ICH分析方法验证指南--方法论

INTRODUCTION 简介

This document is complementary to the parent document, which presents a discussion of the characteristics that should be considered during the validation of analytical procedures. Its purpose is to provide some guidance and recommendations on how to consider the various validation characteristics for each analytical procedure.In some cases (for example, demonstration of specificity), the overall capabilities of a number of analytical procedures in combination may be investigated in order to ensure the quality of the drug substance or drug product. In addition, the document provides an indication of the data, which should be presented in a registration application.

本文作为前文的补充，旨在讨论在分析方法验证过程中在每一个具体的项目需要考虑哪些内容。本文的目的是就不同类型的验证该涵盖哪些项目提供一个指导原则和建议。以专属性为例，为了确保原料药或制剂的质量，需要考察分析过程对化合物中杂质的全面综合分析能力。另外，文件提供的数据应该包含在注册申请材料中。

All relevant data collected during validation and formulae used for calculating validation characteristics should be submitted and discussed as appropriate.

验证报告中的所有数据及每个验证项目的计算公式应一同提交并进行适当的论述(即得出相应结论)。

Approaches other than those set forth in this guideline may be applicable and acceptable. It is the responsibility of the applicant to choose the validation procedure and protocol most suitable for their product. However it is important to remember that the main objective of validation of an analytical procedure is to demonstrate that the procedure is suitable for its intended purpose. Due to their complex nature, analytical procedures for biological and biotechnological products in some cases may be approached differently than in this document.

本文阐述的原则之外的原则应该适用并可接受。申请者的职责是制定最适合申报产品的验证项目及验证方案。最重要的是记住分析方法验证的主要目的是证明该分析程序能达到预期目标。由于生物制品和生物科技产品本身的复杂性，有时候，其分析方法的验证也可能与本文

Well-characterized reference materials, with documented purity, should be used throughout the validation study. The degree of purity necessary depends on the intended use.

验证研究用到的参比物质需要经过完全鉴定并标定纯度。所需的纯度取决于其应用类型(预期用途)。

In accordance with the parent document, and for the sake of clarity, this document considers the various validation characteristics in distinct sections. The arrangement of these sections reflects the process by which an analytical procedure may be developed and evaluated.

与前文相同，该文件考虑了各个独立章节的不同验证项目。这些章节的安排也反映了分析方法的建立和评估的过程。

In practice, it is usually possible to design the experimental work such that the appropriate validation characteristics can be considered simultaneously to provide a sound, overall knowledge of the capabilities of the analytical procedure, for instance: specificity, linearity, range, accuracy and precision.

事实上，设计试验的时候，一些适当的验证项目可以同时考虑，以便对分析方法的能力提供合理的，全面的了解(依据)，例如：专属性、线性、范围、准确度、精密度。

provide a……knowledge of 为……提供依据

1. SPECIFICITY 专属性

An investigation of specificity should be conducted during the validation of identification tests, the determination of impurities and the assay. The procedures used to demonstrate specificity will depend on the intended objective of the analytical procedure.

鉴别测试、杂质和含量测试方法的验证都应考察方法的专属性。证明专属性的方法取决于分析方法的预期目的。

It is not always possible to demonstrate that an analytical procedure is specific for a

analytical procedures is recommended to achieve the necessary level of discrimination.

一般来说，某一种分析方法不太可能完全证明其对某一特定被分析物具有专属性。这种情况下，建议采用两种或两种以上的分析方法以确保完全鉴别水平。

1.1. Identification 鉴别

Suitable identification tests should be able to discriminate between compounds of closely related structures, which are likely to be present. The discrimination of a procedure may be confirmed by obtaining positive results (perhaps by comparison with a known reference material) from samples containing the analyte, coupled with negative results from samples, which do not contain the analyte. In addition, the identification test may be applied to materials structurally similar to or closely related to the analyte to confirm that a positive response is not obtained. The choice of such potentially interfering materials should be based on sound scientific judgment with a consideration of the interferences that could occur.

合适的鉴别方法应该能够区分可能存在的结构相近的化合物。可以同已知参考物质进行比较，从含有被分析物的样品得到的正的结果和不含被分析物的样品得到的负的结果来确定。此外，鉴别测试也可以用结构相近或相关的物质测试得不到正的反应来证实。在考虑可能会造城干扰的前提下，应根据合理科学的判断来选择可能存在的干扰物。

likely to be present：可能存在的；discrimination：比较；

1.2. Assay and Impurity Test(s) 含量和杂质测定

For chromatographic procedures, representative chromatograms should be used to demonstrate specificity and individual components should be appropriately labelled. Similar considerations should be given to other separation techniques.

在色谱法测定中，需要用有代表性的图谱证明专属性，并恰当的注明每一个成分。其它的分离技术也应如此。

Critical separations in chromatography should be investigated at an appropriate level. For critical separations, specificity can be demonstrated by the resolution of the two

色谱分离法应在一定程度上考察关键性的分离。对关键性的分离，可用两个洗脱程度最接近的化合物的分离度来证明其专属性。

In cases where a non-specific assay is used, other supporting analytical procedures should be used to demonstrate overall specificity. For example, where a titration is adopted to assay the drug substance for release, the combination of the assay and a suitable test for impurities can be used.

当采用非专属性的方法测定含量时，应采用辅助性分析方法来证明整个方法具有专属性。例如用滴定法测定放行原料药的含量，可结合使用合适的杂质检测方法。

supporting analytical procedures：辅助性分析方法；overall specificity：整体专属性；combination：结合，联合；

The approach is similar for both assay and impurity tests:

下述方法均适用于含量和杂质检测。

is similar for：适用于

1.2.1 Impurities are available 可以得到杂质的情况

For the assay, this should involve demonstration of the discrimination of the analyte in the presence of impurities and/or excipients; practically, this can be done by spiking pure substances (drug substance or drug product) with appropriate levels of impurities and/or excipients and demonstrating that the assay result is unaffected by the presence of these materials (by comparison with the assay result obtained on unspiked samples).

