NO在抗肿瘤治疗中的作用
NO 在抗肿瘤治疗中的作用
臧梦维 刘景生
(中国医学科学院基础医学研究所、中国协和医科大学基础医学院药理室,北京 100005)
1996-12-31收稿
作者简介:臧梦维,33岁,博士生,副教授;
刘景生,60岁,教授,博士生导师
中国图书分类号 R 979.1;R 730.5
近十年来,NO 和肿瘤发生、发展和转归的关
系已引起人们关注,成为肿瘤预防和治疗的崭新研究领域。已知慢性感染和炎症是人类肿瘤发生的危险因素,如肝吸虫并发胆管癌、肝硬化并发肝
细胞癌〔1〕。其机理研究表明,炎症激活巨噬细胞
(M )生成NO,NO 具有双重作用,在杀伤感染的细菌、病毒、寄生虫、肿瘤细胞同时,过量NO 促进内源性亚硝胺形成,诱发炎症作用的靶细胞DNA 损伤、基因突变和肿瘤〔2〕
。
NO 是存在于肿瘤和正常组织中稳定的自由基,高水平NO 能舒张血管,改善组织缺氧,提高肿瘤对放射敏感性,有利于化疗药物的渗透,杀伤肿瘤细胞,破坏胞内信使,发挥抗肿瘤效应。但放疗晚期因微血管通透性增大、血液外渗,组织灌流量锐减,缺血缺氧加剧,导致肿瘤对放疗敏感性明显下降。辐射对正常组织的毒性表现为微血管灌流不足和动脉粥样硬化,这与血管内皮细胞NO 耗竭有关。本文侧重对NO 在抗肿瘤治疗中作用的实验研究加以综述,旨在指导临床实践。1 NO 来源
1.1 血管内皮 血管内皮释放NO 是维持微血管血供所必需的,而血流强度、血小板衍生产物、凝血因子又会影响血管合成NO 。乙酰胆碱作用于内皮细胞受体,刺激NO 合成;细胞因子如干扰素(IFN- )、TNF 、IL-1、IL-2诱导内皮细胞一氧化氮合成酶(nitric ox ide sy nthase,NOS)激活。NO 结合到鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)的血红素基团,GC 变构激活,使cGM P 增多,促进蛋白磷酸化,发挥舒血管效应〔3〕
。NO 使血小板对血管内皮粘附作用减弱,抑制血管收缩和抗凝血〔4〕
,抗血管壁细胞、M 、成纤维细胞及肿瘤细胞的增殖〔5〕
。
1.2 巨噬细胞 NO 是活化M 杀伤肿瘤细胞时产生的毒性效应分子之一。Hibbs 等(1987)首
次发现活化M 与肿瘤细胞共同培养,NO 具有抑制细胞生长和细胞毒作用。内毒素和细胞因子激活M 后,高浓度NO 抗肿瘤细胞分裂增殖的机理,可能是NO 与瘤细胞代谢关键酶活性部位Fe -S 基团结合,形成铁-亚硝酰基复合物,引起酶中铁丢失,破坏DNA 合成限速酶核糖核苷还原酶、三羧酸循环的乌头酸酶,阻断肿瘤细胞DNA 损伤修复、能量代谢。NO 和线粒体电子传递链金
属蛋白酶相互作用,抑制氧化磷酸化〔6〕。此外,
Beckm an 认为NO 和超氧阴离子(O ?
2)反应形成过氧亚硝基(ONOO -),ONOO -
迅速分解成羟自
由基(OH ?)和稳定的NO -2〔7〕
。OH ?毒性更大,在体内诱发细胞损伤如脂质过氧化,蛋白质、氨基酸交联以及与DNA 、RNA 共价结合,使NO 介导
活化M 杀伤肿瘤细胞。
细胞因子如IFN - 、TNF - 、IL -1、IL -2诱导M 、肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞和血管平滑肌细胞增加NOS 活性;相反,IFN- 、表皮生长因子(EGF )、转化生长因子(T GF - )、血小板衍生
因子(PDGF)、血管紧张素Ⅱ降低NOS 活性〔8〕。
与M 类似,细胞因子激活的内皮细胞对肿瘤细胞粘附性增强,诱生型NOS (iNOS )活性增高,高水平NO 杀伤肿瘤细胞;同时内皮衍生过量NO 也可能成为T NF 或IL-2治疗时发生低血压的原
因〔9〕。
1.3 肿瘤 肿瘤新生血管为肿瘤持续生长提供必需的氧和营养物质。肿瘤血管床处于最大舒张状态,往往不受舒血管药影响。小鼠移植性腺癌的实验表明,恶性肿瘤血管诱导NOS 活性增强〔10〕
。免疫组化显示,iNOS 分布于肿瘤微血管内皮细胞,L -精氨酸(L -ar ginine,L -Arg )类似物N G -单甲基-L -精氨酸(N G
-m ono methyl-L -arg inine,L -NM MA )和N -亚硝基-L -精氨酸甲酯(N
-nitro -L -arginine methy l ester ,L -NA ME )抑制NO 生成,肿瘤组织血流减少〔11〕
。NO 有助于肿瘤新生血
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管血液灌流,阻止血小板聚集,抑制金属蛋白酶活性和抗细胞增殖。利用鼠移殖性和自发性肿瘤模型,NOS抑制剂N -亚硝基-L-精氨酸(N -nitro-L-ar ginine,L-NNA)加重肿瘤组织缺氧,正如同32P-核磁共振图像所示,肿瘤组织无机磷/有机磷比值增大;相反,NO供体(NO donors,NO-d)中斯德酮亚胺(Sydno nimines)类使该比值减少,这与其改善肿瘤组织供血供氧的结果相吻合〔12〕。
采用14C-L-Arg转化成14C-L-胍氨酸法、亚硝酸盐含量测定和Wester n印迹技术,发现神经母细胞瘤、结肠腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌〔13〕和肺鳞癌〔14〕等肿瘤细胞NOS酶活性和酶蛋白的表达增高。用单克隆抗体免疫组化结果表明,正常卵巢几乎无NOS活性,但卵巢癌组织均可测出酶活性,以低分化癌酶活性最高〔13〕。Rubens等(1994)指出乳腺癌分化程度和NOS活性也呈高度负相关,乳腺癌中单核细胞、血管内皮细胞、乳腺肌层细胞高表达NOS。肺癌患者支气管灌流液NO含量较高〔14〕。
新近Jenkins等构建携带来源于小鼠M iNOS的cDNA载体pBAN2,转染结肠腺癌DLD-1细胞,建立稳定分泌NO细胞亚克隆,其体外生长速度明显减慢,但意外发现转染iNOS基因细胞在裸鼠体内生长速度大于对照组,侵袭性增大,推测N O具有双重性,低浓度时促进肿瘤生长,高浓度时抑制肿瘤生长〔15〕。因此,NO在肿瘤生长中作用需进一步探讨。
1.4 神经细胞 近年来认为NO和CO是神经递质,二者合成依赖于NADPH和细胞色素P450还原酶提供电子。在神经元和血管平滑肌中,血红素氧化酶-2合成CO。CO和NO作用极为相似,增加胞内cGMP,舒张血管平滑机,调节大脑血液灌流〔3〕。
神经元衍生NO向邻近扩散,与突触后细胞GC的Fe2+结合发挥生物效应,含NOS神经元称为非肾上腺素能非胆碱能神经元或硝基能神经元。它分布在大脑、阴茎动脉、胃肠道、泌尿道和支气管神经元中,调节平滑肌舒张。虽然硝基能神经元仅占细胞总数2%,但它与大量神经纤维分支形成网络,生物效应放大。脑缺血刺激谷氨酸受体兴奋,介导大脑硝基能神经元NOS活性增高, NO 〔16〕。此外,过量NO和O形成ONOO-,分解成OH?,引起细胞膜脂质过氧化、神经元损伤。肿瘤放疗时,通过上述机制发生神经变性、坏死。
