急性脑梗死溶栓治疗的现状及展望

急性脑梗死溶栓治疗的现状及展望

神经内科:衣琳急性脑梗死又称急性缺血性脑卒中,是神经系统常见病,是当前世界上三大主要死亡疾病之一,致死率和致残率高,给患者和家庭造成了极大的危害,已成为严重的医学和公共卫生课题,脑梗死急性期的治疗直接影响预后,所以寻找有效的治疗方法特别重要。近年来,国外普遍开展了溶栓治疗急性脑梗死的临床研究,许多结果表明,早期溶栓可能是治疗急性脑梗死最有效、最有希望的方法,它可迅速恢复梗死区脑血流量,使脑血管获得早期再灌注,使局部脑缺血造成的神经功能缺损症状和体征得以缓解。因此溶栓治疗被认为是可能挽救缺血脑组织的最佳方案。本文就急性脑梗死溶栓治疗的理论基础、时间窗、超早期诊断、适应证和禁忌证、治疗方法及药物的选用、并发症等方面进行了综述。

1 早期溶栓治疗脑梗死的理论基础

脑梗死的病理生理学机制有血栓形成、栓塞和血流动力学紊乱。而绝大多数

脑梗死是由于血栓堵塞动脉造成的,避免脑梗死或者说减少缺血脑组织坏死,改善脑梗死预后,有两个基本途径:①改善缺血脑组织供血;②保护缺血脑组织免受代谢毒物的进一步损害。现有的治疗方法,如血液稀释疗法、阿司匹林、肝素等抗血栓治疗。研究表明, 80%的急性脑梗死是由于血栓堵塞脑动脉所致。理想的治疗是尽快使堵塞的脑动脉再通, 恢复脑供血, 从而改善神经功能。脑动脉一旦闭塞, 缺血中心区的神经元数分钟内发生不可逆的坏死, 而围绕在其周围的脑组织则成缺血半暗带, 虽然电生理活动已经停止, 但在一定时间内仍然保持正常的离子平衡和结构上的完整性。若及时恢复血液供应, 仍能恢复其生物活性。另外脑梗死早期血流并未完全中断, 早期溶栓再通闭塞的血管, 可以挽救缺血半暗带脑组织, 缩小梗死面积。因此早期溶栓治疗是急性脑梗死的有效治疗方法。rt - PA 是唯一一种通过美国食品和药品管理局( FDA) 批准的新型溶栓药物, 它是利用重组DNA 技术生产的具有人体组织型纤溶酶原激活剂氨基酸序列的糖蛋白, 其是一种内源性酶, 能促使局部结合在血管内皮细胞和血小板表面的纤溶酶原转化为具有活性的纤溶酶, 并水解粘着血小板的纤维蛋白原, 从而抑制和解聚血小板聚集,溶解血小板血栓, 而对

循环中非结合的纤溶酶原无作用。欧洲急性脑卒中研究合作组( ECASS) 的研究表明: 脑梗死发病6 h 内接受rt- PA 治疗, 治疗组在神经功能恢复的速度和住院时间等方面均优于对照组。1995 年美国国立神经病与卒中研究院( NINDS) 关于r

t- PA 静脉溶栓治疗早期急性脑梗死的研究指出, 可显著改善患者的预后。国家九五课题对脑梗死溶栓药物的研究指出早期静脉溶栓治疗可使患者神经功能恢复明显, 认为静脉溶栓治疗早期急性脑梗死是有效安全的。我国目前主要应用尿激酶作为溶栓药物, 而应用r t- PA 静脉溶栓治疗早期急性脑梗死的研究报道较少。本研究

结果表明: 在急性脑梗死发病3 h 内给予r t- PA静脉溶栓治疗, 溶栓后CSS 分

值迅速下降, 少数患者肢体瘫痪肌力从0 级恢复到4 级, 至24 h 时

66. 67% 的患者神经功现代中西医结合杂志能缺损显著改善, CSS 分值平均

减少12 分, 其即刻疗效是传统药物不能相比的; Bart hel 指数治疗前后比较也

有高度显著性差异。表明接受rt- PA 早期静脉溶栓治疗可以改善急性脑梗死预

后, 降低致残率, 提高生活质量; 且r t- PA 能在短时间内较明显地降低血

浆FIB, 并改善血液高凝状态, 增加脑血流, 但这种作用时间较短。本研究中, 溶

栓组发生非症状性颅内出血2 例, 对照组无颅内出血现象, 2 组中均无因颅内出

血而死亡者。溶栓组于溶栓后出现血尿3 例、牙龈出血2 例, 经对症治疗后出血

停止, 未对病情及预后造成影响。治疗时间窗是溶栓治疗的重要问题。目前溶栓治疗公认越早越好, 参照欧洲急性脑卒中研究合作组( ECASS) 的标准,基础研究已证实急性脑组织缺血在阻断供血6 h 后将出现不可逆的神经损害, 而其周边的区域

