊，经检验合格后方可入库和使用。
国家食品药品监管局发出紧急通知，要求对媒体报道的13个铬超标产品暂停销售和使用。待监督检查和产品检验结果明确后，合格产品继续销售，不合格产品依法处理。对违反规定生产销售使用药用空心胶囊的企业，将依法严肃查处。违反规定的生产企业和其所生产的铬含量超标药品名称如下：
（国家食品药品监管局于2012年04月15日发布）
国家食品药品监督管理局对香丹注射液说明书进行修订为控制香丹注射液的使用风险，保护患者用药安全，日前，国家食品药品监督管理局印发通知，决定对香丹注射液说明书进行修订。
修订后的说明书增加了警示语，指出该药品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应应立即停药并及时救治。同时，还对“不良反应”、“禁忌”、“注意事项”等进行了修订。
通知要求，各省（区、市）食品药品监督管理部门督促辖区内药品生产企业尽快修订说明书和标签、按照有关规定进行备案，并及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位，尽快对已出厂的药品说明书予以更换。（2012年04月12日发布）
江西福仁堂药业有限公司被依法吊销《药品生产许可证》近日，江西福仁堂药业有限公司因持伪造的“委托加工批复”文件，生产销售假药，被江西省食品药品监督管理局依法吊销《药品生产许可证》。
江西省食品药品监督管理部门积极开展打击生产销售假药违法行为工作，对辖区内药品生产流通领域开展监督检查，根据线索认真查找案件证据。在监督检查中，发现江西福仁堂药业有限公司存在持伪造的“委托加工批复”文件，生产销售标识为其他厂家的“五子衍宗口服液、玉屏风口服液、感冒止咳糖浆、三蛇川贝
糖浆”等假药的违法行为。根据国家局《关于严厉查处药品生产经营企业制售假药违法犯罪行为的通知》（国食药监电[2011]10号）要求，江西省食品药品监督管理局于2012年2月13日作出行政处罚决定，对江西福仁堂药业有限公司没收违法所得233298元，处以货值金额5倍罚款1166490元；吊销该公司《药品生产许可证》；该公司法定代表人李纬十年内不得从事药品生产、经营活动。
江西省食品药品监督管理局已将此案移送公安机关追究其刑事责任。（2012年04月01日发布）
【医药动态】
新药美曲普汀治疗脂营养不良的成效显著
据悉，Amylin制药公司(NASDA Q︰AMLN)近日宣布了一项在研药物美曲普汀（metreleptin）治疗脂营养不良长期研究的最新分析结果，该药是人类激素瘦素的类似物。
在这项已进行了十多年的研究中，美国国立卫生院（NIH）研究人员检测了美曲普汀对罕见的先天性或后天性脂营养不良患者几种代谢异常的影响。美曲普汀治疗使糖化血红蛋白（A1C）和甘油三酯水平较基线大幅下降（A1C是超过3个月的平均血糖指标，甘油三酯是脂肪储存在体内的主要形式）。患者在治疗4个月时可见明显疗效，在长达数年的治疗中疗效保持稳定。
此研究对55名接受美曲普汀治疗的脂营养不良患者进行分析，这是截至
目前为止人数最多的脂营养不良队列研究报告。在基线水平，75%的患者罹患糖
尿病并且没有有效控制血糖（A1C水平≥7%），75%的患者罹患高甘油三脂血
症（甘油三脂水平≥200 mg/dL）。美曲普汀治疗使两项指标的基线水平大幅下降，患者在接受治疗四个月内见到明显疗效，在长达数年的治疗中疗效稳定。糖
尿病患者的A1C水平均值下降，从基线水平9.4%降至第三年的7.0%以下；处
于基线水平的高甘油三脂血症患者的甘油三酯浓度中值也下降，从基线水平500 mg/dL降至第三年的200 mg/dL以下。
用药后出现的不良事件与已知的脂营养不良共病（胰腺炎、蛋白尿、自身
免疫性或慢性肝炎）或是该药的预期药理作用相同，如接受大剂量胰岛素的患者
在在胰岛素敏感性升高时的体重减轻或由胰岛素诱发的低血糖症。
研究人员将继续努力工作，以期将这种可能的治疗药物尽快推向市场。（前沿医学资讯网 2011-04-20）
