苯磺酸氨氯地平片一致性评价药学信息
苯磺酸氨氯地平片一致性评价药学信息
1.参比制剂信息
苯磺酸氨氯地平由Pfizer公司研发，最早于1989在英国以商品名Istin上市片剂、比利时以商品名Amlor上市胶囊剂，于1992年在美国以New molecular entity(NME)获得FDA批准，商品名为NORVASC，规格为2.5mg、5mg、10mg，剂型为片剂，其中10mg规格为FDA橙皮书中的参比制剂，目前该产品仍在美国销售。
日本橙皮书中收录的苯磺酸氨氯地平片（2.5mg、5mg）参比制剂分别有日本住友制药的アムロジン錠（2.5mg、5mg）和日本辉瑞的ノルバスク錠（2.5mg、5mg）标准a和标准b两种，二者均于1993年12月获批上市，另两公司还有该品种10mg规格片剂。除原研辉瑞外，苯磺酸氨氯地平在世界范围内还有众多的仿制产品上市。
2.知识产权
原研在中国的制剂专利已于2007年到期。
3.参比制剂产品
表1部分国家（地区）原研、参比制剂信息
国家（地区）/厂家商品名
产品及相关参数
美国/辉瑞NORV
ASC
规格：5mg/片；长：9mm；刻痕：无
区）/厂家
产品及相关参数
欧洲瑞士/
辉瑞NORV
ASC
规格：5mg/片；长：9mm；刻痕：有；片重：201mg
区）/厂家
产品及相关参数
日本/辉瑞ノルバ
スク錠/
NORV
ASC
规格：5mg/片；直径：8mm；刻痕：有；包衣片
区）/厂家
产品及相关参数
日本/住友アムロジン錠/ Amlodi
n
区）/厂家
产品及相关参数
规格：5mg/片；直径：8mm；刻痕：有；包衣片
韩国/辉瑞???
??
Norvasc
规格：5mg/片；长：8.6mm，宽6.2，厚3.2mm；刻痕：有
区）/厂家
产品及相关参数
台湾/辉瑞
脈優錠
NORV
ASC
规格：5mg/片；刻痕：有
国内在售的5mg络活喜与欧洲、韩国等国一样，均为有刻痕的异型片，可掰开使用，对应说明书中的2.5mg服用量。辉瑞在美国上市有2.5mg规格片，但在英国、中国等国无此规格，使用可掰开的5mg刻痕片代替该规格。日本有2.5mg、5mg规格片剂上市，5mg规格同样为可掰开的刻痕片。
仿制药企业应根据自身产品说明书中的用法用量等情况，慎重选择参比制剂。有刻痕的话，考虑进行半片溶出度、曲线，半片含量均匀度、脆碎度、半片的稳定性等评价。可参考FDA相关指导原则。
4.处方组成
对比本品原研辉瑞在世界多国上市的处方组成（5mg），其辅料均为微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁，为非包衣片剂，不同国家外观略有差异，包括刻痕、印字。
日本辉瑞5mg片剂在此基础上为包衣片，片型外观与欧美有差异，包衣辅料组成为羟丙甲纤维素、二氧化钛、滑石粉、巴西棕榈蜡。
日本住友アムロジン錠片芯处方组成与辉瑞一致，同样为包衣片剂。
氨氯地平结构中含伯胺基团，会与乳糖发生美拉德反应，因此原研产品未使用乳糖，但一些仿制药企业处方中含有乳糖（如美国Bryant Ranch Prepack公司的Amlodipine Besylate Tablet等产品），因此在本品美国药典的质量标准中控制了杂质Amlodipine lactoseadductb、Amlodipineglucose/galactose adduct的限度。
5．原料信息[1,2,3]
表2苯磺酸氨氯地平原料概况
中文名称苯磺酸氨氯地平
英文名称Amlodipine Besilate
化学名(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸-5-甲酯-3-乙酯苯磺酸盐
化学结构式
外观本品为白色或类白色粉末
CAS111470-99-6
分子式C20H25ClN2O5?C6H6O3S
溶解性本品在甲醇或N，N-二甲基甲酰胺中易溶，在乙醇中略溶，在水或丙酮中微溶分子量567.05
pKa pKa＝8.85（中和滴定法）
Log P pH为7的水-辛醇系统的分配系数为26.1
BCS分类I
晶型文献报道存在多晶（无水、单水、二水）
异构体（手性中吡啶环4位碳为手性碳。本品为消旋体
心）
6.药典收载情况
表3各国药典收载情况
原料片剂
CP2015、EP8.7、BP2016、USP39、JP17CP2015、USP39、JP17表4各国药典杂质控制
EP8.7原料杂质Limits:
–impurity D:0.3%
–impurity A:0.15%
–impurities E,F:0.15%–total:maximum0.8%
USP39原料杂质1.薄层法控制
2.HPLC控制
not more than0.3%of amlodipine impurity A; not more than0.3%of total other impurities;
USP39片剂
CP2015原料有关物质项：略
残留溶剂：甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃与二氯乙烷的残留量均应符合规定。苯磺酸+甲醇、乙醇可生成磺酸酯类，具有潜在的遗传毒性。原料生产企业需根据自身合成工艺，评估风险，制定控制策略。制剂生产企业需慎重选择原料来源。
CP2015制
剂
略
图1EP8苯磺酸氨氯地平有关物质图谱
7.其他理化性质信息[4,5]
表5各pH值介质中溶解度、稳定性信息
日文名アムロジピンベシル酸塩
英文名Amlodipine Besilate
解离常数（25℃）pKa=8.85（针对氨基、采用滴定法测定）溶解度（37℃）pH1.2：3.3mg/ml
pH4.0：3.3mg/ml
pH6.8：1.0mg/ml
水：3.5mg/ml
稳定性水：37℃/26小时稳定
在pH1.2溶出介质中，37℃/6小时降解约5%
在pH4.0溶出介质中，37℃/26小时降解约3%
在pH6.8溶出介质中，37℃/26小时稳定
光：未测定
8.日本参比制剂体内数据
苯磺酸氨氯地平T max为6~12h，生物利用度64~90%，食物对吸收无影响[6]。
对比两个参比制剂说明书中药动数据(健康成人)，日本住友药动数据表明其口腔崩解片与普通片剂生物等效。日本辉瑞苯磺酸氨氯地平说明书也有类似结果，速释的口腔崩解片与片剂生物等效。由于苯磺酸氨氯地平T max大于6小时，日本两参比制剂a、b的溶出行为差异对吸收影响较小（包括普通片与口腔崩解片对比）。
表6辉瑞产品说明书数据
表7住友产品说明书数据
9.溶出度方法
9.1美国溶出度数据库方法
单方片剂为桨法75rpm，500ml，0.01M盐酸溶液。
表8美国溶出度数据库部分苯磺酸氨氯地平制剂溶出度方法
采用900ml四种溶出介质，桨法75转/min，定时取样测定，曲线如下：
图2日本橙皮书方法参比制剂a溶出曲线
图3日本橙皮书方法参比制剂b溶出曲线
表9日本橙皮书溶出介质配制
溶出液
溶出液dissolution medium 説明
explanation
詳細
details
pH1.2基本的な試験液
standard dissolution medium 日本薬局方崩壊試験の第１液1st fluid for dissolution test
pH4.0基本的な試験液
standard dissolution medium 酢酸?酢酸ナトリウム緩衝液(0.05mol/L)
0.05mol/L acetic acid-sodium acetate buffer sol ution,pH4.0
pH6.8基本的な試験液
standard dissolution medium 日本薬局方試薬?試液のリン酸塩緩衝液（1→2）2nd fluid for dissolution test
水water 基本的な試験液
