当前位置：文档库 › 帕金森病的研究进展

帕金森病的研究进展

摘要:帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一种中枢性神经系统疾病。本文从PD发病率、临床表现、病理学改变、发病机理及治疗等几方面出发,讨论了帕金森病的研究进展,提出改善症以及神经保护作用的治疗方法是今后研究的方向。

关键词:帕金森病;震颤麻痹;黑质致密部;多巴胺。

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是人类常见的中枢性神经退行性疾病之一,发病率仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer's Dis-ease)。据报道,65岁以上人群中帕金森病的发病率为1%,45岁以上人群中发病率为0.4%[1],平均发病年龄是55岁[2]。由于帕金森病的病因尚不明确,目前所有针对帕金森病的治疗都是控制症状,尚不能根治。所以从分子水平探讨帕金森病的发病机制,以探讨其治疗方法十分必要。

1帕金森病的病理、病因

PD状态下,黑质致密部(substantia nigra pars compact,SNc)中多巴胺(dopamine,DA)能神经元变性,进而导致纹状体中DA水平降低,进一步引起整个基底神经节环路功能的改变[3]。黑质内残留的多巴胺能神经元胞体内出现特征性的“路易小体”。纹状体内D1和D2受体出现超敏现象,且密度增加[4]。蓝斑(Locus ceruleus,LC)中去甲肾上腺素(noradrena-line,NA)能神经元的大量丧失,导致黑质、伏隔核、下丘脑和边缘系统等脑区NA含量明显减少。PD患者脑中壳核、苍白球等组织中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)含量也减少。

关于PD的发病机制有如下几种假说:氧化应激反应性氧分子极不稳定,具有很强的毒性,易与细胞的一些组成成分相结合而将其氧化[5]。研究发现,PD患者黑质中有大量的脂质过氧化反应和DNA被氧化损害后所形成的产物[6],因此推测这个过程在PD状态下可能是增强的。谷氨酸毒性谷氨酸在PD等慢性神经系统损伤性疾病中发挥间接毒性作用,这就是“间接兴奋性毒性假说”。根据此假说,如果细胞不能维持正常的膜电位,则易遭受兴奋性毒性损伤[7]。实验证明,不管是在体还是离体情况下,阻断线粒体呼吸链都会引起兴奋性毒性损伤。已有报道显示,PD患者SNc神经元的线粒体确实存在异常。线粒体功能缺陷具有毒性的1-甲基-4-苯基吡啶离子(1-methyl-4-phenylpyridinium,MPPT)可用于制备PD模型。它可与线粒体传递链复合体Ⅰ结合而阻断线粒体的呼吸,也可被转运至血小板,抑制复合体Ⅰ[8]。在PD患者的黑质中发现复合体Ⅰ的活性显著降低[9]。细胞凋亡PD大鼠SNc发现凋亡的细胞核,这可能是由于谷氨酸的兴奋性毒性作用所诱发[10]。细胞培养发现,线粒体复合体Ⅰ抑制剂可诱发凋亡,而PD患者恰恰缺乏线粒体复合体Ⅰ[9]。所以,有人推测PD患者黑质神经元的线粒体复合体Ⅰ活动减少可能使SNc细胞更易出现凋亡。遗传因素在意大利、希腊和德国的几个家族聚集性PD病患者体内发现4号染色体上α-共核蛋白基因发生突变,但是在占绝大多数的散发的PD患者中并未发现该基因突变现象。因此遗传因素在PD发病中的作用需进一步研究。

2 分子学研究

大脑内存在多条多巴胺(DA)递质通路,最重要的一条通路为黑质-纹状体通路。该通路中,位于黑质致密部的多巴胺神经元在正常时自血流摄入左旋酪氨酸,经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA),再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为多巴胺,多巴胺通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞,黑质中多巴胺最后被神经元的内单胺氧化酶(MAO)、胶质细胞内的儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)分解成高香草酸(HVA)。多巴胺转运蛋白(DAT)是定位于多巴胺能神经末梢细胞膜上突触前膜的单胺类特异转运蛋白,它的功能是将突触间隙的多巴胺运回突触前膜,是控制脑内多巴胺水平的关键因素[11]。

蛋白质二硫键异构酶(PDI)是一种分子伴侣,它在细胞压力存在的条件下与蛋白正确折叠相关。蛋白结构决定功能。基因缺陷和暴露于自由基或其他细胞压力下能够令蛋白结构发生细微变化,进而导致蛋白错误折叠。如果折叠错误的蛋白未能及时修复或被清除,这些蛋白将会在细胞中积累并导致细胞机能异常。蛋白折叠途径和错误折叠蛋白降解途径的缺陷都会引起错误折叠蛋白的细胞积累。错误蛋白的细胞积累是包括神经退行性疾病在内多种疾病的共同致病机理。正常情况下,为应答细胞压力所致的错误折叠蛋白的积累,机体会提高细胞PDI水平。作为分子伴侣,PDI帮助蛋白正确折叠组装和重排分子内/间化学键以重新折叠,形成功能正常的蛋白。

研究发现,在帕金森病患者体内,自由基特别,是一氧化氮(NO)的过量表达会通过S-亚硝基化反应破坏PDI,改变PDI蛋白结构,抑制PDI神经保护功能,最终导致神经细胞损伤甚至死亡。这种异常PDI蛋白大量存在于帕金森病患者体内,表明该异常蛋白是该类疾病潜在的诊断标志和治疗靶点[12]。研究表明,Parkin基因

和PINK1基因的突变以及随之出现的线粒体功能障碍与帕金森病有直接联系。Parkin基因可帮助分解脑细胞和神经细胞内的有害蛋白质。PINK1基因可帮助激活线粒体和细胞器的功能。这两种基因的突变使线粒体无法正常工作,导致大脑中的塞梅林式神经节无法释放出多巴胺,人体神经系统和肌肉组织因此逐渐遭到破坏,其表现就是患者出现运动神经功能障碍,如手足无法控制地震颤和动作迟缓等帕金森病的典型症状[13]。

α-突触核蛋白是帕金森病的特征性病理改变路易小体的主要成分。家族性帕金森病主要是α-突触核蛋白发生A53T和A30P的错义突变所引起。α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的相对分子质量18-20 ku 蛋白质,由4号染色体上的单基因编码,该基因由7个外显子组成。该蛋白存在于神经元,尤其是突触前末梢。α-突触核蛋白可在许多神经细胞和非神经细胞中表达,包括皮质神经元、多巴胺神经元、去甲肾上腺素神经元、内皮细胞和血小板。在脑内,α-突触核蛋白存在于各

种细胞内,而在新皮质、海马和黑质的浓度尤高,这也可能是它和神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病关系密切的原因[14]。

目前,α-突触核蛋白的生理功能尚不清楚,但已发现它在调节突触可塑性方面有重要的作用。此外,有实验证实,α-突触核蛋白可以促进鸣禽的学习、神经元分化、多巴胺释放的上调,它还有伴侣分子样活性的作用。α-突触核蛋白在神经元中的作用与其浓度密切相关,α-突触核蛋白在低浓度时对神经元可起到保护的作用,一定程度上可抵抗过氧化氢的作用,有实验证实这种保护作用是通过激活PI3K/Akt通路来实现的。高浓度或过表达的α-突触核蛋白又对神经元有细胞毒的效应。高浓度或过表达的α-突触核蛋白可以使Bax表达上调,增加了caspase的活性,并引起了线粒体细胞色素C的释放,导致细胞凋亡[15]。

