阿尔茨海默病治疗的研究进展

阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则

指导原则编号: 治疗阿尔茨海默病药物临床试验 技术指导原则 （第二稿） 二○○七年三月 目录

一、概述 (3) 二、有效性和安全性评价要点 (5) （一）适应症定位 (5) （二）受试人群 (5) （三）有效性评价 (7) （四）安全性评价 (9) （五）临床试验的质量控制 (10) 三、分期试验设计 (10) （一）Ⅰ期临床试验： (10) （二）Ⅱ期临床试验 (12) （三）Ⅲ期临床试验 (13) 四、预防和控制疾病进展药物的临床试验 (14) （一）轻度认知功能损害（MCI）者的临床试验 (14) （二）控制疾病进展药物的临床试验 (15) 五、缩略语 (15) 六、参考文献 (16) 七、著者 (17)

治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则 一、概述 痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，如进行性记忆、思维、语言、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能障碍，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。痴呆的病因很多，病理生理过程复杂，其中常见的为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）和混合性痴呆。 阿尔茨海默病是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主，是老年常见病之一。虽然目前尚无“抗痴呆”药物可以治愈此病，但是已有多种对症治疗药物用于临床，一些新的药物也处于研发阶段。 药物临床试验是药物研发中的一个重要环节，是一个目的性和逻辑性极强，并渐次推进的探索循证过程。内容主要包括人体耐受性、药代动力学、药物相互作用、人体药效学、剂量效应探索、疗效确证研究等，按照试验的时间进程又可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期等几个阶段。在试验进程中，每项试验均有其特定的目的和研究方法，同时各项试验之间又有着紧密的联系。早期小规模试验的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续试验，不同时期或同一时期进行的各项临床试验的信息互为补充，共同构成药物的安全有效性基础。因此，为了高效地开发药物，临床试验的早期就应根据已经掌握的药物特性制定适宜的总体开发计划，在计划中阐明每一项试验的目的、方法、预期结果，计划中应有适当的决策点，阶段性地根据获得的试验结果进行下一步研发决策。

阿尔茨海默病诊断进展

阿尔茨海默病诊断进展 卫生部北京医院彭丹涛 一、临床诊断标准 （一） NINCDS — ADRDA 临床诊断标准 1.I 很可能（ probable) 诊断标准： 临床检查和神经心理检查认为痴呆；两种及以上认知领域缺陷；记忆和其它认知障碍进行性加重；无意识障碍； 40-90 岁起病，常在 65 岁以后，且非其它全身系统性疾病及脑部疾病所致认知障碍。 2.II 支持很可能（ probable) 诊断标准： 特殊认知功能的进行性衰退（如：失语、失用、失认）；日常生活能力损害及行为改变；家族中有类似病人，尤其有神经病理证实者；实验室检查结果：腰穿脑脊液压力正常；脑电图正常或无特异性改变，如慢波增加； CT 检查证实有脑萎缩，且随病程进行性加重。这是1984 年制订的标准。被称为 AD 病人诊断的“金”标准。其诊断准确率达 80 ％一 100 ％，敏感性达 81 ％一 88 ％，特异性达 90 ％。在应用中发现，该诊断标准在应用中存在局限性， 2007 年对其进行了重新修订。 （二）修订 NINCDS — ADRDA 诊断标准 1. 可能为 AD : A+B 、 C 、 D 或 E 中至少一个核心症状： A. 早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点： 逐渐出现的进行性的记忆功能下降，超过 6 个月；客观检查发现显著的情景记忆损害，主要为回忆障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常；情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现。

2. 支持特征： B. 存在内颞叶萎缩 MRI 定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年龄人群的常模）。 C. 脑脊液生物标记异常 A β 1-42 降低、总 tau(t-tau) 或磷酸化 tau(p-tau) 增高，或三者同时存在。 D. PET 的特殊表现：双侧颞叶糖代谢减低；其它有效的配体，如 FDDNP 预见 AD 病理的改变。 E. 直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的 AD 。 该诊断标准出台后，对临床和科研有很大的帮助。 二、欧盟针对 AD 的诊治的建议（一） 2010 年，欧盟针对 AD 的诊治提出了建议： 应由知情者补充临床病史（ A ），知情者问卷，如有可能应使用（最佳实践建议）。 认知功能下降导致的生活功能独立性受损在痴呆的诊断标准中是一项关键内容，需在诊断评价中进行测试（ A ）；对所有痴呆患者都应进行神经系统和躯体检查（最佳实践建议）；对所有患者都应进行认知功能评估（ A ），疑似或极早期的 AD 患者应进行定量神经心理学测试（ B ）；认知功能评估应包括主要认知域（尤其是延迟回忆）及一般认知评估（ A ）。对于中度记忆障碍者，线索回忆比自由回忆更为合适（ B ）；所有患者都应进行 BPSD 评估（ A ），适当的评分量表从知情者处获取信息（最佳实践建议），对 AD 患者伴随疾病的评估。 （一）记忆 建议采用加州言语学习测验 (CVLT) Buschke 自由回忆和线索选择性提醒回忆测验——可鉴定是否为早期 AD 。 Rey 听觉言语学习试验（ The Rey Auditory Verbal Learning Test ， RAVLT ) 可以区分出 AD 患者和非痴呆患者，或将 AD 和其他类型的痴呆患者予以