欧盟批准Humira（阿达木单抗）用于治疗结肠炎
2012年4月11日，雅培（Abbott）公司今天宣布，欧盟委员会已批准他们的抗炎药物Humira（阿达木单抗）用于另一种疾病，用于对常规治疗反应不足的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（moderately to severely active ulcerative colitis，UC）成人患者的治疗。
UC是一种慢性炎症性肠道疾病，能引起结肠溃疡及可能危及生命的并发症。据估计，在欧盟有超过120万UC患者，多达1/3的患者在其一生中将经历手术切
除结肠，留下永久性的结肠造口（即结肠造瘘，人造肛门）或回肠袋。
阿达木单抗也被用于其他一些经常规治疗失败的炎症性疾病，包括中度至重度活动性类风湿关节炎、活动性多关节型幼年特发性关节炎、中度至重度慢性斑块型银屑病、重度活跃性克罗恩病。这一新适应症--中度至重度严重活动性溃疡性结肠炎，进一步支持了阿达木单抗在炎症性肠病治疗中的应用。
“阿达木单抗治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎的批准，进一步证明了它在多种免疫相关炎症性疾病治疗中的多功能性，"雅培公司研发部高级副总裁John Leonard医师说道。"这标志着雅培公司继续致力于促进科学及帮助改善患者护理标准的一项重要里程碑。"（医脉通 2012-04-16 ）
【合理用药】
目前不推荐西妥昔单抗在高风险直肠癌病人中的常规应用
一项多中心研究表明，将西妥昔单抗添加到新辅助化疗和放疗中，可提高高风险直肠癌切除术后的总体存活率。但是，没有提高完全缓解率，该研究4月2日在线发表在JCO杂志上。
David Cunningham博士指出，西妥昔单抗是一种有效的放射增敏剂，之前他们曾进行的II期试验表明，对于预后差的直肠癌患者在化疗和全直肠系膜切除之前实行奥沙利铂和卡倍他滨（CAPOX）新辅助化疗的可行性。
在目前的研究中，他们调查了每周加入西妥昔单抗到CAPOX疗程中的疗效，他们的分析集中在90个具有KRAS/BRAF野生型直肠癌的病人，这类病人对抗EGFR治疗易感。
西妥昔单抗确实提高了某些次要指标，两组的放射反应率新辅助化疗后分别为71% vs 51%（p=0.038），术前放化疗后分别为93% vs 75%（p=0.028）。此外，西妥昔单抗可带来更好的总体生存率。主要终点是完全缓解率，加不加西妥昔单抗没有造成统计学差异，无进展生存率在两组中也类似。
他们得出结论，在这些成果的基础上，有足够的数据表明西妥昔单抗有一定的生物学活性，联合其他化疗方案的进一步评估可能会产生更可喜的成果。但就目前，我们并不推荐西妥昔单抗在该类病人中的常规应用。（医脉通 2012-04-16）
《美国精神病学会（APA）推荐米氮平为抑郁症急性期治疗的一线药物选择》
目前，抑郁症急性期治疗药物包括选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）、选择性5-HT及NE再摄取抑制剂（SNRI）、NE及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSA）等。大量循证医学证据表明，新型NaSSA抗抑郁药米氮平治疗抑郁症起效快速，疗效持续，且改善睡眠等症状，美国精神病学会（APA）《抗抑郁症治疗实践指南》（以下简称《指南》）推荐其为急性期治疗的一线药物选择。
米氮平是抑郁症急性期治疗的优选药物之一。临床上，抗抑郁药快速起效的重要性勿容置疑，因为快速起效不仅迅速缓解患者的抑郁症状，提高依从性，同时也会减少功能损害和降低自杀的危险性。司天梅教授指出，新型抗抑郁药米
氮平主要阻断NE和5-HT神经元的α2受体，不仅激活和释放NE，还激活5-HT 末梢释放，从而缩短起效时间。越来越多研究证据证实，米氮平可在抗抑郁治疗后1-2周内起效，临床治愈率高。（2012-2-25）
