PI3K_Akt信号通路与肿瘤关系的研究进展_吴日平

酶活性明显升高,阳性率为54.12%,端粒酶活性的表达与大肠癌的病理类型,分化程度无明显相关性,但与淋巴结的转移明显相关,即淋巴结阳性组端粒酶活性表达强.提示外周血循环癌细胞端粒酶活性水平与大肠癌的转移密切相关。

综上所述,端粒酶作为一种核糖核蛋白酶,由端粒酶R N A 和蛋白质组成,维持端粒长度的恒定,使细胞无限增殖。其活性在大肠癌组织中的表达率明显高于癌旁组织、正常大肠组织及腺瘤性息肉组织,在大肠癌的发生、发展中可能起到某些重要作用,其阳性可作为大肠癌诊断指标之一。也可以说端粒酶生物学活性改变,可被看成是大肠恶性肿瘤发生及发展的一个重要信号。检测其活性在大肠癌的早期诊断方面显示出诱人的前景。参考文献

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收稿日期:2008-12-02　修回日期:2009-03-27

P I 3K/A k t 信号通路与肿瘤关系的研究进展

吴日平

1■

(综述),黄昌明

2＊

(审校)

(1.福建医科大学肿瘤学专业,福州350001;2.福建医科大学附属协和医院肿瘤科,福州350001)中图分类号:R 730 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2009)10-1501-04

、细胞因子、激素等刺,激活细胞内。随着研究入,其中P I 3K /A k t 、结直肠癌、前列、卵巢癌、肝癌、肺癌及用,并为肿提供了新的靶点,。现就/A k t 信号通路的组成

·

1501·医学综述2009年5月第15卷第10期　M e d i c a l R e c a p i t u l a t e ,M a y 2009,V o l .15,N o .10

及其与肿瘤发生、发展的关系综述如下。

1　P I 3K /A k t 信号通路的组成与功能

磷酯酰肌醇3激酶(p h o s p h o i n o s i t i d e 3-k i n a s e ,P I 3K )家族成员属于原癌基因,是肌醇与磷酯酰肌醇(p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l ,P I )的重要激酶。正常情况下,由其活化而产生的类脂产物有3,4-二磷酸磷酯酰肌

醇[P I (3,4)P 2]、3,5-二磷酸磷酯酰肌醇[P I (3,5)P 2]和3,4,5-三磷酸磷酯酰肌醇[P I (3,4,5)P 3]。P I (3,4,5)P 3作为细胞内的第二信使,是A k t (又名蛋白激酶B ,P K B )转位于胞膜并被活化所必需的。P I 3K 与A k t 组成的P I 3K /A k t 信号通路在细胞的增

殖和存活中起着重要的作用[1]

。

P I 3K 是一种可使肌醇环第3位羟基磷酸化的磷酯酰肌醇激酶。已发现3种P I 3K 同工酶,其中研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的Ⅰ型P I 3K ,是由一个催化亚基和一个调节亚基组成的异源二聚体。哺乳动物细胞中Ⅰ型P I 3K 的催化亚基又分为ⅠA 和ⅠB 两个亚型,分别从酪氨酸激酶连接受体和G 蛋白连接受体传递信号。ⅠA 型P I 3K 是由催化亚单位p 110和调节亚单位p 85所组成的异二聚体蛋白,具有磷脂酰肌醇激酶和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶

的双重活性。P I 3K 通过2种方式激活,一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用,引起二聚体构象改变而被激活;另一种是通

过R a s 和p 110直接结合导致P I 3K 的活化[1]

。P I 3K 激活的结果是在质膜上产生第二信使P I P 3,P I P 3与细胞内含有P H 结构域的信号蛋白A k t 和P D K 1(p h o s p h o i n o s i t i d e d e p e n d e n t k i n a s e -1)结合,A k t 转位于细胞膜并获得催化活性,催化自身的S e r 124和T h r 450磷酸化,P D K 1能催化A k t 蛋白的T h r 308磷酸化,A k t 还可能通过P D K 2(如整合素连接激酶I L K )

对其S e r 473的磷酸化导致A k t 的完全活化[2,3]

。

A k t 是相对分子质量约为57的丝/苏氨酸蛋白激酶,哺乳动物A k t 是病毒原癌基因v -A k t 的同源物。A k t 家族的成员有A k t 1、A k t 2、A k t 3,又分别称为

P K B α、P K B β、P K B γ。S a l e 等[4]