即缺血半暗带区的神经组织仅出现代谢性损伤, 一般认为半暗带自缺血1 h 后出现, 通常持续达24 h, 很多具有脑保护作用的药物在局灶脑缺血时直接或间接地

作用于半暗带, 促进其向正常组织转化[ 8] 。笔者选择

6 h 为溶栓时间窗, 取得良好效果。目前国内外研究结果证实, rt-PA早期

溶栓治疗急性脑梗死已获得显著疗效, 前景光明。但是许多与溶栓治疗有关的问题如剂量个体化、治疗时间窗、出血并发症的预防和再灌注损伤的防治等需深入研究。

2 治疗时间窗

正常脑组织的血流供给为50~ 80 mL, 如果血流量< 10mL时脑组织将发生不可逆性脑梗死。 1981 年ASTRUP首先提出了局限性脑梗死周围存在可逆性缺血性半暗带(ischemic penumbra,IP)的理论,为早期溶栓治疗提供了理论依据。该理论认为缺血半暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理转化过程,如果能及时恢复血供,缺血半暗带区的大部分脑细胞可以避免缺血性坏死。由于缺血半暗带的存在, 血流量在10~ 20 mL 的脑组织如果能够及时恢复血流供

给, 仍能够恢复正常的生物活性。动脉溶栓治疗的目的是尽快恢复病变责任血管的血流, 挽救尚未梗死的神经元。因此发病后及时应用全身的或局部的溶栓治疗使闭塞的血管再通,就能改善半暗带区的血液供应,缩小梗死面积,从而减轻脑组织的损伤程度。血管再通和再灌注是缺血的脑组织得到保护和恢复功能的解剖学基础,故血管再通率和临床疗效呈正相关。根据此理论,闭塞动脉缺血核心区域周围并非立即死亡,而要经历一个从可逆性缺血到不可逆的梗死的发展过程。急性脑梗死的主要治疗目标就是抢救可逆性缺血组织(半暗带)。开始治疗的时间是关键因素,超过一定的时间界限,缺血损害变为不可逆,无论采取任何手段都不再有效。目前,《中国脑血管病防治指南》中规定溶栓治疗的时间窗是在发病后6 h 以内,基底动脉血栓溶栓治疗的时间窗和适应证可适当放宽。BARON 等也认为由于闭塞部位、侧支循环情况、局部脑血流量的不同,脑内的血流动率等影响,不应一律强调在6 h 以内,有些患者可适当超出,其理由是:①大量动物实验资料证明,可逆性缺血改变到不可逆性梗死是个动态过程,而不是固定时间内的“全或无”现象,梗死容积常在闭塞后24 h 达到高峰;微血管研究表明微血管的开放是斑片状的,提示坏死过程在时空上不是均匀一致的。尽管6 h 内治疗可能更为有效,但6 h 后的治疗对那些存活的脑组织还较多的病例仍然有效。②正电子发射体层扫描研究证明,在卒中发生后18~24 h,在最终发生缺血坏死的区域内能够检测到缺血的但仍存活的组织,这些组织是可能获救的。③溶栓治疗临床研究发现,有些大脑中动脉闭塞患者发病后8 h 血管再通,或有足够的侧支循环血流者可改善临床后果;另一方面,亦有临床资料证明,部分超早期(病后3 h 内)再通者还可出现出血转化和神经症状加重。一部分脑

梗死患者有可能在6 h时限前就有很大一片区域血流灌注和代谢近乎零,这可能是由于动脉闭塞和侧支循环差所致。这些患者从发病初就呈现严重的神经功能损害,因

而预后不良,即使在6 h 时间窗内溶栓,也可因血管再通而出现致命性出血后果,这类患者不应做溶栓治疗。因此,溶栓治疗时间窗的选择不应一概定在

6 h 以内,应具体情况具体分析处理。目前时间窗急需要有一种能客观判断溶栓治疗的依据,有待更多的学者去研究。目前,国际上公认的静脉溶栓治疗时间窗是发病后3h 以内,后循环梗死由于其预后差,病死率极高,且脑干对缺血再灌注损伤