2 NO和肿瘤治疗
2.1 肿瘤放疗 放射性损伤主要由活性氧类(reactive o xy gen species,ROS)介导,其中OH?为最重要的ROS,引起脂蛋白/核酸过氧化,在分次放疗照射间歇,OH?再氧合使肿瘤细胞恢复需氧细胞特性。在不同肿瘤组织,分次照射再氧合程度完全不同。分次照射时,NO对血流调节及再氧合影响的机制尚不清楚。
How ard-Flanders(1957)在细菌实验中,首次发现NO为放射增敏剂。因体内血红蛋白快速灭活NO,Liebmann等(1994)用亲核试剂乙基胺/ NO(ethylam ine/NO,DEA/NO)做为NO-d,在酸性条件下迅速分解NO,发挥放射增敏作用。全身照射前,服用DEA/NO还可防止鼠致死性骨髓抑制。
NO通过对血液灌流,细胞再氧合和OH?水平调节,而影响肿瘤和正常组织对X线照射的反应性。OH?来源: 水中氧经辐射直接生成O?2和OH?; 臭氧(O3); O?2和NO反应生成ONOO-,再分解为OH?。SOD清除O?2,NO灭活减慢。肿瘤缺氧区呈酸性,ONOO-分解成OH?的速度加快。OH?直接损伤肿瘤细胞膜和DNA。然而正常组织一旦生成O?2,NO灭活加快,组织NO水平降低,舒血管作用减弱,缺血缺氧加重,OH?形成减少,使正常组织免受照射损伤。
实验表明,肿瘤组织释放N O水平比正常组织高〔13,14〕。高水平NO因改善血液灌流不足所造成的缺氧,协同增加OH?对肿瘤组织的放射性损伤。在分次照射中,NO主要被O?2消耗,可避免正常组织NO浓度过高。认为如果肿瘤组织高表达NOS,其放疗疗效较好。因此,有学者提出测定肿瘤组织NOS含量将可作为临床预测放疗疗效的指标之一。
2.2 肿瘤化疗 抗肿瘤化疗药物长春新碱和博莱霉素导致内皮功能紊乱〔17〕。T NF药理作用促进M 聚集增多,诱导NOS活性增高,杀伤肿瘤细胞,但继发性NO水平增高造成低血压,又成为其最主要的副作用〔9〕。同样IL-2对心血管毒性反应也可用N O过多来解释。博莱霉素增加M 的NO2-含量,由NO介导肺损伤。放疗和5-FU并
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用疗效加强,一方面放射诱导肿瘤潜伏期延长,另一方面5-FU调节NO水平,改变肿瘤和正常组织血流分布。
2.3 吸烟对抗肿瘤疗效的影响 Brow m an等(1993)研究表明,放疗对吸烟者头颈部、子宫颈肿瘤疗效欠佳,其机理吸烟造成肿瘤缺血缺氧、氧化血红蛋白减少,乏氧肿瘤组织对放射敏感性差。Bjermer等(1990)报道吸烟抑制肺炎症反应,肺组织中淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞,支气管灌流液中肥大细胞均降低。吸烟还抑制皮肤炎症反应,这与激光多普勒血流图测得皮肤血流峰值变小的结果相符。
Higm an等(1993)研究证实,重度吸烟者肿瘤放疗疗效差的原因是内皮衍生NO减少,导致血管张力增大、血小板聚集。吸烟者禁烟后,内皮功能恢复。吸烟者呼出气中NO水平低,说明内源性NO形成减少。吸入NO和CO气体,肿瘤和正常组织血供发生变化,由于其与血红蛋白发生不可逆结合而失活,其改变组织血供的机制有待进一步研究。吸烟通过其他中介分子使NO降低,引起内皮功能紊乱,可能为NO和巯基结合形成稳定的S-亚硝基硫醇(S-nitaroso thiol),这也是NO-d硝基扩血管药耐受的机制。理论上推测低浓度内源性NO使正常及肿瘤组织不受放射损伤。
2.4 肿瘤治疗时对正常组织的毒性反应 放射可引起血管内皮肿胀、微血管栓塞、间质水肿,造成血液灌流障碍。急性放射性损伤与内皮受损、微血管破坏有关。放疗晚期出现内皮异常增生、微血管血栓,造成干细胞减少,同时伴有组织纤维化、细胞再生,甚至较大血管发生动脉粥样硬化。辐射促进EGF释放,诱导内皮损伤、血管再生过程,与其它原因产生ROS介导的损伤似乎相同,从NO 和ROS相互作用将阐明放射性损伤的机制。NO 浓度增高生成ONOO-并大量分解成OH?,加重放疗时ROS引起的组织损伤。
辐射肺表现为肺水肿,继发肺纤维化。放射性肺损伤可由OH?直接作用或反复放射诱导TN F激活M iNOS酶活性增高,生成高水平NO〔18〕,进而杀伤细胞。含巯基药物Captopril, Amiforstine清除自由基,使辐射肺组织胶原形成减少,改善内皮功能,减轻肺损伤。
辐射脑破坏血脑屏障,使脑微血管通透性增高〔19〕,其机理与放射性肺炎基本相同。NO和T NF诱导脑血管硬化,继发神经损伤。放射性脑缺血,谷氨酸大量释放,刺激NM DA受体、Ca2+通道激活,Ca2+大量内流,激活NOS合成过量NO,导致神经元坏死〔15〕。NO转化成ONOO-,也起神经毒作用。
心脏辐射表现为急性心功能障碍、慢性心肌病变、冠状动脉硬化。急性损伤因NO与O?2起反应及NO生成减少所致。同时辐射诱导T NF- 基因转录增多,iNOS合成的NO与OH?共同造成内皮损伤,其机理可能为原生型NOS(cNOS)活性降低,iNOS活性增高,NO大量生成〔20〕。放疗晚期因内皮功能严重障碍,NO水平过低,导致血管收缩、代偿性血管扩张和血栓形成,这是放疗并发动脉粥样硬化和肾性高血压的先兆。
肿瘤放疗并发症还有胃肠功能紊乱、前列腺功能低下等,与肠肌层、海绵状神经丛硝基能神经元NOS耗竭有关。
3 影响NO水平的药物
低水平NO使正常组织供血不足,抑制OH ?形成,保护正常组织不受放射性损伤。若内源性NO为亚药理剂量,增加NO水平的药物可改善组织血供。高水平NO具有双重性,介导正常组织血管内皮和实质脏器放射性损伤,同时增强辐射对肿瘤细胞杀伤作用。NO在抗肿瘤治疗中的作用见附表。
3.1 增加NO水平的药物 NO-d是一类在溶液中能释放NO的有机物,共分5种类型: 硝基扩血管药如硝酸甘油、硝普钠和Mo lsido mine,药理特点为需细胞代谢才释放NO,连续使用发生药物耐受; 亚硝基硫醇类:含有半胱氨酸的药物如亚硝基半胱氨酸,其中亚硝基谷胱甘肽抑制血小板聚集,维持组织血液灌流,作为放疗时细胞保护剂〔21〕; Sydnonim ines类,以SIN-1为代表,需氧转化为活性成分,其缺点对乏氧肿瘤细胞无明显作用〔22〕。亚硝基硫醇类和Sydnonimines类药物的优点为不需代谢即可释放NO,不产生药物耐受。 被亚硝基取代的青霉胺类,典型代表是S-亚硝基乙酰化青霉胺,于水溶液中自然释放NO; 亲核试剂类:NO和亲核物质形成稳定复合物,以DEA/NO和精胺/NO(Sperm ine/NO, SPER/NO)为代表,药物选择性作用于酸性乏氧肿瘤组织,释放NO增多,抗肿瘤细胞增殖〔5〕。某
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附表 NO在抗肿瘤治疗中的作用
药物或放射的抗肿瘤作用和对正常组织毒性反应NOS亚型分 布NO水平增加
血供增加 改善氧供应(增强放射敏感性)原生型血管
改善化疗效果(促进化疗药物渗透)