α-突触核蛋白是路易小体的主要成分,其在帕金森病的发病过程中有重要作用,但具体作用机制尚无定论。有人认为,α-突触核蛋白之所以能引起多巴胺能神经元的退行性变,可能是由于它和多巴胺形成了多巴胺醌-突触核蛋白复合物,而导致了对多巴胺能神经元的毒性。但许多研究证实,α-突触核蛋白的聚集与帕金森病的发生密切相关。当野生型α-突触核蛋白的含量是正常的3倍时,才会导致α-突触核蛋白过表达,诱发帕金森病。而现在认为,α-突触核蛋白之所以聚集是细胞内发生氧化和硝化作用的结果。硝化作用是由小胶质细胞释放的一氧化氮所引起的,一旦细胞外的α-突触核蛋白的浓度增高,或在其他一些致病因素的作用下,小胶质细胞便会被激活,后者又会通过MAPK通路和核因子(NF)κB转位产生一氧化氮。而一氧化氮的释放又可以硝化神经元中的α-突触核蛋白,使其产生毒性并最终导致神经元的死亡。另外有资料显示,帕金森病相关基因(也称PARK7基因,DJ-1)、COMT、MAO、5-羟色胺等均与帕金森病有关[16]。

3 帕金森病的治疗

帕金森病仍是不可治愈的进展性疾病，目前的治疗实质上主要是提高病人的生活质量和工作能力。在帕金森病的各种治疗方法中仍以药物治疗最有效。在药物治疗时要注意掌握好用药时机，在疾病的早期无需特殊治疗，应鼓励患者进行适度的体育锻炼，若影响到患者的日常生活和工作时可给予药物治疗；要 " 细水长流，不求全效 "，争取做到以最小的剂量获得最好的疗效；治疗过程中应从小剂量开始，缓慢增加剂量；药物治疗应个体化，不宜多加品种，也不宜突然停药。

3.1 多巴胺替代治疗

目前，多巴胺的替代治疗可补充多巴胺的不足，是帕金森病的最重要的治疗方法。左旋多巴和外周多巴胺脱羧酶抑制剂(苄丝肼或卡比多巴)的复方制剂是最有效的治疗药物，应在疾病的早期应用，大部分病人口服左旋多巴 300-600mg/ 日在疾病的前五年症状可以得到明显改善。早期的副作用有恶心、厌食、头晕，但是当药量逐渐增加时左旋多巴能被很好的耐受。长期服用左旋多巴可引起剂末现象、开关现象和运动障碍。依替左旋多巴即左旋多巴乙酯，它克服了左旋多巴可溶性差、吸收慢的缺点，口服后可以在十二指肠被迅速水解为左旋多巴，故该药比左旋多巴起效快，避免了左旋多巴在帕金森患者中吸收不稳定的缺点。因此，左旋多巴乙酯在改善运动功能方面优于左旋多巴，可通过降低药物剂量延迟药量引起的开关现象[17]。

3.2 多巴胺受体的激动剂

多巴胺受体的激动剂通过直接刺激突触后膜的多巴胺受体发挥作用，可以克服左旋多巴引起的运动并发症，因此逐渐

成为治疗帕金森病的另一大类重要的药物。溴隐亭和培高利特均为麦角类衍生物，溴隐亭为 D2 受体激动剂，而培高利特对D1 与 D2 受体均有激动作用，二者主要作为左旋多巴的辅助用药，但由于其在改善左旋多巴的疗效、减轻其运动并发症方面未达到理想的标准，且有明显的不良反应，尤其是培高利特可能导致心脏瓣膜病、浆膜纤维化等，故目前二者在临床治疗中已较少使用。吡贝地尔是一种非麦角类多巴胺受体的激动剂，主要作用于 D2 和 D3 受体，该药单用或与左旋多巴合用可以改善帕金森病的症状，对震颤的改善尤为明显，尚可减轻患者的抑郁症状。近年来也出现了一些新的非麦角碱类多巴胺受体激动剂，如普拉克索和罗匹尼罗等，普拉克索选择性作用于 D3受体，有抗抑郁、调节精神情绪的作用，罗匹尼罗对 D2 受体具有高选择性

刺激作用。二者单独应用对早期患者有改善作用，与左旋多巴合用可减少后者的剂量及延缓长期应用左旋多巴的运动并发症的发生。阿扑吗啡为吗啡的还原状态，不具有成瘾性，属多巴胺受体非选择性激动剂，对 D1 和 D2 受体都有激动作用，皮下注射阿朴吗啡可以减轻关期症状，在注射后很短时间内可以有效改善运动症状[18]。

3.3 单胺氧化酶 B 抑制剂

可阻止多巴胺降解，增加脑内多巴胺含量，单胺氧化酶 B抑制剂包括司来吉兰和雷沙吉兰。司来吉兰可增加左旋多巴的疗效，可减少左旋多巴用量及延长给药间隔时间，能延缓开关现象的出现，故该药单用或与左旋多巴合用治疗早期或中晚期帕金森病患者。雷沙吉兰属单胺氧化酶 B 不可逆选择性抑制剂，一系列体内和体外实验表明，该药对单胺氧化酶 B 抑制的体外活性与司来吉兰相似，但体内活性比其高 3 倍，雷沙吉兰疗效明显优于司来吉兰，在早期使用可延缓疾病的进展，近期的两项实验证实早期口服 1mg/ 日的雷沙吉兰对比六个月后服用在 72 周时得到了阳性结论[19]。

3.4 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂 (COMTI)

COMT 存在于人体大部分组织中，它促使多巴胺代谢成为3-氧位甲基多巴，后者无抗帕金森病的作用，而且还可减轻左旋多巴的作用。COMTI 能抑制左旋多巴在外周的代谢，维持左旋多巴血浆浓度的稳定，增加脑内纹状体多巴胺的含量，与左旋多巴合用可增加其疗效，减少症状波动。此类药物有托卡朋，恩他卡朋。

3.5 腺苷 A2A 受体拮抗剂

脑组织中有腺苷 A1、A2、A3 三种受体，其中腺苷 A2 受体参与运动功能调控，在脑内分布于纹状体、伏隔核和嗅球。而腺苷 A2 受体亚型之一的腺苷 A2A 受体参与调控乙酰胆碱和γ-氨基丁酸在纹状体的释放，腺苷 A2A 受体拮抗剂可减弱与多巴胺能去神经支配有关的离子型谷氨酸受体的磷酸化，从而改善帕金森病患者的运动异常。纹状体多巴胺能和谷氨酸能受体之间信号传递可受腺苷 A2A 受体介导的机制影响，因此腺苷A2A 受体拮抗剂可成为既缓解帕金森病症状又减少运动并发症的新方法。新型腺苷 A2A 受体拮抗剂 KW-6002 在灵长类动物中已经进行了抗帕金森病作用研究，KW-6002 口服给药 21天可有效改善运动功能缺失而不会引发运动障碍[20]。

3.6 α2 肾上腺素能受体拮抗剂

研究发现阻断突触前α2 肾上腺素能受体能有效减少运动障碍。fipamezole 属中枢α2 肾上腺素能受体拮抗剂，在 MPTP诱导的小鼠帕金森病模型中，fipamezole 可有效对抗帕金森病的运动障碍，并可有效改善 " 开 " 时间[21]。fipamezole 治疗帕金森病晚期患者的Ⅱ期临床试验正在美国进行，至今还未应用于临床。临床前动物模型研究结果表明，当其与左旋多巴合用时可显著延迟运动障碍出现的时间并降低 " 关 " 效应。

3.7 手术治疗

手术治疗适用于药物治疗无效、不能耐受或者出现运动障碍的患者，手术治疗可以改善症状，但术后仍需继续服药，故不能作为首选的治疗方法。目前的治疗方法有苍白球毁损术、丘脑毁损术、脑深部电刺激术（DBS）等。以苍白球毁损术为代表的毁损手术，由于其远期疗效不佳，并有可能带来不可预测的并发症，如吞咽、语言和平衡障碍，目前已逐渐被 DBS 取代。DBS 是通过立体定向方法进行精确定位，在脑内特定的靶点植入刺激电极进行高频电刺激,从而改变相应核团兴奋性来改善帕金森病症状。经过多个临床中心的研究表明，丘脑底核的脑深部电极刺激术，不仅可以改善帕金森病的所有症状，而且还能减少左旋多巴的用量，对左旋多巴导致的不良反应，如异动症、痛性痉挛都有很好的疗效。但手术后仍然要坚持药物治疗，电极刺激的参数要定时调整，二者结合才能取得较好的疗效。