阿尔茨海默症康复治疗

阿尔茨海默病康复治疗 辛苦劳碌大半辈子，原应安享晚年，但是，由于被疾病困扰，很多老人在晚年时过得很不好。一方面，老人受到疾病折磨，痛苦不堪；另一方面，又觉得给子女造成了麻烦，心理负担重。在众多疾病中，阿尔茨海默病又是其中一种比较特殊的疾病。那么，接下来，小编就给您说说阿尔茨海默病康复治疗。 自2017年1月1日起，青岛市率先试点将重度失智老人纳入制度保障，试行“失智专区”管理，这也是岛城继身体失能老人享受护理保障待遇之后又一全国首创。为进一步扩大试点范围，近期，青岛市社保局在原来6家试点护理机构的基础上新增5家护理机构，并于2018年1月1日起正式开展业务，而新增设的单位中，青岛颐佳医养医疗管理有限公司市南颐佳诊所（颐佳老年公寓）是市南区一家试点单位。青岛户籍的重度失智老人入住颐佳“失智专区”可以享受医保报销了，这无疑对失智老人和家属来说是一个特大好消息。

省钱！市南区！入住老人可享医保报销 青岛市人社局、财政局去年联合出台了《关于将重度失智老人纳入长期护理保险保障范围并实行“失智专区”管理的试点意见》，决定将入住机构照护的重度失智老人试点纳入长期护理保险保障范围，在全国率先探索建立针对失智老人的精准护理保障制度。凡参加青岛市社会医疗保险，年满60周岁的参保职工和一档缴费成年居民，经社保经办机构确定的失智诊断评估机构特约专家明确诊断，其基本生活照料和与基本生活密切相关的医疗护理费用，由护理保险资金按规定支付。符合条件的失智老人在护理保险“失智专区”接受照护服务期间发生的符合规定的医疗护理费，参保职工报销90%，一档缴费成年居民报销80%。“颐佳是市南区家享受此类医保报销的养老机构，入住颐佳的失智老人达到要求的可以每个月享受近千元的报销比例，这将为失智老人

精神障碍诊疗规范(2020 年版)—阿尔茨海默病

精神障碍诊疗规范（2020 年版）—阿尔茨海默病 一、概述 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。一般在 65 岁以前发病为早发型，65 岁以后发病为晚发型，有家族发病倾向被称为家族性阿尔茨海默病，无家族发病倾向被称为散发性阿尔茨海默病。据世界卫生组织报告，目前全球约有5000 万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病是最常见的类型。阿尔茨海默病可能的危险因素包括：增龄、女性、低教育水平、吸烟、中年高血压与肥胖、听力损害、脑外伤、缺乏锻炼、社交孤独、糖尿病及抑郁障碍等。 二、病理、病因及发病机制 阿尔茨海默病患者大脑的病理改变呈弥漫性脑萎缩，镜下病理改变以老年斑（senile plaques，SP）、神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）和神经元减少为主要特征。SP 中心是β淀粉样蛋白 （β-amyloid p rotein，Aβ），NFT 的主要组分是高度磷酸化的微管相关蛋白，即tau 蛋白。在阿尔茨海默病的发病中，遗传是主要的因素之一。目前确定与阿尔茨海默病相关的基因有4 种，分别为淀粉样前体蛋白（amyloid precursor p rotein，APP）基因、早老素1（presenilin 1， PSEN1）基因、早老素 2（presenilin 2，PSEN2）基因和载脂蛋白 E （apolipoprotein E，ApoE）基因。其中，前3 种基因的突变或多态性

与早发型家族性阿尔茨海默病的关系密切，ApoE 与散发性阿尔茨海默病的关系密切。目前比较公认的阿尔茨海默病发病机制认为Aβ的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，其可诱导tau 蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。同时，阿尔茨海默病患者大脑中存在广泛的神经递质异常，包括乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类及神经肽等。 三、临床特征与评估 （一）临床特征 一般将阿尔茨海默病患者的症状分为“ABC”三大类。A （activity）是指生活功能改变：发病早期主要表现为近记忆 力下降，对患者的一般生活功能影响不大，但是从事高智力活动的患者会出现工作能力和效率下降。随着疾病的进展，工作能力的损害更加突出，同时个人生活能力受损的表现也越发明显。在疾病晚期，患者在包括个人卫生、吃饭、穿衣和洗漱等各个方面都需要完全由他人照顾。 B（behavior）是指精神和行为症状：即使在疾病早期，患者也会出现精神和行为的改变，如患者变得主动性缺乏、活动减少、孤独、自私、对周围环境兴趣减少、对周围人较为冷淡，甚至对亲人也漠不关心，情绪不稳、易激惹。认知功能的进一步损害会使精神行为症状恶化，可出现片断的幻觉、妄想（多以被偷窃和嫉妒为主）；无目的漫游或外走；睡眠节律紊乱，部分患者会出现昼夜颠倒情况；捡拾收藏废品；可表现为本能活动亢进，如性脱抑制、过度进食；有时可出现激越甚至攻击行为。 C（cognition）是指认知损害：阿尔茨海默病的神经认知损害以遗忘为先导，随后会累及几乎所有的认知领域，包括计算、定向、视

