中药新药临床研究一般原则

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中药新药临床研究一般原则

一、概述

依据《药品注册管理办法》,为体现中医药特色,遵循中医药研究规律,继承传统,鼓励创新,进一步提高中药新药临床试验得水平与质量,推动中药新药得研究与发展,特制定本指导原则。

本指导原则就是为中药新药临床试验得设计、实施与评价提供一般性方法学指导。

本指导原则就是在2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》得基础上,基于中药新药临床试验现状,结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等得新进展,参考国内外相关指导原则而制定。

本指导原则强调中药新药得临床试验需符合伦理学原则,充分保护受试者得安全;强调中药新药临床试验就是以研究药物得临床价值为目标;强调在启动临床试验时,根据药物得潜在临床作用制定整体临床试验计划得重要性;强调临床试验过程应具有逻辑性,应重视早期探索性研究,不同阶段得各项临床试验应具有明确、具体得试验目得;强调临床试验过程中应重视获取得阶段性研究数据,不断地进行风险/受益评估,及时调整下一步研究计划,以降低研发风险。

本指导原则强调客观地评价中药新药得临床疗效及其特点,

确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认得替代指标进行评价。强调重视中药新药得安全性研究,修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价得具体要求,对于长期治疗不危及生命疾病得药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估得要求、风险/受益评估得原则以及临床价值在风险/受益评估中得重要性。

本指导原则强调临床试验设计与实施过程中得质量控制,列出了需要关注得影响临床试验质量得常见因素,提出了中药新药临床试验用安慰剂研制得要求。

需要说明得就是,本指导原则旨在提供一般性方法学指导,不排斥其她科学方法得合理应用。申请人如果能够以充分得证据说明本指导原则以外得方法具备科学性与合理性,同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法得不断进步,药品注册相关法规得修订完善,在临床试验设计与实施过程中作出相应得调整。

二、伦理学及受试者得保护

尊重、保护受试者得权益、安全与健康就是临床试验伦理学得基本原则。

中药新药临床试验得设计与实施应符合《赫尔辛基宣言》等国际公认得伦理原则,同时要符合我国药品注册相关法规、《药物临床试验质量管理规范》与《药物临床试验伦理审查工作指导原

则》等相关伦理要求。

鉴于中医药得特点,中药新药临床试验伦理尚需要关注如下问题:药物组方与主治中医证候得方证相应问题;当中药与化学药物联合应用时,药物间相互作用所可能产生得安全性问题;有毒药材或长期临床使用得安全性问题等。

三、中药新药临床试验得特点

中药新药得研制就是基于中医药理论与临床实践,中医证候得观察与疗效评价就是中药新药临床试验得重要内容之一。中医证候既就是目标适应症得纳入标准,同时也就是疗效评价得指标。

中医证候得疗效评价方法应具有科学性,所获得得临床受益应具有公认得临床价值。

主治为病证结合得中药新药临床试验,主要疗效指标应选择临床结局指标或公认得替代指标。主要疗效指标如为改善症状、体征或疾病状态,提高患者生存质量,其临床价值应就是公认得,并且应对疾病得临床转归无不利得影响。

中药新药临床试验需充分关注证候转化对药物有效性、安全性评价得影响。

中药复方制剂需注意方证相应,并针对预先拟定得中医证候进行评价。中药有效成份、有效部位制剂等需进行中医证候探索性研究,为Ⅲ期中医证候得确证性研究提供依据。

四、中药新药临床试验计划得制定及研发风险得控制

以注册为目得得新药临床试验应当就是一个有逻辑、有步骤得过程,在这一过程中,早期小规模临床试验结果,为后续更大规模得、目得性更强得临床试验提供重要信息,用以进一步判断药物得临床价值与安全性风险。为了更好地降低药物研发风险,申请人在研发早期需根据药物得特点、立题依据及非临床研究得结果,拟定目标适应症得疾病发生发展演变规律,确定药物得临床定位、预期得临床价值与使用方法等,据此制定适宜得临床试验计划。申请人还应该意识到,药物无效或存在安全性问题,未必在临床前得研究阶段即显现出来。因此,即使进入临床试验阶段得药物能否成为上市得新药仍有待科学得临床研究与评价。

药物临床试验计划通常包括不同阶段及试验目得得临床试验方案,在每个阶段均需进行研发风险评估,包括临床定位就是否准确、临床试验设计就是否科学可行、临床试验质量控制就是否良好等,并对计划适时作出调整,以规避药物研发风险。

(一)药物得临床定位

临床定位就是指中药新药在拟定目标适应症中预期得治疗作用,该作用应具有公认得临床价值。客观、恰当得临床定位可以降低药物得研发风险。

确定药物得临床定位需考虑:适应症疾病发生发展演变规律;适应症疾病现阶段医学进展,所能达到得治疗水平,中医药目前在

目标适应症治疗中得作用与地位及药物潜在得临床价值;需明确就是治疗用药还就是预防用药,就是影响疾病进程还就是改善症状,就是联合现有治疗方法还就是单独使用等。

(二)临床试验设计方法得科学性

在中药新药确证性临床试验设计中,主要疗效指标必须明确,如果主要疗效指标不明确或者试验结束后才确定或更换主要疗效指标都会带来有效性评价得问题。主要疗效指标如采用替代指标,应预先设定,且应被广泛认可。

在进行等效性或非劣效性试验时,非劣效或等效“界值”得确定应有充分得依据,如果依据不足,将可能无法证明药物得有效性。

对临床需要长期或反复使用得药物,应有足够得样本量及药物得暴露时间与暴露剂量,以充分观察药物得安全性。

(三)早期探索性临床试验

加强早期探索性临床试验得研究,将有助于及时评估临床定位就是否恰当、临床受益大小、给药剂量与疗程得合理性、预期或非预期不良反应严重程度与发生率等方面就是否存在问题,以降低后期研发风险。

(四)临床试验质量控制

临床试验设计与实施过程应考虑到临床试验质量控制不佳所带来得研发风险。诸如临床试验预先未设计导入期,对关键实

验室检查指标未预先建立一致性检测要求;未按随机要求入组,未按规定使用合并用药,研究者对疗效观测指标测量方法得培训欠缺等,均将影响临床试验质量,导致临床试验结果不能支持其有效性、安全性评价。

五、风险/受益评估

风险/受益评估,一般就是指受试者使用受试药物以后所能获得得治疗方面得受益与所承担得风险之间平衡得把握,应该充分考虑临床价值在风险/受益评估中得重要性,以评价其就是否具有上市价值。