【不良反应】
PPI（质子泵抑制剂）不良反应及治疗风险
质子泵抑制剂（PPI）为苯并咪唑类衍生物，主要用于治疗酸相关性疾病，它通过特异性地作用于胃黏膜表面的壁细胞，降低壁细胞中H+-K+-ATP 酶（即“质子泵”）活性，从而高效而快速地抑制胃酸分泌。然而，由于过度使用引发的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。常见的不良反应有胃肠道症状、肝肾毒性、神经系统症状、内分泌紊乱、皮肤过敏、视觉障碍等。
胃肠道癌变趋势胃酸与胃泌素存在着明显的负反馈关系，当胃内酸度降低时，可以促进G 细胞分泌胃泌素，胃泌素控制着胃肠道干细胞的分化，还对肠嗜铬样细胞、壁细胞以及胰腺、结肠内一些类型的上皮细胞具有促生长作用。它一方面直接刺激壁细胞分泌胃酸，另一方面刺激分布于胃肠道黏膜中的肠嗜铬样细胞释放组胺。任何抑酸剂或疾病导致的低或无胃酸状态均会引起血清胃泌素浓度的反应性升高。
肺部感染人类的免疫系统主要分为特异性免疫和非特异性免疫两个方面。由于胃酸的存在使得胃内环境不适合绝大多数病原微生物生存，从而为整个消化道提供了重要的非特异性保护屏障。 PPI 作为一类强效抑酸剂，可以显著降低胃内氢离子的浓度，提高胃内的pH 值，造成胃内酸性环境的明显改变并破坏这一保护机制，从而增加感染的风险。pH 升高造成胃内细菌过度生长，带菌的胃液反流会继发性地造成咽部细菌定植，同时喉部和肺内腺体表面的H+-K+-ATP 酶被PPI 抑制，降低呼吸道局部的非特异性免疫力，最终增加肺部感染风险。
难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻难辨梭状芽孢杆菌（CD）是一种广泛存在于
自然界的革兰阳性粗大杆菌，由该菌感染所引起的腹泻即难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻（CDAD），是一种主要发生于结肠黏膜的急性渗出性坏死性炎症。近
年来，许多相关的国内外医学文献表明PPI 的使用与难辨梭状芽孢杆菌相关性
腹泻存在一定的相关性。波士顿的Novack 教授在2004~2008 年间对101796例患者进行了一项前瞻性研究，将这些患者分为非抑酸组、H2 受体拮抗剂组、合理使用PPI 组以及过量使用PPI组。结果发现，非抑酸组的难辨梭状芽孢杆菌感染率为0.3%，H2 受体拮抗剂组的感染率为0.6%，合理使用PPI 组的感
染率为0.9%，而过量使用PPI 组的感染率高达1.4%。 2012年2月，美国食品药物监督管理局（FDA）发布声明称，PPI的使用可能会增加难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻的风险，并建议如果服用PPI的患者存在腹泻并且无好转，应考
虑诊断为CDAD。（作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院消化科袁耀宗刘晶晶 2012-03-28）
课程实践（P121）
违法制售“甲氨蝶呤”的案例分析：
1.上诉案例属于何种性质的案件？
答：《药品管理法》第四十八条规定被污染药品按假药论处，本案例中多个批次药品被污染，因此属于生产销售假药行为。
2.你认为上诉违反行为适用《药品管理法》及其实施条例中的那些条款？
答：违反了《药品管理法》的第七十四条：企业生产销售假药；第七十六条：企业生产销售假药情节严重；第九十三条：药品生产、经营企业给药品使用者造成损害。
3．你认为违法者应当承担何种法律责任？
答：根据《药品管理法》相关规定，违法者应当承担下列责任：
1.没收假药和违法所得
2.并处罚款：药品货值金额2~5倍
3.撤销药品批准证明文件
4.吊销许可证
5.直接负责的主管人员和其他责任人10年内不得从事药品生产、经营活动
6.对生产的原辅料、包材、设备予以没收
7．依法承担刑事责任