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14 郑艳艳,雷娜 文档

14  郑艳艳,雷娜 文档

专业:生物制药

班级: 102

姓名:雷娜郑艳艳

学号: 8号,24号

导师:刘振香

2012年10月15日

目录

一.摘要 (3)

二.关键词 (3)

三.正文 (4)

㈠引言 (4)

㈡选择研究课题—对乙酰氨基酚的制备 (4)

⒈对乙酰氨基酚的基本性质 (4)

⒉定性及定量方法 (5)

㈢安全意识及注意事项 (6)

㈣可行性分析和验证 (7)

⒈已有的合成路线或相关合成路线 (7)

⒉确定合成路线及步骤—以苯酚为原料的苯酚亚硝化

法 (11)

⒊工艺流程图 (13)

(五)中间体性质 (14)

(六)合成路线注意事项 (14)

四.参考文献 (15)

摘要

此次论文的目的,是为了找到一种最经济最方便快捷也最容易的路线——来制备对乙酰氨基酚。通过查找资料,我们组共找到8种对乙酰氨基酚的合成路线,经过讨论,我们组决定以硝基苯为原料的金属还原法来制备对乙酰氨基酚。该法不仅流程短。而且得到的对氨基苯酚质量较好。缺点是有一部分生成副产物苯胺。副产物氢氧化铝的过滤去除比较困难。此次实验可以掌握对乙酰氨基酚合成的原理和方法;可以学习对氨基苯酚合成过程中所用到的反应技术和反应原理;可以学习热水重结晶提纯对乙酰氨基酚的操作方法。

关键词:对乙酰氨基酚,合成路线,硝基苯,金属还原法

正文

一.引言

对乙酰氨基酚为解热镇痛药,国际非专有药名为Paracetamol 。它是最常用的非甾体抗炎解热镇痛药,有解热镇痛作用,用于感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。解热作用与阿司匹林相似,镇痛作用较弱,无抗炎抗风湿作用,是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。是临床常用的基本药物,人工合成已有一百多年的历史了,于20世纪40年代开始在临床广泛使用,现已收入各国药典,它能使升高的体温降至正常水平,并可解除某些躯体疼痛。其解热原理是作用于人体下丘脑的体温调节中枢,通过皮肤血管扩张、散热、出汗而使体温恢复正常。

20世纪60年代,因发现非那西丁对肾小球及视网膜有严重毒副作用,故逐渐形成以对乙酰氨基酚代替非那西丁的局面。90年代对乙酰氨基酚更加受到临床重视,是我国医药原料药产量最大的品种之一,也成为全世界应用较为广泛的药物之一,是国际医药市场上头号解热镇痛药。扑热息痛的全球市场每年产销量约达10多万吨。我国于1959年开始生产扑热息痛,自20世纪80年代以来,产量持续稳步上升。目前全国有十几家企业生产,年产量达5万多吨,占世界50%之多;年出口量4万余吨,出口金额1.3亿多美元。由于扑热息痛经久不衰,其生产工艺改进也一直成为研究的关注点。

二.选择研究课题——对乙酰氨基苯酚的制备

㈠对乙酰氨基酚的基本性质

⒈成分及性质

名称:对乙酰氨基酚;

化学名:N-(4-羟基苯基)乙酰胺,或对羟基苯基乙酰胺,对乙酰氨基苯酚,

扑热息痛,退热净,醋氨酚,对羟基乙酰苯胺;

英文名称:4-Acetamino phenol, N-(4-hydroxyphnyl)-Acetamide

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分子式:C 8H 9NO

2 结构式: 分子量:151.170

相对密度:1.293(21/4℃

熔点:168-172℃ 热水,微溶于水,不然能够与石油醚及苯

溶解情况:能溶于乙醇,丙醇和热水,微溶于水,不然能够与石油醚及苯

饱和水溶液pH值为5.5-6.5。

性状:棱柱体结晶或白色结晶性粉末。无臭,味微苦。

⒉简介

适应症:轻到中度的偏头痛的发作期治疗和难治性偏头痛。

奋力性和月经性头痛。

慢性发作性偏侧头痛。

紧张性头痛。

良性器质性头痛。

药品分类:对乙酰氨基酚属于神经系统用药-抗片头痛药

主要用于发热,也可用于缓解轻中度疼痛,如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。尤其用于对阿司匹林过敏或不能耐受的患者。对各种剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。对乙酰氨基酚为解热镇痛药,国际非专有药名为Paracetamol。它是最常用的非甾体抗炎解热镇痛药,解热作用与阿司匹林相似,镇痛作用较弱,无抗炎抗风湿作用,是乙酰苯胺类药物中最好的品种,特别适合于不能应用所酸类药物的病人。用于感冒,牙痛等症。