受益主要体现在所治疗疾病得病情程度得改善,疾病持续时间得缩短,生命维持时间得延长与生存质量得提高等方面。风险主要包括不良反应得类型、严重程度、持续时间及发生频率等。

(一)开展风险/受益评估得要求

1.完整得数据库

临床试验得安全性数据库越大、越全面,发现严重不良事件/不良反应得可能性就越大。风险/受益评估至少应具备一个科学得、大小合理得、完整得、可供评价得安全性数据库。安全性数据库得合理大小取决于诸多因素,如中药新药得创新程度、现有治疗药物得情况及与其相比得安全性,治疗得目标适应症人群受益程度、疗程长短等。

2.合理得对照

合理得对照能够获取比较性得疗效与安全性数据,有助于分析药物疗效与不良反应就是药物所致还就是由于其她因素所致。

采用安慰剂对照不仅可以了解药物得“绝对”疗效,便于清晰地评价安全性(区分药物本身所致不良反应以及来自潜在疾病或并发疾病得不良反应等),还可以检测试验本身得灵敏度。

采用阳性药物对照有助于获得伦理学得批准,可获得中药新药与已上市公认有效药物得“相对”有效性与安全性。

采用安慰剂与阳性药物对照得三臂试验设计具备许多优点,不仅可以获得药物得“绝对”疗效以及试验检测灵敏度得内部证据,还可以同时进行与阳性药物疗效等方面得对比研究。

在符合伦理学得前提下,应有安慰剂对照得临床试验数据,以进行风险/受益评估。采用三臂试验设计得临床试验数据,则有助于判断临床价值,以获得更好得支持上市得证据。

3.足够得随访

应对所有得受试者访视到试验结束,必要时甚至随访到试验结束之后。特别就是在需要长期治疗得研究中,足够长时间得随访对确定其安全性非常关键。随访应包括脱落病例及因达到了观测

得主要结局而提前完成研究得受试者。随访得持续时间需要根据药物得具体情况而定。

4.查实退出研究得原因

不论就是研究者决定得退出还就是受试者决定得退出,都应查明退出得原因,尤其关注就是否因为存在安全性问题。应对因安全性问题而退出者持续随访到不良事件完全消除或稳定(医学上认为可以停止观察)为止,并在研究病历与病例报告表中记录随访数据。对研究过程中受试者出现异常得实验室数值,即使尚未达到规定得不良事件得程度,也应当全面收集相关信息,并加以记录与必要得随访。应当要求退出研究得受试者继续提供有关信息,以判断就是否为严重或显著安全性问题,否则将影响对药物安全性得科学评价。

(二)风险/受益评估重点

针对所完成临床试验得有效性、安全性数据,需整体评价就是否具备风险/受益评估得条件,在此基础上方可进行风险/受益

评估。临床试验总结报告中应提供风险/受益评估得分析与结论。

1.风险评估重点

对各期临床试验过程中出现得全部得不良事件与严重不良事件等进行合理得因果判断,以不良反应类型、发生率与严重程度等来评价药物得安全性风险。还需要关注安全性数据就是否完整充分、有无遗漏;发生得风险就是否与对照组进行合理得比较,

就是否包括少见得、非预期得、严重得及剂量相关得不良反应,有无存在同类药物得安全性问题等。

2.受益评估重点

对各期临床试验得全部有效性结果进行合理分析,各期临床试验有效性结果应为具有逻辑得证据链。应以公认得临床结局指标或替代指标得结果来评价药物带来得受益。评价内容包括试验得纳入人群就是否代表方案中得目标适应症人群,就是否有合理得对照,主要疗效指标就是否恰当,统计分析方法就是否正确,研究结论就是否确切,主要疗效指标与次要疗效指标得有效性结果之间得一致性等。

(三)风险/受益评估原则

针对不同得疾病、同种疾病不同得严重程度,对于治疗所期望得疗效以及可以承受得风险就是不同得。

应该区分药物针对疾病某一方面得有效性与患者得受益这两个概念,两者既有关联又有区别。患者得受益需要以有效性作为基础,但对疾病某一方面有效得药物未必使该疾病患者受益。受益评估更瞧重得就是临床结局指标或公认得替代指标得结果所体现得临床价值。

对于安全性得可接受性,会因受益大小、疾病类型与严重程度得不同而变化,其风险/受益得平衡点就是不同得。

在药物得风险/受益评估中,通常不能仅仅局限于所研发药物得安全性与有效性,还应该兼顾与现有得治疗药物、治疗水平进行必要得比较,依据其受益所体现得临床价值得大小,其风险就是否可以接受,以综合评估就是否受益大于风险,具备上市价值。

相对于疾病对人体得危害及现有治疗方法及水平,药物得疗效与对照药物相比体现出优势或特色并能够使患者受益且具有临床价值,如果药物得不良反应可接受,则具有上市价值;如果药物得不良反应比较大,则需要结合适应症特点、适应人群得特点、疾病本身对人体得危害及其现有治疗药物与治疗方法、不良反应就是否可控、可防等因素,综合评估其就是否具有上市价值。

药物得疗效与对照药物相比未体现出优势或特色,或虽体现出优势或特色,但相对于现有治疗方法及水平,患者受益得临床价值不大,如果药物得不良反应比较大,则不具有上市价值;如果药

物得不良反应可接受,申请人应充分评估其就是否具有上市价值,否则应考虑继续研发得必要性。

药物风险/受益评估就是一个动态得过程。申请人应该通过不断得研究,在不同阶段得临床试验结束时都进行风险/受益得评估,以及时评估药物风险得性质与与受益关联得风险程度。在受益得基础上通过风险控制计划,尽量减少风险,努力达到受益最大化。

药物获准上市后,还需通过Ⅳ期临床试验等进行上市后再评价,以考察在广泛使用条件下得药物得疗效与不良反应,尤其发现罕见得、非预期得、特殊得、严重得、长期使用时出现得不良反应。当收集到更多得有效性、安全性数据时,需要对风险/受益重新作出评估,如果风险大于受益,即使药物已经上市也应撤市。