利用亚型特异的反义寡核苷酸探针策略对A k t 及其3个亚型的功能进行研究,发现3个A k t 亚型均参与下游底物的活化,其中以A k t 2的作用为主。A k t 的3个亚型在氨基酸序列上有80%以上的同源性,而且它们在结构方面很相似,均有3个不同的功能区域的共同结构特征:①氨基末端的P H 区域,包括约100个氨基酸序列和类似于其他信号分子的三磷酸肌醇结合区域,能调节蛋白质-蛋白质和蛋白质-脂质的相互作用;②重要

的激酶区位于A k t 分子的中央区,与P K A 、P K C 有高度的相似性,该区域的308位点还包含有A k t 部分活化所必需的苏氨酸;③羧基末端的调节区,约有40

个氨基酸系列,其中包含有疏水基序F -X -X -F /Y -S /T -Y /F (X 是任意氨基酸),是蛋白激酶的一个特征,该区域中丝/苏氨酸残基的磷酸化是A k t 完全活化所必需的。P I 3K 激活的A k t 可以通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白B a d 、c a s p a s e 9、N F -κB 、f o r k h e a d 、m T O R 、P a r -4、p 21等,而介导胰岛素、多种生长因子等诱发的细胞生长,经多种途径促进细胞存活,是重

要的抗凋亡调节因子[4]

。2　P I 3K/A k t 信号通路与肿瘤的关系

A k t 是P I 3K /A k t 信号通路的关键分子,活化的A k t 通过影响下游多种效应分子的活化状态而发挥作用。近年来,关于活化的A k t 与肿瘤的发生、发展的研究取得了重大进展。2.1　抑制细胞凋亡2.1.1

B a d B a d 是第一个被发现的由A k t 靶向作用,并与凋亡有关的蛋白。B a d 是B c l -2家族成员之一,分布于线粒体外膜在细胞凋亡的调控上发挥重要作用。当A c t 未活化时,B a d 可与B c l -2或B c l -x L 形成复合体而表现促凋亡活性。活化的A k t 磷酸化B c l -2家族中的B a d S e r 136位点,引起B a d 与伴侣蛋白(

C h a p e r o n e )14-3-3结合,从而阻断B a d 与B c l -2/或B c l -x L 形成二聚体,使B a d 不能发挥促细胞凋亡

作用[5]

。A k t 也能磷酸化B c l -2家族成员B a x 的S e r 184位点,使B a x 停留在细胞质中,促进它和M c l -1、B c l -x L 形成异源二聚体,因此抑制凋亡[6]。2.1.2　c a s p a s e -9　在细胞凋亡中,c a s p a s e -9前体能与A p a f -1等蛋白结合而自我激活,从而启动胱天蛋白酶级联反应。A k t 磷酸化c a s p a s e -9前体的S e r 196位点,抑制其蛋白酶活性,阻止它的促凋亡作用,若细胞中c a s p a s e -9前体的S e r 196位点突变,则发生

凋亡[7]

。2.1.3　F K H R 1　A k t 磷酸化F o r k h e a d 家族转录因子如f o r k h e a d 受体、F K H R 等降低死亡基因转录。研究证实,不同的生长因子刺激后,A k t 磷酸化f o r k h e a d 家族转录因子,改变其胞内定位。在没有A k t 作用下,f o r k h e a d 家族主要定位于核内,通过结合到特异顺式作用元件促进F a s -L 、I G F B P 1和B i m 等凋亡相关基因的转录,在A k t 作用后,F K H R L 1从核内移出,

被14-3-3蛋白隔离在胞质区并在此堆积[8]

,从而阻

止其发挥调节凋亡相关基因转录功能[9]

。2.1.4　N F -κB N F -κB 是一种具有多向调节功能的转录因子,参与许多基因的转录调控。在肿瘤细胞中,N F -κB 的典型功能是抗凋亡,从而赋予肿瘤细胞存活的优势。通常N F -κB 与其抑制蛋白(I κB )结合形成无活性的复合物,存在于细胞质中。N F -κB 的

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活性依赖于IκB激酶(I K K)复合体的磷酸化和IκB 的失调。V a n d e r m o e r e等[10]研究证明A k t能够直接或间接调节I K K的活性,使I k B发生磷酸化和泛素化,迅速降解,释放,导致N F-κB的核转位、活化和N F-κB依赖的促进存活基因的转录。A k t使N F-κB 磷酸化后,激活它的转录功能,使促进细胞存活的B c1-2家族成员B c l-x L表达增强,从而促进细胞存活。另外,A k t同时还能使N F-κB的抑制酶IκB a磷酸化,使N F-κB进入核内,调节抗凋亡基因的转录[11]。