阿尔茨海默病的研究现状概况

论文题目：阿尔茨海默病的研究现状概况 作者姓名：魏巍 指导老师：朱道立教授 专业班级：生物技术081 所在学院：生命科学学院 阿尔茨海默病的研究现状概况 【摘要】 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种渐进性大脑退行性病变，是德国著名神经解剖学家和病理学家Alzheimer 于1907年首先描述，后人以其姓氏命名的。它是最常见的成年痴呆症，其发病率随年龄增长急剧增高。在欧美国家，其发病率在65岁的人群中为5%左右，而在85岁老年人中，其发病率则高达50%。由于AD患者伴有不同程度的记忆缺失、认知障碍，生活不能自理，不但严重影响患者本身的生活质量，还给家庭和社会带来沉重的负担。因此AD是当今公认的医学和社会学难题，已引起各国政府和许多研究人员的广泛重视。 【关键词】阿尔茨海默病，疾病病理，影响因素，治疗策略 【Abstract】 Alzheimer's disease (Alzheimer disease, AD) is a progressive degenerative brain disease, is a German anatomist and pathologist nerve Alzheimer first described in 1907, later generations named after its name.It is the most common adult dementia, the incidence rate increased sharply with age.In western countries, its incidence among people aged 65 and 5% of the elderly in 85 years, the incidence is as high as 50%.As the AD patients with varying degrees of memory loss, cognitive impairment, life can not take care of themselves, not only affected their quality of life of patients, returned to the family and society, a heavy burden.So AD is today recognized medical and social problems, has attracted many researchers governments and extensive attention. 【Key word】Alzheimer disease , Disease pathology , Factors , Treatment strategies 【正文】

阿尔茨海默病诊疗指南

2010年欧洲神经病学联盟阿尔茨海默病诊疗指南 一、概述 (一)目的 2008年成立工作组的目的是修改前一版欧洲神经病学联盟(EFNS)的 阿尔茨海默病(AD)诊疗指南。前一版指南采用了第4版诊断和统计手册(DSMⅣ)及美国国立神经病学、语言障碍和脑卒中研究所一阿尔茨海默病及相关疾病学会(NINCD-ADRDA)对痴呆综合征和AI)的诊断标准。本次修改的指南特别强调疾病生物标记物依据，如磁共振成像(MRI)、18F一脱氧核糖葡萄糖正电子扫描(PET)和脑脊液(CSF)检测等技术所获取的进一步证据，以提高临床诊断的可信度。此外，特别注意了近期在疾病认知和行为方面的AD临床试验结果。由于AD是该指南所关注的焦点，非AD型痴呆，如血管性痴呆(VaD)、额颢叶变性(FTLD)、帕金森病痴呆(PDD)、路易体痴呆(D1，B)、皮质基底节变性(CBD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质一纹状体一脊髓变性痴呆(CJD)及其 他痴呆将另述。本指南足指导临床工作的理想标准，但并不一定适用于所有情况，还应该考虑每个患者的临床表现和可用资源。该指南未讨论经济学效益，因为各国差异较大，不同国家会得出不同的结论。 (二)背景 痴呆患者在65岁及以上人群中占5．4％，患病率随年龄增长而不断升高，其中以AD为主。欧洲痴呆研究协会与欧洲AI)协会合作研究发现，目前在欧洲有845万人患有AD。痴呆给社会造成了严重的经济负担，整个欧洲每年为此花费约1410亿欧元，其中56％为非正式护理花费。

每年痴呆患者的花费为21 000欧元，因病致残约为350／10万人，相比之下，糖尿病为247／10万人。随着人类寿命的延长，预计未来30年痴呆患者数将成倍增长。早发型AD(年龄<65岁)值得特别关注，因为这种情况遗传易感性强。具有不同的临床和认知表现，与晚发型病例比较。其病程进展更快。另外患者可能仍处在劳动和生育年龄。因此对早发型AD需要特殊处理。患者在临床AD之前常先经过一个轻度认知功能障碍(MCI)时期。此时一个或多个认知域出现主观和客观障碍，但仍能保持日常活动(ADL)能力。专家组决定不对MCI综合征进行详细总结，因为MCI的疾病分类学及其与AD的关系尚在讨论中。 (三)检索及评价策略 本指南的循证依据来自于考科蓝图书馆(Cochrane Library)资料库、荟萃分析和系统综述及通过联机医学文献分析和检索系统(Medline)数据库检索到的2009年5月之前期fu中发表的原始科学论文。专家组根据科学可靠性水平评价证据(证据分级I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ)，并采用EFNS 手册中的定义依据可靠性水平划分推荐等级(A、B或C)。对于尚无证据的重要临床问题，则根据经验和专家工作组的共识给出最佳实践建议。 二、临床诊断：病史、实验室检查、神经系统检查和躯体检查患者和知情人提供的病史应该集中在受损的认知领域、疾病进展过程、日常生活能力的损害及任何相关的非认知症状。既往病史、伴随疾病、家族史和教育史是病史的重点。神经系统检查和全身体检对于区分AD 与其他原发性退行性和继发性痴呆及伴随疾病尤为重要。虽然目前尚

包 虫 病 防 治 知 识

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包虫病防治知识 1.什么是包虫病：包虫病是指人偶然摄入由感染了包虫病的狗的粪便中所排出的虫卵而在体内发育成的囊型幼虫。 2.包虫病是怎样传播的：狗是包虫病的主要传染源。会随狗的粪便排出污染土壤、草地、水源、狗的皮毛、及狗活动的场所，人若玩狗或者误食被污染的水和食品以及牛、羊在吃草时食入草或饮入被污染的水，这些虫卵就会钻入体内。在人和家畜的脏器中发育成包虫囊肿，被狗吃入，又会排出大量的虫卵。周而复始，造成了包虫病的传播流行和扩大蔓延。 3.狗肠内的包虫来源是什么：人用带有包虫囊肿的牛、羊脏器喂狗，包虫囊肿吸附在狗的小肠上端， 45天左右发育成熟，并随狗的粪便向外界排出大量的虫卵，污染环境。 4.包虫病的危害有哪些： （1、人得包虫病后，呈现慢性消耗表现，身体瘦弱、劳动力下降。年幼者影响生长发育。我国每年因患包虫病而需要治疗的患者数以万计，而包虫的复发和死亡率都很高。手术住院的患者花费少则数千，多则数万元。沉重的负担使不少患者倾家荡产。而延误诊治的患者失去治疗的机会，就会有生命危险。（2、包虫病不但给患者带来了极大的痛苦和经济负担。而且发病的高峰为20-50岁的青壮年，给社会带来了极大的压力。 （3、牲畜患包虫病后，会形体瘦小，难以繁殖，从而导致畜牧业减产，不能抵抗冬季的严寒，最终死亡。其中羊的患病率达%。由此造成每年经济损失上亿，严重影响了畜牧业的发展，制约了经济发展。 5.包虫病怎样预防：提倡家犬拴养，控制用生脏器喂狗，同时要定期做好狗的驱虫工作。 6、国家对包虫病的防治有哪些优惠政策： （1、家犬的药物驱虫免费 （2、患包虫病的病人药物治疗免费 （3、患包虫病的部分严重病人的手术治疗国家有相应的经费补助。 7、额敏县疾病预防控制中心是我县唯一一个药物免费治疗包虫病患者的医疗机构。 8、每月20-23日为我县家犬免费驱虫日，就近的村卫生室人员会入户发放驱虫药。 额敏县疾病预防控制中心宣