六、中药新药Ⅰ期人体耐受性试验设计

I期临床试验就是对药物进行初步得临床药理学及人体安全性评价试验,包括人体耐受性试验与人体药代动力学等研究。

人体耐受性试验就是观察人体对于药物得耐受程度,其目得就是为Ⅱ期临床试验确定合适得剂量,为用药间隔与疗程等提供依据。中药新药得人体药代动力学研究应参照化学药品关于药代动力学得技术要求,本指导原则中不再涉及相关内容。

(一)I期人体耐受性试验设计要点

I期人体耐受性试验首先要进行单次给药耐受性试验,针对药物得用药剂量进行探索研究,在此基础上确定就是否进行连续给药耐受性试验。

1、单次给药耐受性试验

(1)受试者

一般选择健康志愿者,年龄:18岁～50岁,同批受试者年龄相差不宜超过10岁。男女数量最好相等。女性受试者应排除

月经期、妊娠期、哺乳期。体格检查包括体重、身高符合标准范围,无阳性体征发现,如心、肺听诊及血压正常,胸、腹部叩、触诊无异常发现,无明显得皮下淋巴结肿大等。实验室检查项目包括:血、尿、大便常规。除本指导原则要求得必须观察得实验室检查项目外,还应进行尽量全面得血液生化学检查、凝血相关指标、传染性疾病筛查以及胸片、B超、心电图(ECG)等检查。上述检查结果均应在正常范围内。

妇产科药物得Ⅰ期临床试验应选择月经规律得近期无生育需求得女性作为受试者。除非就是儿科方面得特殊需要,儿童不作为受试者。毒性较大或耐受性在正常人与患者间差异较大得药物,可以选择心、肝、肾、血液功能基本正常得轻型患者为受试者。

制定排除标准时应考虑:近期参加过其她临床试验;近期曾应用各种药物者(包括中药);3个月内用过已知对某脏器有损害得药物或目前正在使用药物者;3个月内有献血史;有药物过敏史或过敏性体质者;有心、肝、肾等病史者;与受试药物作用有关病史者;有其她影响药物吸收、分布、代谢与排泄等因素者。

(2)试验设计

I期临床试验可以就是开放、基线对照得。为避免干扰,鼓励采用随机化与盲法等设计,以排除受试者之间得主观症状得

相互影响与研究者判断症状时得主观因素影响,以及实验室检查指标波动得影响,以提高观察结果得可靠性。

有时为了判明临床试验中出现得某些不良反应确就是由于药物所引起,而不就是受试者得心理作用或其她非药物性因素(如环境或生理性波动等)所致,可设置安慰剂对照以助于说明问题。

(3)试验例数

I期临床试验单次给药耐受性试验例数得确定需根据药物得特点、药理毒理研究结果所提示预计得安全性范围、预期活性、拟定得目标适应症情况等确定。从初试起始剂量到最大变量之间设若干组。各个试验组剂量由小到大逐组进行,一般先由低剂量开始,每剂量2～3人,接近治疗量后,每组6～8人。在低剂量组,病例数可以适当减少,随着剂量得增加,则受试者数量逐渐递增,递增得目得就是便于尽快发现不良反应。如果药物得活性较强或毒性较大时,剂量递增梯度应缩小,可多设几个组,并增加试验例数。

(4)给药途径

根据药物得立题依据确定给药途径。口服给药者,一般应在禁食12小时后空腹服药。

(5)观察指标

观察指标要全面,除必须进行得临床症状、生命体征观察及实验室检查外,还应该根据药物既往人用经验所提示得毒性、非

临床安全性研究所明确或提示得毒性靶器官、同类药物得毒性靶器官等增加一些特殊观察指标,以及增加临床前所提示得预期得药理作用得指标。

①常规检查指标:临床症状,体征,实验室检查(范围包括心血管、呼吸、消化、泌尿、内分泌、血液系统等)。外用制剂局部用药物应注重观察局部刺激症状,注射剂还应重点观察过敏反应等。用药前后均应作详细记录。

②特殊检查指标:指为观察药物可能存在得不良反应而做得检查。应针对非临床安全性研究结果设计相应得安全性观察指标。

③预期药理作用指标:如心血管药物,应详细观察对血压等得影响;妇科调经药物,需观察对妇女月经周期相关指标得影响等。

(6)观察时点

应根据具体药物特点与给药方法得不同来确定。在试验前1周内或尽可能在短时间内完成全部检查指标,给药后应密切观察受试者得一般情况、呼吸、心率、血压、体温及ECG等,观察时点应根据具体药物特点来确定。

一般给药后24小时、72小时观察全部指标,个别药物可观察2～5天。出现不良反应者应追踪随访,直到恢复正常。

注射剂从给药开始即需密切观察受试者可能出现得不良反应,并增加相关安全性指标得检测时点。

(7)试验终止指标

耐受性试验不仅要找出不出现不良反应得剂量,还应了解出现轻度不良反应得剂量及其性质。根据适应症得不同,应预先规定出现何种程度得不良反应时作为试验终止指标。通常以受试者出现半数轻度不良反应为试验终止指标,对于抗肿瘤药物等可规定出现较严重得毒性反应作为试验终止指标。

在剂量递增过程中如出现了不良反应,虽未达到设计得最大剂量,亦应终止试验。在达到最大剂量仍无不良反应时,试验即可结束。

(8)剂量设计

根据药理毒理研究结果首先设计“起始剂量”及“最大剂量”。剂量确定应当慎重,以保证受试者安全为原则。

起始剂量设计,下述四种方法可供参考。

①Blach well法:最敏感动物药物单次给药毒性得LD50得1/600或最小有效剂量得1/60以下。

②改良Blach well法(考虑安全性):两种动物药物单次给药毒性LD50得1/600及两种动物药物重复给药毒性得有毒剂量得1/60以下,本法考虑了非临床研究4种试验(包括药物单次给药毒性与药物重复给药毒性)得安全因素,较为妥善,就是目前常用得方案。

③Dollry法(考虑有效性):最敏感动物最小有效剂量得1/50～1/100或同类药物临床治疗剂量得1/10以下。

④改良Fibonacci法(起始剂量较大,用于抗肿瘤药物):小鼠药物单次给药毒性LD10得1/100或大动物最低毒性剂量得1/40～1/30为起始剂量。本方法简单易行,曾较多用。但只凭一二种动物进行估算,LD10及最低毒性剂量变动幅度较大。

由于药物得不同,选择起始剂量得方法也不一样,没有固定模式,应视具体情况而定。对那些有明显药理活性得中药新药,起始剂量还应更小。中药注射剂过敏反应有时在极低剂量即可出现,切不可机械地按动物得剂量折算为人用剂量。

