乌鸡白凤丸工艺验证风险评估

乌鸡白凤丸（水蜜丸）工艺验证

风险评估

1

评估工艺参数关键性评估报告

基本定义和方法

1、基本定义与概念

术语定义备注用来描述为了确保药品符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件测试要求或其

关键的

他有关参数或项目。

在某个工艺下定义单个条件的单个参数。比如工艺参数有溶媒、温度，压力，时间，密度，pH，数

参数/工艺参数

量等等

一个的直接或间接的影响物料质量的物理化学或微生物特性。产品指标是生产者提出和证明、由法

质量属性

规机构批准的质量特性。

在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性

可接受范围

的物料

活性成分的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导

关键质量属性

致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。

2

2、评估流程

2.1 工艺流程图：

三步法评估关键工艺参数

1）列出产品生产工艺过程相关的质量风险。

2）筛选影响与工艺相关的关键质量属性的工艺步骤

3）筛选影响质量的工艺参数确定工艺参数最终关键性

3、风险的评估标准表格。

3

表1：风险的严重程度（SEV）评分制（10分制）

结果结果的严重性评分在没有任何预兆或有预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的及其严重的

9-10

严重危害

失败模式。

造成生产线的较大破坏，可能造成产品部分或全部报废，使产品或系统主要功能失败或或降级工作，且

高

7-8 顾客（包括下工序和最终用户）不满意。

对生产线造成较小的破坏，可能有部分产品需报废（但无需挑选）或需对100%产品进行返工。顾客感

中等

5-6 觉到不方便或有些不满。

对生产线造成较小的破坏，可能需对产品进行挑选，部分产品进行返工。有一半到大部分的顾客可以发

3-4 低

现这些缺陷。

对生产线造成微小的破坏，部分产品需进行返工。但很少有顾客可以发现到缺陷，或者对产品无影响，

微小

1-2 客户很难发现到缺陷。

表2：风险的发生几率（OCC）评分制（10分制）

失败发生的可能性失败的几率举例评分

非常高：几乎不可避免失败≥1/3 极频繁的发生9-10

高：反复发生的失败≥1/20 每日发生7-8

中等：偶尔发生的失败≥1/2000 每月发生5-6

低：相对非常少发生的失败≥1/10000 每几个月发生一次3-4

微小：几乎不可能发生的失败≤1/150000 仅发生过一次1-2

4

表3：风险被检测或发现的可能性（DET）评分制（10分制）

发现的可能性在发生之前通过过程控制可以检测出缺陷的可能性大小评分

绝度不可能或极小完全没有有效的方法或目前的方法几乎不可能检测出失败模式9-10 可能性较低目前的方法只有较低的可能性可以检测出失败模式7-8

中等可能性目前的方法有中等的可能性可以检测出失败模式5-6

可能性较大目前的方法有较大的可能性可以检测出失败模式3-4

可能性非常大或几乎肯定能目前的方法可以检测出失败模式的可能性非常大或几乎可以肯定，有可靠的检测方法。1-2

4.评估报告所需的相关文件

评估工艺关键性参数分析表

5.参考文件

序号文件名称保存部门备注

1 注册文件研发部

2 验证文件质量部

5 设备和仪表确认文件设备部

6 产品质量指标质量部

7 原料和半成品质量指标质量部

9 工艺规程质量部

10 操作规程质量部

11 批记录质量部

12 偏差汇总质量部

13 变更汇总质量部

5

风险评估及风险等级表----工艺过程

风险项目（岗位）工艺过程可能的失败模式

影响的严重程度（S）原因的发生几率（O）发现的可能性（D）

风险

等级

RPN

可能的失败影响

严

重

程

度

评

分

可导致失败的可能

的原因

发生

几率

评分

现在的控制手段

发

现

的

可

能

性

评

分

前处理

领料、投料数量、品名不一致

导致半成品不合格8 未进行双人复核 2

车间领料双人复核，加上发料人员

和QA至少三人复核

1 16

净选杂质未除净

进行返工 4

设备问题故障或操