standard dissolution medium
日本薬局方精製水
JP water
pH2.5薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution 0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/ Lクエン酸を用いてｐHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer so lution,pH2.5
pH3.0薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution 0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/ Lクエン酸を用いてｐHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer so lution,pH3.0
pH4.0*薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution 0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/ Lクエン酸を用いてｐHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer so lution,pH4.0
pH5.5薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution 0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/ Lクエン酸を用いてｐHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer so lution,pH5.5
pH6.0薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution 0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/ Lクエン酸を用いてｐHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer so
溶出液dissolution medium 説明
explanation
詳細
details
lution,pH6.0
pH6.8*薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution 0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/ Lクエン酸を用いてｐHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer so lution,pH6.8
pH6.8**クエン酸緩衝液
citrate buffer solution クエン酸一水和物2.1gを水に溶かし、1000mL とし、水酸化ナトリウム試液
を加えてｐHを6.8に調整
pH6.8*3リン酸水素二ナトリウム?クエ
ン酸
緩衝液
disodium hydrogenphosphate-citri
c aci
d buffer solution 0.05mol/Lリン酸水素二ナトリウム試液1000m Lに、クエン酸一水和物5.25g
を水に溶かして1000mLとした液を加え、pH6. 8に調整
pH7.2薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution 0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/ Lクエン酸を用いてｐHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer so lution,pH7.2
pH7.5薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution 0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/ Lクエン酸を用いてｐHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer so lution,pH7.5
pH7.8薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution 0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/ Lクエン酸を用いてｐHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer so lution,pH7.8
pH8.0薄めたMcIlvaineの緩衝液
dilute McIlvaine buffer solution 0.05mol/Lリン酸一水素ナトリウムと0.025mol/ Lクエン酸を用いてｐHを調整
disodium hydrogenphosphate-citric acid buffer so lution,pH8.0
溶出液dissolution medium 説明
explanation
詳細
details
pH8.0*リン酸水素二ナトリウム?クエ
ン酸
緩衝液
disodium hydrogenphosphate-citri
c aci
d buffer solution 0.05mol/Lリン酸水素二ナトリウム試液1000ml に、クエン酸一水和物5.25g
を水に溶かして1000mLとした液を加え、pH8. 0に調整
9.4多家企业橙皮书方法溶出曲线比较[7]
表10苯磺酸氨氯地平产品生产企业批号等信息
日本的一些参比制剂，其测定溶出曲线与橙皮书中所列曲线有一定差距。因此，溶出曲线评价，应与参比制剂产品测定数据进行对比。
其他日本产品，参比制剂与橙皮书溶出曲线差异较大的案例较多，如盐酸贝尼地平片4mg（参比为コニール錠4），参比制剂pH6.8、水中溶出曲线与橙皮书中曲线差异较大，见图4、5。
表11盐酸贝尼地平片生产企业批号等信息
オレンジブック：即“橙皮书”中对应曲线
图4盐酸贝尼地平片pH6.8溶出曲线
图5盐酸贝尼地平片水中溶出曲线
辉瑞及其它企业苯磺酸氨氯地平片溶出曲线结果（NO.3-20）
图7苯磺酸氨氯地平片（No.3～No.20）片pH4.0中溶出曲线
图9苯磺酸氨氯地平片（No.3～No.20）片水中溶出曲线
辉瑞及其他企业产品产品溶出曲线结果（NO.21-36）
图10苯磺酸氨氯地平片（No.21～No.36）片pH1.2中溶出曲线
图11苯磺酸氨氯地平片（No.21～No.36）片pH4.0中溶出曲线
图12苯磺酸氨氯地平片（No.21～No.36）片pH6.8中溶出曲线
图13苯磺酸氨氯地平片（No.21～No.36）片水中溶出曲线
住友产品溶出曲线
苯磺酸氨氯地平片-不良反应-禁忌-注意事项-药物相互作用-药物过量
苯磺酸氨氯地平片说明书 【不良反应】 本品的安全性在美国等国外的临床研究中已被证实。涉及患者超过11000名。总体而言，患者对于使用本品每日剂量达10mg范围内均有较好的耐受性。本品治疗过程中报道的不良反应，多为轻到中度。在本品10mg（N=1730）直接与安慰剂（N=1250）对照临床研究中，氨氯地平组由于不良反应停药的仅有1.5%，对比安慰剂组（约1%）没有显著性的差别。昀常见的副作用为头疼和水肿。与剂量相关的副作用发生率（%）如下 其他不良反应与剂量的相关性不确定，但是在安慰剂对照研究中发生率超过1%的包括： 安慰剂对照研究 一些显示与药物和剂量相关，且在女性中发生率比男性高的不良反应显示如下：