DNA损伤修复功能增强 保护宿主诱生型巨噬细胞 血管通透性增加 血供减少诱生型巨噬细胞 缺氧(放射敏感性差)或血管 减少化疗药物渗透
NO水平降低
血供不足 缺氧 (放射敏感性差)原生型血管
缺血 (肿瘤坏死)
DNA损伤修复功能减弱诱生型巨噬细胞放疗晚期正常组织毒性反应
干细胞减少、缺血和纤维化诱生型巨噬细胞 内源性NO减少原生型血管和硝 动脉粥样硬化、心肌病变、脑病、基能神经元 肾性高血压、胃肠功能紊乱、阳萎
些药物直接提高NO水平,Captopril作为血管紧张素转化酶抑制剂,刺激内皮细胞释放NO〔23〕。清除自由基药物包括captopril、amifo rstine和tem-pol清除ROS,阻止NO和O?2,生成ONOO-, NO灭活减慢,同时减轻ROS对正常组织的损伤。tem pol是一种稳定的氧化氮自由基,拟SOD 作用,为需氧细胞的放射保护剂,经生物还原成为乏氧肿瘤组织的放射敏感剂〔24〕。
3.2 降低NO水平的药物 底物L-Ar g的类似物显著抑制NOS活性,已发现NOS不同亚型选择性抑制剂。L-NM M A可逆转IL-2或T NF诱发的低血压。新型抗肿瘤药tirapazam ine是一种内皮细胞NOS选择性抑制剂,诱发肿瘤组织缺血缺氧,延缓其生长〔25〕。四氢生物喋呤抑制剂氨甲喋呤减少NO合成。糖皮质激素抑制蛋白激酶C活性,从而使NOS活性降低。
4 结束语
肿瘤放疗时,NO参与ROS介导恶性肿瘤和正常组织损伤,生理剂量NO维持正常组织必需的微血管血供。低浓度NO引起组织缺血缺氧,造成肿瘤坏死和正常组织受损,因组织供氧不足,肿瘤对放疗敏感性差。高水平NO协同增加放疗对肿瘤杀伤和正常组织毒性反应,引起微血管通透性增加,组织灌流量锐减,内皮功能障碍。采用cNOS和iNOS选择性抑制剂及特异改变肿瘤或正常组织NO水平的药物,明显改善抗肿瘤疗效,保护正常组织免受损伤。
迄今为止,虽然NO和肿瘤治疗、预后关系的研究尚处于起步阶段,但已取得令人鼓舞的结果,改变NO水平的药物作为肿瘤预防和治疗的新途径,可望有良好的应用前景。
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◇国外动态◇
磷酸二酯酶-4抑制剂可能成为新型抗炎药物
细胞内cA M P水平依赖于受体耦联的腺苷酸环化酶和3′,5′-环核苷酸磷酸二酯酶(3′,5′-cy clic nucleo tide pho spho diester ases,P DEs)的调节。基于分子生物学、生物化学和药理学研究数据,将PDEs分为7个家族,其中PD E3、PD E4和PD E7似在调节各种细胞内cA M P水平上作用更重要。有趣的是,PDE4抑制剂能明显抑制累及炎症过程的多种细胞的功能。
PD E4抑制剂是一类结构不同的化合物,如Ro lipr am、CP80633、RP73401、R o20-1724、CD P840、CP77059等,它们在多种动物模型上已呈现出良好的抗炎免疫药理作用,如减少L PS诱导的败白症性休克动物死亡数和肾衰,抑制T N F-2的产生;抑制脑脊髓膜炎的脱髓鞘病变并减轻脑损伤;能明显减轻脑和肺部的缺血再灌注损伤;抑制大鼠关节炎并能减轻关节软骨的损伤;且在哮喘或巴金森氏病的动物模型上亦呈现明显作用。目前所知,PD E4抑制剂的抗炎作用机理主要涉及到: 抑制多种炎症介质/细胞因子的释放; 抑制白细胞的激活(呼吸爆发); 抑制白细胞游走; 抑制细胞粘附分子(CA M)的表达或上调; 诱导产生具有抑制活性的细胞因子(如IL-10); 诱导细胞凋亡; 刺激内源性激素和儿茶酚胺类物质释放。
一些P DE4抑制剂曾经进入Ⅰ期临床试验,但由于散发性副作用较重而终止研究。目前两个选择性较强的PD E4抑制剂RP73401和SB207499正作为治疗哮喘药进行Ⅱ期临床试验,LA S31025已进入Ⅲ期临床试验。
晚近研究表明,PDE4有4种亚型,即PDE4A～D。选择性PDE4亚型抑制剂的开发将有可能增强疗效而减少不良反应。
(魏伟 安徽医科大学临床药理研究所,合肥230032)
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医院抗肿瘤药物分级管理办法
抗肿瘤药物分级管理办法 根据《三级肿瘤医院评审标准实施细则》精神，为合理使用抗肿瘤药物，根据《抗肿瘤药物应用指南原则》和《药物临床试验质量管理规范》，结合我院具体情况，制定本分级管理制度。 一、分级原则 根据抗肿瘤药物特点、药品价格等因素，将抗肿瘤药物分为特殊管理药物、一般管理药物和临床试验用药物三级进行管理。 （一）特殊管理药物：指药物本身或药品包装的安全性较低，一旦药品包装破损可能对人体造成严重损害；价格相对较高；储存条件特殊；可能发生严重不良反应的抗肿瘤药物。 （二）一般管理药物：指未纳入特殊管理和非临床试验用药物，属于一般管理范围。 （三）临床试验用药物：指用于临床试验的抗肿瘤药物。 （四）医院“抗肿瘤药物分级管理目录”（见附件）由医院药事管理与药物治疗学委员会根据《抗肿瘤药物应用指南原则》的规定制定，该目录涵盖了部分抗肿瘤药物和抗肿瘤中药，新品种引进时应同时明确其分级管理级别。 二、使用原则与方法 （一）总体原则：坚持合理用药，分级使用，严禁滥用。 （二）具体使用方法 1.临床试验用药物：依据国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》中试验用药品管理的有关规定执行。 2.一般管理药物：应根据病情需要，由主治及以上医师签名方可使用。 3.特殊管理药物：必须严格掌握指征，需经过相关专家讨论，由副主任、
主任医师签名方可使用。紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的，处方量不得超过1日用量，并做好相关病历记录。 三、处方权、配制权和调配权的获得 （一）处方权的获得 1.具有执业医师资格的主治及以上医师； 2.在上级三级甲等医院的化疗专科等相关部门指定的抗肿瘤治疗培训基地连续工作或进修学习6个月（含6个月）以上或在我院抗肿瘤治疗等相关科室从事相关工作2年以上，并经科主任科同意、医务科考核和主管院长同意后，由医务科授予抗肿瘤药物处方权。 （二）药师抗肿瘤药物调剂权的获得 1、药师需取得药学专业师级以上技术职称。 2、药师在单位需连续从事西药调剂工作3年以上。 3、药师经培训审查通过后，由医务科授予药师抗肿瘤药物调剂资格。 四、督导、考核办法 （一）药事管理委员会、药学部及医务科定期开展合理用药培训与教育，督导本院临床合理用药工作；定期与不定期对各科室应用抗肿瘤药物进行监督检查，对不合理用药情况提出纠正与改进意见。 （二）将抗肿瘤药物合理使用纳入医疗质量检查内容和科室综合目标管理考核体系。 （三）检查、考核办法：定期对化疗患者使用抗肿瘤药物情况、住院病历治疗用药情况进行随机抽查。 （四）对违规滥用抗肿瘤药物的科室及个人，医院将进行通报批评，情节严重者，将降低抗肿瘤药物使用权限，直至停止处方权。
中医中药抗癌作用机制