㈡定性方法:

重氮化-偶合反应:水解后反应,颜色:红色。

三氯化铁反应:对乙酰氨基酚的水溶液加三氯化铁试液,即显蓝紫色。

对乙酰氨基酚的杂质检查:除了检查酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分和炽灼残渣外,还需检查以下项目—1.乙醇溶液的澄清度与颜色。2.有关物质。薄层色谱检查对氯乙酰苯胺。3.对氨基酚。为芳香第一胺,能与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配位化合物,而药物对乙酰氨基酚无此呈色反应。

㈢定量方法:

1、采用反相高效液相法测定腰息痛胶囊中对乙酰氨基酚含量,采用Shim-pack vp-DOS(4.6×150mm,5μ)C<,18>色谱柱,以甲醇-水(24:76)为流动相,检测波长为257nm,试验结果表明,进样量在0.115-3.68μg之间时,峰面积和进样量线性关系良好,相关系数r值为0.9999,回收率为 99.32%,RSD为0.87%,方法准确度高,耐用性好。

2、《中国药典》利用分光光度法测定对乙酰氨基酚的含量,用氢氧化钠标准溶液、高氯酸标准溶液分别滴定阿司匹林和咖啡因从而进行含量测定。

3、用于分析对乙酰氨基酚含量的分光光度法有直接分光光度法,差示分光光度法,一阶导数光谱法,双波长倍增差事法。

三.安全意识及注意事项

㈠实验室是教学科研的重要基地,实验室的安全管理是实验工作正常进行的基本保证。凡进入实验室工作、学习的人员,必须遵守实验室有关规章制度,不得擅自动用实验室的仪器设备和安全设施,不准在实验室吸烟,就食,不准随地吐痰。必须遵守本制度室内禁止吃东西,喝饮料.曾经有人因为一边看显微镜一边吃东西,把旁边的试剂喝了进去,尽管急事洗胃也免不了残疾.也同样禁止使用实验室内的试剂当成"食品及添加剂",比如:NaCl或者蒸馏水. 因为你不知道NaCl内的纯度以及杂质,蒸馏水也同样如此

㈡实验室工作人员及参加实验的人员必须认真学习有关安全条例和安全技术操作规程。

㈢做实验最好戴一个玻璃镜片眼睛,防止溶剂和腐蚀物质溅到眼睛,树脂镜片更是容易被腐蚀.

㈣刷瓶子,一定要里外都刷,省得你后来再花时间去找那点脏东西究竟是里面的还是外面的:实验室不能穿钉了铁掌的皮鞋,因为会摩擦起电

㈤实验室要做好防火、防触电等工作,要配备灭火机等消防器材。

㈥实验室要采取防盗措施,加强安全保卫工作,非实验室工作人员不得进入仪器保管室内。

㈦每日最后离室人员要负责检查水、电、门窗等有关设施的关闭情况,确认安全无误,方可离室。节假日前各室人员应进行安全检查,并作好记录。

㈧对实验室存在的不安全因素,要及时向有关部门反映,整改,若发生安全事故,应在采取补救措施的同时如实报有关部门,对造成安全事故者,应根据情节轻重,按有关规定及时处理。

㈨实验室工作人员作为实验室安全防护的当然责任者,应随时随地按照本制度进行检查,做好安全防护工作,院领导要经常督促检查。

㈩实验中如发生事故,应有急救措施,同时保护现场,并立即报告有关部门。(学校保卫处电话:288**110)

四.可行性分析和验证

㈠已有的合成路线或相关合成路线

⒈以苯酚为起始原料的合成路线 苯酚作为起始原料,可以经亚硝基化,硝基化和偶联氢解法三种合成路线得到中间体PAR,PAP 经乙酰化得最终产品APAP 。所以,关键是APA 的合成设计。