2.2　细胞周期的调节　最早明确由A k t直接作用影响细胞周期的是抑癌基因c-m y c。A k t通过增加c-m y c的转录,上调该基因的表达[12]。c-m y c(当过度活化或过度表达时)是一种较强的细胞周期促进因子,使细胞逃离G0期,引起细胞增殖。

C y c l i n D1调节细胞周期与也与A k t作用有关。视网膜母细胞瘤抑制蛋白(r e t i n o b l a s t o m a t u m o r s u p-p r e s s o r p r o t e i n,p R b)定位于细胞核,其含量不随细胞周期而变化。p R b在G1期处于低磷酸化状态,结合并抑制一组被命名为E2F s的转录因子,从而抑制S 期相关基因的转录,使细胞停滞于G1期。C y c l i nD1蛋白与细胞周期素依赖激酶4和6(c y c l i n d e p e n d e n t k i n a s e4a n d6,c d k4和c d k6)在G1期形成复合物,随着c d k活化激酶(c d k a c t i v e k i n a s e,C A K)的活化而被激活,这些复合物与细胞周期素E(C y c l i nE)/c d k2复合体一起,起着磷酸化p R b的作用。p R b的S e r和T y r残基磷酸化,释放出E2F,启动S期相关基因的转录,引起细胞分裂或转化。随后在c d k4/6的作用下,C y c l i n D1与p R b的功能相互依赖,当C y c l i nD1蛋白在G1期过表达时,p R b磷酸化提前,G1期缩短。缺乏功能性(低磷酸化)p R b的细胞,C y c l i nD1和C y c l i n D1-c d k复合物的含量显著降低,说明低磷酸化p R b能刺激C y c l i n D1转录。由此可见,C y c l i nD1蛋白的合成并活化引起p R b磷酸化失活,后者反过来又抑制了C y c l i nD1表达,构成G1晚期负反馈环[13]。在生长因子刺激和C y c l i n D1水平之间,A k t 起着重要的桥梁作用。因A k t作用于G S K-3,引起由G S K-3介导的C y c l i n D1降解,致使其半衰期很短,除非存在生长因子的刺激[14]。

此外,A k t也间接调节c d k抑制物(C K I)———p27。p27与p53下游效应分子p21共同抑制c d k-c y-c l i n形成的异二聚体结构[15]。研究表明,利用P T E N 肿瘤抑制因子下调A k t活性,则导致p27水平增加,从而引起细胞G1期阻滞[16,17]。通过A k t减少p27的表达导致前列腺癌的进一步发展等研究,均证实以上观点[18]。研究发现p21是A k t的直接底物,调节p21胞内定位。正常情况下,p21在细胞核内抑制周期蛋白依赖性激酶(C d k s),当p21被A k t磷酸化后可移位到胞质,丧失抑制作用,从而促进细胞周期进展[19]。

在细胞周期调节过程中,M d m2也是A k t的直接作用底物。p53是一个重要的介导D N A损伤引起的细胞凋亡的蛋白,其水平和功能能够被M d m2泛素连接酶抑制。M d m2是p53的一种负性调节蛋白,能够结合p53蛋白,使p53的转录调节功能失活。A k t 能结合M d m2并磷酸化其S e r166、186位点,诱导核输入或上调泛素连接酶的活性,进而促进p53的失活或降解,阻断p53介导的促凋亡转录反应[20,21]。

近年来研究发现[22],A k t可直接磷酸化m T O R (m a m m a l i a n t a r g e t o f r a p a m y c i n)的S e r2448位点,激活m T O R,m T O R和它的下游途径控制着细胞增殖和转化所需的特殊m R N A s的翻译。m T O R可调节至少3种在翻译过程中有重要作用的蛋白:4E-B P1、p70s6k和e I F4G I(e u k a r y o t i ct r a n s l a t i o ni n i t i a t i o nf a c-t o r4G I)。m T O R直接促使4E-B P1的磷酸化,消除e I F-4E/4E-B P1之间的相互作用,降低4E-B P1对e I F-4E的亲和力,随之解除它对翻译起始的抑制。m T O R磷酸化p70s6k,活化的p70s6k介导核糖体蛋白,细胞周期G1～S期转换所必需的关键m R N A s的翻译。研究证实,在卵巢癌、前列腺癌细胞中,P I3K 传递一个有丝分裂原信号经A k t,m T O R到p70s6k,

增加c y c l i n D1、C D K4、C D C25A、R b磷酸化的表达,介导G1进展。m T O R的抑制剂r a p a m y c i n对G1期细胞周期进展则有抑制作用[23]。m T O R磷酸化e I F4GⅠC端的S e r1108、1148、1192位点,使之活化,促进对翻译起始的调节。