4 帕金森病研究前景

4.1 胚胎干细胞移植

帕金森病目前主要的治疗方法为药物治疗，药物治疗轻、中度帕金森病患者能有效地缓解症状，但经过长期的治疗后，患者对其反应降低，并可产生严重不良反应，而且药物治疗不能有效的根治疾病，也不能减慢疾病的进展。因而胚胎干细胞成为帕金森病等各种神经系统变性疾病治疗研究的焦点。胚胎神经干细胞可在相关因素作用下定向诱导分化形成多巴胺能神经元，从而行使正常细胞功能[22-23]；移植进入脑内的干细胞能够分泌神经营养因子，对病变的神经细胞可产生保护和营养作用，使这些细胞重新恢复功能[24]；而且可以促进内源性多巴胺能神经发生[25]。因此可用于治疗帕金森病等神经系统变性疾病。但是干细胞移植依然存在一定的副作用，如干细胞移植后肿瘤形成、干细胞不适当的迁移、对被移植的干细胞产生免疫反应等。因此，干细胞移植还需要进行大量的实验研究和临床试验，随着未来科学技术的发展，干细胞移植将成为帕金森病重要的治疗方法。

4.2 基因治疗

随着对帕金森病的发病机制和病变部位的深入研究及相关致病基因的克隆、基因载体技术的发展及转染技术的不断更新，使帕金森病的基因治疗成为研究的热点。目前帕金森病基因治疗主要通过三条途径：一是转染多巴胺合成途径的相关基因，如酪氨酸羟化酶基因、芳香左旋氨基酸脱羧酶基因、GTP 环水解酶Ⅰ基因等[26]；二是转染合成神经营养因子的基因，如神经胶质源性神经营养因子基因、脑源性神经营养因子基因等；三是转染基因表达的调节基因，如 Parkin 基因[27]。将上述基因转染体外细胞后进行脑内移植或通过质粒及病毒载体直接转染在黑质纹状体区细胞，使其表达神经保护性蛋白质，从而起到抗帕金森病的作用。但是基因治疗在目前仍是尚不成熟的治疗手段, 有许多问题需要解决, 比如基因治疗持续表达的时间不长、疗效不稳定及神经胶质 siRNA 的表达可能增加癌变的可能性，故真正应用于人体还需相当长的时间。但是，随着人类基因组计划的完成，基因表达调控机制更深入的阐明以及转基因技术的发展和方法的完善，基因治疗也将会是帕金森病重要的治疗方法。

阐明PD的病因与发病机制,建立客观和可靠的诊断手段,寻找非常有效而副作用少的治疗药物及方法仍然是21世纪神经科学领域的研究重点之一。对于PD的治疗研究,可以预见将会有更多的新药应用于临床,应致力于真正能阻止病情发展的保护性治疗措施的探索。对PD治疗的革命性突破寄希望于新型治疗技术的成熟。

参考文献

[1] Dauer W, Predborski S. Parkinson's disease: mechanisms and models[J]. Neuron,2003,39,889-909.

[2] Andersen JK. Does neuronal loss in Parkinson's disease involve programmed cell death[J].Bioessays,2001,23(7):640-646.

[3] Holden A,Wilman A,Wieler M,et al.Basal ganglia activation in Parkinson′s disease[J].Parkinsonism Relat Disord,2006,12(2):73-77.

[4] Cauli O,Pinna A,Morelli M.Subchronic intermittent caffeine administration to unilaterally 6-hydroxydopamine-lesioned rats sensitizes turning behaviour in response to dopamine D1 but not D2 receptor agonists[J].Behav Pharmacol,2005,16(8):621-626.

[5] Ono K,Hasegawa K,Naiki H,et al.Anti-Parkinsonian agents have anti-amyloidogenic activity for Alzheimer′s beta-amyloid fibrils in vitro[J].Neurochem Int,2006,48(4):275-285.

[6]Yoritaka A,Hattori N,Uchida K,et al.Immunohistochemical detection of 4-hydroxy-nonenal protein adducts in Parkinson′s disease[J].Proc Nat Acad Sci,1996,93(7):2696-2701.

[7] De Erausquin GA.Transactivation of cell death signals by glutamate transmission in dopaminergic neurons[J].Crit Rev Neurobiol,2004,16(1-2):107-119.

[8] Richter G,Sonnenschein A,Grunewald T,et al.Novel mitochondrial DNAmutations in Parkinson′s disease[J].J Neural Transm,2002,109(5-6):721-729.

[9] Hattori N.Etiology and pathogenesis of Parkinson′s disease:from mitochondrial dysfunctions to familial Parkinson′s disease [J]. RinshoShinkeigaku,2004,44(4-5):241-262.

[10] Chu CT, Zhu JH, Cao G,et al. Apoptosis inducing factor mediates caspase-independent 1-methyl-4-phenylpyridinium toxicity in dopaminergic cells[J].J Neurochem,2005,94(6):1685-1695.

[11] Bonifatio V. Genetics of Parkinson' s disease[J]. Minerva Med,2005,96(3):175-186.

[12] Uehara T, Nakamura T, Yao D, et al. S-nitrosylated protein-disulphide isomerase links protein. Misfolding to neurodegeneration[J].Nature, 2006,441(7092):513-517.

[13] Abou-Sleiman PM, Muqit MM, McDonald NO, et al. A heterozygous effect for PINK1 mutation in Parkinson's disease[J]. Ann Neuro, 2006,60(4):414-419.

[14] Mori F, Piao YS, Hayashi S, e t al.α-synuclein accumulates inpurkinje cells in lewy body disease but not in multiple system atrophy[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2003,62(8):812-819.

[15] Corti O, Brice A. Parkin,α-synuclein and other molecular aspects of Parkinson's disease[J]. J Soc Biol, 2002,196(1):95-100.

[16] Bonifatio V, Heutink P. Linking DJ-1 to neurodegeneration offersnovel insights for understanding the paghogenesis of Parkinson's disease[J]. J Molecul Medel,2004,82:163-174.

[17] Walker J, Martin C, Callaghan R. Inhibition of P-glycoprotein function by XR9576 in a solid tumour model can restore anticancer drug efficacy[J]. Eur J Cancer, 2004,40 (4): 594-605

[18] PRIANO L, ALBANI G, BRIOSCHIA, et al. Transdermal apomorphine ermeation from microemulsions : a new treatment in Parkinson's disease[J]. Mov Disord, 2004,19 (8): 937-942

[19] Clarke CE. Are delayed-start design trials to show neuroprotection in Parkinson's disease fundamentally flawed [J]Mov Disord, 2008, 23:784-789

[20] PierriMVaudano E, Sager T, et al. KW26002 protects from MPTP induced dopaminergic toxicity in the mouse [J]. Neuropharmacology,2005, 48(4): 517-524

[21] Savola JM, HillM, Engstrom M, et al. Fipamezole ( JP-1730 ) is a potent alpha -adrenergic receptor antagonist that reduces levodopa-induced dyskinesia in the MPTP-lesioned primate model ofParkinson's disease[J]. Mov Disord, 2003,18 (8): 872-883

[22] Kim JH, Auerbach JM, Rodriguez-Gomez JA, et al. Dopamineneurons derived from embryonic stem cells function in an animal model of Parkinson's disease[J]. Nature, 2002,418(6893):50-56

[23] Lee SH, Lumelsky N, Studer L, et al. Efficient generation of midbrainand hindbrain neurons from mouse embryonic stem cells [J]. Nat Biotechnol, 2000,18(6):675-679.