对含量检测，专属性应该包括提供被分析物在杂质和/或赋形剂存在时能被区分的证明；实际操作时，可通过向纯物质(原料药或制剂)中加入一定量的杂质和/或赋形剂的检测结果和未添加杂质和/或赋形剂的纯物质的检测结果进行对比以此证明这些杂质和/或赋形剂的存在不会对含量检测结果造成影响。

discrimination：区分

For the impurity test, the discrimination may be established by spiking drug substance or

these impurities individually and/or from other components in the sample matrix.

对杂质检测，可以向原料药或制剂中加入一定量的杂质，证明各杂质能够分离且能与样品中的其它组分分离。

1.2.2 Impurities are not available 无法得到杂质的情况

If impurity or degradation product standards are unavailable, specificity may be demonstrated by comparing the test results of samples containing impurities or degradation products to a second well-characterized procedure e.g.: pharmacopoeial method or other validated analytical procedure (independent procedure). As appropriate, this should include samples stored under relevant stress conditions: light, heat, humidity, acid/base hydrolysis and oxidation.

如果无法得到杂质或降解产物的对照品，检测方法的专属性可以通过将含有一定量的杂质或降解产物的样品的检测结果与另一种成熟的检测方法——如药典方法或经验证的其它方法(独立的方法)——的检测结果进行比较来证明。必要时，应该包括放置在强降解试验条件，即强光，高温，高湿，酸/碱水解及氧化条件下的样品测试。

As appropriate：必要时；

-For the assay, the two results should be compared;

-对含量检测，需要对比两种方法的检测结果

-For the impurity tests, the impurity profiles should be compared.

-对杂质检测，需要对比杂质概况

Peak purity tests may be useful to show that the analyte chromatographic peak is not attributable to more than one component (e.g., diode array, mass spectrometry).

峰纯度测试是非常有用的，它能显示被测物的色谱峰是一个成分还是多个成分(如二极管阵列，质谱)。

2. LINEARITY 线性

A linear relationship should be evaluated across the range (see section 3) of the analytical procedure. It may be demonstrated directly on the drug substance (by dilution of a standard stock solution) and/or separate weighings of synthetic mixtures of the drug product components, using the proposed procedure. The latter aspect can be studied during investigation of the range.

检测方法的线性关系应该在范围内(见章节3)进行评价。线性研究可通过所建议的分析方法，直接对原料药(用标准储备液稀释)和/或分别称取制剂组分的混合物测试来进行。后者应在方法的范围内进行研究。

Linearity should be evaluated by visual inspection of a plot of signals as a function of analyte concentration or content. If there is a linear relationship, test results should be evaluated by appropriate statistical methods, for example, by calculation of a regression line by the method of least squares. In some cases, to obtain linearity between assays and sample concentrations, the test data may need to be subjected to a mathematical transformation prior to the regression analysis. Data from the regression line itself may be helpful to provide mathematical estimates of the degree of linearity.

线性应关系应以信号对被测物浓度或含量作图，根据图形是否呈线性来评估。如果呈线性关系，测试结果应用适当的统计学方法进行评估，例如用最小二乘法进行线性回归计算。在某些情况下，为了使含量与样品浓度呈线性关系，在回归分析前需要对测试数据进行数学转化。由线性回归评估所得的数据本身又有助于精确的评价线性的程度。

In some cases：在某些情况下，有时候；

The correlation coefficient, y-intercept, slope of the regression line and residual sum of squares should be submitted. A plot of the data should be included. In addition, an analysis of the deviation of the actual data points from the regression line may also be helpful for evaluating linearity.

相关系数，y轴上的截距，回归曲线的斜率以及剩余方差应包含在递交材料里。还应包括数据图表。另外，实际数据点与回归曲线的偏差也有助于对线性进行评价。

Some analytical procedures, such as immunoassays, do not demonstrate linearity after any transformation. In this case, the analytical response should be described by an appropriate function of the concentration (amount) of an analyte in a sample.

一些分析方法，如免疫测定法，在任何转换后，均不能证明呈线性。在这种情况下，分析的相应值应用被分析物的浓度(数量)的适当函数来表示。

For the establishment of linearity, a minimum of 5 concentrations is recommended. Other approaches should be justified.

为建立线性，建议至少用5个浓度。若用其他方法应证明其合理性。

3. RANGE 范围

The specified range is normally derived from linearity studies and depends on the intended application of the procedure. It is established by confirming that the analytical procedure provides an acceptable degree of linearity, accuracy and precision when applied to samples containing amounts of analyte within or at the extremes of the specified range of the analytical procedure.

特定的范围一般是从线性研究中得到的，它依赖于分析方法的应用目的。确定范围的方法是：样品中含有被分析物的量在分析方法规定的范围内或在范围末端，该分析方法均能获得良好的线性，精密度及准确度。

The following minimum specified ranges should be considered:

以下是应考虑的最小规定范围：

-for the assay of a drug substance or a finished (drug) product: normally from 80 to 120 percent of the test concentration;

-对原料药或成品药(制剂)的含量测定：一般应在测试浓度的80%～120%；

-for content uniformity, covering a minimum of 70 to 130 percent of the test concentration, unless a wider more appropriate range, based on the nature of the dosage form (e.g., metered dose inhalers), is justified;

主要是根据剂型的特点(如定量吸入剂)；

-for dissolution testing: +/-20 % over the specified range;

-对溶出度测试，应为规定范围的+/-20%；

e.g., if the specifications for a controlled released product cover a region from 20%, after 1 hour, up to 90%, after 24 hours, the validated range would be 0-110% of the label claim.