阿尔兹海默病治疗指南

阿尔茨海默病诊断的新标准和指南 2011-10-27 00:00来源：丁香园 字体大小： 2011年4月19日，以阿尔茨海默病协会和国立卫生院(NIH)的国家老年研究所(NIA)为先锋的三个专家工作组在芝加哥于27年内首次发布了诊断阿尔茨海默病的新标准和指南。 工作组发行了随时可用的4项关于阿尔茨海默病痴呆和由于阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍(MCI)的临床诊断标准。提出的一项研究主题是关于临床前的阿尔茨海默病。关于阿尔茨海默病痴呆和由于阿尔茨海默病导致痴呆的生物标记物的使用问题仅作为一项研究议题被提出，此次未意图于其在临床中的使用。 总体而言，阿尔茨海默病诊断指南-扩展阿尔茨海默病定义使其包括此病的两个新的阶段：临床症状前轻度的症状但尚处于痴呆前的阶段；由阿尔茨海默病导致的失智症。这反映了当前的这样的观点：阿尔茨海默病患者在记忆和思维症状出现以前的数十年里脑中可以先产生明显的可测量的变化。 阿尔茨海默病协会首席官员，哲学博士WilliamThies说：“我们希望过去四分之一世纪里科学技术所取得的进步将有助于提高目前的诊断，带动这个领域的更早的检查和治疗，最终导致有效的病性改善疗法”，“这些条目的发展和出版是这个领域的重要的里程碑。也就是说，这些条目的发展和出版不是新的阿尔茨海默病诊断标准发展过程的结束，而是这个过程中重要的一步”。 国家健康协会的阿尔茨海默病中心项目的项目总监，哲学博士CreightonPhelps说“新的指南反映了时下关于脑中导致阿尔茨海默病的关键病理变化和他们与轻度认知障碍及阿尔茨海默病失智症的临床体征之间的关系”，“我们已经可以在临床症状出现前的阶段对这些病理改变进行检测，许多病人在此后很久才出现临床症状。如新指南中所述，随着关于生物标记物的进一步的研究，我们将最终可以预测哪些人具有发展为轻度认知障碍和阿尔茨海默病痴呆的危险，以及哪些人可以从干预措施的发展中获益最多”。 所推荐的新的阿尔茨海默病指南今天由阿尔茨海默病协会主办杂志 Alzheimer’s&Dementia在线出版。纸质版已安排在此杂志的2011年的5月份出版。 阿尔茨海默病的三个分期 目前的阿尔茨海默病的诊断标准通常确定诊断依赖于当个人、家庭或是朋友注意到其在思考、学习和记忆方面的症状。但是研究告诉我们，阿尔茨海默病可能在患者出现症状前数年甚至是数十年已经开始发病。 新的条目涉及阿尔茨海默病随着时间推移发展的三个阶段： ●阿尔茨海默病临床前-可测量的生物标记物（譬如脑部影像学和脑脊液化学检测）的变化在外部的症状可见之前表明疾病最早阶段的征象。目前没有这个阶段的临床诊断标准，但是工作组提供了一个科学的框架帮助研究者更好的定义阿尔茨海默病的这个阶段。 ●由于阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍-在记忆和思考能力方面的轻微的变化，足以被注意和评估，但是损害还不至于影响日常活动和功能。 ●由阿尔茨海默病导致的失智症-记忆、思考和行为症状损害到病人的日常生活的躯体功能。为了将来便于对阿尔茨海默病进行症状前治疗，作者认为对疾病最早期的脑的改变进行定义是很重要的，不只是疾病可以看见的、有症状的阶段。作者提出在阿尔茨海默病开始阶段伴随着一个长时期的非症状的阶段，在此阶段脑中有害的变化在进展，具有这些变化的生物标记物证据的个体发展为认知和行为损害的风险及进展为阿尔茨海默病痴呆的风险在增加。