的耐受性强,可适当放宽。Fisher 等指出缺血半暗带在时间上是一个动态的概念,溶栓治疗时间窗不应拘于3h,发病数天或数周者给予单光子发射计算机断层扫描及质子发射断层扫描证实,缺血半暗带可持续48h,亦有长达数周者。因此,溶栓治疗

时间窗的选择不应一概定在3h 以内,因遵循高度个体化的原则。目前最广泛被用

来判断缺血半暗带的影像学手段是MRI 的弥散加权成像(DWI)/灌注加权成像(PWI)不匹配原则。迄今为止,国际一些卒中中心凭借MRI 筛选,已将溶栓时间延长到

6~9h。CTP 及SPECT 检查也可早期显示缺血半暗带,为临床及时溶栓治疗提供可靠的影像学依据,并且有助于判断预后。目前认为动脉溶栓治疗时间窗在颈动脉系统为起病后6h内, 椎基底动脉系统为起病后72 h内。确定时间窗长短的依据是该时间内是否存在可逆性缺血半暗带, 它不仅取决于治疗时间, 还受侧枝循环、梗死部位、全身代谢状态等多种因素的影响, 这些因素在不同的患者存在极大的个体差异,因此溶栓也应遵循高度个体化的原则。关于介入性溶栓的治疗时间窗既能恢复神经功能又不致于或很少产生出血性并发症的时间带, 意见尚不一致, 但大多数学者强调不超过6 h, 不仅

疗效好, 而且安全。但同时许多学者认为, 脑梗死是一个动态的过程, 并且

与血管闭塞的部位、程度、侧枝循环的开放; 局部脑血流量; 卒中的类型; 患者的血压、年龄等密切相关。因此治疗时间窗并非刻板。对此我们的体会是在严格掌握好适应症的前提下, 根据病人的具体情况可将时限时当延长。例如; 轻瘫患者的时

间窗可以考虑适当的延长,CT 无改变时间窗亦可考虑适当延长; 进展性卒中应考虑从完全瘫痪至开始治疗的时间而不应从发病至开始治疗的时间; 反复

TIA 发作后瘫痪者应从瘫痪开始计算其时间窗等。研究表明,依靠病理生理窗

而不是单纯的时间窗来选择患者,将更能使脑卒中患者受益。

乐乐 19:51:11

用“传送文件”

伊人 19:51:12

3溶栓治疗前的超早期诊断

要想在脑梗死出现后6 h内进行溶栓治疗就必须进行超早期诊断, 由于种种

原因, 有的患者不容易在6 h内确诊, 这需要患者、家属、医生的通力合作。因此, 应当采取下列措施: ( 1) 加强对脑卒中防治的宣传教育, 使群众认识到超早期诊

断和治疗的重要意义。( 2)提高医生对缺血性脑卒中的超早期诊断水平, 对疑似卒中的患者, 尽早进行脑CT 扫描。( 3) 应用弥散加权成像和血流灌注成像磁共振

技术及早行脑梗死的超早期诊断, 并可了解缺血的情况决定是否进行溶栓治疗。

4溶栓治疗的适应证和禁忌证

4.1适应证( 1) 脑梗死在发病6 h 之内, 如果为进展性卒中、发病在6~ 12 h之内也可考虑; ( 2)颅脑CT排除脑出血, 且没有与神经功能缺损相对应的低密

度影; ( 3)无意识障碍, 但对基底动脉血栓形成, 由于预后极差, 昏

迷也不禁忌; ( 4)一般瘫痪肢体的肌力要求0 ~ 3 级; ( 5) 年

龄?? 18 岁; ( 6) 患方同意。

4.2禁忌证 ( 1)临床表现很轻或很快出现明显改善; ( 2) 活动性出

血和已知有出血倾向; ( 3)年龄在80 岁以上; ( 4 )有脑出血史; ( 5)近期有上消化道出血、手术、大创伤等; ( 6)严重的心、肝、肺、肾功能障碍; ( 7)正在使用抗凝剂如肝素等; ( 8) 未能控制的高血压, 收缩压超过200 mmHg或舒张压超过120mmHg; ( 9) 休克; ( 10)妊娠。

5溶栓治疗方法及药物的选用

目前国内外对于溶栓治疗急性脑梗死的方法主有静脉溶栓和动脉溶栓,以及激光和超声波溶栓等。

静脉溶栓:静脉推注或静脉滴注溶栓药物仍是目前国内外应用最广泛的溶栓方法。静脉溶栓要求的技术设备简单、方便快捷、操作技术容易掌握、创伤相对较小、可在短时间内完成、费用较低、患者易于接受。但静脉溶栓用药剂量较大,对纤溶系统影响大,出血较多,尤其对大血管的血栓溶栓效果较差,再通率较低。有文献报道,用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓,对脑动脉主干闭塞仅有30%~40%的再通率。我国“九五”攻关课题“急性脑梗死