(1)苯酚亚硝化法路线。以苯酚作为起始原料,在亚硝酸钠,硫酸的催化下,先后经过亚硝化,还原和乙酰化得到对乙酰氨基酚。反应如图1所示。

OH

OH

Na 2S

ONa

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2

HCL

OH

NH 2

OH

3

图1

优点:操作较简单,原料易得,价格便宜,工艺设备较简单,危险性较低, 缺点:反应步骤多,原料、试剂品种多,后处理繁琐,收率相对来说不是很高。

(2) 苯酚硝化法路线。在低温冷却下由苯酚直接硝化得到对硝基苯酚,再经铁

粉还原得到PAP 中间体,反应示意图如图2所示。

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图2 苯酚硝化法合成PAP

合成反应中,硝化步骤用硝酸和硫酸的混酸作为硝化剂,同时反应产生二氧化碳气体,因此,对反应设备要求相对较高,释放有毒气体和混酸造成的污染,也有一定的处理困难。

⑶苯酚偶合法路线。苯酚与苯胺重氮盐在碱性条件下偶联生成偶氮化合物。偶氮化合物酸化得对羟基偶联苯;钯/碳为催化剂在甲醇溶液中氢解得PAP,见图3。

OH

N =NCl

NaOH

酸化

N

N

OH

氢解

OH

NH 2

Po/C

图3 苯酚偶合法合成PAP

该合成方法原料易得,收率较高,达95%—98%,所用的苯胺可以再氢解后回收套用。缺点是,中间体对羟基苯胺必须在甲醇中氢解,催化剂钯/碳较为昂贵。氢解步骤也有用化学还原和点解还原代替的报道。因此,该工艺简单,但从成本考虑该路线不太理想。

⒉以硝基苯为起始原料的合成路线

硝基苯是廉价易得的化工原料,所以原料来源和成本较低。硝基苯可用铝屑还原、电解或催化氢化等方法直接制成PAP 。经乙酰化得产品。

⑴金属还原法路线。1950年US 2525515提出铝屑在草酸、脂肪酸或芳香族磺酸等有机酸的溶液中还原硝基苯制得对氨基苯酚,收率达73%。日本专利特开昭2926570中.在

浓硫酸的水溶液中.用铝屑或镁屑还原硝基苯。收率达60%。天津化工学院的李建生等采用锌粉作还原剂。在少量氯化铵存在下控制pH 值,使苯基羟胺在低浓度下重排,总收率为72%。硝基苯经铝屑还原得苯胲。酸性介质中加热发生Bamberger 重排直接得对氨基苯酚M 。反应见图4。

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图4 铝屑还原法合成PAP

该法不仅流程短。而且得到的对氨基苯酚质量较好。缺点是有一部分生成副产物苯胺。副产物氢氧化铝的过滤去除比较困难。如果解决过滤问题,并将氢氧化铝回收利用。则可大幅度降低成本。因此,在工业生产上有很大应用价值和前景。

⑵电解还原法路线。该法在80-90℃下.以20%一30%硫酸作介质。加入少量表面活性剂,通过电解使置于阴极上的硝基苯还原生成PAP。反应示意图5。

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图5 电解还原法合成PAP

影响因素主要有电极材料、电解液的组成、电压和电流密度的控制等。一般用金属为阳极.汞齐为阴极。发泡金属电极具有孔隙率高、比表面积大、传质速率高。且对电解液流的流阻力小等很多优良的特性。用其作阴极材料进行硝基苯电解还原为对氨基苯酚将具有一定的优越性。采用隔膜式电解槽,通入氮气保护,可防止PAP氧化和减少氧化偶氮苯的产生,据报道Ti02厂IIi作电极效果较好。该法操作简单、流程短、产品纯度高、克服了环境污染同。目前日本三井东压、美国迈尔斯和德国拜耳等公司已经工业化生产,生产能力在1000t/a以上。国内一些研究单位展开了技术研究并取得一定效果。由于技术难度高.生产控制要求严格,电耗大,因此在我国尚未实现工业化。