最大剂量得估算,可参考临床应用该类药物单次最大剂量设定。下述二种方法亦可供参考:①动物在药物重复给药毒性研究中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化得剂量得1/10。②动物在药物重复给药毒性研究中最大耐受量得1/5～1/2。

如试验达到最大剂量受试者仍无不良反应时,试验即可结束。剂量递增到出现终止指标或其她较严重得不良反应时,虽未达到最大剂量,也应终止试验。

(9)剂量梯度

在“起始剂量”及“最大剂量”得范围内,按递增比例分若干个剂量级别,剂量级别得多少需视药物得安全范围大小,根据需要而定,一般不少于5个剂量组。先由低剂量开始,每剂量2～3人;接近

治疗量后,每组6～8人;在达到最大剂量仍无不良反应时,一般即可终止试验,并以此为最大耐受量。耐受性试验时,每名受试者只能接受一个剂量得试验,不得对同一受试者进行剂量递增与累积耐受性试验,以确保受试者安全。每个剂量需要一组受试者,要在一个剂量组试验结束后才能进行下一个剂量组得试验。

通常低剂量试验如果安全性可靠,再进行下一个剂量得试验,依此类推。高风险品种(如中药注射剂),建议对起始剂量组受试者逐例进行试验。

2、连续给药耐受性试验

连续给药耐受性试验就是在单次给药得基础上,根据药物临床使用得疗程,以剂量递增得方式分不同得组别连续给药,以对药物进行更进一步得耐受性与安全性评价。

连续给药得研究方法与单次给药基本相同,但需注意如下问题:

(1)受试者得选择:由于连续给药得疗程较单次给药长,因此药物本身对受试者健康得影响更复杂,如果药物对生育、免疫功能等方面有影响得话,可考虑以相关疾病轻型患者为主。

(2)剂量设计:连续给药耐受性试验通常至少应进行2个剂量组,每组6～8人。给药剂量为单次给药耐受性试验未出现不良反应得最大剂量(称为“最大耐受量”)下降1个剂量进行连续给药耐受性试验。如试验中出现明显得不良反应,则再下降1个剂量进

行另一组试验;如试验中未见明显得不良反应,即上升一个剂量(即用最大耐受量)进行耐受性试验。

(3)疗程:当药物所拟定适应症预计临床治疗需要长期给药时(如连续治疗6个月或以上,或者间断治疗得累计时间大于6个月),除非受药物得毒性或药理作用所禁忌,连续给药耐受性试验建议不少于4周。

(二)不良事件/不良反应得观察与判断

必须确保受试者得安全,在试验期间必须对所有不良事件进行监测并详细加以记录,同时为发生任何不良事件/不良反应得受试者提供有效得医疗处理。对不良事件得判断不仅要回答就是否与药物有关,还要考虑就是否与剂量相关。

鉴于中药有性味、归经得特殊性,Ⅰ期临床试验也可研究与中药药性相关得不良反应。

(三)Ⅰ期耐受性试验得总结要点

由负责Ⅰ期耐受性试验得主要研究者作出总结。总结内容主要包括:未发生不良反应得剂量;发生不良反应得剂量;不良反应得表现,发生时间,持续时间,有无前期征兆等。如发现个别受试者出现得严重不良事件/重要不良事件确属药物所致,应及时进行剂量相关性分析。对不良反应得转归应注意观察就是渐次加重还就是自行缓解。对不良反应分析应详细列表。

需明确I期临床试验得安全剂量,结合人体药代动力学试验结果(如有),推荐Ⅱ期临床试验得剂量、给药方案、安全性指标等。在推荐Ⅱ期临床试验得剂量时也应考虑不良反应得危害程度。不良反应危害较轻、易耐受、不需处理、不影响日常活动者,可推荐较大剂量。不良反应得危害性大得药物,尽管用药剂量在耐受量以下,考虑到个体差异,一旦发生,后果严重,则应推荐较小剂量。

(四)Ⅰ期耐受性试验中应注意得问题

1.如I期耐受性试验得“最大剂量”设计过低,未达到药物实际得最大耐受量,将导致得出得Ⅱ期临床试验推荐剂量偏低,可能直接影响Ⅱ期临床试验药物得有效性。

2.耐受性试验由于受试者例数较少,因此对受试者在受试过程中出现得变化,逐例进行专业分析显得十分重要。有些检测数据变化虽在正常参考值范围内,也应从专业上仔细判断就是否有临床意义。

3.应该充分认识到实验动物与人之间得种属差异,以及毒理研究所提供得安全剂量与人体试验存在差距得可能性,对安全性指标得设计要全面并科学评价。

4.由于某些受试者受到试验环境及知情同意书等得暗示影响,可能会出现头昏、乏力或胃肠反应等症状,如果采用随机、盲法、安慰剂对照等设计,会有利于排除上述干扰,对耐受性试验结果作出正确判断。

5.I期耐受性试验如果就是以患者为受试者,在不增加受试者痛苦得前提下,可同时进行一些无创伤性检查以观察药效。

七、中药新药临床试验设计得一般考虑

如果I期临床试验结果支持后续得临床试验,则应根据临床试验计划,分阶段通过多个不同目得得临床试验逐步探索与确证药物得有效性与安全性。本章节重点阐述设计一项临床试验方案时应考虑得主要内容,包括临床试验目得、目标适应症人群、试验设计方法,有效性与安全性评价指标等。

(一)试验目得

确定一项中药新药得临床试验目得,需依据临床试验计划整体考虑,明确该项临床试验就是探索性试验或确证性试验,应充分评估既往药理毒理研究或临床试验所提供得数据,明确拟开展临床试验需回答得问题,并注意各项临床试验之间合理有序地衔接。

试验目得就是设计与制定临床试验方案得前提。

1.确立试验目得得原则

一项临床试验设计一般确定一个主要目得,根据需要有时可以有次要试验目得。需要根据试验目得明确主要疗效指标、次要疗效指标及安全性指标等。

2.确定试验目得得依据

(1)处方组成与拟定得功能主治,既往临床应用及研究基础。

中药新药临床研究一般原则

附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》,为体现中医药特色,遵循中医药研究规律,继承传统,鼓励创新,进一步提高中药新药临床试验的水平与质量,推动中药新药的研究与发展,特制定本指导原则。 本指导原则就是为中药新药临床试验的设计、实施与评价提供一般性方法学指导。 本指导原则就是在2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》的基础上,基于中药新药临床试验现状,结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展,参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则,充分保护受试者的安全;强调中药新药临床试验就是以研究药物的临床价值为目标;强调在启动临床试验时,根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性;强调临床试验过程应具有逻辑性,应重视早期探索性研究,不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的;强调临床试验过程中应重视获取的阶段性研究数据,不断地进行风险/受益评估,及时调整下一步研究计划,