(6 h 以内)的静脉溶栓治疗”的第二阶段为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,评价国产尿激酶(UK)治疗超早期急性脑梗死的疗效。结果显示,采用人尿提取的尿激酶作为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有效的,用量以

150 万u 优于100 万u,如果严格掌握适应证,该疗法相对较为安全。

动脉溶栓:动脉溶栓一般方法是采用Seldinger 技术穿刺股动脉或颈动脉,借助DSA图像示踪,选择性插管将导管尖端置于闭塞血管内(非接触性溶栓)或直接与栓子接触(接触性溶栓),再注入溶栓药物,进行超选择性动脉内溶栓治疗。其优点是用药剂量小、局部药物浓度高、溶栓效果确切、再通时间短、对纤溶系统影响小、时间窗长,较为适合大血管的单一血栓或少量血块的栓塞以及术后暂不适宜静脉溶栓的患者。再通率达62%。同时通过溶栓前后的脑血管造影能够判断患者是否存在

颅内外血管的狭窄,预防再次血栓栓塞。但动脉溶栓也有其不足之处,局部动脉内灌注溶栓需要数字减影血管造影的设备及介入放射技术人员,费时多,拖延溶栓时间,药费昂贵,治疗有创。这使得动脉溶栓难以在更多医院开展,甚至许多符合条件的患者也不能及时被施行动脉溶栓治疗。目前有部分学者认为虽然动脉溶栓的血管再通率高于静脉溶栓,然而动脉溶栓者的预后并未显示优于静脉溶栓选择性动脉溶栓治疗。

动静脉联合溶栓:动静脉联合溶栓治疗优势在于及时的静脉溶栓,缩短了给药

时间,延长动脉溶栓的时间窗,同时联合溶栓又进一步提高血管再通率,可将再通率提升至80%。因此动静脉联合溶栓可能是今后治疗急性脑梗死的最佳选择。IMS 实验也证实了静脉和动脉内联合溶栓治疗急性缺血性卒中的安全性和可行性。

非药物手段如机械溶栓,经颅多普勒(TCD)或动脉导管超声探头辅助溶栓及血

管成形术等研究也取得了可喜成果。

溶栓药物:

溶栓药物目前有3 代。

第一代以尿激酶(UK)、链激酶(SK)为代表。尿激酶(UK)我国“九五”攻关课

题协作组研究了使用UK 静脉溶栓治疗发病6h 以内的急性缺血性卒中的疗效。得出结论:UK 用于治疗急性脑梗死疗效满意,且用量以150 万U优

于100 万U。因UK 缺乏溶栓特异性,对全身循环中纤溶酶原同样有激活作用,使全身纤溶亢进而导致出血。但如能严格掌握适应征,该疗法相对较为安全。李文武等认为UK 用量为100~150 万U,疗效确切,剂量过大并发出血的危险性增加。链激酶(SK)易导致全身纤溶亢进而出血,且有免疫原性,目前临床上已不再使用它用于急性缺血性卒中的静脉溶栓治疗。

第二代以组织型纤溶酶原激活剂(tPA)为代表,临床中以rt-PA 最为多见。

rt-PA 全身溶栓作用不明显,溶栓作用局限于血栓形成部位,特异性更强。故在临床试验中取得了良好的疗效,1996 年rt-PA 被FDA 批准用于临床,美国卒中协会(ASA)和欧洲卒中促进会(EUSI)的卒中指南均对它给予了强烈推荐。目前许多国家推荐发病3h 内急性脑梗死患者使用rt-PA 静脉溶栓治疗[13]。荟萃分析(ATLANTIS、ECASS、NNDS)中证明的rt-PA 按0.9mg/Kg 体重的剂量是有效的,国际上已批准。日本的相应指南则推荐rt-PA 剂量为0.6mg/Kg 体重,最大剂量60mg。

