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头孢丙烯分散片体外溶出研究综述1

头孢丙烯分散片体外溶出研究综述

药品作为一种作用于人体的特殊商品,其使用目的明确,但同时一般均伴有副作用,威胁消费者生命安全。因此,控制药品的质量则显得尤为重要。固体制剂,作为应用最广泛的口服药物,其在人体内的释放和吸收则是药效的关键。而针对于我国国内用药的现状——某些固体制剂国产药与进口原研药相比,临床疗效相距甚远。有时候,甚至于同一企业生产的不同批次的药品溶出度测定也不尽相同。[1] 所以,为了使得药物的药效得到确实的保证,溶出度的测定便变得不可或缺。其中,溶出试验则是作为评价药效的一种方法,固体制剂只有溶出才能被机体吸收,而溶出量的多少,则可作为药效的参考指标之一。因此,各国药品质量标准均对许多药物制剂都规定了溶出度测定项目。

对于本文所要测定的头孢丙烯分散片,一方面根据其给药特点,要求药物在体内尽快释放达到有效治疗量,以减少毒副作用,溶出试验则是模拟人体内环境进行的,从而得到一条等效于人体的生物利用度的溶出曲线来作为评价药效的依据;另一方面,分散片一般要求在水中尽快地崩解成小颗粒,并能形成均匀的混悬液。所以,一般会加入助崩解的辅料,但有些辅料虽然能够加速崩解,同时却会影响溶出,使得有时溶出情况却并不理想[2]。所以,溶出度的测定则成了控制分散片质量的标准之一。

1.头孢丙烯分散片

头孢丙烯是半合成的口服第二代头孢菌素类抗生素治疗上、下呼吸道感染、耳鼻喉感染、软组织感染和急性淋菌性尿道炎等疾病,且因为其抗菌谱较广、抗菌活性高、不良反应轻微、吸收迅速、服用方便,已成为轻中度感染的首选用药之一。[3]但由于头孢丙烯具有β-内酰胺环性质较不稳定,故而难免会对用药的安全性造成影响。而伴随着化学、生物学、材料学以及其他药学相关学科的飞速发展,各种剂型也随之应运而生,头孢丙烯也被制成各种不同的剂型来确保其对β-内酰胺酶的稳定性。在现今的上市药品中具有多种剂型,包括头孢丙烯胶囊,头孢丙烯片,头孢丙烯干混悬剂,头孢丙烯分散片等等。本文所述,头孢丙烯分散片则是近几年来新发展起来的倍受消费者关注的一种剂型。之所以受欢迎则主要由于分散片主要作为一种解决难溶性药物和生物利用度而产生的常用剂型,除了具有普通片剂的稳定性好,便于携带,计量准确,服用方便等优点外,更具有区别于一般片剂具有崩解时间短、药物溶解迅速、吸收快、生物利用度高等优点。对于头孢丙烯这一类抗菌素来说,根据抗生素后效应(PAE),应采用脉冲给药,即快速溶出,使血药浓度迅速达到MIC (最低抑菌浓度),以减少不良反应.[4]所以,结合该药在体内的药代特点,将该药物做成分散片的形式,可使其口服后迅速崩解从而达到预期给药目的。

2.溶出试验

2.1溶出度试验的发展

药物溶出度是指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂,在规定溶剂中,在一定条件下的溶出速度和程度[5]。药物是应用于人体的一类产品,药物的药效,即在体内的生物利用度则成为关键。但我们若直接通过用药于人体来观察药物的药效,则是有违于我们检测药品质量的初衷的。而早在1948年Sperandio在研究片剂

崩解时曾说过:片剂的崩解形式,关系到它的有效性,但药物的溶出速率可能是一个重要的因素[6] .此后,人们便积极开始这方面的研究,并进一步用事实证明了固体制剂中药物的溶出与吸收的关系。因此溶出试验这一体外溶出的研究方法得以发展,各国也将溶出试验作为评定固体制剂药效的一个重要项目。并且随着人们对溶出度的不断研究与深入,对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今,该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念,且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。

2.2溶出试验的特点

近年来,随着人们对于溶出试验的不断探索研究和完善后,溶出试验作为药品质量控制的重要手段之一已经越来越被认可,我国在1985年版药典中正式收载了7个品种的溶出度检查项目;1990年版为43个,1995年版为134个,2000年版扩大到200多个品种[7]。从该趋势不难看出容出度试验已逐渐开始被人们重视并逐渐成为一个重要的药品质量检测指标。而究其原因,溶出度试验除了简便易行外,更具有直观有效等特点,而且溶出度试验不仅仅是对溶出进行测定,它还涵盖了很多方面的内容,可作为更多项目的评定依据。首先来说,溶出试验之所以作为药品质量评价的依据是因为,在针对不同药厂生产的同种类药品而言,通过进行溶出度试验并绘制溶出曲线后,可以通过两条溶出曲线的对比而比较其溶出过程,从而直观地反映出两个药厂生产的药品质量的优劣。另外,即使针对同一药厂生产的同种药品而言,其同一批次中,可随机抽样进行溶出度试验而检测其含量均匀度;而对于不同批次的同种药品而言,也可通过溶出度试验来进行均一性试验。并且可以通过以上工作所得的试验结果用来观察和评价药品的生产工艺。