以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点,确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究,修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求,对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制,列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素,提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的就是,本指导原则旨在提供一般性方法学指导,不排斥其她科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性与合理性,同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步,药品注册相关法规的修订完善,在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全与健康就是临床试验伦理学的基本原则。 中药新药临床试验的设计与实施应符合《赫尔辛基宣言》等

中药新药药学研究技术要求

中药新药药学研究技术 要求 Document number：WTWYT-WYWY-BTGTT-YTTYU-2018GT

中药新药药学研究技术要求 第一部分中药新药分类及申报资料项目 本文中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本文中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 2、新发现的药材及其制剂。 3、新的中药材代用品。 4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9、已有国家标准的中药、天然药物。 （二）说明 注册分类1～8的品种为新药，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。

3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 传统中药复方制剂； 现代中药复方制剂； 天然药物复方制剂； 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，以传统工艺制成，处方中药材必须具有法定标准。 现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方，可以采用非传统工艺制成。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 7、“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”包括：不同给药途径之间相互改变的制剂及局部给药改为全身给药的制剂。 8、“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。 9、“已有国家标准的中药、天然药物”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物的注册申请。 二、申报资料项目

证候类中药新药临床研究技术指导原则(4月5日).pdf

附件1 证候类中药新药临床研究技术指导原则 证候（简称证）是对疾病（泛指非健康）发展到一定阶段的病因、病性、病位及病势等的高度概括，具体表现为一组有内在联系的症状和体征，是中医临床诊断和治疗的依据。为了更好地传承和发扬中医药特色和优势，国家药品监督管理局根据药品注册相关法规，特制定《证候类中药新药临床研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）。 证候类中药新药是指主治为证候的中药复方制剂新药。《指导原则》旨在为证候类中药新药临床试验的开展和有效性、安全性评价提供基础性指导，其正文内容中的每一个原则性要求都可以随着后续研究的不断深入，进一步丰富和发展为更详实具体的技术标准。 一、证候类中药新药的处方来源及基本要求 证候类中药新药的处方应来源于临床实践，符合中医药理论，体现理、法、方、药相一致的原则。证候类中药新药申请临床试验应有充分的人用历史证明性文献材料，包括处方来源、组方合理性、临床应用情况（包括提供临床实践完善处方的演变过程）、功能主治、用法用量等相关内容。如拟开发的证候类中药新药是来源于中医临床经验的积累，针对临床常见基本证候的，应提供相关证明；如是源于医案中对比分析研究所发现的相对成

熟有效的处方，应提供典型医案和系列医案；如具有一定临床研究基础且有相应数据证明的成熟有效的处方，应提供相关临床研究总结报告，该总结报告应明确具体中医证候、疗效特点和安全性信息；如是源于国家科技立项的临床研究成果，应提供临床研究部分的总结资料及相关的成果鉴定材料。 证候类中药新药立项开发时，应注意评估与已上市同类药品的临床价值差异，以明确其是否具备临床开发价值。 二、证候类中药新药的临床定位 证候类中药新药临床应定位于消除、改善或控制具有内在关联性的一组疾病的主要临床症状、体征等，也可定位于通过证候改善达到疾病治疗等目的。 三、证候类中药新药的证候诊断 拟开发新药的中医证候确定应有与之相关的临床实践基础，并应遵循中医药理论。 中医证候诊断标准可以参照有关国家标准、行业标准或团体标准等进行制定，如无适用的诊断标准，可自行制定并经专家论证达成共识。证候诊断构成要素可采用定性或半定量方式，或主次症的方法，鼓励制定具有中医特色的证候诊断量表，并可根据具体研究内容辅以客观诊断指标。 四、证候类中药新药的基本研究思路及试验设计 （一）基本研究思路 证候类中药新药临床研究可有多种模式，如单纯中医证候研究模式、中医病证结合研究模式或中医证统西医病的研究模式，

中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则

附件 中药新药治疗流行性感冒临床研究 技术指导原则 一、概述 流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，发病率高，传染性强，容易引起暴发流行或大流行。临床特点是起病急，表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。 流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引起暴发或小流行。丙型流感病毒较稳定，常引起散发病例。流感具有一定的季节性，我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行高发季节。本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计，对丙型流感也可参照实施。 根据流行性感冒的发病特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”“风温”“时疫”等近似，病因以时邪疫毒为主，常挟有时令六淫之邪“合邪”为患；病机为邪袭卫表，肺失宣降。临 —1—

床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。 本指导原则是用于指导中药新药治疗流感的临床试验设计、实施和总结中的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份或地域流行的流感病毒类型可能不同，流感病毒也可能出现变异，临床表现、证候类型、治则治法等各有不同。因此，临床试验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题依据、组方特点、临床定位以及非临床研究结果，确定临床试验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。 需要特别说明的是，本指导原则中所指流感仅包括自然情况下发生的，病因未明确者不列入本指导原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地发生流感流行的依据，如辖区地（市）级以上疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地发生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。 本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点；除了药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强制执行。采用本指导原则以外的方 —2—

中药新药申报资料要求

附件1： 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9.仿制药。 （二）说明 注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。 1.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2.“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3.“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4.“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5.“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6.“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1中药复方制剂； 6.2天然药物复方制剂； 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、主治为证候的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。 天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。 中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。 7.“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”是指不同给药途径或吸收部位之间相互改变的制剂。

中药新药临床研究的技术要求

中药新药临床研究的技术要求 来源:SFDA 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 中药新药临床研究的技术要求 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 一、临床试验 （一）I期临床试验 1．目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。 2．适应范围对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。 3．试验设计试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。 （1）临床研究单位国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。 （2）受试对象选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。 年龄：一般以18-50岁为宜。性别：一般男女例数最好相等。健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。受试例数：20-30例。 （3）给药方案剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1/10～1/5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给 药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。 4．不良反应的判断与处理确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几方面