[24] Ourednik J, Ourednik V, Lynch WP, et al. Neural stem cells displayan inherent mechanism for rescuing dysfunctional neurons [J]. Nat Biotechnol, 2002,20(11):1103-1110

[25] Shan X, Chi L, Bishop M, et al. Enhanced de novo neurogenesis and dopaminergic neurogenesis in the substantia nigra of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced Parkinson's disease-like mice[J]. Stem Cells, 2006,24(5):1280-1287

[26] Wolff JA, Fisher LJ, Xu L, et al. Grafting fibroblasts genetically modified to produce L-DOPA in a rat model of Parkinson's disease[J].Proc Natl Acad Sci USA,1989 ,86(22): 9011-9014

[27] Winklhofer KF. The parkin p rotein as a therapeutic target in Parkinson's disease [J]. Expert Opin Ther Targets, 2007,11 (12):1543-1552

帕金森病模型研究进展

万方数据

帕金森病模型研究进展作者：邓兴力，刘如恩，雷德强，冯忠堂， DENG Xing-li， LIU Ru-en， LEI De-qiang，FENG Zhong-tang 作者单位：邓兴力,冯忠堂,DENG Xing-li,FENG Zhong-tang(昆明医学院第一附属医院神经外科,昆明,650032)，刘如恩,LIU Ru-en(中日友好医院神经外科,北京,100029)，雷德强,LEI De- qiang(华中科技大学同济医学院附属协和医院神经外科,武汉,430022) 刊名：中国比较医学杂志英文刊名：CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINE 年，卷(期)：2008,18(7) 被引用次数：1次参考文献(24条) 1.Jackson-Lewis V;Smeyne BJ MPTP and SNpc DA neuronal vulnerability:role of dopamine,superoxide and nitric oxide in neurotoxicity[外文期刊] 2005(03) 2.Fernagut PO;Chesselet MF Alpha-synuclein and transgenic mouse models[外文期刊] 2004(02) 3.Whitworth AJ;Wes PD;Pallanck LJ Drosophila models pioneer a new approach to drug discovery for Parkinson's disease[外文期刊] 2006(3-4) 4.Fahn S;Sulzer D Neurodegeneration and neuroprotection in Parkinson disease 2004(01) 5.Kitamura Y;Kakimura J;Taniguchi T Protective effect of talipexole on MPTP treated planarian,a unique parkinsonian worm model[外文期刊] 1998(01) 6.Watanabe Y;Himeda T;Araki T Mechanisms of MPTP toxicity and their implications for therapy of Parkinson's disease 2005(01) https://www.wendangku.net/doc/b215733114.html,ngston JW;Ballard P;Tetrud JW Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis[外文期刊] 1983(4587) 8.Litvan I;Halliday G;Hallett M The etiopathogenesis of Parkinson disease and suggestions for future research[期刊论文]-Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 2007(04) 9.Lester J;Otero-Siliceo E Parkinson's disease and genetics 2006(05) 10.Logroscino G The role of early life environmental risk factors in Parkinson disease:what is the evidence[外文期刊] 2005(09) 11.Allam MF;Del Castillo AS;Navajas RF Parkinson's disease risk factors:genetic,environmental,or both[外文期刊] 2005(02) 12.Fornai F;Lenzi P;Gesi M Recent knowledge on molecular components of Lewy bodies discloses future therapeutic strategies in Parkinson's disease[外文期刊] 2003(03) 13.Saunders-Pullman R Estrogens and Parkinson disease:neuroprotective,symptomatic,neither,or both 2003(01) 14.Jellinger KA Recent developments in the pathology of Parkinson's disease 2002(62) 15.Burn DJ Parkinson's disease dementia:what's in a Lewy body 2006(70) 16.Hurley MJ;Jenner P What has been learnt from study of dopamine receptors in Parkinson's disease 2006(03) 17.Vernier P;Moret F;Callier S The degeneration of dopamine neurons in Parkinson's disease:insights from embryology and evolution of the mesostriatocortical system[外文期刊] 2004(dec)

帕金森病临床路径汇编

学习-- 好资料神经病学研究所附院神经病学研究所附院一、帕金森病及帕金森综合征临床路径标准住院流程（一）适用对象。第一诊断为帕金森病（ICD-10 ：G20.02 ）及/或帕金森综合征（继发性帕金森综合征、遗传变性帕金森病、帕金森叠加征群）。（二）诊断依据。根据《临床诊疗指南-神经病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）。帕金森病： 1.依据中老年人发病，临床表现为震颤、强直和运动迟缓以及病程隐袭，缓慢发展等特点，临床诊断可以成立。 2.实验室检查常无诊断价值，下列检查异常者可供参考。（1）．脑脊液：多巴胺的代谢产物高香草酸（HVA ）含量降低。（2）．基因检测：少数家族性PD 患者可能会发现突变基因。（3）.影像学：常规CT或MRI可排除其他疾患有鉴别诊断价值。帕金森综合征：多有明确病因或为其他变性性疾病，引起帕金森症状（震颤、运动迟缓、肌肉僵直等），同时有其他症

状如：眼球运动障碍、直立性低血压、共济失调等。（三）治疗方案的选择。根据《临床诊疗指南-神经病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）。 1.药物治疗（1）.抗胆碱能药（2）．金刚烷胺（3）．左旋多巴多巴胺（4）．DA 受体激动剂（5）. 单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂（6）．儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂（7）.神经保护剂及神经营养剂 2. 手术治疗 3.康复治疗（四）标准住院日。重症或并发症严重者4-6 周，轻症<4 周。（五）进入临床路径标准。 1.第一诊断必须符合ICD-10 ：G20.02 帕金森病及/或帕金森综合征（继发性帕金森综合征、遗传变性帕金森病、帕金森叠加征群）。 2.具有其他疾病诊断，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断临床路径流程。

帕金森病的运动症状波动和异动症

帕金森病的运动症状波动和异动症引言—在接受左旋多巴治疗5年的患者中有多达50%的患者出现运动症状波动(motor fluctuations, MF)和异动症[]。这些症状在起病早的(例如，起病年龄小于50岁)帕金森病(Parkinson disease, PD)患者中尤其常见；并且这些症状仅见于服用左旋多巴的患者，服用其他抗帕金森病药物不会产生症状波动和异动症。(参见) 在左旋多巴治疗的早期阶段患者通常对药物反应良好。然而，随着疾病进展，左旋多巴的效果在每剂用药后约4小时开始减退，导致患者预知需要下次剂量用药。该现象可能由一个观察结果来解释，即在病程早期多巴胺神经末梢还能够储存和释放多巴胺，随着疾病进一步进展和多巴胺神经末梢变性增加，基底神经节中的多巴胺浓度更加依赖于血浆左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期为90分钟，同时肠道对左旋多巴的吸收常常无法预测，造成左旋多巴血浆水平可能出现不规律的波动。 MF为“开”期与“关”期间的变动。“开”期患者对药物反应良好；“关”期患者则又出现基础帕金森综合征的症状。异动症表现为异常的不自主运动，一般表现为舞蹈样动作或肌张力障碍性症状，更严重时可能表现为投掷样或肌阵挛性动作。异动症通常在患者“开”期时出现，可能偶尔以痛性肌张力障碍的形式出现在患者的“关”期，尤其在晨醒时，此时由于整夜没有服药，服药间隔时间过长，造成戒断反应，出现了足肌张力障碍性内旋(通常在帕金森病症状较重的一侧)。本专题将讨论晚期PD患者出现MF的药物治疗。PD的一般治疗方法将单独讨论。(参见) 手术是晚期PD患者的另一种治疗选择，因为对有晚期典型的PD伴MF的特定患者，当药物治疗无法进一步改善症状时，对丘脑底核或苍白球的双侧深部脑刺激似乎能改善患者的运动功能。晚期PD患者的手术治疗将在别处讨论。(参见) 疗效减退现象—晚期PD患者在服用一剂左旋多巴后不到4小时就开始感觉到疗效减退或剂末效应。改变左旋多巴给药—如果患者用药剂量相对较小且没有副作用，最初可通过增加左旋多巴的剂量来治疗患者的疗效减退[]。然而，加大药物剂量常会加重副作用，却不会有效地增加药物剂量的持续作用时间。通常来说，缩短用药间隔同时每次服用较低剂量的药物是一种更有效的方法。然而常常很难精确地逐渐调整药物剂量；并且一些患者开始出现“全或无”反应，因此每次服用的较低剂量导致患者没有明显的临床反应。这种现象的出现是因为在疾病晚期，药物反应所需的阈值高于疾病早期。当采用片剂难以调整给药剂量和给药间隔时，则偶尔会给予患者液体息宁()。然而，这种方法通常不实用，因为息宁不溶于水，而且目前没有商品化的液体息宁制剂可供使用。现已有液体息宁每日供应的制备说明，但这种方法最好留给专业人士使用[]。如果可获得左旋多巴-凝胶输注液，可通过经皮胃空肠造瘘置管泵给予该药物来取代口服左旋多巴-卡比多巴，以缩短“关”期。一项为期12周的双盲随机对照试验为该做法提供了支持，该试验纳入了71例晚期PD患者[]。结果发现，与间断给予口服左旋多巴-卡比多巴速释剂相比，持续输注左旋多巴-卡比多巴凝胶引起了运动症状“关”期平均时间vs 小时)以及无令人困扰异动症的“开”期平均时间vs 小时)改善显著更多。该方法的缺点包括需要手术经皮置管以及该置管的相关不良事件。左旋多巴持续释放(sustained-release, SR)剂型(如息宁控释片)可能有助于疗效减退现象的早期阶段，并且可能使左旋多巴的效力持续时间在一整天中额外增加多达90分钟[]。但是，以上结论的证据并不一致[]，美国神经病学会(American Academy of Neurology, AAN)在2006年发布的实践参数总结到：与速释剂型相比，SR剂型并没有减少“关”期时间[]。此外，息宁控释片的吸收不如息宁速释片好；因此，可能需要增加大约30%的个体剂量以达到相同的临