在临床对照研究，开放研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率<1%但是>0.1%，其相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注： 心血管系统：心律失常〔包括室性心动过速以及房颤〕，心动过缓，胸痛，低血压，外周局部缺血，晕厥，心动过速，体位性头晕，体位性低血压，血管炎。 中枢及外周神经系统：感觉迟钝，周围神经病变，感觉异常，震颤，眩晕。 肠胃系统：食欲减退、便秘、消化不良**，吞咽困难，腹泻，肠胃胀气，胰腺炎、呕吐，牙龈增生。 全身：过敏性反应，乏力**，背痛。热潮红。全身不适，疼痛，僵直，体重增加，体重下降。肌骨骼系统：关节痛，关节病，肌肉痛性痉挛**，肌痛。 精神病学：性功能障碍〔男性**和女性〕，失眠，神经质，抑郁，梦境异常，焦虑，人格障碍。 呼吸系统：呼吸困难**，鼻衄。 **在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于1%，但是在所有多剂量的研究中，这些副反应的发生率在1%至2%。 感觉异常：视觉异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣。 泌尿系统：尿频，排尿障碍，夜尿 自主神经系统：口干，多汗。 营养代谢：高血搪，口渴。 造血系统：白细胞减少，紫癜，血小板减少。 下列事件发生率<1%：心衰，心律不齐，早搏，皮肤变色，尊麻疹，皮肤千澡，脱发，皮炎，肌无力，颤搐，共济失调，肌张力过强，偏头痛，皮肤发凉，i感淡漠，兴奋，健忘，胃炎，食欲增加，稀便，咳嗽，鼻炎，排尿困难，多尿，嗅觉障碍，味觉障碍，视觉调解异常以及眼干。 其他偶发的不良反应很难与合用药物的作用或伴随疾病相区分，如心肌便死或心绞痛。 常规试验室检测数据在氨氯地平治疗中并没有临床显著性的变化。血钾，血糖，甘油三酯，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇，尿酸，尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。 在CAMELOT及PREVENT研究中（见【临床试验】），其不良反应与前面报告的相似（见上）。外周性水肿是的常见的不良事件。以下上市后应用中发生的事件罕有报道，与药物的
苯磺酸左氨氯地平
苯磺酸左氨氯地平 Benhuangsuan Zuo'anlüdiping Levamlodipine Besylate O NH 2CH 3H 3C ,SO 3H C 20H 25ClN 2O 5·C 6H 6O 3S 567.05 本品为（4s ）-2-[（2-氨基乙氧基）甲基]-4-（2-氯苯基）-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸-3-乙酯，5-甲酯苯磺酸盐。按无水与无溶剂物计算，含C 20H 25ClN 2O 5·C 6H 6O 3S 应为98.5%～ 102.0%。 【性状】本品为白色或类白色粉末；无臭，味微苦，有引湿性。 本品在甲醇、乙醇中易溶，在水中微溶。 比旋度 取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml 中含50mg 的溶液，依法测定（中国药典2015年版四部通则0621），比旋度为-24.2°至-28.3°。 【鉴别】（1）取本品约20mg ，加甲醇4ml ，超声20分钟，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸左氨氯地平对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml 中含5mg 的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2015年版四部通则 B Ⅴ）试验，吸取上述两种溶液各10μl ，分别点于同一硅胶G 薄层板上，以甲基异丁基酮-冰醋酸-水（2:1:1）的上层液为展开剂，展开，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点的位置和颜色相同。 （2）在右氨氯地平项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与系统适用性溶液中左氨氯地平峰的保留时间一致。 （3）取本品适量，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释制成每1ml 中含10μg 的溶液，摇匀，滤过，取续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2015年版四部通则0401），在200～ 400nm 范围内扫描，在239nm 和365nm 的波长处有最大吸收， 在225nm 的波长处有最小吸收。 （4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（中国药典2015年版四部通则0402）。 【检查】有关物质1 取本品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml 中含70mg 的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，用甲醇定量稀释制成每1ml 中分别含0.21mg 和0.07mg 的溶液，作为对照溶液（1）和（2）。照薄层色谱法（中国药典2015年版四部通则0502）试验，吸取上述三种溶液各10μl ，分别点于同一硅胶G 薄层板上，以甲基异丁基酮-冰醋酸-水（2:1:1）的上层液为展开剂，展开，80℃干燥15分钟，置紫外光灯（254nm 和365nm ）下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液（1）的主斑点比较，不得更深（0.3%）；深于对照溶液（2）主斑点的杂质斑点不得多于2个。 征 求 意 见 稿
苯磺酸氨氯地平片英文说明书
HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use amlodipine besylate tablets safely and effectively. See full prescribing information for amlodipine besylate tablets. Amlodipine Besylate Tablets Initial U.S. Approval: 1987 INDICATIONS AND USAGE Amlodipine besylate tablets are a calcium channel blocker and may be used alone or in combination with other antihypertensive and antianginal agents for the treatment of: ?Hypertension ( ) 1.1 ?Coronary Artery Disease ( ) 1.2 ?Chronic Stable Angina ?Vasospastic