阿尔茨海默病最新国际诊断标准

阿尔茨海默病最新国际诊断标准 过去8年内，国际工作组（IWG）及美国国家老龄问题研究所---阿尔茨海默病协会，推出了阿尔茨海默病(AD)的诊断标准；通过更好的定义临床表型以及将生物标志物整合进诊断进程中，从而全面覆盖疾病各个时期（从无症状到最严重痴呆阶段）。 这些标准最重要的实际应用是允许在疾病前驱期便开展更早的预防手段，并且有利于临床前期AD二级预防的研究。通过这些标准的研究应用，最终将会发展出一项常规领域能够真正探查AD存在的通用标准。 考虑到现有的IGW研究诊断标准的优缺点，近日The Lancet杂志刊登了一篇文章，提出新的先进性建议，从而对之前诊断框架进行改善。基于这些提炼，AD的诊断得以简化，只需通过AD临床表型（典型/非典型）联合同AD病理相一致的病理生理生物标志物即可。 另外文章建议疾病的下游标志物，如MRI容积、脱氧葡萄糖PET可更好的用于检测及监控疾病过程。本文分别详细阐述了典型AD、非典型AD、混合型AD以及AD的临床前阶段的特异诊断标准。具体如下： 一.典型AD的IWG-2 诊断标准（任何时期的A加B两方面） A:特异临床表型：存在早期及显著情景记忆障碍（孤立或与暗示痴呆综合症或轻度认知障碍相关的其他认知、行为改变），包括下述特征： 1.患者或知情者诉有超过6个月的，逐步进展的记忆能力下降； 2.海马类型遗忘综合症的客观证据，基于AD特异检测方法---通过线索回忆测试等发现情景记忆能力显著下降。（在疾病中度及重度痴呆阶段海马遗忘综合症可能难于鉴定，体内AD病理证据中足以存在痴呆综合症的相关特点）； B：体内AD病理改变的证据（下述之一） 1.脑脊液中Aβ1–42水平的下降以及T-tau或P-tau蛋白水平的上升； 2.淀粉样PET成像，示踪剂滞留增加； 3.AD常染色体显性突变的存在（常携有PSEN1、PSEN2、APP突变）； 典型AD排除标准（补充检查：如血检、脑MRI以排除其它导致认知紊乱或痴呆的疾病，或伴发病症） 1.病史：a.突然发病 b.早期出现下述症状：步态障碍、癫痫、行为改变； 2.临床特征：a.局灶性神经特征 b.早期锥体外系体征 c.早期幻觉 d.认知波动；

包虫病的疫苗研究进展

包虫病的疫苗研究进展* 章家新 傅玉才 (汕头大学医学院寄生虫学教研室 广东 汕头 515031) 提要 免疫预防是防止包虫病流行的比较理想的途径。用现代分子生物学技术对细粒棘球绦虫的有效免疫原成份进行筛选和克隆,制备基因工程疫苗,为包虫病的免疫预防和免疫诊断开辟了新途径。本文仅就囊性包虫病近年来的疫苗研究进展作一综述。 关键词 免疫预防;细粒棘球蚴;疫苗;包虫病中图分类号 R18 R532 32 [文献标识码]A [文章编号]1007-4716(2002)02-0118-03 收稿日期:2002-03-01 * 基金项目:国家自然科学基金资助项目(30170710) 作者简介:章家新(1974-),男,安徽省全椒县人,在读硕 士生。 包虫病又称棘球蚴病,是一种严重危害人畜健康的人兽共患寄生虫病。本病由棘球属绦虫的中绦期幼虫引起。其中细粒棘球绦虫[引起人囊性包虫 病(囊性棘球蚴病)]和多房棘球绦虫[引起人泡型包虫病(泡型棘球蚴病)]分布广,可在人体内引起严重病变。另外,伏氏棘球绦虫偶尔可在人体内引起多囊性棘球蚴病,少节棘球绦虫尚无人体内感染的确切报道。在我国只有前2种,而绝大多数流行区以囊性包虫病为主。 1 流行病学 包虫病是我国北方地区的一种严重寄生虫病,已证实[1]25个省、市和自治区有感染病例。甘肃、新疆、宁夏、内蒙古、青海、四川、陕西和西藏流行严重[2],其中新疆、青海、甘肃、宁夏等地的细粒棘球蚴属于同一虫株[3]。黑龙江、河北、天津、安徽、山东、湖南、贵州、上海等地已发现有原发包虫病人,说明随着现代社会的发展,人口流动的增加,宠物(犬)和经济动物(狐狸)养殖数量增加,包虫病已从我国的西北部向东南部、由畜牧地区向农业地区逐渐蔓延。目前我国包虫病患者约100万,受威胁人口几千万。 2 疫苗预防的必要性 我国是包虫病发病率最高的国家之一[4]。控制包虫病的流行主要是通过切断棘球绦虫生活发育环 节,预防中间宿主(人,畜)对棘球蚴的感染,预防或驱虫治疗终宿主(犬),阻断虫卵的播散。在新西兰和澳大利亚以驱虫治犬和宣传教育,取得了较好的效果。我国在感染流行的重点省份,制定防治规划,查治病人,捕杀野犬,对试点区实行 月月驱虫,犬犬投药 ,使棘球蚴病得以很好的控制[5] 。但就西北牧区而言,那里的经济发展落后,大多牧区处在山区或荒漠和半荒漠地区,牧民多以游牧为 主,他们的某些传统生活习俗及缺乏相应的科学文化知识等因素增加了综合防治措施实施的难度,使各实验地区的综合防治经验未能持续推广下去[6] 。由于许多相邻国家和地区有棘球蚴病流行,在边界地区防治工作又相对较弱,是已控制地区容易输入新的传染源而使棘球蚴病难以获得持久控制的一个主要原因,必须清除传染源才能巩固防治成果。随着现代生物技术的日新月异,研制各种疫苗的条件已经成熟。与现行的控制模式相比,采用疫苗预防不仅可以节约大量人力和财力,也能彻底控制包虫病在我国牧区的流行。 3 疫苗的研究 制备疫苗的抗原主要有原头蚴或六钩蚴人工培养时的代谢产物和射线照射致弱的活虫。 3 1 中间宿主(羊)的保护性疫苗 国外在控制包虫病流行方面取得了较理想的效果。将体外培养细粒棘球绦虫六钩蚴的排泄或分泌产物作成抗原,给绵羊接种可获得抗细粒棘球绦虫卵的高度免疫力[7],已证明[8]六钩蚴能产生所有的宿主保护性抗原。目前主要是应用EG95重组蛋白疫苗防治细粒棘球蚴感染中间宿主(羊)并取得较理想的结果[9,10]。研究[9,10]发现经EG95重组蛋白疫苗免疫的中间宿主(羊),可以抵抗不同的细粒棘球蚴株(新西兰株、澳大利亚株和阿根廷株)感染,获得良好的免疫保护作用(96%~98%)。EG95免疫羊产生的特异性抗体是针对天然六钩蚴抗原和所用免疫原中近23kDa 的抗原组分的。序列分析说明EG95cD -NA 是715bp 的插入片段,编码分子量为16 592kDa 118 第15卷 第2期 2002 汕头大学医学院学报 Journal of Sh antou University Medical College Vol 15 No 2 2002