作人员马虎

1 QA、工艺员检查

2 8

炮制炮制好的药材不符合规定

进行返工 4

设备问题故障或操

作人员马虎

1 QA、工艺员检查

2 8

干燥干燥好的药材水分超标

进行返工 4

设备问题故障或操

作人员马虎

2 QA、工艺员检查 1 8

粉碎、过筛收率过高或过低

进行返工 2

设备问题故障或操

作人员马虎

6 QA、工艺员检查 1 12

酒炖酒未炖尽

进行返工 4

设备问题故障或操

作人员马虎

1 QA、工艺员检查

2 8

低温干燥干燥好的药材水分不符合规

定进行返工 4 未按工艺规程操作 2 QA、工艺员检查 2 16

6

粉碎、混合细粉粒度大，含量不匀

进行返工 4

设备问题故障或操

作人员马虎

2 QA、工艺员检查 2 16

灭菌菌检超标进行返工 4 未按工艺规程操作 3 QA、工艺员检查 2 24

空调净化

系统

D级洁净空间

或洁净区内

压差、温度D级洁净空间达不到要求或过

滤系统部分配件需清洗或更

换而未检查到

成品菌检超标8

未开启空调净化系

统或未进行生产后

清场或设备故障

3

生产后生产前QA、工艺员进行清

场检查。每月对空调净化系统进行

监测。

1 24

纯化水系

统电导率系统故障或加药箱中无药

不清楚 4 未按工艺规程操作 1

操作工每两小时监测一次。设备上

也有电导率显示。

1 4

菌检超标菌检超标成品菌检超标8 过滤系统故障或分

配系统未清洗干净

或未按工艺保存纯

化水

2 每月监测一次，成品每批检验 2 32

制炼蜜

粘性不够

进行返工 2

设备问题故障或操

作人员马虎

6 QA、工艺员检查 1 12 泛成的丸粒

的圆整性、丸

重

丸粒不圆，大小不一

进行返工 4 未按工艺规程操作 2 QA、工艺员检查16 12

抛光丸是否

光滑、大小是

否均一

丸粒不光滑、大小不均

进行返工 4

设备问题故障或操

作人员马虎

1 QA、工艺员检查 1 4

7

剂选好的干丸

含水量、崩解时限、丸重、外观是否符合要求选好的干丸含水量、融变时

限、丸重、外观未达到标准是

否符合要求

进行返工 4

设备问题故障或操

作人员马虎

2 QA、工艺员检查 1 8

内包装量、包装质

量是否符合

要求

装量过大或小进行返工 2

设备问题故障或操

作人员马虎

6 QA、工艺员检查 1 12

包装领料数量、品名不一致导致成品包装不合

格6 未进行双人复核 1

车间领料双人复核，加上发料人员

和QA至少三人复核

1 6

外盒、纸箱批号等复核批号打印错误标签销毁半成品重

新贴签。市场上发现

的需召回处理。

8

操作麻痹大意，未

给QA复核。

3 QA复核后方能贴签。 2 24

操作程序操作不规范忘记放说明书或半

成品摆放不整齐.

3 操作麻痹大意 2 工艺员、QA巡查 3 6

8

表6：操作质量风险评估表------关键工艺参数筛选

编号

风险项目

（关键工艺参数）

失败模式/风险描述

风险评估

备注

S O D 风险

等级

RPN

1 领料、投料称量、投料均没有按规定进行双人复核，8

2 1 16

2 低温干燥水分过高或过低 4 2 2 16

3 粉碎、混合细粉粒度过大，含量不匀

4 2 2 16

4 灭菌菌检不合格 4 3 2 24

5

纯化水系统纯化水系统出现故障可能导致整批产批

不合格。

8 2 2 31

6 空调系统空调系统出现故障可能导致整批产批不

合格。

8 3 1 24

7

炼蜜

粘性不够 2 6 1 12

8 泛丸丸粒不圆，大小不一

4 2 2 16

9

内包

密封不严或装量不够。 2

6 1 12

10

外盒批号、生产日期、有

效期、流水号的复核

批号打印错误8 3 2 48

8

纸箱批号、生产日期、有

效期、流水号的复核

批号打印错误8 3 2 48

9

由上表可以明确反映出存在质量风险比较大的因素有：1、各投料环节的复核2、干燥、灭菌人为错误或设备故障3、混合均匀度4、泛丸的质量检查5、空调系统和纯化水系统的人为错误或设备故障6、内包装质量7、外盒、标签、纸箱的批号打印的复核。但是其中能用参数表现的有3、4条，其它条都是QA与工艺员日常重点巡查的项目。第3、4条可以根据检测出得数据间接判断产品质量并且有些参数直接影响成品质量。