中医治疗帕金森病的研究进展

中医治疗帕金森病的研究进展帕金森病（PD）是中老年人常见的一种神经系统变性疾病。中医属于“颤证”、“振掉”等。西医治疗本病虽已有190多年的历史，但治疗方法单一，且副作用多。祖国传统医学对颤证的认识自古有之，近年来中医药在治疗本病上疗效显著，且可延缓病情进展。本文将对近年来中医治疗帕金森的治疗近况总结归纳，为中医对帕金森的治疗提供参考。标签：帕金森病；颤证；中医帕金森病（PD）又称为称为震颤麻痹，是中老年人群常见的神经系统退行性疾病。以中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元变性死亡为主要的病理改变。由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。发病年龄多见于50岁以上，男性患病率稍大于女性。临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常[1]。其病情随时间延长而逐渐加重，严重影响到患者的生活质量。中医称本病为“颤证”、“颤震”、“振掉”等，早在《黄帝内经》中就有对本病的描述，古代医家对治疗本疾患有着独到的经验，多数医家认为本病病位主要在脑，多与肺、肝、脾、肾相关[2]。现代医家在前人的基础上进一步升华，近年来中医对于本病的治疗临床疗效显著，可延缓病情发展及减少西药的副作用。本文概述如下。 1 病因病机 1.1 肝肾阴虚《素问·至真要大论》曰：“诸风掉眩皆属于肝”，“诸暴强直皆属于风”，阐明了风邪侵及人体为标，肝肾亏虚是本。孙一奎《赤水玄珠》言：“非寒禁鼓栗，乃木火上盛，肾阴不充，下虚上实，实为痰火，虚则肾亏”阐明气血亏虚，筋失濡养而发病。陈建宗，黄晨[3]等认为本病常见于中老年，进入中老年后肾精逐渐亏虚，加上调养不当，久病耗气，使更加匮乏，肝肾同源，终致肝肾俱亏的病机关键。胡玉英[4]认为该病多因摄养失调，肾精暗耗，而致肝肾俱亏，髓海失充，神机失养，经脉肢体失主而发本病。 1.2 气血两虚韩景献[5]认为本病责之年老体弱，久病耗气，气虚则血无以生，故血虚，血虚则生风，而致震颤。徐金辉，伦九红[6]等认为本病在老年时期发病率高，责之其年老病多，久病内竭气血，气血虚少筋脉失养，终则虚风内动而得之。陈梦云，刘毅[7]提出在《素问·阴阳应象大论》有言：“年四十，而阴气自半也，起居衰矣”。故中年以后气血衰半，气主温煦，血主濡润，气血两虚，四末不荣，经脉失养发为本病。赵冠英[8]认为本病常见老年，年老则气血虚，一则脏腑气血阴液不足，筋脉失养，一则阴虚不能敛阳，阳亢而化风，故发本病。

帕金森病临床路径

神经病学研究所附院神经病学研究所附院一、帕金森病及帕金森综合征临床路径标准住院流程（一）适用对象。第一诊断为帕金森病（ICD-10：G20.02）及/或帕金含量降低。（2）．基因检测：少数家族性PD 患者可能会发现突变基因。（3）．影像学：常规CT 或MRI 可排除其他疾患有鉴别诊断价值。

帕金森综合征：多有明确病因或为其他变性性疾病，引起帕金森症状（震颤、运动迟缓、肌肉僵直等），同时有其他症状如：眼球运动障碍、直立性低血压、共济失调等。（三）治疗方案的选择。根据《临床诊疗指南-神经病学分册》（中华医学会编重症或并发症严重者4-6周，轻症<4周。（五）进入临床路径标准。 1.第一诊断必须符合ICD-10：G20.02 帕金森病及/或帕金森综合征（继发性帕金森综合征、遗传变性帕金森

病、帕金森叠加征群）。 2.具有其他疾病诊断，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断临床路径流程。（六）住院期间检查项目。 1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、电解质、血糖、内分泌指标、脑血管危险因素、感染性疾病筛查（乙肝、梅毒、艾滋病等）；（3）心电图；（4）胸片；（5）头颅CT/MRI；（6）帕金森统一量表（UPDRS） 2.根据患者病情可选择的检查项目：（1）卧立位血压、卧立位TCD、膀胱残余尿。（2）非运动障碍：情绪量表（汉密尔顿焦虑抑郁量表）、睡眠量表（匹斯堡睡眠量表）、智力测定（MoCA 量表）、腰椎穿刺术（3）颈动脉彩超，MRA，DSA等。（七）治疗方法。 1.如帕金森综合征有明确病因尚需进一步干预。 2.根据患者病情程度、年龄、就业情况和经济状况等因素综合考虑进行药物选择主要包括症状性治疗和保护性

神经内科十种技术病种及临床路径题库

一、颅内静脉窦血栓形成一、颅内静脉窦血栓形成临床路径（一）适用对象。第一诊断为颅内静脉窦血栓形成（ICD-10：I67.6）。（二）诊断依据。根据《临床诊疗指南-神经病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）、《中国脑血管病防治指南》（中华医学会神经病学分会）。 1.急性或亚急性起病，伴有或不伴有意识障碍。 2.临床表现多样，主要为颅内压增高、癫痫发作和神经功能缺损。 3.头颅CT直接征象和间接征象提示颅内静脉系统血栓，头颅MRV显示颅内静脉窦显影不良，DSA显示颅内静脉窦显影不良。 4.腰穿脑脊液压力增高，常规、生化检查能排除其他疾病。 5.排除良性颅内压增高等。（三）选择治疗方案的依据。根据《临床诊疗指南-神经病学分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社）和《中国脑血管病防治指南》（中华医学会神经病学分会）。 1.抗血栓治疗：（1）抗凝：普通肝素/低分子肝素或华法令（每日监测APTT、INR）。（2）溶栓：尿激酶或r-TPA。 2.病因治疗：针对炎症性和非炎症性两类疾病进行治疗。 3.对症治疗：（1）降低颅内压。（2）控制体温。（3）防治癫痫。（4）维持水电解质平衡。（5）治疗感染。（6）营养支持。（四）标准住院日为2–4周。（五）进入路径标准。 1.第一诊断必须符合ICD-10：I67.6颅内静脉窦血栓形成疾病编码。 2.患有其他疾病，但住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断临床路径流程实施。 3.无严重脑内出血及其他并发症和伴发疾病（恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫系统疾病、