Angina (Prinzmetal's or Variant Angina)?Angiographically Documented Coronary Artery Disease in patients without heart failure or an ejection fraction < 40% DOSAGE AND ADMINISTRATION ?Adult recommended starting dose: 5 mg once daily with maximum dose 10 mg once daily. ( ) 2.1 ?Small, fragile, or elderly patients, or patients with hepatic insufficiency may be started on 2.5 mg once daily. ( ) 2.1 ?Pediatric starting dose: 2.5 mg to 5 mg once daily. ( ) 2.2 : Doses in excess of 5 mg daily have not been studied in pediatric patients. ( ) Important Limitation2.2 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS ? 2.5 mg, 5 mg, and 10 mg Tablets ( ) 3 CONTRAINDICATIONS ?Known sensitivity to amlodipine ( ) 4 WARNINGS AND PRECAUTIONS ?Symptomatic hypotension is possible, particularly in patients with severe aortic stenosis. However, because of the gradual onset of action, acute hypotension is unlikely. ( ) 5.1 ?Worsening angina and acute myocardial infarction can develop after starting or increasing the dose of amlodipine, particularly in patients with severe obstructive coronary artery disease. ( ) 5.2 ?Titrate slowly when administering calcium channel blockers to patients with severe hepatic impairment. ( ) 5.4 ADVERSE REACTIONS Most common adverse reactions are headache and edema which occurred in a dose related manner. Other adverse experiences not dose related but reported with an incidence >1% are headache, fatigue, nausea, abdominal pain, and somnolence. ( ) 6 To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Qualitest Pharmaceuticals at 1-800-444-4011 or FDA at 1-800-FDA-1088 or https://www.wendangku.net/doc/ba508944.html,/medwatch. To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact at or FDA at 1-800-FDA-1088 or https://www.wendangku.net/doc/ba508944.html,/medwatch USE IN SPECIFIC POPULATIONS ?Pregnancy: Use only if the potential benefit justifies the potential risk. ( ) 8.1 ?Nursing: Discontinue when administering amlodipine. ( ) 8.3?Pediatric: Effect on patients less than 6 years old is not known. ( ) 8.4?Geriatric: Start dosing at the low end of the dose range, due to the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy. ( ) 8.5 Revised: 05/2010 FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS * 1 INDICATIONS AND USAGE 2 DOSAGE AND ADMINISTRATION 3 DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 4 CONTRAINDICATIONS 5 WARNINGS AND PRECAUTIONS 6 ADVERSE REACTIONS 7 DRUG INTERACTIONS 7.10 Drug/Laboratory Test Interactions 8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS 8.1 Pregnancy 8.3 Nursing Mothers 8.4 Pediatric Use 8.5 Geriatric Use 10 OVERDOSAGE 11 DESCRIPTION 12 CLINICAL PHARMACOLOGY 12.1 Mechanism of Action 12.2 Pharmacodynamics 12.3 Pharmacokinetics and Metabolism 12.4 Pediatric Patients 13 NONCLINICAL TOXICOLOGY 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 14 CLINICAL STUDIES AMLODIPINE 5MG TABLET * Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed
络活喜(苯磺酸氨氯地平片)
络活喜(苯磺酸氨氯地平片) 【药品名称】 商品名称：络活喜 通用名称：苯磺酸氨氯地平片 英文名称： 【成份】 本品主要成分为苯磺酸氨氯地平，化学名称为：乙基甲基(氨乙氧甲基)(氯苯基)二氢甲基吡啶二羧酸酯苯磺酸盐. 【适应症】 （）高血压（单独或与其他药物合并使用）.（）心绞痛：尤其自发性心绞痛（单独或与其他药物合并使用）. 【用法用量】 通常口服起始剂量为，每日一次，最大不超过，每日一次.瘦小者、体质虚弱者、老年患者或肝功能受损者从，每日一次开始用药；合用其它抗高血压药者也从此剂量开始用药.用药剂量根据个体需要进行调整，调整期应不少于天，以便医生充分评估患者对该剂量地反应.但在临床有保障地前提下，可以加快调整速度.治疗心绞痛地推荐剂量是，老年患者或肝功能受损者需减量. 【不良反应】 本品在日地剂量范围内有良好地耐受性，大多数不良反应是轻中度地.本品因不良反应而停药地仅为，与安慰剂没有明显差别（约）.最常见地不良反应是头痛和水肿.发生率>地剂量相关性不良反应如下：水肿、头晕、潮红和心悸.与剂量关系不明确，但发生率超过地不良反应如下：头痛、疲倦、恶心、腹痛和嗜睡.以上不良反应中，水肿、潮红、心悸和嗜睡在