阿尔茨海默病的药物治疗_程勇

中国临床药理学杂志1999;15(4):295~298Ch in J Clin Pharm acol1999;15(4):295~298 阿尔茨海默病的药物治疗 程勇宋友华傅得兴 (卫生部北京医院,北京,100730) 摘要阿尔茨海默病是以记忆力丧失和认知功能障碍为主要特点的原发性灰质脑病。临床表现为进行性痴呆,其病因尚不明确,假说有多种,如神经递质缺陷、炎症、自由基损伤、淀粉样蛋白神经毒作用、激素缺乏、细胞凋亡等。本文针对不同的病因假说,综述了阿尔茨海默病治疗药物的研究开发及临床应用情况,包括胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱受体激动剂、抗氧化剂、抗炎药物、抑制淀粉样蛋白形成药物、雌激素、神经生长因子、钙拮抗剂以及中药等。目前,用于阿尔茨海默病治疗的药物只适于对症治疗,尚不能阻止或延缓阿尔茨海默病的病程。阿尔茨海默病是多病因疾病,进一步认识阿尔茨海默病的病因,采用多途径、多药物综合治疗阿尔茨海默病,也许是将来治疗阿尔茨海默病的方向。 关键词阿尔茨海默病 阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种原发性灰质脑病。其特点是形态学上出现大脑皮质萎缩,并伴有神经元纤维缠结及老年斑。此病潜隐起病,病程呈进行性发展,最后导致痴呆。它是一种主要发生于老年人的常见病。随着人类老龄化社会的到来,阿尔茨海默病的发病数量呈逐年上升趋势,针对阿尔茨海默病的治疗有着重要的医学和社会意义。目前,关于阿尔茨海默病的病因尚不明确,假说有多种。基于不同的假说,提出了多种药物治疗的途径。本文就各种途径中的主要药物治疗作一综述。 1.作用于胆碱能系统的药物 脑中胆碱能系统与人的学习、记忆功能是密切相关的。早期的研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受到了损害,导致突触部位乙酰胆碱含量的下降,从而对病人的学习、记忆能力产生影响。因此,针对提高阿尔茨海默病人脑中的乙酰胆碱含量,促进胆碱能神经功能的药物应运而生。现在该类药物的研究主要集中于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱M1受体激动剂。 胆碱酯酶抑制剂(AchEI)主要通过抑制胆碱酯酶的活性,阻止内源性乙酰胆碱的降解,而间接的提高乙酰胆碱的含量。 他克林(tacrine)是FDA于1993年批准的第一种用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的中枢可逆性胆碱酯酶抑制剂。在长达30周,剂量高达160m g d-1的临床双盲试验中,实验组在临床医师大体印象量表(clinician int erview_based im pres sion,CIBI)、认知量表(Alzheimer's disease assessm ent scale-cognitive subscale,ADAS-Cog)、综合评估量表(final com p rehensive consensus assessment,FCCA)和综合护理生活质量评价量表(care g iver g lobal and q ualit y of life assessment)中比对照组都有显著的提高。他克林的半衰期在老年人大约为3.5h,临床治疗需每天服用4次[1]。在试验结束后的两年随访观察中发现:连续服用他克林剂量>80mg d-1的病人有可能减少对家庭护理(nursing home placem ent,NH P)的需求,服用剂量>120mg d-1有降低阿尔茨海默病人死亡率的趋势。他克林的主要药物不良反应为肝毒性和胃肠道反应。经过对2446例服用不同剂量他克林的阿尔茨海默病人调查,至少一次血清谷丙转氨酶(ALT)超过正常上限值的发生率高达49%,超出上限3倍值的达25%,有2%的病人超过上限值达20倍。肝毒性是病人不能坚持治疗的首要原因,但其肝毒性是可逆的。通过对血清谷丙转氨酶的定期监测,他克林的肝毒性是可被控制的,对于血清谷丙转氨酶恢复的病人还可以继续接受治疗。此外,不同的阿尔茨海默病人对他克林的疗效存在敏感性的差别。研究发现,阿尔茨海默病人的性别及其载脂蛋白E(ApoE)的基因型与他克林的疗效有一定的关系,认为含有ApoE2-3基因型的女性阿尔茨海默病人对他克林更为敏感。这点对他克林的预期疗效可能存在一定的参考价值。 Done p ezil是第二代治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂,于1997年被FDA批准用于临床。24周的临床双盲试验证实donepezil可促进轻、中度阿尔茨海默病人的认知能力。以5 mg d-1和10mg d-1的剂量治疗阿尔茨海默,病人在认知量表、临床医师对改善的印象评估量表(the clinician's in terview based assessment of chan g e-p lus,CIBIC-Plus)、以及简易智能状态检查(t he m ini ment al st ate examination, MM SE)等检测中都显示了有意义的提高。剂量关系提示10 mg d-1比5m g d-1对病人症状的改善有更大的促进作用[2]。此外,donepezil还显示有改善病人的精神状态和保持脑的功能活性的作用。与他克林相比,donepezil有多项优点: 作用时间长,半衰期达70h左右,每日只需口服一次。 药效强,达到相同疗效的病人,done p ezil有效率比他克林高3倍。 安全性高,药物不良反应小,未显示有肝毒性,主要为胆碱能作用,大部分病人可耐受。因药物不良反应而中止治疗的发生率大为减少,通过逐渐增加剂量的方法可使药物不 295