中药新药临床试验存在的几个问题

中药新药临床试验存在的几个问题 关键词：中药新药临床试验存在问题点击次数：发表于：2008-10-22 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床试验存在的几个问题 孙学东(中国中医研究院广安门医院) ―、临床试验的分期与中药的特点 分期的依据 ICH―E8：合理的药物开发的要素在于提出重要的问题并用恰当的研究来回答这些问题。 ICH―E8：药物开发是一个逻辑性较强的循序渐进的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。 中药临床试验分期： 99．11．《中药新药研究的技术要求》以前按三期执行。现行的《药品注册管理办法》规定如下： I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为指定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验设计和给药方案的确定提供依据。此阶段的设计可以根据研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。。其目的是考察在广泛应用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。 分期的意义： ICH―E8：应该指出的是研究分期并不能为临床试验的分类提供足够的依据，因为同一类试验可能发生在几个不同的分期中。应明确的是分期的概念仅是一种描述，而不是必须的模式。同样应明确的是，按时间顺序分期的概念并不意味着研究按固定的顺序进行。 单个临床试验： 有明确目的经过科学设计的独立试验。

简述在中药新药制备工艺研究中

1、简述在中药新药制备工艺研究中，剂型选择的一般原则（10） 中药剂型的选择应全面考虑与药品安全性、有效性、质量可控性以及方便性等相关的各种因素。一般原则是“三效、三小、五方便”，即“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产方便、运输方便、贮藏方便、携带方便、使用方便”。（1）根据医疗防治的需要（2）根据药物及其有效成分的性质（3）根据处方规定的日服剂量（4）根据药物生物药剂学和药物动力学特征（5）根据工厂技术水平和生产条件。 2、试述在中药复方制剂的新药研究中，制剂处方的设计与成型工艺研究（15） 制剂处方设计 制剂处方设计是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂处方的过程。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。 制剂成型工艺研究 制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理，制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性，通过试验选用先进的成型工艺路线。处理好与制剂处方设计间的关系，筛选各工序合理的物料加工方法与方式，应用相应的先进成型设备，选用适宜的成品内包装材料。提供详细的成型工艺流程各工序技术条件试验依据等资料。 3、试述在中药复方制剂的新药研究中，提取工艺路线的选择及合理性（15） 复方药物的有效组分可能是大分子或是小分子，这些物质的物理性质、化学性质，直接影响制剂有效成分的提取分离工艺技术条件的设计和优选。提取工艺的路线设计是根据处方的中医理论基础、功能主治和化学成分。设计中要注意处方的君臣佐使。中药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药一般应复方提取。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药的有效成分与药理作用；结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。 在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料，作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。 4、论述在中药新药制备工艺研究中，剂型对功效的影响（30） 药物剂型是使用药物的必要形式，而药物又是通过其剂型发挥作用的。药物剂型多种多样，但无论是那一种剂型，不仅仅需要根据不同的疾病，不同的用药部位来选用，而且还要考虑到对人体的安全、有效、稳定、准确、方便。目前各种新剂型不断涌现，如植入剂、贴剂、

中药新药临床研究有效性的评价

中药新药临床研究有效性的评价 关键词：中药新药临床研究有效评价点击次数：发表于：2008-12-03 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床研究有效性的评价 安红梅季光(上海中医药大学附属龙华医院) 摘要：中药新药临床研究的复杂性要求有一个客观的评价过程，以确认整个研究方案设计与实施过程的规范与质量，从而判断研究结果的科学性。在此过程中要重视中医药特色，体现中医药各学科差异，同时结合临床流行病学、循证医学及相关交叉学科的方法来进一步提高现有的研究、评价水平。 关键词：中药新药临床研究有效性评价 1．中药新药临床研究的特点 中药新药的临床研究与中医药学自身发展和特点是分不开的，中医临床实践经历了临床个案总结、经验总结、临床回顾总结、临床对照试验、临床随机对照试验等发展过程，但由于中医临床研究起步较晚，中医基础理论研究迟滞不前，其临床研究整体水平是不高的。虽然近年研究促进了中医辨证论治的客观化、标准化、规范化的发展，但涉及中医证侯疗效的客观评价方法没有全面建立，以及辨证论治、中药组方的灵活性及其组方内在组分相互作用的复杂性以及因制剂工艺不同而发生的作用变化等，使中医药临床研究的复杂性增加。加之中药新药临床研究要求相对稳定，其一个固定不变的方药，很难切中临床多种多样、千变万化的病证。中药治疗疾病不仅有量效关系，更注重证效关系，根据不同的兼证而加减，从某种程度上来讲，这些都增大了中药临床试验有效性研究、评价的难度。 但临床疗效总归是衡量新药的金指标。根据中药新药临床研究内容，其有效性的评价主要包括两个方面：药物临床试验结果是否真实可靠，是否确有疗效，其疗效的特色之处；产生此疗效临床试验方案、试验过程的各个方面是否科学、规范，以及此疗效评价的方法是否科学合理，此试验对某一学科临床试验的规范和发展是否起到借鉴作用等。因而其研究和评价是相互关联的，贯穿在新药临床研究的每一个步骤中。 2．临床试验设计前的综合评价 中药新药研究选题来源一般是经验方、医院中药制剂或长期的科学实验方。其治疗所起左右因处方不同而异，对新药处方进行评价，以传统的理论及用药原则为标准，强调突出中医药特色，以发展创新为标准，抑制“同类方”及低水平重复，在理论标准(理法方药、君臣佐使、传统理论的发展等)的基础上结合既往的科学实验及临床研究等大量实践(如组方治则