女性中地发生率超过男性.以下不良事件发生率? 但> ，与药物地因果关系不明确：一般：过敏反应，虚弱，背痛，潮热，不适，疼痛，僵硬，体重增加；心血管：心律失常（包括心动过速、心动过缓或房颤），胸痛，低血压，外周缺血，昏厥，体位性头晕，体位性低血压和脉管炎；中枢和外周神经系统：感觉减退，外周神经病，感觉异常，震颤，眩晕；胃肠道：厌食症，便秘，消化不良，吞咽困难，腹泻，胃胀气，胰腺炎，呕吐，牙龈增生；骨骼肌系统：关节痛，关节炎，肌肉痛性痉挛，肌痛；精神：性功能障碍，失眠，紧张，抑郁，梦魇，焦虑，人格解体；皮肤及附属物：血管性水肿，红斑，搔痒，皮疹，斑丘疹；特殊感觉：视觉异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣；泌尿系统：尿频，排尿障碍，夜尿；自主神经系统：口干，盗汗；代谢和营养：高血糖，口渴；造血系统：白细胞减少症，紫癜，血小板减少症.以下不良事件地发生率? ：心衰，脉搏不规则，期外收缩，皮肤变色，风疹，皮肤干燥，皮肤炎，脱发，肌肉无力，颤搐，共济失调，张力过高，偏头痛，皮肤冷湿，淡漠，激动，健忘，胃炎，食欲增加，稀便，咳嗽，鼻炎，排尿困难，多尿，嗅觉到错，味觉颠倒，视觉调节失常，眼干燥症.其它偶发反应如心肌梗死和心绞痛则不能分辨是药物作用还是疾病状态.常规实验室检查项目没有明显变化，未发现血钾、血糖、甘油三脂、总胆固醇、高密度脂蛋白（）、尿酸、血尿素氮或肌酐出现有意义地变化.药物上市后，用药人群中偶有男性乳腺发育地报道，但与药物地因果关系不明；部分病例中黄疸和肝酶升高（常伴有胆汁淤积和肝炎）较严重，需要住院治疗. 【禁忌】 对二氢吡啶类钙拮抗剂过敏者. 【注意事项】 .心绞痛和或心肌梗死：罕见.有严重地阻塞性冠状动脉疾病地患者，在开始应用钙通道拮抗剂治疗或加量时，会出现心绞痛发作频率、时程和或严重性上升，或发展为急性心肌梗死，
一致性评价药学申报资料
附件2 化药仿制药口服固体制剂一致性评价 申报资料要求 (征求意见稿) 第一部分：研究资料信息汇总表 （研究综述部分） 一、目录 1.1 品种概述 1.1.1历史沿革（介绍产品的历史沿革，简述原研产品情况） 1. 1.2批准及上市情况 1. 1.3临床信息及不良反应 1. 1.4最终确定的处方、工艺及标准情况 1. 1.5生物药剂学分类 1.2 剂型与产品组成（CDE格式为 2. 3.P.1） 1.3 产品再评价研究（参照CDE资料“3. 2.P.2 产品开发”） 1.3.1处方组成 1.3.1.1原料药 1.3.1.2辅料 1.3.2 制剂的再研发（相对处方、工艺有改变的品种）
1.3. 2.1处方再研发（如有处方改变，详述具体内容） 1.3. 2.2生产工艺再研发（如有工艺改变，详述具体内容） 1.4 生产（参照CDE资料3. 2.P.3，删去与注射剂相关的叙述） 1.4.1生产商 1.4.2批处方 1.4.3生产工艺和工艺控制 1.4.4关键工艺步骤和中间体的控制 1.4.5工艺验证和评价 1.4.6 临床试验/BE试验样品的生产情况 1.5 原辅料的控制 1.6 包装材料（基本同3. 2.P.2.4包装材料/容器，考虑容器主要指注射剂，暂不在题目中强调） 1.6.1 包装材料类型 1.6.2 选择依据 1.7 质量控制（基本同CDE资料3. 2.P.6制剂的质量控制） 1.7.1 质量标准 1.7.2 分析方法 1.7.3 分析方法的验证 1.7.4 批检验报告 1.7.5杂质谱分析 1.7.6质量标准制定依据 1.8 对照品 1.9 稳定性（参照CDE资料“3. 2.P.7稳定性”） 1.9.1稳定性总结
苯磺酸氨氯地平片说明书
核准日期：20１0-11-29 苯磺酸氨氯地平片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称:苯磺酸氨氯地平片 英文名称:Amlodｉｐｉne Besｙlate Ｔabｌeｔs 汉语拼音:Benhuanｇsuan Ａｎｌüdipiｎg Piａn 【成份】 本品主要成份为苯磺酸氨氯地平，其化学名称为:３-乙基-5-甲基－２-(2-氨基乙氧甲基)-4-（2-氯苯基）-１,４-二氢-6-甲基－3，5－吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。 化学结构式: Ｃ6H6O3S 分子式：C20Ｈ25N2O5Cl·C6H6O３Ｓ 分子量:5６7、1 【性状】本品为浅绿色片。 【适应症】 1、高血压 本品适用于高血压得治疗。可单独应用或与其她抗高血压药物联合应用。 2、冠心病(ＣAD) 慢性稳定性心绞痛 本品适用于慢性稳定性心绞痛得对症治疗。可单独应用或与其她抗心绞痛药物联合应用。血管痉挛性心绞痛(Prｉnｚmｅtal’s或变异型心绞痛) 本品适用于确诊或可疑得血管痉挛性心绞痛得治疗。可单独应用也可与其她抗心绞痛药物联合应用。 经血管造影证实得冠心病 经血管造影证实为冠心病,但射血分数≧4０%且无心衰得患者,本品可减少因心绞痛住院得风险以及降低冠状动脉重建术得风险。 【规格】5mg。 【用法用量】
成人:通常本品治疗高血压得起始剂量为5ｍg，每日一次，最大剂量为10mｇ,每日一次。身材小、虚弱、老年或伴肝功能不全患者,起始剂量为2、５mｇ,每日一次;此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗得剂量。 剂量调整应根据患者个体反应进行,一般得剂量调整应在7-14天后开始进行。如临床需要，在对患者进行严密监测得情况下,可更快地进行剂量调整。 治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛得推荐剂量就是5－10mg,每日一次,老年及肝功能不全得患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者得有效剂量为１０mｇ,每日一次。 治疗冠心病得推荐剂量就是5-10ｍg,每日一次。在临床研究中,大多数患者需要10mｇ/日得剂量。 与其她抗高血压药物与／或抗心绞痛药物联合应用：氨氯地平与噻嗪类利尿剂、ＡCEＩ、β－受体阻滞剂、长效硝酸盐与/或舌下硝酸甘油合用就是安全得。 【不良反应】 患者使用本品每日剂量达10ｍg范围内均有较好得耐受性。本品治疗过程中报道得不良反应,多为轻到中度。本品在１0mｇ(N=1730）直接与安慰剂（N＝1250)对照得临床研究中,氨氯地平组由于不良反应停药得仅有1、5%,对比安慰剂组(约1%)没有显著性得差别。最常见得副作用为头疼与水肿。 在临床对照研究、开放研究或上市后应用中,患者下列事件得发生率<１%但就是>０、１%,其相关性尚不确定,在此列出以提醒医生关注： 心血管系统:心律失常(包括室性心动过速以及房颤）,心动过缓,胸痛,低血压,外周局部缺血，晕厥,心动过速,体位性头晕,体位性低血压,血管炎。 中枢及外周神经系统：感觉迟钝，周围神经病变，感觉异常，震颤,眩晕。 胃肠系统:食欲减退，便秘，消化不良,吞咽困难，腹泻,肠胃胀气,胰腺炎,呕吐,牙龈增生。全身：过敏反应,乏力，背痛,热潮红,全身不适,疼痛,僵直,体重增加,体重下降。 肌骨骼系统:关节痛,关节病,肌肉痛性痉挛,肌痛。 精神病学:性功能障碍(男性与女性）,失眠,神经质,抑郁，梦境异常,焦虑，人格障碍。 呼吸系统：呼吸困难,鼻衄。 皮肤及附属物:血管性水肿,多形性红斑,瘙痒,皮疹,红斑疹,斑丘疹。 在安慰剂对照研究中,这些事件得发生率小于1％，但就是在所有多剂量得研究中，这些副反应得发生率在１%至2%。 感觉异常：视觉异常,结膜炎,复视,眼痛,耳鸣。