2.3　促进血管生成　第一个且惟一明确由A k t作用的促进血管形成的是内皮型一氧化氮合酶(e n d o t h e-l i a l N Os y n t h a s e,e N O S)。通过它的产物,高反应活性一氧化氮(n i t r o g e n m o n o x i d u m,N O),e N O S刺激内皮细胞的生长和增殖,增加血管的通透性,使血管扩张,从而促进血管形成,增加血流量。虽然对于A k t 磷酸化e N O S的具体位点仍有所争议,但是研究表明磷酸化e N O S后,内皮细胞中N O产量增加[24]。A k t 调节e N O S活性和血管生成有大量的临床关联,特别在研究肿瘤进展方面。新血管的形成和充足的血液供应对于肿瘤生长来说都是非常重要的。

2.4　促进细胞侵袭和转移　A k t促进细胞侵袭和转移的机制如下:①A k t磷酸化e N O S的S e r1177/1179 (牛/人),使之活化。H i l l等[25]观察到转染S e r1177磷酸化的e N O S可刺激上皮细胞转移,而转染S e r21 177位点突变的e N O S(不具有被A k t磷酸化的能力)

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医学综述2009年5月第15卷第10期　M e d i c a l R e c a p i t u l a t e,M a y2009,V o l.15,N o.10

抑制V E G F 诱导的上皮细胞的转移。其引起上皮细

胞转移的机制与e N O S 活化导致N O 产生,N O 直接地上调细胞间黏附分子的表达有关。②经过A k t /m T O R /p 70s 6k 途径,p 70s 6k 的活化促进肌动蛋白的

细丝重构,促进细胞运动[26]

。③经P I 3K /A k t /m T O R 途径,上调M M P -2m R N A 和蛋白质表达。④活化的A k t 能够增加N F -κB 的转录活性,使M M P -9产量增

加,且细胞运动增强,有助于癌细胞侵袭[27]

;N F -κB 还能上调C O X -2的表达,有助于细胞侵袭的发生。⑤A k t 定位于移动的H T 1080细胞的最便于侵袭的细胞膜区域(l e a d i n g e d g e ),说明活化的A k t 具有细胞

膜转位的能力,便于侵袭发生[27]

。⑥用表达构建的活性A k t 转染的鳞状上皮细胞癌细胞株中,A k t 驱使上皮间叶细胞转换,细胞获得纤维原细胞样特性,而且,E -钙黏素的转录下调,细胞间的黏附减少,增加

了细胞的运动性和侵袭性[28]

。⑦A k t 磷酸化G S K ,拮抗β-C A T 的降解,胞浆中β-C A T 积聚使其浓度增高,下调E -钙黏素表达,促进细胞运动。⑧膜型1基质金属酶(m e m b r a n e t y p e 1m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e ,M T 1-M M P )是M M P -2的一个主要活化者。高侵袭性L e w i s 肺癌细胞株H -59表达M T 1-M M P ,P I 3抑制剂L Y 294002和渥曼青霉素以及m T O R 抑制剂r a p a m y -c i n ,A k t 的显性负突变体的过度表达能够阻碍细胞

M T 1-M M P 的表达,还可减少细胞的侵袭性[29]

。3　展　望

多细胞生物通过增殖和凋亡来维持自身的稳定,若二者之间动态平衡失调,则可导致肿瘤的发生。P I 3K /A k t 作为细胞内重要的信号转导通路之一,与肿瘤的发生、发展关系密切。通过深入揭示和了解该通路作用的细胞机制,进一步认识肿瘤的发生、发展,有可能为肿瘤的治疗提供新策略和新靶点,为抗肿瘤药物的开发提供新的方向。参考文献

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a n t i a p o p t o t i c e f f e c t o f f i

b r o b l a s t g r o w t hf a

c t o r -2i s m e

d i a t

e d t h r o u g h n u c l e a r

f a c t o r -κa p p a Ba c t i v a t i o ni n d u c e dv i ai n t e r a c t i o nb e t w e e n A k t a n dI κa p p a Bk i n a s e -b e t a i n b r e a s t c a n c e r c e l l s [J ].O n c o

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c o n t r i b u t e s t o p r o s t a t e c a n c e r p r o g r e s s i o n b y

d r a m a t i c a l l ya c c

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收稿日期:2009-01-05　修回日期:2009-04-20

·1504·医学综述2009年5月第15卷第10期　M e d i c a l R e c a p i t u l a t e ,M a y 2009,V o l .15,N o .10