中医中药抗癌作用机制 恶性肿瘤一直严重危害着人类的生命，人类在与疾病作斗争的岁月中，也一直在与肿瘤作斗争，在漫长的时光里，总在追寻着如何战胜癌魔的法宝。我国的传统医学几千年来形成了自己独特的较为系统的肿瘤发生的病因、病机、理法方药理论，并积累了中草药防癌、治癌的丰富经验。 从中医角度上讲，人体是一个有机的整体，人体的皮肉筋骨、五官诸窍，都是通过经络与内在的五脏六腑相连，身体上任何局部的病变都影响到全身;内在脏腑的病变可以反映于体表，体表的病理变化涉及到内在脏腑。 中医对肿瘤的认识从整体观念出发，肿瘤是人体内的一部分，属于病理产物，不是突然起病或无中生有，而是在人体内部病理变化发展到一定程度才表现出来的。古代医家关于肿瘤发生的病因理论和病机学说，有自己独到的见解，并根据临床实践经验，将抗肿瘤药物分成清热解毒类、活血化瘀类;利湿祛痰类、软坚散结类、以毒攻毒类、扶正培本类等。 过去漫长的历史长河，中医药与肿瘤的斗争，发挥着巨大的作用。现在，随着科学技术的兴起和广泛运用，国内外的科学工作者们都在努力寻找有效的抗癌物质和方法，中医中药成为其中的一个热点。中医药抗肿瘤机制逐渐被深入发掘和明了，为推进人类抗肿瘤斗争作出新的贡献。 中医中药抗癌作用机制一直是医学界引人注目的课题。以往多从消除肿瘤这一角度来寻找治疗方案。近年来，我国抗癌治疗中重视了研究中医、西医在抗癌治疗中各自的特点，发挥了中医所长，使癌肿疗效有了明显的提高。同时，相关的中医药抗肿瘤研究也进一步地深入开展。 根据现代药理学研究，中药抗肿瘤作用主要分为两大类。一类是细胞毒类药物，即对癌细胞具有直接杀伤作用，主要含有天然抗癌活性成分，可直接抑制肿瘤细胞的生长，这类药物如：马蔺子及马蔺子甲素、莪术与莪术醇、榄香烯、斑蝥及斑蝥素、冬凌草及冬凌草素、青黛及靛玉红、藤黄及藤黄酸、苦参碱、蟾素、鸦胆子油、三尖杉酯、喜树碱等。 第二类是具有免疫增强作用、生物反应调节剂样作用的药物，即通过调节脏腑气血阴阳的失衡，改善机体全身的病理状态，增加机体自身的抗病力，如刺五加、木耳、香菇、猪苓、茯苓、云芝多糖、黄芪、人参、淫羊藿、薏苡仁等均属此类。其中有些药物的多糖类成分是属于免疫促进剂，携带特有的信息，易被遭受肿瘤细胞作用的机体正常组织细胞所识别，从而增强机体对肿瘤的特异免疫功能，使受损的免疫功能恢复至正常水平。象黄芪、人参、淫羊藿等药物及其所组成的复方则类似于生物反应调节剂样作用，又称适应原样作用，通过作用于机体相对的调控物质，相当于中医所说的阴阳二象，针对患者的功能状态进行均衡调适，达到抗肿瘤的目的。
常用抗肿瘤药物大全
.抗肿瘤药物大全 15.1.烷化剂 苯丙氨酸氮芥L~Phenylalanine Mustard (D) 【别名】美法仑，爱克兰。Melphalan，Alkeran。【医保】乙 【应用】能进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织如骨髓、淋巴组织的细胞核分裂，适用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等。 【用法用量】口服：每日8~10mg/m2，每日1次，连用4~6日，每隔6周重复1次。 【副作用】消化道反应和骨髓抑制。 【规格】片剂：2mgx25片/瓶，￥￥￥。 环磷酰胺Cyclophosphamide (D) 【别名】环磷氮芥。ENDOxAN，CTx。【医保】甲 【应用】在体内被活化，释放出氮芥基，从而抑制肿瘤生长。亦通过杀伤多种免疫细胞而抑制抗体形成，排斥反应，移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、晚期肺癌、晚期鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤及睾丸肿瘤。 【用法用量】口服：50~100mg/次，2~3次/日，1疗程总量10~15g。静注：联盒用药1次500mg/m2，每周1次，连用2次，3~4周为1疗程。 【副作用】骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔炎、膀胱炎等。 【注意事项】(1)盒用巴比妥或皮质激素、别嘌醇等肝药酶诱导剂时需注意。(2)肾功能异常慎用。(3)本品代谢物对尿路有刺激，应用时应多喝茶水。 【规格】粉针剂：0.2g/瓶，￥。 异环磷酰胺Ifosfamide (D) 【别名】匹服平。Isofamide，Iphosphamide。【医保】乙 【应用】环磷酰胺同分异构体，对造血系统毒性较环磷酰胺低。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫癌、食管癌。 【用法用量】静滴：常用剂量每次1.2~2.0g/m2，每日1次，连续5日，每3~4周重复1次。 【副作用】同环磷酰胺。 【注意事项】(1)对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。(2)注意骨髓、肝、肾功能改变情况。(3)本品应与泌尿系统保护剂美司那（见19.解毒药）盒用。 【规格】粉针剂：1.0g/瓶，￥￥￥￥。 甲环亚硝脲MeCCNU 【别名】司莫司丁。Semustine。【医保】甲 【应用】在体内其氯乙基部分使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烷化发挥抗肿瘤作用。用于恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、脑瘤、肺癌。 【用法用量】口服：单用100~200mg/m2，每6~8周给药1次，亦可36mg/m2 ，1次/周，6周为1疗程。盒用其他药物可75~150mg/m2 ，1次/6周或30mg/m2，1次/周，连给6周。 【副作用】迟发性骨髓抑制，血小板、白细胞减少，亦有恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应和口腔炎、脱发、肝损等。 【规格】胶囊剂：50mgx5粒/瓶，￥￥￥。 尼莫司汀NIMUSTINE 【别名】丁禾青。【医保】乙 【应用】脑肿瘤、消化道癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌），肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。 【用法用量】通常，本剂按每5mg溶于注射用水1ml的比例溶解下述剂量，供静脉或动脉给药。1.以盐酸尼莫司汀计，按体重给药，1次给2~3mg/kg，其后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。2. 以盐酸尼莫司汀计，将1次量2mg/kg，隔1周给药，2~3次后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。 【副作用】 1.