中药新药研究开发的思路

中药新药研究开发的思路 发表时间：2012-12-29T10:27:03.390Z 来源：《中外健康文摘》2012年第40期供稿作者：籍艳秋 [导读] 重视中药新药新释药系统（drug delivery system DDS）的研究和海洋药物及中药非处方药的研究开发。籍艳秋 (吉林省四平市中医医院 136000) 一从古方、验方研究开发中药新药 古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经过结构改造合成了异靛甲，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方（含砒霜、轻粉、蟾酥）逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病治疗的临床奇迹。 二加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药 1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在这极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵的经验，归纳上升到理论：①生物同行基取代说。②活性成分相结合。③受体假说。④药物潜伏化。⑤中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路。 三新药的二次开发 对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪总甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近消息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能成为新型非成瘾性高效止剂。 四将生物技术应用于中药新药的研究 应用生物技术特别是基因工程，对于开发新药有重要的指导意义。中药化学成分代谢关键酶的基因调控，可以大大增加有效成分的含量，在研制开发中药新药的过程中，对活性成分的分离纯化，构效关系的研究，定向诱导有效活性成分的生成，新剂型、新工艺的研制等都可以应用生物技术。 五加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平 中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造了有中国特色的新中医药学。中医临床用药的主要形式是中药复方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系统论和辩证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有这些都非单一成分所能概括达到的。根据中医理论和临床经验，开发中药复方的有效部位能较好地显示这种优势和特色。因为复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与辅助成分有关。因此越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是比较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验设计方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的成果；直接试验设计运用蒙托克洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效试验，经分析、整合、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。确定复方有效部位，探头有效部位的主次（即有效部位的君、臣、佐、使），建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向全世界。 六测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证 长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLCS等为主，这些手段所提供的参数，如RF值，TR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。气质联用（GC/MC）或气相色谱、傅里叶变换红外光谱连用（GC/FTIR）或气相色谱、傅里叶变换红外光谱、质谱联用（GC/FTIR/MS）用于中药挥发性样品分析。电喷雾（ESI）或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数；对于一些非极性成分可以应用大气压化学电离(APCI)。除上述优点外，还提供液相色谱质谱（LC/MS）以及液相色谱质谱质谱（LC/MS/MS）联用技术，亦可与新兴的分离技术如毛心血管电泳（CE）相结合，使成分分离的能力大大提高；CE/MS和CE/MS/MS是研究中药复杂体系，尤其是复方的有力工具。此外超临界色谱（SFC）和高速逆流色谱（HSCCC）在中药分析中颇为有用。 上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量分析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流。 七制剂工艺现代新技术新方法的应用 如微波萃取、超临界萃取、液滴逆流萃取、超声波萃取等和分离技术中的层离技术、大孔吸附技术、凝胶分子筛选技术，模分离技术、超速离心技术等，以及干燥技术的喷雾干燥，冷冻干燥等。此外，尚有新辅料、固体分散技术和β—环糊精包合等技术的应用。八其他 重视中药新药新释药系统（drug delivery system DDS）的研究和海洋药物及中药非处方药的研究开发。

中药新药开发流程和周期

中药新药开发流程和周期 新药申请从研发到生产上市，需要漫长的时间才能获批，而这几年的医药市场瞬息万变，各种不确定因素非常之大，因此可以说，新药研发是一项开发周期长、资金投入大、不可预测因素多的系统工程，具有较高的风险性。 一般药品研发的大致流程及相应花费时间如下： 立项（4-6月）→临床前研究（18-36月）→CDE待批临床（大约1年）→临床试验（3年左右）→CDE待批生产（1年-n年）→批文生产转移（约6个月） 总计：至少8年以上 注：CDE国家食品药品监督管理局药品审评中心英文缩写，其职能主要对新药、仿制药、补充申请等进行审评。 具体如下： 1、立项： 简单的说在确定开发某品种前，需要进行一系列市场调研工作，通过对市场，流行病学，技术，疗效和安全，知识产权，成品成本，国家政策，企业自身条件等方面的考察，来确定研发品种或治疗某类疾病药物上市后的市场潜力，从而选择适合本企业的品种。一般需要几个月时间来立项。立项决定了该品种的将来市场，因此立项至关重要。 2、临床前研究： 一般对于中药品种的研发流程如下: 小试产品→初步药效筛选→化学成分研究→处方、药效筛选→药理毒理→药剂工艺制备研究→质量标准→中试放大→稳定性实验→资料整理报批

由于这个过程是从发现药用原料的潜在价值到确认其开发价值的过程（成药性研究），需要对要用原料做大量的多学科基础研究，这个过程需要1-2年；进入工艺制剂、质量标准和稳定性试验，即使最简单的品种一般也需要12-24月研究过程；因此基本都需要24个月到36个月时间研究。该阶段可能影响时间的关键在于原料的化学成分研究和药效学研究，不确定因素较多，是否顺利决定了时间的长短。药物临床前研发，一定要研究透彻，不仅利于申报后尽可能少的发补资料甚至不发补，尽快获批，更有利于将来获批后顺利生产上市。 3、CDE待批临床: 根据药品注册管理办法相关规定,省局30日内完成资料的形式审查，注册现场核查等，但可能由于补充资料等等事宜，往往时间会超过30天。国家局CDE：新药临床试验：90 日；获准进入特殊审批程序的品种：80日。（以上均为工作日）。 但由于申报品种之多，CDE任务之重，一般申报资料送达CDE后，需排队待审，排队待审时间可短可长，有个品种的申报资料2011年送CDE，今年才进入审评。因此说临床批件1年获批是最快的时间了，也许会2年，3年，各种情况都有。 4、临床试验： 半年基本指生物等效性试验，适用于仿制药；3年左右是根据各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验各种新药类别而进行的不同临床。临床试验，关键要找对药物临床研究机构，选择口碑好，经验丰富的临床机构，临床方案设计的好坏直接影响到是否获批。 5、CDE待批生产： 药品注册管理办法中申报新药生产：150日；获准进入特殊审批程序的品种：120 日。该时限为审评时限，也就是说进入CDE开始审评的时限，同CDE待批临床一样，需要排队待审。CDE审评结束后，送国家局审批，批准生产，获国药准字。因此说1年能批下来也是最快的时间了。

中药新药药学研究技术要求

中药新药药学研究技术要求 第一部分中药新药分类及申报资料项目 本文中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。 本文中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。 一、注册分类及说明 （一）注册分类 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 2、新发现的药材及其制剂。 3、新的中药材代用品。 4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。 9、已有国家标准的中药、天然药物。 （二）说明 注册分类1～8的品种为新药，注册分类9的品种为已有国家标准的药品。 1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂，其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。 2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范（统称“法定标准”）收载的药材及其制剂。 3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。 4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。 5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上。 6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括： 6.1 传统中药复方制剂； 6.2 现代中药复方制剂； 6.3 天然药物复方制剂；