例如：如果是控释剂，规定1小时后达到20%，24小时后达到90%，它的验证范围应为标示量的0～110%。

-for the determination of an impurity: from the reporting level of an impurity1 to 120% of the specification;

-对杂质测定，应为杂质的报告水平至标准规定的120%；

-for impurities known to be unusually potent or to produce toxic or unexpected pharmacological effects, the detection/quantitation limit should be commensurate with the level at which the impurities must be controlled;

-对已知有异常功效的，有毒的或者有意外药理作用的杂质，其检测限度和定量限度应与该杂质必须被控制的水平相当。

Note: for validation of impurity test procedures carried out during development, it may be necessary to consider the range around a suggested (probable) limit.

注意：在研制阶段进行杂质检测方法验证时，有必要根据建议(可能)的限度水平来考虑范围；

-if assay and purity are performed together as one test and only a 100% standard is used, linearity should cover the range from the reporting level of the impurities1 to 120% of the assay specification.

1see chapters “Reporting Impurity Content of Batches” of th e corresponding ICH-Guidelines: “Impurities in New Drug Substances” and “Impurities in New Drug

-如果一个试验同时进行含量和纯度检测，且仅使用100%的标准品，线性范围应覆盖杂质的报告水平(见相应ICH指南“新原料药中的杂质”和“新制剂中的杂质”中“批杂质含量的报告”章节)至含量指标120%。

4. ACCURACY 准确度

Accuracy should be established across the specified range of the analytical procedure.

应在分析方法规定的范围内建立(考察方法的)准确度。

4.1. Assay 含量

4.1.1 Drug Substance 原料药

Several methods of determining accuracy are available:

以下几种方法可用于测定准确度：

a) application of an analytical procedure to an analyte of known purity (e.g. reference

material);

用该分析方法测定已知纯度的被分析物(例如参照物质)；

b) comparison of the results of the proposed analytical procedure with those of a second

well-characterized procedure, the accuracy of which is stated and/or defined (independent procedure, see 1.2.);

用建议采用的分析方法的结果与另一种完全验证过的方法的结果作对比，对比的方法的准确度是规定的(一定的)和/或已定义的(独立的方法，见1.2节)

c) accuracy may be inferred once precision, linearity and specificity have been

established.

准确度可以在精密度，线性及专属性建立之后推论得到；

4.1.2 Drug Product 制剂

Several methods for determining accuracy are available:

以下几种方法可用于测定准确度：

a) application of the analytical procedure to synthetic mixtures of the drug product

added;

用该分析方法测定按处方量制成的混合物，其中加入了已知量的待测原料药。

b) in cases where it is impossible to obtain samples of all drug product components , it may

be acceptable either to add known quantities of the analyte to the drug product or to compare the results obtained from a second, well characterized procedure, the accuracy of which is stated and/or defined (independent procedure, see 1.2.);

如果不能得到制剂的所有成分，向制剂中加入已知量的被测物或者与另一种经过完整验证过的准确度是规定的(一定的)和/或已定义的方法的结果作对比，(独立的方法，见1.2节)也是可以接受的；

c) accuracy may be inferred once precision, linearity and specificity have been

established.

准确度可以在精密度，线性及专属性建立之后推论得到；

4.2. Impurities (Quantitation) 杂质(定量)

Accuracy should be assessed on samples (drug substance/drug product) spiked with known amounts of impurities.

准确度可以通过向样品(原料药/制剂)中加入已知量杂质的方法来评价。

In cases where it is impossible to obtain samples of certain impurities and/or degradation products, it is considered acceptable to compare results obtained by an independent procedure (see 1.2.). The response factor of the drug substance can be used.

如果无法得到杂质和或降解产物的样品，可以通过与其它独立方法(见1.2节)的检测结果进行对比评估其准确度。可以使用原料药的响应因子。

It should be clear how the individual or total impurities are to be determined e.g., weight/weight or area percent, in all cases with respect to the major analyte.

需要说明单杂和总杂是如何测定的，如相对于主要被分析物所占的质量分数或面积百分比。

4.3. Recommended Data 可接受数据(数据要求)

Accuracy should be assessed using a minimum of 9 determinations over a minimum of 3

of the total analytical procedure).

准确度的评价需要在方法的线性范围内的三种浓度至少测定九次(按完整分析步骤对三种浓度每种浓度重复进样三次)。

Accuracy should be reported as percent recovery by the assay of known added amount of analyte in the sample or as the difference between the mean and the accepted true value together with the confidence intervals.

准确度应以向样品中加入已知量的被测物所得的百分回收率或者平均值和可接受真实值之间的差值及置信区间来报告。

5. PRECISION 精密度

Validation of tests for assay and for quantitative determination of impurities includes an investigation of precision.

含量和杂质的定量分析需要考察方法的精密度。

5.1. Repeatability 重复性

Repeatability should be assessed using:

重复性可以通过以下方法进行考察：

a) a minimum of 9 determinations covering the specified range for the procedure (e.g., 3

concentrations/3 replicates each);

在方法的线性范围内至少检测九次(三种浓度每种浓度重复进样三次)；

b) or a minimum of 6 determinations at 100% of the test concentration.

以100%测试浓度至少检测六次。

5.2. Intermediate Precision 中间精密度

The extent (程度) to which intermediate precision should be established depends on the circumstances under which the procedure is intended to be used. The applicant should establish the effects of random events on the precision of the analytical procedure. Typical variations to be studied include days, analysts, equipment, etc. It is not considered necessary to study these effects individually. The use of an experimental design (matrix) is encouraged.

中间精密度的考察程度应根据分析方法的操作环境而定。申请者应确定(弄清楚)随机时间对分析方法的精密度的影响。需要研究的典型变化有：日期，分析者，仪器等。没有必要逐项

5.3. Reproducibility 重现性

Reproducibility is assessed by means of (通过) an inter-laboratory trial. Reproducibility should be considered in case of the standardization of an analytical procedure, for instance, for inclusion of procedures in pharmacopoeias. These data are not part of the marketing authorization dossier.