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)
附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用 1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解BA和BE： 原研药（Innovator Product）：是指已经过全面的药学、药
苯磺酸氨氯地平片说明书
核准日期：2010-11-29 苯磺酸氨氯地平片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称：苯磺酸氨氯地平片 英文名称：Amlodipine Besylate T ablets 汉语拼音：Benhuangsuan Anlüdiping Pian 【成份】 本品主要成份为苯磺酸氨氯地平，其化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-（2-氨基乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。 化学结构式： C6H6O3S 分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S 分子量：567.1 【性状】本品为浅绿色片。 【适应症】 1、高血压 本品适用于高血压的治疗。可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。 2、冠心病（CAD） 慢性稳定性心绞痛
本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗。可单独应用或与其他抗心绞痛药物联合应用。血管痉挛性心绞痛（Prinzmetal’s或变异型心绞痛） 本品适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。可单独应用也可与其他抗心绞痛药物联合应用。 经血管造影证实的冠心病 经血管造影证实为冠心病，但射血分数≧40%且无心衰的患者，本品可减少因心绞痛住院的风险以及降低冠状动脉重建术的风险。 【规格】5mg。 【用法用量】 成人：通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。身材小、虚弱、老年或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次；此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量。 剂量调整应根据患者个体反应进行，一般的剂量调整应在7-14天后开始进行。如临床需要，在对患者进行严密监测的情况下，可更快地进行剂量调整。 治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5-10mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者的有效剂量为10mg，每日一次。 治疗冠心病的推荐剂量是5-10mg，每日一次。在临床研究中，大多数患者需要10mg/日的剂量。 与其他抗高血压药物和/或抗心绞痛药物联合应用：氨氯地平与噻嗪类利尿剂、ACEI、β-受体阻滞剂、长效硝酸盐和/或舌下硝酸甘油合用是安全的。 【不良反应】 患者使用本品每日剂量达10mg范围内均有较好的耐受性。本品治疗过程中报道的不良反
苯磺酸氨氯地平
苯磺酸氨氯地平 【药物名称】 中文通用名称：苯磺酸氨氯地平 英文通用名称：Amlodipine Besilate 其它名称：阿洛地平、阿莫洛地平、阿姆乐地平、安洛地平、安内真、氨氯地平、苯磺安洛地平、二氢吡啶、二氢吡啶苯磺酸盐、二氢吡啶磺酸盐、兰迪、络活喜、络可顺、美喜宁、平能、施慧达、压氏达、亚斯克平、Amlodipine、Amlodipine Besylate、Amlodipinum、Amlodopine Besylate、Istin、Norvasc、Norvase 【临床应用】 1.用于高血压。 2.用于慢性稳定型心绞痛或血管痉挛性心绞痛。 【药理】 1.药效学本药为二氢吡啶类钙通道阻滞药，结构与硝苯地平相似，药理学效应也相似。在生理性pH值下呈离子状态，在pH值较低(如缺血)时，与钙离子通道受体紧密结合。本药能优先阻断去极化细胞的钙通道。此外，有研究提示本药可能还具有双受体结合特性。 本药对周围血循环作用突出，对血管的选择性强，可舒张冠状血管和全身血管，增加冠脉血流量，降低血压。在体内有较弱的负性肌力作用，对人体窦房结和房室结无影响。 本药缓解心绞痛的作用机制尚未完全明确，但可通过以下途径减轻心肌缺血：(1)扩张周围小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而减少心肌耗能和氧需求。(2)扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，增加冠脉痉挛(变异型心绞痛)患者的心肌供氧。 2.药动学本药在胃肠道吸收缓慢但近乎完全，吸收不受进食的影响。治疗高血压时，口服起效时间为24-96小时。治疗第4日可观察到舒张压明显改变，治疗第7日可观察到收缩压明显改变。治疗性血药浓度为5-15ng/ml，血药浓度达峰时间为6-12小时，连续给药7-8日后血药浓度达稳态。曲线下面积(AUC)为 123-238(mg·h)/m l，老年患者由于清除下降和(或)生物利用度增加，与年轻人相比，AUC增加约40%-60%。多次服药作用持续时间为24-48小时。血药浓度谷峰比为0.67。 本药的绝对生物利用度约为64%-80%。在组织中分布广泛。与其它二氢吡啶类钙通道阻滞药不同，本药与离体血管及心肌组织的结合与分离均非常缓慢。蛋白结合率为97.5%。分布容积为21L/kg(分布容积大，提示具有高度的组织亲合力)。老年人与年轻人的分布容积相似。 本药在肝脏代谢，其氧化速度较慢。代谢产物为嘧啶衍生物，无明显药理活性。10%的原药和60%的代谢物经肾脏排泄，20%-25%经粪便排泄。尚不清楚是否经乳汁分泌。总体清除率为25L/h或7ml/(min·kg)，老年人为19L/h。母体药物清除半衰期为35-50小时，健康志愿者为35小时，老年患者为65小时，高血压患
压氏达(苯磺酸氨氯地平片)
压氏达(苯磺酸氨氯地平片) 【药品名称】 商品名称：压氏达 通用名称：苯磺酸氨氯地平片 英文名称：Amlodipine Besylate T ablets 【成份】 本品主要成分为苯磺酸氨氯地平，其化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。【分子式】C20H25N2O5Cl·C6H6O3S【分子量】567.1 【适应症】 1.高直压。本品适用于高血压的治疗。可单独应用或与其他抗高血压药物联合应用。 2.冠心病（CAD）、慢性稳定型心绞痛。本品适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗，可... 【用法用量】 成人：通常本品治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg，每日一次。身材小、虚弱、老年或伴肝功能不全患者，起始剂量为2.5mg，每日一次，此剂量也可为本品联合其它抗高血压药物治疗的剂量．剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调整应在7-14天后开始进行。如临床需要，在对患者进行严密监测的情况下，可更快地进行剂量调整。治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5-10mg，每日-次，老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗，大多数患者的有效剂量为10mg每日一次。【不良反应】 本品在10mg/日的剂量范围内有良好的耐受性，大多数不良反应是轻中度的。本品因不良反应而停药的仅为1.5%，与安慰剂没有明显差别（约1%）。