评估后的工艺参数表

中间体名称标准备注

混合细粉混合的收率不低于混合前细粉量99％

干丸外观、水分、崩解时限外观圆整均一，水分不得超过10%，溶解时限用崩解仪检测应在50分钟内全部溶散

内包装完的药品装量：控制在平均装量不低于5.64g,每包装量不低于6.36g

袋包质量：外观应无异物、污点、褶皱等

密封性良好

10

HACCP工艺风险评估报告模板

Risk Assessment Report for XXX Process XXX工艺风险评估报告

Revision History版本修订索引

Index 目录 1Overview概述 (4) 2Purpose 目的 (4) 3Scope范围 (4) 4Responsibility 职责 (4) 5Abbreviations缩略语 (6) 6Regulation and Guidance 法规和指南 (6) 7System Description系统描述 (8) 7.1Plant Description车间概述 (8) 7.2Product Information产品信息 (9) 7.3Equipments/System List设备/系统清单 (14) 8Reference Documents 参考文件 (15) 9Risk Assessment Method 风险评估方法 (16) 9.1Conduct a Hazard Analysis进行危害分析 (16) 9.2Determine the Critical Control points (CCPs)关键控制点的确认 (19) 9.3Establish Target Levels and Critical Limits建立目标水平和关键限值 (19) 9.4Establish System(s) to monitoring CCP 建立CCP监测系统 (20) 9.5Establish an appropriate Corrective Action Plan建立适当的纠正计划 (20) 9.6Establish Procedures建立规程 (21) 9.7Establish Documentation and keep records建立文件并保留记录 (21) 10Hazard analysis Matrix危害分析矩阵 (23) 11CCP Control Matrix关键控制点控制矩阵 (24) 12Conclusion结论&建议 (25)

工艺风险评估

ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
工艺风险评估关键质量属性&关键工艺参数
September 24-25 2012 Beijing
1

目录
? 为什么必须要找到CQA&CPP？ ? 如何定义CQA&CPP？ ? 如何开展CQA&CPP风险评估工作？ ? ISPE 知识概述
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
2

术语
? CQA(Critical Quality Attribute)关键 质量属性
? CPP(Critical Process Parameter) 关 键工艺参数
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
3

为什么必须要找到CQA&CPP？
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
4

为什么必须找到CQA&CPP？
? 法规规定 ? 指南要求
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
5

SFDA GMP2010年版
? 第二章 质量管理 第四节质量风险管理
? 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期 中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估 、控制、沟通、审核的系统过程。
? 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险 进行评估，以保证产品质量。
? 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措 施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相 适应。
ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2012
6

工艺验证方案

文件编号：******* 版本号：00 *****工艺再验证方案

*****有限公司

验证方案

目录 1.概述 (3) 1.1产品基本信息 (3) 1.2验证背景 (3) 1.3验证目的 (3) 1.4适用范围 (3) 2.职能部门及职责 (4) 3.风险评估 (4) 3.1目的 (4) 3.2范围 (4) 3.3评估方法 (4) 3.4评估标准 (5) 3.5风险评估结果及风险控制 (5) 4.验证项目、接受标准、实测结果及验证结论 (9) 4.1验证文件确认 (9) 4.2设备、设施及公用系统确认 (10) 4.3关键人员确认 (11) 4.4工艺参数控制确认 (12) 4.5成品质量确认 (14) 4.6稳定性考察试验 (15) 4.7偏差和变更控制 (15)

5.验证结果评定与结论 (15) 6.时间进度安排 (15) 7.附件 附件1：称量情况确认表 附件2：制粒生产过程记录表 附件3：压片生产过程记录表 附件4：包装质量检查记录表 其他附件：合格物料供应商名单、中间产品报告单、成品报告单、生产记录、培训记录、药品生产工艺验证合格证 1.概述 1.1产品基本信息 1.1.1产品名称：*** 1.1.2产品剂型：片剂 1.1.3产品规格：***

1.1.4药品批准文号：国药准字*** 1.1.5制剂批量：*** 1.1.6内包装：**** 1.1.7产品有效期：*** 1.1.8制剂生产工艺流程图： 1.2验证背景 ****为我公司中药制剂品种，制剂生产工艺于***年进行了再验证，验证结果判定为合格。***年月因生产需要，*******。 1.3验证目的 按照GMP及“附录2 确认与验证”的要求，应对*****制剂生产工艺进行再验证，以证明*******按照现行批准的生产工艺仍能生产出符合GMP要求、质量标准及注册标准要