重现性可通过实验室之间的试验进行评估。如果方法需要标准化，例如药典方法，则应考虑重现性。这些资料不是上市申请文档的一部分(申报注册不需要考察药典收录方法的重现性，这是药典委需要考虑的问题)。

5.4. Recommended Data 数据要求

The standard deviation, relative standard deviation (coefficient of variation) and confidence interval should be reported for each type of precision investigated.

每一种精密度研究中都应报告标准偏差，相对标准偏差(变异系数)和置信区间。

6. DETECTION LIMIT 检测限

Several approaches for determining the detection limit are possible, depending on whether the procedure is a non-instrumental or instrumental. Approaches other than those listed below may be acceptable.

根据检测方法是用仪器分析还是非仪器分析，可用几种方法来确定检测限。除了下面所列的方法外，其它的分析方法也可能被接收。

6.1. Based on Visual Evaluation 视觉判定(根据直观评价)

Visual evaluation may be used for non-instrumental methods but may also be used with instrumental methods.

视觉判定可用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。

The detection limit is determined by the analysis of samples with known concentrations of analyte and by establishing the minimum level at which the analyte can be reliably detected.

检测限的确定是通过一系列已知浓度的分析物样品进行分析，并以能准确测得被分析物的最小水平来建立。

6.2. Based on Signal-to-Noise

Determination of the signal-to-noise ratio is performed by comparing measured signals from samples with known low concentrations of analyte with those of blank samples and establishing the minimum concentration at which the analyte can be reliably detected. A signal-to-noise ratio between 3 or 2:1 is generally considered acceptable for estimating the detection limit.

6.3 Based on the Standard Deviation of the Response and the Slope

The detection limit (DL) may be expressed as:

3.3 σ

DL =

S

where σ = t he standard deviation of the response

S = the slope of the calibration curve

The slope S may be estimated from the calibration curve of the analyte. The estimate of s may be carried out in a variety of ways, for example:

6.3.1 Based on the Standard Deviation of the Blank

Measurement of the magnitude of analytical background response is performed by analyzing an appropriate number of blank samples and calculating the standard deviation of these responses.

6.3.2 Based on the Calibration Curve

A specific calibration curve should be studied using samples containing an analyte in the range of DL. The residual standard deviation of a regression line or the standard deviation of y-intercepts of regression lines may be used as the standard deviation.

The detection limit and the method used for determining the detection limit should be presented. If DL is determined based on visual evaluation or based on signal to noise ratio, the presentation of the relevant chromatograms is considered acceptable for justification.

In cases where an estimated value for the detection limit is obtained by calculation or extrapolation, this estimate may subsequently be validated by the independent analysis of a suitable number of samples known to be near or prepared at the detection limit.

7. QUANTITATION LIMIT

Several approaches for determining the quantitation limit are possible, depending on whether the procedure is a non-instrumental or instrumental. Approaches other than those listed below may be acceptable.

7.1. Based on Visual Evaluation

Visual evaluation may be used for non-instrumental methods but may also be used with instrumental methods.

The quantitation limit is generally determined by the analysis of samples with known concentrations of analyte and by establishing the minimum level at which the analyte can be quantified with acceptable accuracy and precision.

7.2. Based on Signal-to-Noise Approach

This approach can only be applied to analytical procedures that exhibit baseline noise.

Determination of the signal-to-noise ratio is performed by comparing measured signals from samples with known low concentrations of analyte with those of blank samples and by establishing the minimum concentration at which the analyte can be reliably quantified. A typical signal-to-noise ratio is 10:1.

The quantitation limit (QL) may be expressed as:

10 σ

QL =

S

where σ = the standard deviation of the response

S = the slope of the calibration curve

The slope S may be estimated from the calibration curve of the analyte. The estimate of s may be carried out in a variety of ways for example:

7.3.1 Based on Standard Deviation of the Blank

Measurement of the magnitude of analytical background response is performed by analyzing an appropriate number of blank samples and calculating the standard deviation of these responses.

7.3.2 Based on the Calibration Curve

A specific calibration curve should be studied using samples, containing an analyte in the range of QL. The residual standard deviation of a regression line or the standard deviation of y-intercepts of regression lines may be used as the standard deviation.

7.4 Recommended Data

The quantitation limit and the method used for determining the quantitation limit should be presented.

The limit should be subsequently validated by the analysis of a suitable number of samples known to be near or prepared at the quantitation limit.

8. ROBUSTNESS

depends on the type of procedure under study. It should show the reliability of an analysis with respect to deliberate variations in method parameters.

If measurements are susceptible to variations in analytical conditions, the analytical conditions should be suitably controlled or a precautionary statement should be included in the procedure. One consequence of the evaluation of robustness should be that a series of system suitability parameters (e.g., resolution test) is established to ensure that the validity of the analytical procedure is maintained whenever used.

Examples of typical variations are:

典型变化的例子：

-stability of analytical solutions;

-分析溶液的稳定性

-extraction time.

-提取时间

In the case of liquid chromatography, examples of typical variations are:

在液相色谱条件下的典型变化的例子：

-influence of variations of pH in a mobile phase;

-流动相pH值变化的影响

-influence of variations in mobile phase composition;

-不同流动相配比的影响；

-different columns (different lots and/or suppliers);

-不同的柱子(不同的批号/供应商)

-temperature;

-温度

-flow rate.

-流速

In the case of gas-chromatography, examples of typical variations are:

在气相色普条件下的典型变化的例子：

-不同的柱子(不同的批号/供应商)

-temperature;

-柱温

-flow rate.

-流速

9. SYSTEM SUITABILITY TESTING 系统适应性

System suitability testing is an integral part of many analytical procedures. The tests are based on the concept that the equipment, electronics, analytical operations and samples to be analyzed constitute an integral system that can be evaluated as such. System suitability test parameters to be established for a particular procedure depend on the type of procedure being validated. See Pharmacopoeias for additional information.