阿尔茨海默病发病机制及治疗

阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展 程青格1，2（综述），徐平1（审校），龚其海3 （1.遵义医学院附属医院神经内科，贵州遵义563099；2. 濮阳市安阳地区医院河南安阳455000； 3. 遵义医学院药理学教研室，贵州遵义563099） [关键词]阿尔茨海默病；发病机制；治疗进展； 阿尔茨海默氏病(Alzheimer’S disease，AD)又称老年性痴呆，是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆最常见的病因，据统计，在老龄人口中，占痴呆人数的50％～60％[1]。主要病理基础是大脑萎缩，主要病理特点是老年斑，神经纤维缠结和广泛的海马神经元缺失。在临床上，以近记忆功能障碍为早期及突出表现，包括语言、记忆、认知、推理、内省力、定向力、判断等多种功能障碍，进而影响日常生活能力、工作及社交能力[2]。老年痴呆现代医学将其分成阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、混合性痴呆及其他痴呆。其中最为常见的两种类型是阿尔茨海默氏病和血管性痴呆[3]。阿尔茨海默病发病隐匿，我们应积极发现疾病，阻止病情的发展。本文讨论了有关阿尔茨海默病发病机制最新研究进展及治疗策略。 1 阿尔茨海默病（AD）发病机制 目前对阿尔茨海默病的发病原因及发生机制尚不十分明确，现将对目前比较公认的阿尔茨海默病的发病机制概述如下。 1.1 Aβ的神经毒性机制β淀粉样蛋白的沉积是老年斑的主要成分，可能是引起AD的共同途径[4]，Aβ是从APP中经β和γ分泌酶水解而产生，Aβ沉积导致老年斑及tau蛋白高度磷酸化及慢性炎性反应的形成，最终引起神经元功能的减退，进而导致痴呆[ 5 ]。大量的研究结果证实，β淀粉样蛋白( amyloidbeta protein，Aβ) 在脑内的沉积可引起神经元变性死亡，特别是聚合成纤维形式Aβ对神经细胞毒性作用较强，作用最强的毒性片段为 [基金项目]贵州省科技厅社发攻关（黔科合SY字[2010]3074）。 [通信作者]徐平,男，博士，教授，研究方向：神经病学，E-mail：。