心、肺、肝、肾功能衰竭、外伤等）。（六）住院期间检查项目。 1.必需的检查项目：（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、电解质、血糖、血沉,感染性疾病筛查（乙肝、梅毒、艾滋病等）、血同型半胱氨酸、凝血功能、抗“O”、纤维蛋白原水平；（3）心电图、X线胸片；（4）腰穿脑脊液压力、常规生化、病原学检查等检查；（5）头颅CT平扫及增强扫描、头颅MRI和CTV/MRV。 2.根据患者病情可选择的检查项目：肿瘤全项、抗核抗体、ENA、类风湿因子、蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗体、全脑血管造影（DSA）。（七）选择用药。 1.尿激酶或r-TPA等溶栓药物（急性起病，病程相对较短患者）。 2.普通肝素/低分子肝素及华法令（每日监测APTT、INR）等。 3.甘露醇、甘油果糖、速尿等（颅内压增高患者）。 4.对症治疗药物：（1）有癫痫发作者抗痫药物治疗。（2）纠正水、电解质紊乱药物。（八）出院标准。 1.病情平稳和神经功能缺损表现有所好转。 2.并发症得到有效控制。（九）变异及原因分析。 1.原发疾病或并发症使病情危重，需转入ICU治疗。 2.住院期间感染（颅内或颅外）加重，需进一步抗感染治疗，从而导致住院时间延长和费用增加。 3.颅内压难以控制并有引起脑疝可能者需请神经外科协助诊治。 4.并发症加重者须进一步治疗，从而导致住院时间延长和住院费用增加。

2017年NICE帕金森病指南：运动症状的药物治疗

2017年NICE帕金森病指南：运动症状的药物治疗导读：近日，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布了最新的成人帕金森病指南，内容涵盖了18岁以上帕金森病患者的诊断和治疗要点。该指南是自2006年以来的首次更新，增加了关于帕金森病症状治疗、脑深部电刺激、冲动控制障碍的监测和控制以及姑息治疗方面的新建议。本文(2017年)首先为大家带来帕金森病运动症状药物治疗的推荐要点。 ?在对帕金森病患者进行治疗之前，需讨论： ?患者个人的临床情况，如患者的症状、合并症和联合用药的风险； ?患者个人的生活方式、偏好、需求和目标； ?不同种类药物的潜在获益与风险。 ?抗帕金森药物不可突然撤药，或由于吸收不良（如胃肠炎、腹部手术）而突然减量，以避免发生急性运动障碍或恶性综合征。

?由于恶性综合征的风险，不应使用停止抗帕金森药物（即“休药期”）的方法来减少运动并发症。 ?鉴于突然更换抗帕金森药物的风险，所有住院治疗或在家接受护理的帕金森病患者均应做到： ?在恰当的时候给药，一些情况下这意味着需要自己用药； ?通过帕金森病专家调整用药，或仅在与帕金森病专家讨论过后方可调整用药。一线治疗 ?当早期阶段的帕金森病患者运动症状影响其生活质量时，给予左旋多巴治疗。 ?对于早期阶段的帕金森病患者，当运动症状不会影响生活质量时，考虑选择多巴胺受体激动剂、左旋多巴或单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂。 ?不要给予患者麦角衍生类多巴胺激动剂作为帕金森病的一线治疗。信息与支持 ?帕金森病患者开始接受治疗时，请将以下风险信息以口头和书面信息的形式告知患者家属及护理人员，并记录讨论情况：

?所有多巴胺能治疗都可引起冲动控制障碍，且多巴胺激动剂风险增加； ?所有帕金森病治疗都可引起精神症状（幻觉和妄想），且多巴胺激动剂风险增加。运动症状的辅助治疗 ?如果帕金森病患者出现异动症和/或运动症状波动，包括剂末现象，则在对治疗进行调整之前，应先咨询帕金森病专家。 ?尽管已经提供了最佳左旋多巴治疗，但患者仍然发展为异动症或运动症状波动，则提供多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂或儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，作为帕金森病患者左旋多巴的辅助治疗。在此之前需讨论： ?患者个人的临床情况，如患者的症状、合并症和联合用药的风险； ?患者个人的生活方式、偏好、需求和目标； ?不同种类药物的潜在获益与风险。 ?在大多数情况下，应选择非麦角衍生的多巴胺激动剂，因为麦角衍生的多巴胺激动剂需要进行监测。 ?仅在下列情况下考虑使用麦角衍生多巴胺激动剂，作为帕金森病患者左旋多巴治疗的辅助：

帕金森病的最新国内外研究进展

应羞笠螳垒盎痘数量堑国内窆Ｅ盈窒迸基筮！塑帕金森病的最新国内外研究进展卢芳刘树民杨婷婷（黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江哈尔滨１５００４０）［关键词】发病机制；临床治疗；帕金森病［中图分类号】Ｒ７４２．５［文献标识码）Ａ［文章编号］１００５－９２０２（２００９）０９?１１７１．，０４帕金森病（ＰＤ）是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统变性疾病。其基本病理特征是黑质致密区多巴胺（ＤＡ）神经元变性伴胞浆内嗜酸性包涵体即Ｌｅｗｙ小体形成，导致黑质纹状体通路破坏及尾状核、壳核中ＤＡ含量减少。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损。ＰＤ病情呈进行性加重，严重限制病人的活动能力及影响病人的生活质量，如果不进行积极有效的治疗，病人生存期明显缩短，晚期因长期卧床而死于肺炎和尿路感染等并发症。目前ＰＤ的发病机制尚未明确，已有研究表明与遗传、环境因素、感染、衰老、氧化应激、过多的自由基形成及神经生长因子缺乏等有关，是多种机制协同作用的结果…。ＰＤ至今仍无有效的治疗措施。１ＰＤ的发病机制１．１ＤＡ、乙酰胆碱（ＡＣｈ）等神经递质失衡学说ＤＡ为纹状体内的抑制性递质，ＡＣｈ为兴奋性递质，正常时两者处于动态平衡状态。患ＰＤ时，黑质的ＤＡ神经元变性、脱落及黑质－纹状体系统神经通路的神经纤维变性，导致ＤＡ显著减少，而ＡＣｈ含量却无明显变化，ＤＡ的抑制作用降低，ＡＣｈ的兴奋作用相对增强，两者动态平衡受到破坏，从而出现ＰＤ的症状Ｂ’。１．２线粒体功能障碍ＰＤ患者普遍存在着线粒体复合物Ｉ活性下降，活性氧（ＲＯＳ）生成增加。线粒体上的质子泵功能下降，膜电压降低和渗透性通道开放，从而触发凋亡过程。线粒体复合物Ｉ缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性死亡的易感性ｐｏ。１．３氧化应激与脑内其他部位相比，黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态，原冈有：①ＤＡ的代谢过程中产生大量的自由基；②ＤＡ自身氧化形成的神经黑色索中含大量的铁离子，这种还原型铁离子可与ＤＡ代谢中产生的过氧化氢反应生成高度毒性的羟自由基，进而导致脂质过氧化，黑质神经元凋亡。正常情况下，ＤＡ毒性产生的过氧化氧被还原璎谷胱甘肽清除，故不会造成危害。但在ＰＤ病人残存的ＤＡ神经元中，可基金项目：教育部２００６年度“春晖计划”科研合作项目；黑龙江省杰出青年科学基金项目（ＪＣ２００７０５）；黑龙江省教育厅海外学人科研资助项目（１１５３ｈ１８）通讯作者：刘树民（１９６３．），男，博士，教授．博士生导师，主要从事中药临床药效物质基础研究及中药药性理论研究。第一作者：卢芳（１９７９一），女，博士，主要从事中药临床药效物质基础研究及中药药性理论研究。?１１７ｌ? 能因代偿作用，使得ＤＡ的毒性加速，或单胺氧化酶（ＭＡＯ）一Ｂ（降解ＤＡ生成Ｈ：０２）活性增高，或还原型谷胱甘肽缺乏，导致Ｈ：０：不能有效清除，并与还原型铁离子通过Ｆｅｎｔｏｎ反应，生成高度毒性的羟自由基。氧化应激与线粒体功能障碍互为因果，恶性循环。氧化应激产生的大量自由基可损伤线粒体复合物Ｉ。另一方面，线粒体复合物Ｉ的抑制导致更多自由基的生成。这构成了目前ＰＤ发病机制中最为多数学者认同的学说。１．４谷氨酸的毒性作用在ＰＤ中，谷氨酸的神经毒性作用机制如下：①亲离子型谷氨酸受体中的Ｎ?甲基一Ｄ一天冬氨酸（ＮＭＤＡ）型受体受谷氨酸激活后，导致大量的细胞外ｃａ＋内流，胞内Ｃａ＋大量增加，激活Ｃａ＋依赖性蛋白酶，导致神经元坏死和／或凋亡。②谷氨酸可激发线粒体自由基的生成，引起线粒体功能障碍，这种毒性作用与ＮＭＤＡ受体无关。谷氨酸的神经毒性作用与ＰＤ发生之间的关系渐被重视。目前应用ＮＭＤＡ受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂治疗ＰＤ也是ＰＤ研究的热点之一［”。１．５免疫炎性机制已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与了ＰＤ神经变性的发病过程。临床发现ＰＤ患者血液和脑脊液中淋巴细胞数目增多，其脑脊液可引起体外培养的ＤＡ能神经元的死亡，同时患者体内免疫球蛋白复合物、细鲺因子和Ｃ一反应蛋白等多项指标发生改变。因此，目前免疫炎症机制已成为ＰＤ发病机制研究的又一热点…。１．６细胞凋亡学说神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致ＰＤ患者黑质细胞凋亡的可能原因：①线粒体功能缺陷与氧化应激；②细胞色素Ｃ：细胞色素ｃ在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子，起着重要作用；③凋亡诱导因子：它是一种５７ｋＤ的双功能黄索蛋白，除具有电子供体／受体功能外，还可独立作用于核染色质，具有促凋亡作用。④金属离子：研究显示中脑黑质含色素的神经元具有蓄积金属元素的特性，此部位多种金属元素的蓄积已被证实有促黑质细胞凋亡的作用，有锰离子、ｃａ“、铁离子、镁离子等。（ＤＣａｓｐａｓｅ：它是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，已经证实Ｃａｓｐａｓｅ的激活都发生在细胞凋亡之前，属于凋亡起始因子。被活化的Ｃａｓｐａｓｅ蛋白酶激活后通过级联反应激活下游的Ｃａｓｐａｓｅ效应分子，最后水解一系列底物，造成ＤＮＡ降解，进入细胞凋亡的最终通路。⑥受细胞内多种基因调节物影响．主要是ｂｃｌ－２家族（Ｃ—ｍｙｅ，Ｃ—ｌｏｓ，Ｃ－ｊｕｎ，ＩＣＥ，ｐ５３，Ｆａｓ等）ｔ５，６］。１．７转运体失调学说转运体失调学说能解释ＤＡ能神经元选择性缺失的机制。对ＤＡ毒性作用机制的研究以及能产生万方数据