2.3溶出度试验的方法

溶出度试验主要由两个方面构成,一个是溶出操作的环节,一个则是溶出量的测定。

2.3.1溶出方法[8]

2010版《中国药典》收载了三种方法,分别是转篮法,浆法,小杯法。

转篮法:适用于胶囊、丸剂、片剂等漂浮的制剂,不适用与崩解型片崩解后颗粒下沉的片剂,或粘性易堵塞筛网的制剂。优点:应用广泛,装置简单,成熟缺点:制剂在篮中的位置有影响,篮下流体力学死区,逸出气体对测定有影响,粘性物质易堵塞网孔,自动化比较困难。

浆法:适用于片剂、胶囊、丸剂(崩解型片崩解后颗粒下沉的片剂,底部易形成锥形堆积,宜使用浆法)优点:广泛应用,适用性强,易于自动化。缺点:流体动力学复杂,制剂在杯中的位置影响药物的溶出,漂浮制剂不适用,对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度要求较高,搅拌轴方向的微小改变会英气溶出结果的明显偏离。

小杯法:适用于小剂量的片剂、胶囊、丸剂(一般仅供UV测定)。

溶出度试验条件的选择一般包括溶出介质及体积的选择,溶出方法的选择,转速的选择。

2.3.2溶出量测定

溶出度测定中很重要的一环是溶出量的测定。早期使用的方法有容量分析

法、比色法等。目前最常用方法是紫外分光光度法和高效液相法。

紫外分光光度法(UV )

原理:很多物质的溶液虽然无色,但在紫外区有特征吸收,根据朗伯-比尔定律,对在紫外区有特征吸收的物质进行分光光度测定的方法叫做紫外分光光度法。

主要方法包括对照品比较法、吸收系数法、计算分光光度法、比色法。其中最为常用的是对照品比较法。其具体方法如下:按照规定项下的方法,分别配制供试品溶液和对照品溶液,对照品溶液中所含被测成分的量应为供试品溶液中被测成分规定量的100%±10%,所用溶剂应完全一致,在规定的波长处测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度后,按公式计算被测溶液的浓度。

溶出公式: 标示量)(溶出对对供样对???+??=∑=D A V C D A W ]

[%1-i n 2i

其中W 对是对照品的称量,A 样是样品的吸光度,D 供是样品稀释体积,V 是每次抽

取体积(ml ),A 对是对照品的吸光度,D 对是对照品的稀释体积。

特点:优点:操作简便,仪器较易得到。

缺点:由于才测量吸光度时有浓度要求,故一般需要过滤再取滤液进行稀、 释到应浓度,尤其对于做溶出曲线时,工作量加大,由于中间步骤 增加,难免会加大误差。

高效液相色谱法(HPLC)

原理:高效液相色谱法系采用高压液泵将规定的流动相泵入装有填充剂的色谱 柱,对供试品进行分离测定的色谱方法。注入的供试品,由流动相带入柱内,各组分在柱内被分离,并依次进入检测器,由积分仪或数据处理系统记录和处理色谱信号。主要包括内标法、外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法以及面积归一化法。其中,最常用的则是外标法。具体方法:按规定项下要求,精密称取对照品和供试品,配制成溶液,分别精密取一定量,注入仪器,记录色谱图,测量对照品和供试品中待测成分的峰面积,按公式进行计算:

溶出公式: 标示量)(溶出对对供样对???+??=∑=D A V C D A W ]

[%1-i n 2i

其中W 对是对照品的称量,A 样是样品的峰面积,D 供是样品稀释体积,V 是每次抽

取体积(ml ),A 对是对照品的峰面积,D 对是对照品的稀释体积。

(注:由于溶出度是一个累积量,故要把抽取的量加回。)

特点:优点:专属性强,精密度高,灵敏度高,有针对性。

缺点:仪器价格较昂贵,对于称量精密度要求较高。

本文所测定的头孢丙烯分散片是通过两个异构体(Z+E)共同起效,而经过上述两种常用方法之间进行比较,并结合头孢丙烯的药用特点不难看出,若利用紫外分光光度法进行测定,得到的则是两个异构体叠加后的最终吸光度,并无法具体分析到其中某一种构型。而利用高效液相进行测定,则可通过对流动相等进行筛选,使两种构型分离后,分别被测定,直观的同时对两种构型进行监测,效果更佳好。

4.小结

综上所述,溶出度是有效性的保证,而溶出试验则是对于

参考文献:

[1]谢沐风论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义[].上海市食品药

品检验所 2011

[2]张莹,王丽云,张榜继表面活性剂在分散片中的应用[J]中国药业2002,48

[3]百度百科.头孢丙烯分散片[EB/OL]http://www.wendangku.net/doc/bd417524aaea998fcc220ea6.html/view/3393748.htm

[4]高磊张扑刘艳等.头孢丙烯临床药代动力学及药效学研究[J]. 中国抗感染化疗杂志2003,(4):214~216

[5]国家药典委员会溶出度的测定[R]中国药典第二部 2010,附,85

[6]吴光晨,岳志伟药物固体制剂的溶出度[R] 1994,人民卫生出版社

[7]金建平溶出度试验在药品质量控制中的应用[J]安徽医药 2006.9;10(9)

[8]姜雄平溶出度及其评价2011.04.26