对于很多分析方法来说，系统适应性是主要组成部分。该项测试是基于仪器，电子设备，分析操作以及被测样品组成一个完整系统的概念并以此系统作为评价的基准。系统适应性试验参数根据被验证的方法类型中一个特定的规程来确定。具体的信息可以参考药典。

药品微生物检验替代方法验证指导原则

药品微生物检验替代方法验证指导原则 本指导原则是为所采用的试验方法能否替代药典规定的方法用于药品微生物的检验提供指导。 随着微生物学的迅速发展，制药领域不断引入了一些新的微生物检验技术，大体可分为三类：（1)基于微生物生长信息的检验技术，如生物发光技术、电化学技术、比浊法等；(2)直接测定被测介质中活微生物的检验技术，如固相细胞技术法、流式细胞计数法等；（3)基于微生物细胞所含有特定组成成分的分析技术，如脂肪酸测定技术、核酸扩增技术、基因指纹分析技术等。这些方法与传统检查方法比较，或简便快速，或具有实时或近实时监控的潜力，使生产早期采取纠正措施及监控和指导优良生产成为可能，同时新技术的使用也促进了生产成本降低及检验水平的提高。 在控制药品微生物质量中，微生物实验室出于各种原因如成本、生产量、快速简便及提高药品质量等需要而采用非药典规定的检验方法（即替代方法）时，应进行替代方法的验证，确认其应用效果优于或等同于药典的方法。 微生物检验的类型及验证参数 药品微生物检验方法主要分两种类型：定性试验和定量试验。定性试验就是测定样品中是否存在活的微生物，如无菌检查及控制菌检査。定量试验就是测定样品中存在的微生物数量，如菌落计数试验。 由于生物试验的特殊性，如微生物检验方法中的抽样误差、稀释误差、操作误差、培养误差和计数误差都会对检验结果造成影响，因此，药品质量标准分析方法验证指导原则（附录XIX A)不完全适宜于微生物替代方法的验证。药品微生物检验替代方法的验证参数见表1。 表1 不同微生物检验类型验证参数 注： 尽管替代方法的验证参数与药品质量标准分析方法验证参数有相似之处，但是其具体的内容是依据微生物检验特点而设立的。替代方法验证的实验结果需进行统计分析，当替代方法属于定性检验时，一般采用非参数的统计技术；当替代方法属于定量检验时，需要采用参数统计技术。 进行微生物替代方法的验证时，若替代方法只是针对药典方法中的某一环节进行技术修改，此时，需要验证的对象仅是该项替代技术而不是整个检验方法。如无菌试验若改为使用含培养基的过滤器，然后通过适宜的技术确认活的微生物存在，那么，验证时仅需验证所用的微生物回收系统而不是整个无菌试验方法。 替代方法验证的一般要求 在开展替代方法对样品检验的适用性验证前，有必要对替代方法有一个全面的了解。首先，所选用的替代方法应具备必要的方法适用性证据，表明在不含样品的情况下，替代方法

分析方法验证指导程序

目的：建立分析方法学验证的指导程序，用以证明所采用的分析方法适合于相应的检测要求，保证验证工作能够有计划、按步骤的进行，同时使与质量检验有关的活动符合GMP的要求。 范围：适用于本公司所有的分析方法的验证的活动。 职责：QC：负责起草分析方法验证的验证方案、报告；负责按批准的验证方案执行验证；负责检验仪器运行和保养。 QA：负责确定分析方法的验证条件、标准、限度及检验方法；负责验证方案、报告的审核；QA负责人负责方案、报告的批准。 1 相关定义 1.1 分析方法：法是为完成检验项目而设定和建立的测试方法，它详细描述了完成分析检验的每一步骤。一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、供试品溶液与对照品溶液的制备，测定，计算公式及检测限度等。 1.2 方法验证：方法验证就是根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。在建立产品质量标准时，分析方法需经验证。 1.3 方法确认：在应用已验证的药典方法和其他法定方法前，应在当前的实验室条件下进行方法确认来证明方法在该实验室的适用性。 2 验证的适用范围 2.1 产品的物料、中间产品、中间过程控制和产品的理化分析方法的验证和确认； 2.2 清洁验证方法的验证。 3 需要验证的分析项目 根据检验项目的设定目的和验证内容的不同要求，将需验证的检验项目分为四类：3.1 鉴别试验；鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质。用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性和耐用性。 3.2 杂质的限度检查与定量测定；杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如无机杂质，有机杂质等。杂质检查分为限度检查和定量测定两部分。用于限度检查的分

美国FDA分析方法验证指南中英文对照

I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with the center with product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable. 这些原则同样适用于二类DMF所涉及的原料药和制剂。如果使用了其它方法，鼓励申请者事先和FDA药品评审中心的官员进行讨论，以免出现这种情况，那就是花了人力物力所准备起来的递交资料后来发现是不可用的。 The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may not be applicable to certain unique analytical procedures for products such as biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. 本指南中所述的分析方法验证的原则适用于各种类型的分析方法。但是，本指南中特定的建议可能不适用于有些产品所用的特殊分析方法，如生物药，生物技术药，植物药或放射性药物等。 For example, many bioassays are based on animal challenge models, 39 immunogenicity assessments, or other immunoassays that have unique features that should be considered when submitting analytical procedure and methods validation information. 比如说，许多生物分析是建立在动物挑战模式，免疫原性评估或其它有着独特特性的免疫分析基础上的，在递交分析方法和分析方法验证资料时需考虑这些独特的性质。Furthermore, specific recommendations for biological and immunochemical tests that may be necessary for characterization and quality control of many drug substances and drug products are beyond the scope of this guidance document. 而且，许多原料药和制剂的界定和质量控制所需的生物和免疫化学检测并不在本指南的范围之内。 Although this guidance does not specifically address the submission of analytical procedures and validation data for raw materials, intermediates, excipients, container closure components, and other materials used in the production of drug