2017年帕金森病十大研究进展

2017年帕金森病十大研究进展 2017年帕金森病十大研究进展第一位：Nature报道α-synuclein可能是引起PD中T细胞免疫异常的关键抗原，提示PD的发生可能与自身免疫机制相关。Sulzer et al. T cells from patients with Parkinson'sdisease recognizeα-synuclein peptides.Nature. 2017 Jun29;546(7660):656-661. AbstractGenetic studies have shown the association of Parkinson'sdisease with alleles ofthe major histocompatibility complex. Here we show that a defined set ofpeptides that are derived from α-synuclein, a protein aggregated in Parkinson'sdisease, act as antigenic epitopes displayed by these alleles and drivehelper and cytotoxic T cell responsesin patients with Parkinson's disease. These responses may explain theassociation of Parkinson's disease withspecific major histocompatibility complex alleles. 第二位：Lancet临床试验证实糖尿病治疗药物Exenatide（GLP-1激动剂）可以用于治疗帕金森病Athauda et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson'sdisease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Oct7;390(10103):1664-1675. AbstractBACKGROUND:Exenatide, a glucagon-like peptide-1

帕金森病晚期并发症(优.选)

帕金森病晚期并发症文章目录*一、帕金森病晚期并发症*二、帕金森病并发症的防治*三、帕金森病的饮食注意帕金森病晚期并发症1、帕金森病晚期并发症之心理障碍心理障碍性并发症常发生于晚期帕金森病患者,主要是由于肢体震颤、僵直,以及缺乏面部表情而呈现的面具脸,加上说话含混不清、语调单一、流口水等行为,使患者常感自卑,害怕参加社会活动,不愿去公共场所而疏于人际交往,久而久之就会发生心理障碍性病症。 3、帕金森病晚期并发症之植物神经功能障碍植物神经功能障碍也是帕金森病患者常出现的一类并发症,主要表现有4个,即营养障碍和水电解质紊乱,与患者的吞咽困难、饮食减少、液体补充不足密切相关;食管扩张,放射检查可发现胃部及食管返流,患者常伴有胸骨后的烧灼感,主要是食管括约肌功能不良引发;胃排空延迟,以餐后饱胀、恶心、呕吐为主要症状;小肠运动功能不良,放射检查提示小肠有扩张趋势。 4、帕金森病晚期并发症之感染一般的呼吸道感染、发热都会使本病症状加重。病人由于免疫功能低下,感冒经常发生,也容易罹患支气管炎、肺炎、胃肠炎等,晚期卧床的病人,完全丧失生活自理能力,不能独立起坐,甚

则不能自行翻身,兼之营养不良,皮肤受压,常致褥疮。坠积性肺炎、吸入性肺炎、心功能衰竭是晚期病人常见的并发症,最终可以导致死亡。尿频也常成为帕金森病人求医的原因,尤其夜间尿频给病人带来不少麻烦。男性病人常合并前列腺肥大,可导致排尿困难。女性病人因护理不周,尿便浸渍等,可造成泌尿系统反复感染直至肾功能损害。感染、败血症是导致本病晚期死亡的重要原因。帕金森病并发症的防治运动并发症的诊断与治疗:中晚期帕金森病患者可出现运动并发症,包括症状波动和异动症。症状波动(motor fluctuation)包括疗效减退(wearing-off)和“开-关”现象(on-off phenomenon)。疗效减退指每次用药的有效作用时间缩短。患者此时的典型主诉为“药物不像以前那样管事了,以前服一次药能维持4小时,现在2个小时药就过劲了。”此时可通过增加每日服药次数或增加每次服药剂量,或改用缓释剂,或加用其他辅助药物。 “开-关”现象表现为突然不能活动和突然行动自如,两者在几分钟至几十分钟内交替出现。多见于病情严重者,机制不明。患者此时的典型主诉为“以前每次服药后大致什么时候药效消失自己能估计出来,现在不行了,药效说没就没了,很突然。即使自认为药效应该还在的时候也会突然失效”。一旦出现“开-关”现

NICE帕金森病指南：运动症状的药物治疗

2017年NICE帕金森病指南：运动症状得药物治疗导读：近日，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布了最新得成人帕金森病指南，内容涵盖了18岁以上帕金森病患者得诊断与治疗要点。该指南就是自2006年以来得首次更新，增加了关于帕金森病症状治疗、脑深部电刺激、冲动控制障碍得监测与控制以及姑息治疗方面得新建议。本文(2017年)首先为大家带来帕金森病运动症状药物治疗得推荐要点。 ?在对帕金森病患者进行治疗之前，需讨论： ?患者个人得临床情况，如患者得症状、合并症与联合用药得风险； ?患者个人得生活方式、偏好、需求与目标； ?不同种类药物得潜在获益与风险。 ?抗帕金森药物不可突然撤药，或由于吸收不良（如胃肠炎、腹部手术）而突然减量，以避免发生急性运动障碍或恶性综合征。