⑶催化氢化法路线。该法用铂—碳为催化剂。在10%~20%的硫酸水溶液中进行反应.同时加入阳离子表面活性剂 (如十二烷基三甲基氧化铵)作为分散剂,以硅藻土、硅胶、沸石分子筛、活性炭、A1203和Ti02等为载体。也可用钯、铑、铑、铱、钌及金并用。有无载体都可。反应条件为:70.1lO℃、0.1—1M Pa。反应见图6。

NO2

NH2

Pt/CuSO4,阳离子表面活性剂

70110011

OH

图6 催化氢化法合成PAP

影响该反应的主要因索是催化剂、温度、压力及酸溶液的组成。溶剂对该反应的影响较大.一般采用有机酸和稀硫酸、醇等为反应溶剂。加入表面活性剂和相转移催化剂来增加硝基苯在溶剂中的溶解度。加入水溶性有机溶剂来减少水油两相的混溶,从而使反应的选择性增大。反应后用固体吸附剂来吸附部分未溶解的硝基苯。该法流程短.设备也不难解决。催化剂能够重复使用.催化剂较为贵重是其缺点,但总体上的生产成本经济合理.已经用于工业化生产。

⒊以对硝基苯酚钠为原料的合成路线

对硝基苯酚钠是染料工业和农药、医药的中间体,该原料产量很大.成本低廉。对硝基苯酚钠经过盐酸酸化、铁粉-盐酸还原剂铁粉和盐酸,慢慢加

入对硝基苯酚。反应结束后滤去铁泥,于98℃加入焦亚硫酸钠,再冷却至55~60℃,重结晶后干燥即可。反应见图7。

ONa

NO2HCl

NO2

Fe,HCl

OH

NH2

AcOH

OH

NHCOCH3 OH

图7以对硝基苯酚钠为原料的合成路线

该路线制备简捷,技术成熟。适合工业化生产。但收率低。产品质量不稳定。铁屑~盐酸还原步骤产生大量的铁泥.在“三废”处理上存在许多问题,国外许多国家已淘汰此

⒋其它合成路线

以上列举的合成路线都经过了中间体PAP,PAP的乙酰化制备APAP工艺简单快速。

因此,深入研究PAP的合成工艺和PAP的新的合成路线举足轻重。CA中报道了一种碱催化氢化法,该法是硝基苯与氢氧化钠在液氨中,于75℃加热3小时,反应后用盐酸酸化得PAP,收率达95.5%,但一直没有工业化应用的报道。

Hamcler Harald, Enometo Saburo等提出了对苯二酚氨化法合成PAP。以对苯二酚为原料,脂肪醚作溶剂,反应温度高于对氨基苯酚的熔点,惰性气体保护下用氨水氨化(也可在加压下催化选择氨解,无催化剂或水溶性催化剂存在下氨解),收率可达45.17%,产品纯度为99.17%。但原料为二乙酚,成本较高,后处理复杂,反应条件苛刻。

以对羟基苯乙酮为原料,经肟化、Beckmann重排得对乙酰氨基酚(图8)。德国的Hoechat-Celenese联合公司开发出以苯酚为原料,通过Fries重排、肟化后进行Beckmann重排合成扑热息痛的新路线(图9)。具有成本低、污染小,原料易得等优点,对其他合成路线具有较强竞争力。

OH

COCH3NH2OH,HCl

肟化

OH

C=N OH

H3C

PoCl3

Beckmann重排

OH

NHCOCH3图8以对羟基苯乙酮为原料的合成路线

OH

乙酰化

OCOCH 3

Fries 重排

OH COCH 3OH

NHCOCH 3

图9 苯酚为原料的全合成路线

㈡确定合成路线及步骤——以苯酚为原料的苯酚亚硝化法

以苯酚作为起始原料,在亚硝酸钠,硫酸的催化下,先后经过亚硝化,还原和乙酰化得到对乙酰氨基酚

NaNO H SO OH

NO OH

Na 2S

ONa

2

HCL

OH

2

OH

3

优点:操作较简单,原料易得,价格便宜,工艺设备较简单,危险性较低, 缺点:反应步骤多,原料、试剂品种多,后处理繁琐,收率相对来说不是很高。

⒈合成目的

1. 掌握对乙酰氨基酚合成的原理和方法;

2. 学习对氨基苯酚合成过程中所用到的反应技术和反应原理;

3. 明确各步操作原理;