生物样品定量分析方法验证指导原则

9012 生物样品定量分析方法验证指导原则
1. 范围
准确测定生物基质（如全血、血清、血浆、尿）中的药物浓度，对于药物和 制剂研发非常重要。这些数据可被用于支持药品的安全性和有效性，或根据毒动 学、药动学和生物等效性试验的结果做出关键性决定。因此，必须完整地验证和 记录应用的生物分析方法，以获得可靠的结果。
本指导原则提供生物分析方法验证的要求，也涉及非临床或临床试验样品实 际分析的基本要求，以及何时可以使用部分验证或交叉验证，来替代完整验证。
生物样品定量分析方法验证和试验样品分析应符合本指导原则的技术要求。 应该在相应的生物样品分析中遵守 GLP 原则或 GCP 原则。
2. 生物分析方法验证
2.1 分析方法的完整验证
分析方法验证的主要目的是，证明特定方法对于测定在某种生物基质中分析 物浓度的可靠性。此外，方法验证应采用与试验样品相同的抗凝剂。一般应对每 个物种和每种基质进行完整验证。当难于获得相同的基质时，可以采用适当基质 替代，但要说明理由。
一个生物分析方法的主要特征包括：选择性、定量下限、响应函数和校正范 围（标准曲线性能）、准确度、精密度、基质效应、分析物在生物基质以及溶液 中储存和处理全过程中的稳定性。
有时可能需要测定多个分析物。这可能涉及两种不同的药物，也可能涉及一 个母体药物及其代谢物，或一个药物的对映体或异构体。在这些情况下，验证和 分析的原则适用于所有涉及的分析物。
对照标准物质 在方法验证中，含有分析物对照标准物质的溶液将被加入到空白生物基质 中。此外，色谱方法通常使用适当的内标。 应该从可追溯的来源获得对照标准物质。应该科学论证对照标准物质的适用 性。分析证书应该确认对照标准物质的纯度，并提供储存条件、失效日期和批号。 对于内标，只要能证明其适用性即可，例如显示该物质本身或其相关的任何杂质 不产生干扰。 当在生物分析方法中使用质谱检测时，推荐尽可能使用稳定同位素标记的内 标。它们必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应，以避免结 果的偏差。
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201507fda行业指南：分析方法验证(中英文)(下).doc

201507 FDA行业指南：分析方法验证（中英文）（下） VII. STATISTICAL ANALYSIS AND MODELS 统计学分析和模型 A. Statistics 统计学 Statistical analysis of validation data can be used to evaluate validation characteristics against predetermined acceptance criteria. All statistical procedures and parameters used in the analysis of the data should be based on sound principles and appropriate for the intended evaluation. Several statistical methods are useful for assessing validation characteristics, for example, an analysis of variance (ANOVA) to assess regression analysis R (correlation coefficient) and R squared (coefficient of determination) or linear regression to measure linearity. Many statistical methods used for assessing validation characteristics rely on population normality, and it is important to determine whether or not to reject this assumption. There are many techniques, such as histograms, normality tests, and probability plots that can be used to evaluate the observed distribution. It may be appropriate to transform the data to better fit the normal distribution or apply distribution-free (nonparametric) approaches when the observed data are

美国FDA药物分析程序及方法验证指导原则(中文版)

药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献

(食品安全管理)FDA清洗验证检查指南

FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。

化学分析方法验证程序

化学分析方法验证程序 编制说明 一、任务来源 经国家标准化管理委员会同意，设立认证认可行业标准，由国家认监委归口管理。本标准是由国家认监委下达的2013年认证认可行业标准制修订计划项目《化学分析方法验证程序》（立项编号为2012RB010），由上海出入境检验检疫局和广东出入境检验检疫局负责起草。 二、立项背景 对分析方法进行验证的主要目的是确证该方法达到某一分析目标。在验证过程中往往能够发现方法的不足之处，或发现方法中存在的非预期的问题，例如出现干扰物、试剂和设备不再可用、设备需要改造等，这些问题的出现要求对方法进行的改进。此外，通过实验室间的验证还常常会发现这样的情况，一个新建方法在某一实验室内获得的分析结果令人满意，但在同样的操作条件下应用于另一实验室则不能获得满意结果，这也同样说明方法存在问题和需要改进。对方法进行验证和改进两个步骤需要反复进行，直到方法的各方面参数均能满足预期的分析目标。 目前我国针对方法的验证尚无统一的验证程序，以往国家标准及检验检疫行业标准制定过程中对方法的验证均是按照约定俗成的做法（以下称为“原验证模式”），即仅进行实验室内验证及协同试验验证两个步骤。近年来在标准的审定过程中发现，原验证模式在实施中存在以下几个主要问题： （1）原验证模式对验证参数的选择这一关键性验证步骤未作规范，导致方法起草人在实施验证过程中做法不一致，影响验证的有效性。 原验证程序中未规定如何选择验证参数（即方法的特性参数），一般由方法起草人自行选择，则可能出现所选验证参数不全面或不具代表性的问题。此外，即使是对同一参数的验证，起草人的做法也不统一和不规范。新验证程序中规范了验证参数的选择及具体验证过程的实施等技术要点，统一验证做法。 （2）原验证模式中对验证实验室的选择、验证物料的获取等直接影响到验证结果有效性的步骤未设定具体要求。

方法学验证指导原则

一、准确度 准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（％)表示。准确度应在规定的范围内测定。 1.化学药含量测定方法的准确度 原料药采用对照品进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定的结果进行比较。制剂可在处方量空白辅料中，加入已知量被测物对照品进行测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向待测制剂中加人已知量的被测物对照品进行测定，或用所建立方法的测定结果与已知准确度的另一种方法测定结果进行比较。准确度也可由所测定的精密度、线性和专属性推算出来。 2.化学药杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂处方量空白辅料中加人已知量杂质进行测定。如不能得到杂质或降解产物对照品，可用所建立方法测定的结果与另一成熟的方法进行比较，如药典标准方法或经过验证的方法。在不能测得杂质或降解产物的校正因子或不能测得对主成分的相对校正因子的情况下，可用不加校正因子的主成分自身对照法计算杂质含量。应明确表明单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比（％) 或面积比（％ )。 3.中药化学成分测定方法的准确度 可用对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加人一定量的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加人量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入对照品的量要适当，过小则引起较大的相对误差，过大则干扰成分相对减少，真实性差。 回收率：％= (C - A ) /S X 100% 式中：A为供试品所含被测成分量；B 为加入对照品量； C 为实测值。 4.校正因子的准确度 对色谱方法而言，绝对（或定量）校正因子是指单位面积的色谱峰代表的待测物质的量。待测定物质与所选定的参照物质的绝对校正因子之比，即为相对校正因子。相对校正因子计算法常应用于化学药有关物质的测定、中药材及其复方制剂中多指标成分的测定。校正因子的表示方法很多，本指导原则中的校正因