重大不良反应：（1）骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。（2）间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。2.其他不良反应：（1）过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。（2）肝脏：有时出现AST、ALT等上升。（3）肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。（4）消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。（5）其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。禁忌：（1）骨髓功能患者禁用；（2）对本品有严重过敏症既往史患者。 【注意事项】 1.下列患者慎用：（1）肝功能损害患者。（2）合并感染患者。（3）水痘患者。2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查\肝功能及肾功能检查等)，充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。4.小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。5.小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。7.本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混盒使用。8.本品溶解后应迅速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。9.静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。 【规格】粉针剂：25mg/瓶，￥￥￥￥￥。 15.2.抗代谢药 甲氨蝶呤Methotrexate (x)
新型抗肿瘤药物的研究进展
抗肿瘤药物的研究新进展 佚名分享| 收藏 摘要综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。 关键词抗肿瘤药物；细胞毒性；拓扑异构酶；酪氨酸激酶；法尼基转移酶；血管生成；端粒酶 ABSTRACT Recent developments and approaches in anti-tumor drug were reviewed and analysed in this manuscript, including new agents of traditional cytotoxity, protein tyrosine kinase inhibitors, farnesyltransferase inhibitors, tumor angiogenesis inhibitors, resistance reversal agents, antisense oligodeoxyribonucleotides, telomerase inhibitors and so forth. KEY WORDS Anti-tumor drug; Cytotoxicity; Topoisomerase; Tyosine kinase; Farnesyltransferase; Angiogenesis; Telomerase 近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；④大规模快速筛选(High-through put screening);⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等。 抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗转移药；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗； ⑧增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；⑩针对癌基因和抑癌基因：基因治疗——导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义 寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。 本文将就其中一些热点领域及其最新进展作一简述。 1 新的细胞毒类抗肿瘤药 目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细胞毒性药物
肿瘤治疗常用的评价观察指标Word版
肿瘤治疗常用的评价观察指标 1.实体瘤疗效评价新标准:RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 完全缓解(CR, complete response) 所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。 部分缓解(PR, partial response) 靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。 疾病稳定(SD, stable disease) 靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。 疾病进展（PD, progressive disease） 靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。 注：如仅一个靶病灶的最长径增大≥20%，而记录到的所有靶病灶的最长径之和增大未达20%，则不应评价为“PD”。 2．常用指标： 总生存期（OS, overall survival） 从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。 总缓解期（Duration of overall response) 从第一次出现CR或PR，到第一次诊断PD或复发的时间。 疾病稳定期（duration of stable disease） 是指从治疗开始到评价为疾病进展时的这段时间。 无病生存期（DFS，Disease-free survival）或者无疾病生存时间 是从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间。 无进展生存期（PFS，progression-free survival）