中药新药研发

中药新药研发-方法 2010-03-10 08:23 研究方法 中药新药开发主要采用“临床-实验室-临床”的模式。中药新药的立项选题应在中医理论和临床疗效的基础上，进行两个调研查新，即学术领域和市场领域的调查。通过广泛搜寻文献资料、中药品种及医疗科技信息等，调查哪些病证临床上缺少有效药物，该病证近几年国内外研究动态与发展趋势，中、西医对该病证的观点与常用药物，各种药物何优缺点，疗效有何评价，其品种、规格、价格方面的需求等内容。另外，该病证的发病是否属于多发病、常见病等也是决定中药新药研发成败的前期因素之一。 现行《药品注册管理办法》中涉及中药新药研究开发和注册审评审批内容的部分，主要包括正文、附件一、附件四以及配套制定的《中药注册管理补充规定》等，此版《药品注册管理办法》强调了中药新药研发立题的基本要求。 立项选题瞄准国家急需发展的重点研究领域，比如，心脑血管病、肿瘤、肝炎、艾滋病、调节功能紊乱、急性热病等。充分考虑其有效性、安全性及生产成本。与其他同类药物相对比，药效学要有自己的特点，药理活性强或者作用机制新，尽量选择低毒或无毒的药物，对于针对艾滋病或肿瘤的药物可选用毒性药，以避免低水平重复。新药最终要上市，最终对象是患者，如果患者经济上承受不了，厂家的效益避免受影响，因此，选择新药研发品种必定要考察生产的成本以及市场的大小，评估药品的销售价格及患者人群的大小，针对患者人数众多的如肝炎、糖尿病、肿瘤等疾病开发新药，市场和效益必定会好一些。正如南方医药经济研究所广州时每医药信息有限公司副总经理张步泳26日在第八届科博会2005中国国际医药高峰论坛上所说，进行新药研发的市场筛选，就要做好待研发产品的市场吸引力分析、市场竞争力分析、主要竞争对手分析、广义消费者调查、新药研发的市场筛选策略。 新药开发要以解决临床需求为首要目的解决临床需求的考虑主要包括：明确拟解决的治疗问题，确定临床定位和具体适应证，就有效性和安全性方面进行全面考察并与现有治疗方法进行综合比较等。以临床为导向设计新药的整体研究包括处方、工艺的筛选确定，药效学与毒理学研究以及临床试验方案的设计和实中药新药研发，要广泛引进各种新技术和方法。

关于中药新药临床前药效学评价的思考

关于中药新药临床前药效学评价的思考

关于中药新药临床前药效学评价的思考 摘要：中医药是中国的传统医药，在维系中华民族的繁衍昌盛中起过重要作用，特别是在防治许多慢性疾病中具有目前西药无法比拟的优势。但是，由于种种原因，目前我国的中药制剂在国际市场的占有率仅为3％～5％，究其原因主要有以下几点：一是成分不清，致使无法对中药的质量进行有效控制；二是目前在市场上生产、销售的中药品种虽多，但多数品种没有自身的作用特点，致使临床医生无法进行正确选择。三是临床前研究结果与临床疗效相差甚远。造成上述情况的原因固然与目前的检测技术有关，也与目前没有合适的符合中医药理论的疾病（或证候）动物模型有关；以及进行中药药效学评价相关手段、检测技术远远落后于实际需要有关；更为重要的是与从事中药药效学评价的科研人员素质偏低、研究方案的设计缺乏科学性密切相关。为加快中药现代化的步伐，必须加强中医临床与基础研究的密切配合，尽快突破中医证候动物模型难关，为中药药效学评价提供可靠的研究对象；加强相关平台建设，为系统阐述中药有效性的相关机制提供保障；加强相关人才队伍的建设，提高中药药效学设计方案水平，凸现中药疗效特色，为指导临床合理用药提供科学的理论依据和实验依据。 关键词：中药新药；药效学；评价 中医药是我国的传统医药，在维系中华民族的繁衍昌盛中起过重要作用，特别是在防治许多慢性疾病中具有目前西药无法比拟的优势。但是，由于种种原因，目前我国的中药制剂在国际市场的占有率仅为3％～5％，其根本原因与目前中药新药质量标准低下有关（目前多数中药的质量控制指标与其有效性脱节，也与其安全性失耦联），也与目前临床前药效学评价技术含量不高密切相关。 1 中成药广泛用于临床，但缺乏指导其合理使用的实验依据 中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。这种定义给人们的印象就是中成药只限于中医院的中医师，而西医师就不能使用中药，但这种现象并不是真实的。近年来，中成药以其疗效确切、副作用较小而越来越受到医生和患者的青睐，随着国家对中成药开发的投入加大，中成药的质量得到了明显提高。有人统计发现中成药在三级甲等综合医院的使用比例约为12％～14％，这个比例仅次于西药抗生素的用药比例［1］，提示，中成药并非只是中医院的中医师在使用，许多西医医生也在大量地使用中成药。进一步

中药新药研究与开发的现状及思考

郑州大学本科毕业论文 专业 姓名 准考证号 论文题目 20 年月日 注：准考证号、姓名要规范填写并准确无误

目录 一、中药发展现状 (2) 二、中药学发展的趋势 (2) 三、未来中药学的基本特征 (3) 四、面向21世纪中药新药研究、开发的思考 (4) 五、中药的不良反应多有几种原因引起 (5) 六、提高中药质量及管理减少不良反应的发生 (7) 七、测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证 (8) 八、小结 (9) 九、参考文献 (10)

中药新药研究与开发的现状及思考 【论文摘要】理性看待中药毒性，合理应用中药。凡是药品都具有利害两重性，毒性多是不合理用药引起的，临床上不合理用药主要是药物的滥用、乱用和误用，而合理用药就是有效、安全、经济的使用药物。总结追求安全有效目标的措施。【论文关键词】中药新药；研究开发；现状；方法 现今社会是个科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。 中药是天然品，很多人认为是安全的，有些慢性病人喜欢多用中药，甚至常吃中成药。似乎认为有病治病，无病保安康，实际上并非如此。凡是药品都具有利害两重性，中药也不能滥用。 一、中药发展现状 中药研究开发是国际热门课题，国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元；日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元。 我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1 141种中药新药通过注册，其中一类新药占11．5%，二类占6．5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上。 中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。 二、中药学发展的趋势 1、中药理论研究系统化没有理论，中医药学不可能存在到今天；没有理论，中医药科研教学等学术机构就没有存在的必要。中药理论除了中医的阴阳、脏象

中药新药研究开发的思路与方法论文

摘要回顾了中药新药国内外研究开发现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方研究开发新药，加强有效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂工艺的现代化，以及中药新药新释药系统的研究等诸方面论述了面向21世纪中药新药研究开发思路与方法。关键词中药新药研究开发现状方法21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。一、现状美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物——“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国DrSchwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。[!--empirenews.page--]中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考1.加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