?由于恶性综合征得风险，不应使用停止抗帕金森药物（即“休药期”）得方法来减少运动并发症。 ?鉴于突然更换抗帕金森药物得风险，所有住院治疗或在家接受护理得帕金森病患者均应做到： ?在恰当得时候给药，一些情况下这意味着需要自己用药； ?通过帕金森病专家调整用药，或仅在与帕金森病专家讨论过后方可调整用药。一线治疗 ?当早期阶段得帕金森病患者运动症状影响其生活质量时，给予左旋多巴治疗。 ?对于早期阶段得帕金森病患者，当运动症状不会影响生活质量时，考虑选择多巴胺受体激动剂、左旋多巴或单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂。 ?不要给予患者麦角衍生类多巴胺激动剂作为帕金森病得一线治疗。信息与支持 ?帕金森病患者开始接受治疗时，请将以下风险信息以口头与书面信息得形式告知患者家属及护理人员，并记录讨论情况：

?所有多巴胺能治疗都可引起冲动控制障碍，且多巴胺激动剂风险增加； ?所有帕金森病治疗都可引起精神症状（幻觉与妄想），且多巴胺激动剂风险增加。运动症状得辅助治疗 ?如果帕金森病患者出现异动症与/或运动症状波动，包括剂末现象，则在对治疗进行调整之前，应先咨询帕金森病专家。 ?尽管已经提供了最佳左旋多巴治疗，但患者仍然发展为异动症或运动症状波动，则提供多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂或儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，作为帕金森病患者左旋多巴得辅助治疗。在此之前需讨论： ?患者个人得临床情况，如患者得症状、合并症与联合用药得风险； ?患者个人得生活方式、偏好、需求与目标； ?不同种类药物得潜在获益与风险。 ?在大多数情况下，应选择非麦角衍生得多巴胺激动剂，因为麦角衍生得多巴胺激动剂需要进行监测。 ?仅在下列情况下考虑使用麦角衍生多巴胺激动剂，作为帕金森病患者左旋多巴治疗得辅助：

神经内科临床路径

神经内科临床路径主编：蒲传强副主编：黄旭升、于生元、张家堂编者（按姓氏笔画排序）：贾渭泉、王湘庆、田成林、石强、刘若卓、杨飞、崔芳、崔荣太、黄德晖、董钊

目录病名编写人页码1．短暂性脑缺血发作………………………田成林……………………… 3-6 2．脑出血……………………………………田成林……………………… 7-11 3．蛛网膜下腔出血…………………………刘若卓……………………… 12-16 4．烟雾病……………………………………刘若卓……………………… 17-21 5．脊髓前动脉综合征………………………田成林……………………… 22-25 6．颅内静脉窦血栓形成……………………田成林……………………… 26-30 7．结核性脑膜炎……………………………张家堂……………………… 31-36 8．化脓性脑膜炎……………………………张家堂……………………… 37-42 9．病毒性脑膜炎……………………………张家堂……………………… 43-47 10．肥厚性硬脑膜炎…………………………………………………………… 48-52 11．病毒性脑炎………………………………张家堂……………………… 53-58 12．单纯疱疹病毒性脑炎……………………………………………………… 59-64 13．亚急性海绵状脑病………………………………………………………… 65-70 14．癫痫……………………………………王湘庆……………………… 71-78 15．癫痫持续状态…………………………王湘庆……………………… 79-83 16．吉兰-巴利综合征………………………黄德辉……………………… 84-88 17．慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）………崔芳………89-91 18．POEMS综合征…………………………崔荣太……………………… 92-96 19．面神经炎………………………………杨飞……………………… 97-99 20．动眼神经麻痹…………………………………………………………… 100-102 21．肘管综合征……………………………崔芳……………………… 103-104 22．腓总神经麻痹…………………………杨飞……………………… 105-107 23．多发性硬化……………………………黄德辉……………………… 108-112 24．视神经脊髓炎…………………………黄德晖……………………… 113-117 25．急性播散性脑脊髓炎…………………黄德晖……………………… 118-122 26．急性脊髓炎……………………………黄德辉……………………… 123-127 27．帕金森病………………………………田成林……………………… 128-131 28．多系统萎缩……………………………王湘庆……………………… 132-134 29．肌萎缩侧索硬化………………………崔芳……………………… 135-137 30．亨廷顿舞蹈病…………………………董钊……………………… 138-140 31．肌张力障碍…………………………………………………………………141-143 32．肝豆状核变性…………………………董钊……………………… 144-146 33．亚急性联合变性………………………杨飞……………………… 147-151 34．韦尼克脑病……………………………王湘庆……………………… 152-153 35．亚急性小脑变性………………………崔荣太……………………… 154-158 36．低颅压综合征………………………………………………………………159-162 37．多发性肌炎……………………………崔荣太……………………… 163-167 38．包涵体肌炎……………………………………………………………… 168-172 39．重症肌无力……………………………黄德辉……………………… 173-179 40．Lambert-Eaton肌无力综合征…………石强……………………… 180-182 41．周期性瘫痪……………………………石强……………………… 183-186 42．肌营养不良……………………………………………………………… 187-191 43．强直性肌营养不良……………………………………………………… 192-195 44．线粒体脑肌病…………………………石强……………………… 196-198 45．丛集性头痛……………………………………………………………… 199-201 46．紧张型头痛……………………………刘若卓……………………… 202-204 47．偏头痛…………………………………………………………………… 205-208

帕金森病运动并发症中西医结合诊治专家共识(2020)

帕金森病运动并发症中西医结合诊治专家共识（2020）帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种中老年人常见的神经系统退行性疾病。主要临床症状包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状和嗅觉减退、便秘、抑郁等非运动症状。左旋多巴替代治疗是其最主要的临床治疗方法，贯穿疾病全程，该药物在PD晚期可诱发运动并发症，增加疾病的致残性进而影响患者的生活质量，成为PD治疗的重点与难点。PD运动并发症是指随着疾病进展和药物治疗而出现的临床异常表现，主要类型包括运动波动和异动症。中西医在PD运动并发症的诊疗中各有优势，但尚未形成统一共识。为了提高PD诊疗水平，充分发挥中西医诊疗PD运动并发症的优势，更好地指导我国PD的临床实践，上海中西医结合学会神经系统慢病管理专业委员会（筹）组织国内中西医领域从事PD和脑病研究的专家，在以往中国PD治疗指南基础上，综合近年来PD运动并发症最新循证医学证据，参考国内中西医结合的常用疗法，结合专家临床经验，充分考虑疗效、风险及经济等多方面因素进而形成此专家共识。此共识仅为学术性指导建议，在临床实践中，应结合患者和医疗的具体情况，进行中西医结合的个体化诊疗。

1.流行病学及危险因素我国PD患者运动并发症中“剂末”现象和异动症的发生率分别为46.5%和10.3%。其发生受多种因素影响，依据目前研究现状，可将其危险因素分为可控和不可控因素，前者包括药物使用的起始时间、种类和方式等，后者包括年龄、性别和临床亚型等。 2.临床分型 2.1 运动波动运动波动指随着疾病的进展以及药物的长期治疗，患者对药物产生波动性反应，依据其临床表现与给药周期的关系，可分为“剂末”现象、“开”期延迟或无“开”期、“开-关”现象和“冻结”步态4型。 2.1.1 “剂末”现象这是PD治疗中最常见且最早出现的运动并发症，指患者对一剂多巴胺能药物的反应在服用下一剂药物之前会减弱（通常少于4h），并出现相应的运动症状（如运动迟缓、震颤、僵硬以及起坐困难等）或非运动症状（如疼痛、感觉异常、抑郁、焦虑、静坐不能以及重复刻板动作等）。再次给药后上述症状明显缓解（有时仅持续1-2h）。“剂末”现象中症状的波动与给药周期相关，可以预测。