分析方法验证方案

异烟肼含量测定分析方法验证方案验证原因：验证类型： 新项目验证再验证 其它 预验证 回顾性验证转移验证 方法描述： 本分析方法为中国药典2010版二部方法。为确保其检测结果准确，对该分析方法的专属性、精密度（系统精密度、方法精密度、中间精密度）、线性和范围、准确度、耐用性进行评价。 验证依据： 中国药典2010年版分析方法（295页） 验证时间： 2010年07月09日～2010年07月10日 验证项目组成员及职责：

验证内容:-

a)人员培训： b)仪器设备、标准品和试剂： 仪器设备 标准品和试剂 c)样品

色谱条件 色谱条件 色谱柱：agilent ODS-2 长度：250cm ，内径：4.6mm ，填料 C18 ，填料粒度：5μm 检测波长：262nm，带宽30 柱温：25℃ 进样量：20μl 流速：1.0ml/min 流动相A：0.02mol/l磷酸氢二钠溶液（用磷酸调pH至6.0），流动相B：甲醇 A:B=85:15 停止时间：12min 1.系统精密度 1.1.溶液配制 系统精密度溶液：取异烟肼10mg，置100ml容量瓶中，精密称量，用水溶解并稀释至刻度。 1.2验证过程及结果 系统精密度溶液连续进样6次，记录其异烟肼峰面积、保留时间。 可接受标准：异烟肼峰面积RSD≤2.0%,保留时间RSD≤2.0%。 结论：

2.重现性试验（方法精密度） 2.1.溶液配制 2.1.1.对照溶液：取异烟肼工作标准品10mg，精密称量，置100ml容量瓶中，用水溶解 并稀释至刻度。 2.1.2.方法精密度溶液：取异烟肼样品10mg置100ml容量瓶中，精密称定，用水溶解并 稀释至刻度。用此方法配置同一批号的样品溶液6份。 2.2.验证程序及结果 工作标准品溶液进2针，样品溶液各进2针。记录异烟肼峰面积，计算样品含量。 可接受标准：异烟肼含量的RSD≤2.0%。 结论：

美国FDA分析方法验证指南中英文对照

美国FDA分析方法验证指南中英文对照 美国FDA分析方法验证指南中英文对 照 I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用 于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适 用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with

分析方法验证指南(中文)

分析方法验证指南 1、目的 本文件的目的是为分析方法验证的数据收集提供基本指南。该指南参考了USP，EEC（BP/EP）和ICH 中的分析方法验证指南，能够满足公司的产品的分析方法验证工作。 2、范围本文件中提供的定义和程序是为了促使公司质量方针的基本原则符合所有关于方法验证 的法 规要求。本指南适用于API、原料、中间体的检测和放行的分析方法，并为新药物的应用收集支持性的数据。本指南是为了规范验证为公司的产品提供一个通用和分析方法验证方案。现有的方法中的小变化不需要全面验证，如：对柱子的固定相的生产厂家变化，样品准备的变化（搅拌和超声，震摇和超声）。在实际分析中，方法验证需要提供更多的信息或细节，需要制定的特殊的方案。这个指南不包括微生物分析方法的验证。 3、参考文件 USP<1225>，法定方法的验证 ICH 指南Q2A&Q2B，分析方法验证程序。 公司关于有效数字修约原则 4、定义降解物：降解物是由于一个物质经一段时间的化学变化（经过诸如光照、温度、pH、水分，经与容器发生反应）产生，也叫降解产物或分解产物。大剂量原料药：原料药在产品中的最大剂量大于2g/天。定量限（LOQ）：指试样中的被分析物能够被定量测定的最低值，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。线性：在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度直接呈线性关系的程度。通常相关系数（R）在回归线上有一定的斜率（m）。小剂量原料药：原料药的在产品中的最大剂量小于或等于2g/天。 测量精密度（ICH-重复性）：多次测定同一样品时的重现性（%RSD）。在HPLC 或GC 中也叫进样精密度。方法精密度：同一样品或标准品（若有时）准备多份供试品在测定含量时的重现性（%RSD）。回收精密度：测定同一标准时对准确度和线性的评估。也叫水平精密度。报告限度（RL）：低于某一数值的时候报告中就不体现。报告限度一般大于或等于定量限。再现性 （ICH-中间精密度）：在不同检测条件下对样品检测结果的重现性。（不同的实验室、分析人员、仪器、试剂、分析时间、日期等） 5、指南A、总则因为在对产品的物理性质的评估时，分析方法会因测定的准确性和精密性而有所不同，故验证的可接受标准也不同于一般的检测方法。一个可接受的标准可能需要根据方法的特性和检测的指标

美国FDA分析方法验证指南中文译稿[1]