最常见的不良反应是头痛和水肿。发生率>1%的剂量相关性不良反应如下：水肿、头晕、潮红和心悸。 与剂量关系不明确，但发生率超过1.0%的不良反应如下：头痛、疲倦、恶心、腹痛和嗜睡。以上不良反应中，水肿、潮红、心悸和嗜睡在女性中的发生率超过男性。 以下不良事件发生率≤1%但>0.1%，与药物的因果关系不明确：一般：过敏反应，虚弱，背痛，潮热，不适，疼痛，僵硬，体重增加。 【禁忌】 对二氢吡啶类钙拮抗剂过敏者。 【注意事项】 1.心绞痛和/或心肌梗死：罕见。有严重的阻塞性冠状动脉疾病的患者，在开始应用钙通道拮抗剂治疗或加量时，会出现心绞痛发作频率、时程和/或严重性上升，或发展为急性心肌梗死，机制不明。 2.低血压：由于本品逐渐产生扩血管作用，口服一般很少出现急性低血压。但本品与其它外周扩血管药物合用时仍需谨慎，特别是对于有严重主动脉瓣狭窄的病人。 3.心力衰竭患者：钙通道阻滞剂应慎用于心衰患者。 4.肝功能不全患者：严重肝功能不全患者应慎用本品。 5.肾功能衰竭患者：肾衰患者的起始剂量可以不变。 6.停用β-阻滞剂：本品对突然停用β-阻滞剂所产生的反跳症状没有保护作用。因此，停用β-阻滞剂仍需逐渐减量。 7.本品在梗阻性肺病、代偿良好的心力衰竭、外周血管疾病、糖尿病和脂质异常疾病的病人中可以安全使用。 【特殊人群用药】
仿制药一致性评价
仿制药一致性评价 定义 仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。 药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 一站式服务 我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括： 1、药学研究（CMC）：包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程 2、生物等效性（BE）：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务 3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服 一致性评价（CMC&BE）的主要工作内容 第一阶段：项目评估 ◆项目的市场价值 ◆竞争品种的多少 ◆是否有参比制剂 ◆评估需要的费用和周期 ◆咨询相关官员与专家 ◆项目立项确定进行 BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分
析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。 第二阶段：药学研究（CMC） ◆参比制剂的选择及备案 ◆购买参比制剂 ◆与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质） ◆药学等效判定 ◆处方工艺等的二次开发 ◆溶出曲线的对比 ◆处方工艺的确定及中试放大 ◆三批中试产品的工艺验证 ◆中试样品的质量和参比制剂的一致 ◆API的溶解性和渗透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类） ◆制剂稳定性和包装考察 ◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录 第三阶段：BE研究 API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免； BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。 ◆BE研究方案的制定 ◆统计分析计划的制定 ◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定 ◆伦理委员会的审核 ◆在CDE的BE备案 ◆生物样品分析方法的验证 ◆招募受试者 ◆服用药物及生物样品的采集 ◆生物样品的分析 ◆数据管理及统计分析 ◆撰写总结报告。 第四阶段：项目申报
苯磺酸左氨氯地平片
苯磺酸左氨氯地平片 Benhuangsuan Zuo'anlüdiping Pian Levamlodipine Besylate Tablets 本品含苯磺酸左氨氯地平按左氨氯地平（C 20H 25N 2O 5Cl ）计应为标示量的93.0%～107.0%。 【性状】本品为白色片。 【鉴别】 (1)取本品细粉适量（约相当于左氨氯地平20mg ），加甲醇4ml ，超声约20分钟使苯磺酸左氨氯地平溶解，滤过，取滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸左氨氯地平对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml 中含左氨氯地平5mg 的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2015年版四部通则0502）试验，吸取上述两种溶液各10μl ，分别点于同一硅胶G 薄层板上，以甲基异丁基酮-冰醋酸-水（2:1:1）的上层液为展开剂，展开，晾干，喷以稀碘化铋钾试液，供试品溶液所显主斑点位置和颜色应与对照品溶液的主斑点相同。 (2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 (3)在右氨氯地平项下记录的色谱图中，供试品溶液中主峰的保留时间应与系统适用性溶液中左氨氯地平峰的保留时间一致。 (4)取本品细粉适量，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释制成每1ml 中含左氨氯地平10μg 的溶液，摇匀，滤过，取续滤液照紫外-可见分光光度法（中国药典2015年版四部通则0401）在200～400nm 范围内扫描，在239nm 和365nm 的波长处有最大吸收，在225nm 的波长处有最小吸收。 以上（1）、（2）两项可选做一项。 【检查】有关物质 取本品细粉适量（约相当于左氨氯地平50mg ），精密称定，置50ml 量瓶中，加流动相适量，超声约30分钟使苯磺酸左氨氯地平溶解，放冷，用流动相稀释至 刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml ， 置100ml 量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl ，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，氨氯地平杂质I （相对保留时间约0.5）的峰面积乘以2不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），氨氯地平杂质I 峰的峰面积乘以2与其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）。供试品溶液的色谱图中小于对照溶液主峰面积0.03倍的色谱峰忽略不计。 右氨氯地平 避光操作。取本品细粉适量（约相当于左氨氯地平5mg ），精密称定，置25ml 量瓶中，加50%乙腈溶液适量，超声约30分钟使苯磺酸左氨氯地平溶解，放冷，用50%乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用50%乙腈溶液定量稀释制成每1ml 中含左氨氯地平2μg 的溶液，作为对照溶液。照高效液相色征 求 意 见 稿