从入组开始到肿瘤进展或死亡之间的时间。 至疾病进展时间（TTP，Time to Progression） 是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。 治疗失败时间（TTF，time to failure） 从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因。 疾病控制率(DCR，disease control rate)：CR+PR+SD. 客观缓解率（ORR，Objective Response Rate） 指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。总缓解率（ORR，overall response rate） 经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。 缓解率（RR, response rate） 达到CR、PR的病人占同期病人总数的百分比。 临床获益率（CBR，clinical benefit rate）：CR+PR+SD。
中药抗肿瘤作用研究进展
西南大学网络与继续教育学院 毕业论文 论文题目： 中药抗肿瘤作用研究进展 学生姓名 学号 类型网络教育 专业 层次 指导教师 日期
目录 摘要 (3) 一、绪论 (4) 二、胃癌 (4) （一）大蒜素 (4) （二）白英 (4) 三、肝癌 (5) （一）大蒜素 (5) （二）苦参碱 (6) 四、胰腺癌 (7) 五、其他 (7) 六、结论 (8) 附录 (8) 参考文献 (9) 致谢 (11)
中药抗肿瘤作用研究进展 摘要 肿瘤是临床上一种常见的疾病，其存在严重影响到人类的健康。从现代医学的角度看，基本上多是采用西医疗法对患者进行治疗。而随着中医药的逐渐发展，在治疗肿瘤领域，中医药的治疗优势越发凸显。经过长时间的临床研究证实，在研究抗癌药物时，从不同的植物当中萃取天然的抗肿瘤活性物质是其中一个非常重要的方式。采用我国传统的中医疗法对癌症进行治疗时，增效减毒的作用尤为明显。特别是最近几年，通过一系列研究发现，将癌细胞进行体外培养之后，以中药对其进行试验可以发现具有很强的一直肿瘤生长的作用，同时能够帮助患者提高其机体棉衣功能，并且对细胞周期和凋亡等都会产生一定的影响。为此，本文主要以胃癌、肝癌、胰腺癌以及其他肿瘤疾病等为例对中药抗肿瘤作用的研究进展进行了分析。 关键词：中药；抗肿瘤；研究进展
一、绪论 肿瘤是全球疾病致死的重要元凶之一，癌症则是属于恶性肿瘤。目前治疗肿瘤的手段主要是西医治疗，包括手术、放射治疗和化学药物治疗等等。但放化疗的不良反应大，长期应用易产生耐药性;中医中药作为我国的传统医学，具有多靶点、多环节、多效应的作用特点。大量实验研究和临床实践表明，中医中药的治疗手段是调动机体免疫功能和整体抗病能力的新的全身治疗方法，越来越多的中药天然有效成分及其提取物被发现有助于治疗肿瘤等疾病，不良反应少，不易产生抗药性，有效缓解患者的痛苦，干预性好[1]。本文以胃癌、肝癌、胰腺癌等疾病为例，综述了中药抗肿瘤作用的研究进展。 二、胃癌 在临床消化道肿瘤当中，胃癌是其中一种最为常见的肿瘤，并且在所有恶性肿瘤当中，其发病率居于首位，因此也对人类的健康形成了极大的威胁。这种肿瘤的发病原因有多种，地域环境、癌前病变、饮食习惯、基因、遗传甚至幽门螺杆菌感染等都有可能导致胃癌的产生。 （一）大蒜素 大蒜可以对胃癌细胞直接产生抑制迁移、抑制增殖的作用，同时还能对胃癌细胞进行诱导，从而使其不断凋亡。此外，大蒜还能防止致癌因子的形成，这也能够帮助人们有效减少胃癌的发生。我国一些学者充分借助MTT、Western blot 以及RT-PCR等方式对胃癌细胞的形态进行观察，并且对P38和Caspase-3蛋白和基因的表达进行观察[2]。研究表明，大蒜素能够有效抑制胃癌细胞SGC-7901的生长，这一现象的产生则很可能是因为在大蒜素的作用下，P38的表达量以及Caspase-3表达量的增加，从而对胃癌细胞产生了一定的抑制作用。 此外，还有部分学者在对胃癌细胞SGC-7901的迁移变化情况进行研究时，主要借助的是划痕伤口愈合法。要想对大蒜素对胃癌细胞SGC-7901的作用机制进行观察，可以充分借助MTT方法完成。试验证实，大蒜素可以有效抑制胃癌
中药的抗肿瘤作用
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的一类常见疾病，寻找有效的抗癌药物和方法，是世界医学面临的重要课题。中药是祖国医学用来防治疾病的有力武器，人们发现中药治疗恶性肿瘤，无论是在减轻临床症状，提高生存质量，防止复发转移，延长生存期，还是在与放化疗配合，增效减毒等方面都有很好的效果。这引起了国内外学者研究中药的浓厚兴趣，许多研究工作从不同方面揭示了各种中药的抗肿瘤作用，见表1。 (表1)中药及其抗肿瘤作用抗肿瘤作用中药及制剂免疫增强作用地黄多糖、健脾康复汤、人参、黄芪、白术等诱导分化作用丹参酮、人参总皂甙、淫羊藿甙等促进凋亡作用榄香烯、白首乌甙、雄黄、乳香等影响拓扑异构酶喜树碱、螺旋藻、表鬼臼毒素、灵芝、半边旗等抑制微管蛋白活性紫杉醇、紫杉特尔、秋水仙素、长春花碱等抗血管生成十全大补汤、小柴胡汤、虫草多糖、云芝多糖、香菇多糖、黄芪、党参、当归、芍药和猪苓多糖、蟾酥、薏苡仁注射液、亚砷酸注射液等调节基因表达连黛胶囊、人参皂甙、苦参碱、乌贼墨等逆转多药耐药钩藤总碱、药根碱、靛玉红、姜黄素、复方三根制剂榄香烯等1免疫增强作用肿瘤的发生和发展与整个机体的免疫功能减退密切相关。临床观察表明，免疫功能活跃的肿瘤病人比免疫功能低下的病人预后好；保持免疫记忆反应能力的病人比失去免疫记忆反应能力的病人预后好。实验研究表明，某些中药能保护或提高机体的免疫功能，如地黄多糖可提高S180荷瘤小鼠脾脏T淋巴细胞的增殖能力，并可较长时间维持在较高水平，也能部分阻碍瘤株对脾脏NK细胞活力的抑制作用，相对改善荷瘤小鼠由于肿瘤而引起的IL-2分泌能力下降，显著提高CTL细胞活力，从而发挥抗肿瘤免疫效应（1）。杨传标（2）等报道中药健脾康复汤（党参、白术、茯苓、薏苡仁、卷柏、仙鹤草等）治疗大肠癌脾虚证，能增强患者免疫功能，治疗后自然杀伤（NK）细胞活性及T细胞亚群活性明显增强，同时临床症状改善，生存质量得到提高。此外，中药人参、黄芪、白术等都具有很好的增强机体免疫功能的作用。2诱导肿瘤细胞分化细胞恶变是增殖和分化两者平衡的失调，从细胞增殖角度说恶性肿瘤的增殖是失去控制的，从分化方面讲恶性肿瘤细胞是丧失分化或分化异常的细胞。诱导恶性肿瘤分化，抑制其增殖是肿瘤现代研究的重要领域，西药中维甲酸等诱导分化剂，因有严重副作用，限制了临床应用，而许多中药具有良好的抑制肿瘤细胞增殖和诱导分化作用，且无副作用。如丹参酮ⅡA可诱导人急性早幼粒细胞白血病细胞向终末细胞分化，并使细胞生长明显抑制，丹参酮还对人宫颈癌细胞株K562具有良好的诱导分化作用，其效果与维甲酸相仿（3）。曾小莉等（4）用人参总皂甙处理人肝癌细胞HepG2后其生长明显受到抑制，细胞质增多，线粒体数量增加，糖原增多，高尔基复合体体积增大，发育较完善，粗面内质网和游离核蛋白体增多，提示HepG2细胞趋于成熟分化。