1 II. 背景 (2) III. 分析方法的类型 (3) A. 法定分析方法 (3) B. 可选择分析方法 (3) 3 C. 稳定性指示分析 (3) IV. 对照品…………………………………………………………………………… 4 A. 对照品的类型 (4) B. 分析报告单 (4) C. 对照品的界定 (4) V. IND 中的分析方法验证 (6) VI. NDA, ANDA, BLA 和PLA 中分析方法验证的内容和格式 (6) A. 原则 (6) B. 取样 (7) C. 仪器和仪器参数 (7) D. 试剂 (7) E. 系统适应性实验 (7) F. 对照品的制备 (7) G. 样品的制备 (8) H. 分析方法 (8) L. 计算 (8) J. 结果报告 (8) VII. NDA，ANDA,BLA 和PLA 中的分析方法验证 (9) A．非法定分析方法 (9) 1．验证项目 (9) 2. 其它分析方法验证信息 (10) a. 耐用性 (11) b. 强降解实验 (11) c. 仪器输出/原始资料 (11) 3．各类检测的建议验证项目 (13) B．法定分析方法 (15) VIII. 统计分析………………………………………………………………………… 15 A. 总则 (15)

C. 统计 (16) IX. 再验证 (16) X. 分析方法验证技术包：内容和过程…………………………………………… 17 A. 分析方法验证技术包 (17) B. 样品的选择和运输 (18) C. 各方责任 (19) XI. 方法……………………………………………………………………………… 20 A. 高效液相色谱(HPLC) (20) B. 气相色谱(GC) (22) C. 分光光度法，光谱学，光谱法和相关的物理方法 (23) D. 毛细管电泳 (23) E. 旋光度 (24) F. 粒径相关的分析方法 (25) G. 溶出度 (26) H. 其它仪器分析方法 (27) 附件A：NDA，ANDA，BLA 和PLA 申请的内容 (28) 附件B：分析方法验证的问题和延误 (29) 参考文献…………………………………………………………………………………… 30 术语表……………………………………………………………………………………… 32 This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持 原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications.

2011版FDA最新工艺验证指南

FDA工艺验证指南新旧版透彻比较解读 【整理者提醒】 1-左侧文本为2011年1月最新修订版本，右侧文本为2008年11月草案版本。 2-蓝色文本为修订后文本或者新增加文本。 3-下划线文本是比旧版本增加的部分内容。 4-删除线文本表示该部分存在于旧版本中，在新版本中删除。 5-注释前面加【注释】2字注明。 6-Zhulikou431关于FDA2008年11月草案彻底解读版本可以在丁香园论坛搜索到，欢迎下载阅读、讨论。 7-不得用于商业用途，转载请注明丁香园信息。 8-增加了新旧版本的中文译文。 9-欢迎各位朋友提出宝贵建议，联系邮箱zhulikou431@https://www.wendangku.net/doc/ba11564735.html,. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices Final Version January 2011 Draft 2008 I. INTRODUCTION I. INTRODUCTION 简介

This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (APIs or drug substances), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use to validate manufacturing processes. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers to be appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (API or drug substance), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use in validating a manufacturing process. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance aligns process validation activities with a product lifecycle concept and with existing FDA guidance, including the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry, Q8(R2) Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and Q10 Pharmaceutical Quality System.2 Although this guidance does not repeat the concepts and principles explained in those guidances, FDA encourages the use of modern pharmaceutical development concepts, quality risk man- agement, and quality systems at all stages of the manufacturing process lifecycle. 本指南将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有FDA 相关指南进行了协调；这些存在的FDA指南包括FDA/ICH指南，Q8(R2)药品研发指南、Q9质量风险管理指南和Q10制药质量体系指南。尽管本指南没有重复上述指南解释的概念和This guidance aligns process validation activities with the product lifecycle concept and with existing FDA guidance.2 2 See the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry: Q8 Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and when finalized, Q10 Pharmaceutical Quality System (a notice of availability for the May 2007 ICH draft guidance, Q10 Pharmaceutical Quality System, published in the Federal Register on July 13, 2007 (72 FR 38604)). We update guidance documents periodically. To make sure you have the most recent version of a guidance, check the CDER guidance page at https://www.wendangku.net/doc/ba11564735.html,/cder/guidance/index.htm, the CBER guidance page at

化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

指导原则编号： 【H】G P H 5 -1 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 （第二稿） 二OO四年三月十九日

目录 一、概述 (4) 二、方法验证的一般原则 (5) 三、方法验证涉及到的三个要素 (5) 1、需要验证的检测项目 (5) 2、分析方法 (6) 3、验证内容 (7) 四、方法验证的具体内容 (7) （一）专属性 (7) 1、鉴别反应 (7) 2、杂质检查 (7) 3、含量测定 (8) （二）线性 (8) （三）范围 (9) 1、含量测定 (9) 2、制剂含量均匀度 (9) 3、溶出度或释放度 (9) 4、杂质 (10) （四）准确度 (10) 1、含量测定 (10) 2、杂质定量试验 (10)

（五）精密度 (11) 1、重复性 (11) 2、中间精密度 (12) 3、重现性 (12) （六）检测限 (12) 1、直观法 (12) 2、信噪比法 (12) （七）定量限 (13) 1、直观法 (13) 2、信噪比法 (13) （八）耐用性 (14) （九）系统适用性试验 (14) 五、方法再验证 (15) 六、方法验证的评价 (16) 1、有关方法验证评价的一般考虑 (16) 2、方法验证的整体性和系统性 (16) 七、参考文献 (17) 八、起草说明 (18) 九、著者 (20)

质量控制分析方法验证的技术指导原则 一、概述 保证药品安全、有效、质量可控是药品研发和评价应遵循的基本原则，其中，对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提。为达到控制质量的目的，需要多角度、多层面来控制产品质量，也就是说要对药物进行多个项目测试，来全面考察产品质量。一般地，每一测试项目可选用不同的分析方法，为使测试结果准确、可靠，必须对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求，这就是通常所说的对方法进行验证。 方法验证的目的是判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制产品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法是否满足检测项目的要求。 方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制产品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础。方法验证是药物研究过程中的重要内容。 本指导原则重点探讨方法验证的本质，将分析方法验证的要求与所要达到的目的结合起来进行系统和规律性的阐述，重点阐述如何科学合理地进行论证方案的设计。