第三代是对第一代和第二代产品进行改造而制成的新型纤溶酶原激活剂。以

瑞替普酶、替奈普酶为代表。此类药物目前大多处于实验室阶段或临床试验阶段。

6并发症

6.1溶栓治疗脑梗死有三大并发症:即出血( 尤其是脑出血) , 血管再闭塞和再灌注损伤。急性脑梗死溶栓治疗的主要并发症是脑出血,多数文献报告经CT 证

实的溶栓治疗后的脑出血发生率为5%~10% ,包括脑实质出血和出血性梗塞。这是

影响溶栓治疗疗效和安全性的主要并发症, 发生率为4% ~ 20%。引起出血的相关

因素包括年龄、未控制的高血压、大面积脑梗死、在发病6 h以上用药、药物剂量过大、心肺肝肾等主要脏器疾患等。脑梗死溶栓后易发生出血的原因可能是: ( 1)脑梗死患者血管闭塞程度重, 侧枝循环差, 则可在短时间内导致血管壁严重受损, 溶栓治疗血管再通后, 灌注压骤然升高, 极易引起血管

外渗; ( 2 )溶栓治疗后纤溶亢进, 止血凝血功能下降, 从而加重脑内出血。就出血而言, 国外学者提出舒张压高于100 mmHg 是卒中溶栓引起出血并发症的

危险因素。因此我们在溶栓前, 将血压控制在185 110mmHg 以内, 在治疗过程中, 血压保持在185 /95mmHg 以下。在溶栓过程中密切监测出凝血时间使其不

超过对照值1.5~2.5 倍。在溶栓剂选择方面, 我们具体情况具体对待, 根据年

龄、临床症状、病史等具体调整。我们探索出尿激酶的最佳极限用量为100 万u,

一旦血管再通或尿激酶总量达100 万u,停止溶栓。在降低血管再闭塞率方面: 根据再闭塞的原因, 多是由于血栓被溶解后的血管内膜仍残留凹凸不

平, 易于血栓形成和延伸。为了降低溶通后再闭塞率, 我们采取术后5~7 d 静脉点滴尿激酶10~20 万u /d, 以强化巩固溶栓效果, 使血管内皮细胞得以充分修复, 因而, 降低了血管再闭塞率。在防止脑缺血后再灌注损伤方面, 我们对入选病人及早应用脑保护液, 从而防止了急性脑梗塞造成的半暗带区的神经细胞毒性物质对神经元的损伤,是脑组织损伤减至最低限度。综上所述, 介入性溶栓是治疗急性脑梗塞的一种安全有效的方法, 介入溶栓时机越早越好。在限定时间窗内, 控制药物剂量和速度, 控制血压, 应用脑保护液可取得满意的效果。再灌注损伤:目前认为,由于恢复灌注后的半暗带脑组织并不能完全利用氧,致使氧自由基积聚及代谢异常,使生物膜的脂质发生过氧化反应,加重了脑水肿的发生和脑细胞的损伤。超早期溶栓及使用脑细胞保护剂可能减少再灌注损伤。再闭塞:溶栓后再通的血管,其再闭塞率约为10%-20%。

溶栓治疗急性脑梗死一直引起人们的广泛关注, 现在已经成为急性脑梗死治疗的研究热点。已经有大量的临床研究资料表明, 超早期溶栓治疗可能是急性脑梗死最有效的一种根本性治疗方法,早期再灌注治疗能显著改善急性脑卒中患者的预后。文献报道溶栓治疗的溶通率为21%~93%。但由于溶栓疗法引起的颅内出血、再灌注损伤和再闭塞等严重并发症,所以选择最佳溶栓方案、最适宜的溶栓时机和最佳给药途径以及理想的溶栓剂,成为当今世界溶栓疗法研究的主题。75%的脑梗死是由于急性血栓形成或其它部位的栓子转移,导致局部脑血管闭塞造成的。在脑梗死发生后脑血管造影显示大多数的患者有责任动脉闭塞,如持续存在,会造成脑组织不可逆性坏死。为了获得理想的疗效,必须设法在缺血脑组织出现不可逆损害之前,尽早消除血栓,使闭塞的血管再通,及时恢复供血。导致溶栓治疗不能广泛应用的因素有很多,包括治疗时间窗短,血管再通率低和症状性出血转变的重大危险,还包括患者和家属不能及早发现卒中征象,急救运送不及时,医院缺乏高效的溶栓运行措施,过度担心治疗的不良反应等。以美国为例,社区医院中仅1.6~2.7%急性脑梗死患者接受溶栓治疗,医学院教学医院或卒中治疗中心也仅达到4.1~6.3%。我国的溶栓治

疗率远低于美国的水平。故在基层单位仍需继续加强脑血管病的宣教,增强群众对该病的预防意识,以免错过最佳治疗时机。加强发展非创伤性检查对治疗前患者诊断的研究,扩大溶栓治疗安全有效的比例,相信将有更多的脑梗死患者从中受益。