同时人参总皂甙能够有效动员HepG2细胞由G1/G0期进入S期，阻止S期细胞向G2/M期移行，造成大量S期细胞堆积。大量该期细胞DNA解旋，DNA单链暴露出更多的活性部位，为抗肿瘤药物提供更多的作用位点。并且临床上可进一步与细胞周期特异性抗肿瘤药物联合应用，更有效地杀伤S期肿瘤细胞。中药淫羊藿甙作用于人高转肺癌细胞PG，采用多种手段检测表明，淫羊藿甙能影响PG细胞周期的时相分布，并能升高细胞内c AMP/c GMP比值；同时降低PG细胞对外基质的粘附性及侵袭、运动能力，从而逆转肿瘤细胞的恶性表型（5）。[!--empirenews.page--]3促进肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是有机体为调控机体发育，维持内环境稳定，由其内在基因编程调节，通过主动的生化过程，使细胞自杀死亡的现象。一旦细胞的增殖或凋亡发生异常，即可导致细胞的恶性转化形成肿瘤，而促进肿瘤细胞凋亡可能达到肿瘤缩小，癌症消退的目的。许多研究表明，中药和化疗药的抗癌效果均与其促进肿瘤细胞凋亡有关。中药莪术中的抗癌活性成份榄香烯能阻止肿瘤细胞从S期进入G2期，促进肿瘤细胞凋亡，榄香烯处理HL-60细胞2小时，即可发现清晰的DNA梯状带；处理HL-60细胞24小时，可观察到细胞凋亡的特征性形态学改变（6）。白首乌甙50μg/ml作用于体外传代培养KB细胞72小时可诱导细胞出现核固缩和早期凋亡现象；流式细胞仪测定出现凋亡峰，凋亡率高达41.9%，并将KB细胞周期阻滞于G0/G1期（7）。中药雄黄的的主要成份砷可促进急性
近十年抗肿瘤药物进展研究
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。 三、进展 近十年来在我国的抗癌药物研究领域没有特别有效的特效药，主要原因在于新药研究的成本加大和研究年限的增长。研究方向基本上对准对已有的药物进行改良、以及治疗手段的改进。在对药品改良方面，我国研究成果比较显著。[2]-[7]如改良多烯紫杉醇、物卡莫氟、盐酸吉西他滨、泰克地那林、达卡巴嗪、丙卡巴肼等的合成。在用药联合技术上也有进步，如进一步明确抑瘤宁体外抗肿瘤作用。还有治疗手段的改进以及新发现，如抑制端粒酶的活性、小分子靶向药物等。 紫杉醇是迄今为止人类发现唯一具有将细胞停止在G2晚期和M期，阻止癌细胞增殖的抗癌药物。它是从红豆杉提取分离而得，因其资源少，分离难度大，所以远远不能满足市场的需求。开发一条合成路线少，操作简单的方法，有广阔的发展空间。[8]南鹏娟、姜茹等人通过不对称氨羟化反应一步合成紫杉醇C13侧链,对侧链的羟基和氨基进行保护后生成(4S,5R)-N-苯甲酰基-2-(4′-甲氧基)苯基-4-苯基-1,3-氧氮杂戊环-5-甲酸,进而和7-三乙基硅烷巴卡亭-Ⅲ缩合、去保护得到紫杉醇。结果获得了高光学纯度的紫杉醇C13侧链。这个方法简单，易操作，能满足市场开发要求。有望将紫杉醇推向工业化方向发展，给癌症病人带来福音。 随着科研人员研究的不断深入，科学家们逐渐放宽视线。有抗癌药物单用到联合使用，最大限度的挖掘了药物的治疗价值。某些药物在两种或多种药物联用
高强度聚焦超声治疗肿瘤的临床疗效评价
高强度聚焦超声治疗肿瘤的临床疗效评价【摘要】目的：对高强度聚焦超声（HighIntensityFocusedUltrasound,HIFU）治疗肿瘤的临床疗效进行分析探讨。方法：采用海扶JC型聚焦超声肿瘤治疗系统对150例肿瘤患者进行治疗，根据患者的肿瘤特点及身体状况调整功率及焦距，对治疗前后患者的主要脏器功能、生命体征、病理学检查、影像学检查及并发症进行观察。结果：所有患者在治疗中、治疗后的生命体征稳定，治疗对靶区邻近组织、器官没有明显影响，治疗的有效率为68.67%，其中1例患者出现胃肠麻痹，6例患者出现治疗区域皮肤灼伤。结论：HIFU术前对患者的肿瘤特征进行评估，治疗中适时调整治疗参数有利于提高疗效，减少并发症的产生。HIFU对治疗肿瘤有一定的疗效，值得进一步临床研究探讨。 【关键词】高强度聚焦超声;肿瘤;临床疗效 资料与方法 1.1一般资料：选取2007年2月至2011年1月在我院应用HIFU 治疗的恶性肿瘤且生存期超过3个月的患者150例，其中男97例，女53例，年龄2885岁，平均年龄53.2岁。所有患者均经过临床、细胞学或（和）病理组织学、肿瘤标志物或（和）影像学确诊，治疗病灶位于胸腹壁8例，其中乳腺癌8例；恶性肿瘤胸腹壁转移39例，其中胃恶性间质瘤2例，胃癌21例，食管癌7例，胰腺癌9例；病灶位于盆腔或腹腔的71例，其中子宫肌瘤15例，子宫颈癌6例，盆腔软组
织肉瘤2例，膀胱癌6例，前列腺癌5例，肝癌33例，大肠癌4例；病灶位于四肢及臀部的32例，包括软组织肉瘤10例，淋巴瘤22例。患者肿瘤直径1.0cm24cm，皮下深度0.5cm13cm，瘤灶个数16个每例。治疗前伴有疼痛者96例，合并化疗者54例，联合放疗者42例。
中医药抗肿瘤作用机制的进展
中医药抗肿瘤作用机制的进展 根据现代药理学研究，主要有两大类抗肿瘤中药：一类是细胞毒药物，即对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，主要含有天然抗肿瘤活性成分，可直接抑制肿瘤细胞的生长。第二类是具有免疫增强作用、生物反应调节剂样作用的药物，通过调节脏腑气血阴阳的失衡，改善机体全身的病理状态，增加机体自身的抗病力。有些中药的某类成分属于免疫促进剂，携带特定信息，易被遭受肿瘤细胞作用的机体正常组织所识别，使受损的免疫功能恢复至正常水平。这些中药通过作用于机体的调控物质，相当于中医所说的阴阳二象，针对患者免疫功能状态进行均衡调适，达到抗肿瘤的目的[1] 。运用中医药进行抗肿瘤研究须遵循中医的整体观念与辩证论治，在探讨中医药抗肿瘤的具体规律时则须借助现代科技手段从微观方面加以阐述。当前，对中医药抗肿瘤作用的研究已经发展到细胞水平、分子水平甚至基因水平，现将不同中药的作用机制简述如下。 1对肿瘤细胞的作用 1.1诱导细胞分化肿瘤细胞的诱导分化治疗是肿瘤治疗的研究热点之一，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化作为一种潜在的治疗方法已经受到重视。丹参酮对人宫颈癌细胞株（ME180具有较好的诱导分化作用，经处理后细胞形态向良性分化、生长缓慢、集落形成率明显降低，细胞RNA杂交发现c-myc、Ha-ras癌基因表达明显降低[2]。端粒酶是一种特殊的逆转录酶，为RNA和蛋白质的复合体，它可弥补染色体由于细胞分裂出现的末端进行性缩短，使细胞