苯磺酸氨氯地平片 标准
苯磺酸氨氯地平片标准 拼音名：Benhuansuan Anludiping Pian 英文名：Amlodipine Besylate Tablets 书页号：X24-869 标准编号：WS1－(X－010)-2001Z 本品含氨氯地平(C20H25N2O5Cl)应为标示量的95.0％～105.0％。 【性状】本品为白色片。 【鉴别】 (1)取本品细粉适量(约相当于氨氯地平20mg)，加甲醇4ml，置乳钵中研磨数分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品约70mg，加甲醇10ml溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典1995年版二部附录Ⅴ B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上,以氯仿-甲醇-浓氨溶液(80:20:3)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视，供试品所显主斑点颜色和位置应与对照品的主斑点相同。 (2)取含量测定项下记录的色谱图，供试品主峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致。 (3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集790图)一致。 【检查】含量均匀度取本品1片，置200ml量瓶中，加水20ml，使片剂崩解,加含量测定项下的流动相约160ml，超声处理30分钟，取出，放冷至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过。取续滤液，按含量测定项下方法测定并计算含量，应符合规定(中国药典1995年版二部附录Ⅹ E)。 溶出度取本品，照溶出度测定法(中国药典1995年版二部附录Ⅹ E第二法)，以盐酸溶液(0.9→1000)500ml 为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时,取溶液20ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品15mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量溶解后加盐酸溶液(0.9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，加盐酸溶液(0.9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录Ⅳ A)，在237nm波长处分别测定吸收度。计算出每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。 其他应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典1995年版二部附录Ⅰ A)。 【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典1995年版二部附录Ⅴ D)测定。 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(75:25)为流动相，检测波长为237nm。理论板数按氨氯地平峰计算应不低于500。 对照品溶液的制备取苯磺酸氨氯地平对照品17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得。 供试品溶液的制备取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(相当于氨氯地平5mg)，置200ml量瓶中，加水20ml使溶解，加流动相约160ml，超声处理30分钟，取出，放冷至室温，加流动相至刻度，摇匀，滤过，取续滤液备用,即得。 测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算，即得。【作用与用途】钙离子拮抗剂。用于高血压、心绞痛等。 【用法与用量】口服，一次5mg(按氨氯地平计)，一日1次。 【注意】肝功能不全患者慎用。 【规格】 5mg(按氨氯地平计) 【贮藏】遮光，密封保存。 【有效期】 5年
苯磺酸氨氯地平 [1]-溶出度-日本
【苯磺酸氨氯地平】 结构式： 日文名：ベシル酸アムロジピン （アムロジピンベシル酸塩） 英文名：Amlodipine Besilate 解离常数（25℃）：pKa = 8.85（针对氨基、采用滴定法测定） 在各溶出介质中的溶解度（37℃）：pH1.2：3.3mg/ml pH4.0：3.3mg/ml pH6.8：1.0mg/ml 水：3.5mg/ml 在各溶出介质中的稳定性： 水：37℃/26小时稳定。 在各pH值溶出介质中：在pH1.2溶出介质中，37℃/6小时降解约5%。 在pH4.0溶出介质中，37℃/26小时降解约3%。 在pH6.8溶出介质中，37℃/26小时稳定。 光：未测定。 《四条标准溶出曲线》 溶出度试验条件：桨板法/75转、溶出介质中不添加表面活性剂。 < 2.5mg规格（以氨氯地平计）片剂> A型
< 5mg规格（以氨氯地平计）片剂> A型
《质量标准》 【A型】取本品，照溶出度测定法（桨板法），以水900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经15分钟或30分钟时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1ml中含氨氯地平(C H25ClN2O5)2.8μg的溶液，精密量取 20 2ml，精密加流动相2ml，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取经105℃干燥2小时的苯磺酸氨氯地平对照品19mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，再精密量取2ml，精密加流动相2ml，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片溶出量（结果乘以0.721，将苯磺酸氨氯地平换算成氨氯地平），限度均为标示量的75%，应符合规定。 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.7%(v/v)三乙胺溶液（用磷酸调pH值至3.0）-甲醇-乙腈(5:3:2)为流动相，检测波长为237nm，设定柱温为35℃，调整流速使氨氯地平峰保留时间约为9分钟，理论板数按氨氯地平峰计算应不低于3000，拖尾因子应不大于2.0。 【B型】取本品，照溶出度测定法（桨板法），以水900ml为溶剂，转速为每分钟75转，