⒉合成原理

中间体对氨基苯酚的制备用到了苯酚亚硝化法,苯酚先后经过亚硝化,还原,酸析而得。

a.亚硝化OH

NO

OH

NaNO 2

H 2SO 4

b.还原

OH

OH

2

Na 2S

c.乙酰化

OH

2

OH

NHCOCH 3

O

OCCH 3

CH 3CO

⒊主要仪器与设备

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⒋实验步骤

a.亚硝化。在三口烧瓶中加入0.3mol,40%硫酸,放入冰水浴中保持温度在0~5℃,然后利用滴管滴加0.135 molNaOH、0.125mol苯酚以及0.15mol亚硝酸钠组成的混合液,滴加半个小时到一个小时,滴加完后再反应两个小时,水洗,抽滤,得产品,用于下步反应。

b.还原。在三口烧瓶中加入0.125mol结晶硫化钠(Na2S·9H2O)的水溶液,在45℃下分批加入上述产品,加完后反应一段时间,用盐酸调节PH至8到9,冷却,过滤,滤渣用水重结晶得白色片状结晶时,干燥即得产品对氨基苯酚。

c.乙酰化。在150ml烧杯中加入15-20ml水,将8g的对氨基酚悬浮于其中,加入7ml酸酐,在磁力搅拌器上控制温度60-70℃,减半15-20min,冷却,过滤,蒸馏水洗涤沉淀,将沉淀溶解于30ml热水,若溶液有色加入0.2%的活性炭,煮沸10分钟后,趁热抽滤,滤液中加入2-3滴亚硫酸氢钠饱和溶液,冷却,析出结晶,抽滤,干燥后称重并计算产率。

⒌实验装置

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抽滤装置图磁力搅拌装置图

㈢工艺流程图

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五.中间体性质1.对氨基苯酚

分子式:C6H7NO 结构式:NH2 OH

分子量:109.1259 简称:APA

密度:1.21g/cm3

熔点:188℃

沸点:282℃ at 760mmHg

闪点:124.3℃

水溶性:1.5g/100ml(20℃)

物化性质:

性状:白色或浅黄色结晶;溶解性:稍溶于水和乙醇,不溶于苯和氯仿,溶于碱液后很快变褐色。

2.亚硫酸氢钠

分子式:NaHSO3 结构式:

S

O

OH

O Na

分子量:104.061

熔点: 150℃

水溶性:300g/L

物化性质:

性状:白色单斜结晶,有二氧化硫气体

相对密度:1.48g/cm3

溶解性:易溶于水,微溶于醇

其他:暴露于空气中极易氧化。其水溶液(1%)的pH值为4.0~5.5。呈强还原性。由纯碱溶液吸收制硫酸尾气中的二氧化疏,经冷却结晶,离心分离,干燥制得。用作棉织物及有机物漂白剂,可用于制革、造纸、染料,食品工

六.合成路线注意事项

(一)在亚硝化过程中必须严格控制温度在5℃以下,过高会产生副反应;(二)控制混合液的滴加速度,使其缓慢滴加;

(三)控制硫化钠的用量,过多会产生硫化氢气体,过少时会闻不到硫化氢气体,还原不彻底;

(四)加亚硫酸氢钠可防止对乙酰氨基酚被空气氧化,但亚硫酸氢钠温度不宜过高,否则会影响产品质量;

(五)酰化反应中,加水15ml,有水存在,醋酐可选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用,若以醋酸代替酸酐,则难以可控制氧化副反应,反应时间长,产品质量差。

参考文献

[1] 《扑热息痛化学合成路线研究》张腾宵,王斌;

[2] 对乙酰氨基酚词条百度百科;

[3] 仲恺农业技术学院城市建设学院实验室安全管理制度

[4] 扑热息痛合成新路线的初步探讨沈阳药学院;

[5] 扑热息痛合成工艺的研究关燕琼,杨辉荣,陈文庆等;

[6] 硝基苯电解合成对氨基苯酚的工业化研究马淳安,高校化学工程学报;

[7] 硝基苯电解还原制备对氨基苯酚丁平,许文林,上海化工;

[8] 电化学合成对氨基苯酚乔庆东;

[9] Pt/活性炭催化剂催化硝基苯加氢制备对氨基酚刘东志,催化学报;

[10] 邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮的合成卢会杰,化学试剂。