无限增殖，导致肿瘤发生，故而，可将端粒酶视为肿瘤细胞增殖的指标。苦参碱处理的人白血病细胞株K562,形态趋向红细胞系分化，同时端粒酶活性明显降低［3］。 1.2促进细胞凋亡促进肿瘤细胞凋亡是许多中药杀伤肿瘤细胞的重要途径之一。许多抗肿瘤中药对细胞周期有特异的阻断作用，这种作用受多种基因精确又复杂的相互调控，最终通过这些基因表达的蛋白质实现对细胞增殖表型的直接调节［4?6］。大多数抗肿瘤中药为细胞周期特异性药物，主要杀伤处于增殖期的细胞，特别是S期和M期细胞。还有的中药通过抑制DNA 合成过程中所需的DNA拓扑异构酶和DNA聚合酶活性，干扰DNA复制、抑制DNA合成，最终抑制肿瘤细胞生长。根据丹参酮抗肿瘤细胞的实验结果［2］，丹参酮的抗肿瘤机制可能是抑制DNA聚合酶活性，阻止细胞进入S 期，从而抑制肿瘤生长。抗肿瘤方剂（当归补血汤：黄芪、当归等）能明显诱导p53蛋白高度表达，当p53蛋白表达量增高到一定程度后，可以经过信息传递系统途径使细胞周期阻滞于分裂期［7］。大蒜油可促进人胃癌BGC-823细胞的抑癌基因p53表达，抑制细胞恶性增殖、诱导肿瘤细胞凋亡［8］。淫羊藿苷能使凋亡相关基因bcl-2、c-myc表达下降［9］。As2O3对bcl-2基因的表达，无论从RNA水平还是蛋白质水平都有下调作用， 已被用于治疗急性早幼粒细胞白血病[10] 。这些发现为应用促进细胞凋亡中药治疗恶性肿瘤提供了有利的依据。 1.3调节细胞信号传导通路机体内任何化学物质如激素、神经介质、生长
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
中药三七对于抗肿瘤机制的研究
三七抗肿瘤研究 三七（Panax notog inseng）属五加科人参属植物，多年生草本，干燥根及根茎入药，又称田七、岑三七等，主产于云南、广西等地，有“南方人生”、“参中之王”的美誉，用药已经有2500年的历史。三七生用可以止血强心、消肿定痛，熟用可以强壮补虚、活血补血。三七主要成分有三七总皂苷（已分离出24种，含量约为12%）、三七素、黄酮、挥发油（77 种）、糖类及各种微量元素等。其中，三七总皂苷、三七多糖和部分挥发油成分被认为是三七抗肿瘤作用的主要活性成分。例如抗肿瘤产品清肺XX丸中就有三七的成分。 1.三七对肿瘤细胞有直接抑制作用。 正常细胞有生长调控基因，不会大量复制，但是癌细胞因为破坏了生长基因，因此会不断的分化复制，无限增殖。对肿瘤细胞的抑制作用是三七抗肿瘤的主要作用之一。研究证实，将100、400ug/mL三七总皂苷处理人肺癌Lewis细胞48h后，用多功能实时无标记细胞仪检测细胞的存活率，证实三七总皂苷（400ug/mL）诱导细胞死亡，细胞存活率仅为20%。此外，将肺癌Lewis细胞接种小鼠后观察三七总皂苷的抗肿瘤效果，结果发现灌胃三七总皂（400ug/mL）与对照组（PBS）相比对Lewis瘤细胞有明显的抑制作用[1]。 2.三七促进癌细胞凋亡 诱导癌细胞凋亡治疗恶性肿瘤是肿瘤研究的新观点。细胞凋亡或称细胞程序性死亡，是细胞死亡的一种形式，他在肿瘤的发生、发展及抗肿瘤药物方面有重要作用。研究证实，三七总皂苷对肝癌SMMC- 7721细胞的生长有直接抑制作用, 随后进一步通过流式细胞仪检测其对SMM C- 7721细胞的凋亡率, 结果显示三七总皂苷能诱导细胞凋亡, 并呈明显的剂量效应正比关系, 400 mg /L的三七总皂苷使SMMC- 7721细胞的凋亡率达11. 76%。表明三七总皂苷能够促进细胞凋亡抗肿瘤[2]。此外，将300，600，1200 mg /mL三七皂苷R1孵育白血病HL- 60细胞48h 后，用流式细胞仪检测癌细胞凋亡率，结果显示凋亡率分别为8. 1%，6. 9%，33. 7% ，三七皂苷R1呈剂量依赖性的促进细胞凋亡作用[3]。 3.抑制血小板聚集，抑制肿瘤细胞侵袭和转移 血小板聚集与肿瘤的生长和转移密切相关，恶性肿瘤细胞具有诱导血小板聚
抗肿瘤药物使用指南
医院 抗肿瘤药物的临床应用指南为正确合理地应用抗肿瘤药物，提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药物不良反应发生率，根据卫生部《抗肿瘤药物临床应用指导原则》（征求意见稿）精神，特制定以下基本原则，请各临床科室认真组织学习，严格遵照执行。 （一）、权衡利弊，最大获益 力求患者从抗肿瘤治疗中最大获益，是使用抗肿瘤药物的根本目的。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力、对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。即使毒副作用不危及生命，并能被患者接受，也要避免所谓“无效但安全”的不当用药行为。 （二）、目的明确，治疗有序 抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对患者肿瘤临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。 （三）、医患沟通，知情同意 用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副作用等，医患双方尽量达成共识，并签署知情同意书。 （四）、治疗适度，规范合理 抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据各专科公认的临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量、疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。药物疗效相近时，治疗应舍繁求简，讲求效益，切忌重复用药。
（五）、熟知病情，因人而异 应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人治疗意愿、经济承受能力等因素综合制定个体化的抗肿瘤药物治疗方案，并随患者病情变化及时调整。 特殊年龄（新生儿、儿童、老年）及妊娠期、哺乳期妇女患者和有严重基础疾病的患者需使用抗肿瘤药物时，应充分考虑上述人群的特殊性，从严掌握适应证，制定合理可行的治疗方案。 （六）、谨慎处理不良反应 必须参见说明书谨慎选择、合理应用抗肿瘤药物，充分认识并及时发现可能出现的毒副作用，施治前应有相应的救治预案，毒副反应一旦发生，应及时处理。 （七）、临床试验，积极鼓励 药物临床试验是在已有常规治疗的基础上，探索、拓展患者治疗获益的新途径，以求进一步改善肿瘤患者的生活质量和预后，鼓励符合条件的患者积极参加。进行细胞毒药物临床试验必须有国家药品监督管理局的药物临床试验批件，并严格按《药物临床试验质量管理规范》（GCP）进行。严禁因药物临床试验延误患者的有效治疗。 （八）、联合化疗选择药物的原则：（抗肿瘤药物联合治疗的选择原则） 1、联合使用药物中的每一药物应该在单独应用时疗效确切。 2、所用药物应具有不完全相同的药理作用和毒性。 3、数药同用时应不致减效或拮抗，并力求协同或增效。 （九）、抗肿瘤药物治疗应遵循以下原则： 1、必须以病理组织学诊断作为肿瘤化疗的基础，不能用抗肿瘤药做诊
抗肿瘤药物的研究进展及临床应用
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001