抗阿尔茨海默病药物研究进展

- 45 - 第2期2019年4月No.2 April，2019 1 抗老年痴呆药物的现状 阿尔茨海默病（Alzheimer ’s disease ，AD ）又称老年痴呆，是一种神经退行性认知功能障碍，早期最显著的症状为健忘，随着病情的加重，病人的认知能力会逐步衰退。目前，全球约有数千万例老年痴呆症患者，我国是世界上AD 患者最多且增长速度最快的国家之一。虽然距AD 发现已逾百年，也在其病理发展机理方面开展了大量的研究，但是，人们对该疾病的发生、发展进程及各种影响因素至今仍无确切定论，所以临床治疗一直是一个难题。阿斯利康、默克、罗氏、诺华等制药巨头先后在研发抗老年痴呆药的领域投入巨资，虽然在研药物众多，但失败率高达99%。目前，食品药品监督管理局（Food and Drug Administration ，FDA ）仅批准5种AD 治疗药物均属于对症治疗药物，并不能完全治愈[1]。 目前A D 的发病机制尚未得到阐明，该病的假说多达30余种。普遍认为，AD 患者在病理方面的3大显著特征[2]：一是β淀粉样蛋白（A β）聚集形成的老年斑（Senile Plaque ，SP ）；二是脑区细胞内过度磷酸化的Tau 蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结（Neurofibrillary Tangle ，NFT ）；三是胆碱能神经元变性和神经元死亡为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩。迄今为止，AD 的具体发病机制尚不明确，只是提出了多种病因假说，其中包括早期的胆碱能神经 元假说、β淀粉样蛋白沉积假说、Tau 蛋白假说、自由基损伤 假说以及研究较少的基因突变假说、炎症假说及氧化不平衡假说等，此外，雌激素水平下降，高胆固醇血症，慢性脑缺血，神经营养因子减少等因素也被认为是致病因素。2 现阶段针对AD发病机制的上市及在研药物2.1 针对胆碱功能假说 迄今为止，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI ）是临床用途最广泛的抗老年痴呆药物。该类药物通过抑制胆碱酯酶，增加乙酰胆碱的含量来减轻阿尔茨海默症患者的症状。目前，FDA 批准用于治疗AD 的5种药物中除了盐酸美金刚属于NMDA 受体拮抗剂，他克林（Tacrine ）、多奈哌 齐（Donepezil ）、加兰他敏（Galanthamine ）和利凡斯的明 （Rivastigmine ）均属于AChEI 抑制剂。2.2 针对β淀粉样蛋白毒性假说的药物 A β毒性假说认为：“阿尔茨海默症是由于A β漏出细胞膜，导致周围的神经细胞膜和线粒体膜的损伤，神经纤维缠结。”这会引起周围的神经细胞突触小体中乙酰胆碱合成和释放量减少，使兴奋在神经细胞之间的传递速率变慢，从而使AD 病患者出现大量记忆性神经元数目减少的现象，患者会表现出记忆功能障碍。然而，近年来针对Ａβ毒性假说设计的几种药物如：罗氏的Gantenerumab ，辉瑞的Bapineuzumab ，百健的Aducanumab ，礼来的Solanezumab ，默沙东的verubecestat 等在研的明星药物都在二期甚至三期临床实验中出现重大挫折，面临失败。2.3 针对Tau 蛋白的药物 同样作为抗老年痴呆药的研究靶点，由于针对A β假说的药物研发陷入僵局，越来越多的研究人员将目光聚焦在针对Tau 蛋白的药物，现在已有多种对应策略：（1）抑制Tau 蛋白聚集；（2）加速Tau 蛋白解聚；（3）抑制Tau 蛋白异常磷酸化；（3）促进Tau 蛋白脱磷酸化，目前正在研发中的主要是（1）和（3）两种抑制剂。 亚甲基蓝和芳香杂环化合物常被用作染色剂、化学指示剂，药物使用，易通过血脑屏障。经实验证明，亚甲基蓝具有抑制Tau 蛋白聚积、抗氧化的作用。其构效关系表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭结构对于抑制Tau 蛋白来说非常重要。吩噻嗪亚甲基蓝的一期、二期临床试验都有效证明了其可以减缓阿尔茨海默症患者病情，改良版亚甲基蓝（LMTX ）也已经进入三期临床试验。 除Tau 蛋白聚集外，Tau 蛋白的异常磷酸化也是致病的重要原因，所以Tau 磷酸化相关酶也被认为是潜在治疗药物，包括MAPK1，MARK1，GSK-3β以及CDK5酶。Tideglusib 是小分子的非ATP 竞争性GSK-3β抑制剂，可降低Tau 蛋白异常磷酸化，且有良好耐受性，截至2017年，已 基金项目：江苏省大学生实践创新计划（SCX1814） 作者简介：孙紫彤（1998— ），女，江苏连云港人，本科生；研究方向：制药工程。 抗阿尔茨海默病药物研究进展 孙紫彤，马 盼，陈华飞，诸许慧，傅志贤 （东南大学成贤学院，江苏 南京 210088） 摘 要：阿尔茨海默病是一种神经退行性认知功能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，并逐步导致身体机能 丧失，最终引发死亡。阿尔茨海默病的病因及发病机制目前尚不明确，普遍认为存在多种假说，诸如胆碱能神经元假说、 β淀粉样蛋白假说、Tau 蛋白缠结假说等。概述了抗老年痴呆药的发展现状，阿尔茨海默病可能的病理机制，详细介绍了有关天然产物在预防及治疗阿尔兹海默症的进展。关键词：阿尔茨海默病；发病机制；天然产物现代盐化工 Modern Salt and Chemical Industry

阿尔茨海默病临床路径

阿尔茨海默病临床路径 一、阿尔茨海默病临床路径标准 （一）适用对象。 第一诊断为阿尔茨海默病 (ICD-10: G30.904)。 （二）诊断依据。 根据《中国痴呆与认知障碍诊治指南》(中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组、中国阿尔茨海默病协会编写，中华医学杂志，2011年) 、《美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会诊断指南写作组对阿尔茨海默病诊断指南 的推荐和介绍》（中华神经科杂志，2012年）和国际工作组标准-2（Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria Lancet Neurol，2014年），符合痴呆的诊断标准：慢性隐袭起病，数月或数年，认知功能障碍导致工作能力或日常生活功能受到影响。排除其它疾病导致的痴呆。影像学可能见到内侧、底部、外侧颞叶、顶叶的萎缩。 1.一项或一项以上的认知功能障碍： （1）工作能力或日常生活功能受到影响。 （2）比以往的功能和执行力水平有所下降。 （3）无法用谵妄或主要精神障碍解释。 （4）通过联合以下两者来检测和诊断患者的认知损害：

①来自患者和知情人的病史采集；②客观的认知评价——简单的精神状态检查或神经心理学测验。当常规的病史和简易精神状态检查（MMSE）结果不足以形成确凿的诊断时．应进行全面的神经心理学测验。 （5）包括以下至少一个和／或两个领域以上的认知或行为损害：①学习并记住新信息的能力受损。症状包括：重复问题或谈话，乱放个人财物．忘记重要事件或约会，在一个熟悉的路线上迷路等。②推理能力和处理复杂任务的能力受损，判断力差。症状包括：理解力差，无法管理财务，决策制定能力差，无法规划复杂或连续的活动。③视空间功能受损。症状包括：不能识别面孔或常见物品，尽管视力很好仍不能通过直接观察找到物品，不能操作简单的工具，穿衣定向障碍等。④语言功能受损(说、读、写)。症状包括：说话时找词困难、犹豫不决，有语音或语义错语、拼写或书写错误。⑤人格、行为或举动改变。症状包括：异常的情绪波动如激动不安、动机缺乏、主观努力、淡漠、失去动力、回避社交．对以往活动的兴趣减低、失去同理心、强迫的或强迫观念行为、同社会相悖的行为等。神经系统检查没有其他异常发现。同时要符合阿尔茨海默病的特征性认知功能障碍：比如记忆障碍是最突出的异常，可以有语言问题、视空间问题、推理判断问题。同时要鉴别路易体痴呆以及额颞叶痴呆的特征性表现。