生产工艺验证风险评估报告

制药有限公司GMP管理文件 生产工艺验证风险评估报告 一、目的：建立一个生产工艺验证的质量风险管理报告，为生产工艺验证的风险管理提供指导和参考，并为生产工艺验证质量风险管理提供通用性的文件范例。 二、适用范围：适用于生产工艺验证的风险管理。 三、职责：质管部负责组织和实施质量风险管理，质量管理体系相关部门负责本规程的具体实施。 四、正文： 1.风险评估计划： 1.1风险评估名称：生产工艺验证的质量风险评估； 1.2风险评估范围：本次风险管理计划主要是对本公司生产工艺验证进行风险评估活动的策划，包括参与人员和职责，风险分析、风险评价、风险控制，风险改进措施与支持活动，风险管理评审等； 1.3参与人员和职责： 1.3.1生产工艺验证质量风险评估小组包括质管部负责人，生产部负责人，检验室主管，工程部，QA，设备操作人员； 1.3.2生产工艺验证质量风险评估小组负责组织实施质量风险评估； 1.3.3质管部负责人负责制定质量风险评估计划，风险评估组织，风险评估后改进措施监督落实等； 1.3.4质管部负责整理质量风险管理文档。

1.4风险评估小组人员 2.风险分析：本次采用失败模式效果分析（FMEA）,识别潜在的失败模式，按照风险评 估操作规程，对生产工艺验证的严重程度、发生的几率、发现的可能性评分，其评分结果见表1-1、表1-2 、表1-3 表1-1 生产工艺验证中的关键控制点失败影响的严重程度

表1-2 生产工艺验证中的关键控制点失败影响的发生慨率 表1-3 生产工艺验证中的关键控制点失败影响的可检测性

3.风险评价 3.1按照风险评估操作规程，对生产工艺验证质量风险进行评价，见表2。 3.2风险评价标准按照风险等级确定，可接受的风险不需要改进措施即可接受；合理可降低的风险与不经过风险/收益分析即判定为不可接受的风险，需制定相关的改进措施并有效执行以减少其质量风险后才能予以接受，（表3）。

如何做好工艺验证

如何做好工艺验证工作呢一个人或者说一个部门能不能做好验证工作在论坛经常会看到一个验证主管去完成公司全部的验证文件（方案及报告），这样的验证能否做好待下去大家讨论！ 验证是一项跨部门的工作，与多个部门有关，需要相关部门的密切合作。故此对于验证工作大家一定要有团队概念，这是做好验证工作的必要条件（注：对于全公司验证交个一个人或者一个部门来完成的，自己在尽力去做的同时，要和你的领导沟通让更多的相关人员参与进来）。要做好验证这点很重要。 下面从几个方面来阐述我们对做好工艺验证应有的认识： 1.首先做好验证计划 这个计划是从下到上来做的，也就是说每个车间要每年将本单位要做的工艺验证按照生产计划及车间具体情况列出自己的计划，交质量部验证主管统一平衡，起草出公司的工艺验证总计划，这里注意时间节点及可能出现的变更，尽可能列出切实可行的年度总计划，交生产及质量负责人批准下发至各有关部门，质量部负责验证跟踪的人员按总计划列出每月需要完成的项目，及时的跟踪完成情况，做好各方面的沟通协调（注意，质量部验证主管不是起草方案和报告的人员，是审核和协调）； 2. 关于职责分配 虽然在验证管理或者验证主计划内会有规定，但是那些一般对于具体的验证实施不会具体到参与验证的人员，在起草验证方案和审核时要注意，涉及具体工作一定要落实到具体的人，并且还要培训到位，让每一份验证方案涉及到的相关人员明确自己职责，

提前做好准备工作，以便验证顺利进行。养成习惯，形成流程，可以使验证按计划有效性的执行。 3.工艺验证实施前需要完成的项目： 这个在你的公司文件中会有明确的规定。 ⑴关键质量属性和关键工艺参数已确定；与验证相关文件要确认是否现行版本（包括工艺规程、各工序SOP，所有记录（批生产记录，批检验记录、清洁记录，设备运行记录等）、质量标准，检验操作规程）； ⑵厂房设施、系统和设备的验证或确认（包括计量器具的校准或检定，检验仪器的确认及产品分析方法验证或确认）已完成； ⑶参与工艺验证执行的所有人员的培训已经完成（无菌制剂要完成人员进入无菌区的更衣确认），验证负责人负责组织工艺验证的培训，起草人负责对方案进行培训； ⑷工艺验证中所用物料，包装材检验合格并放行（如：操作间和设备及现场环境满足工艺要求；公用系统满足工艺要求（工艺用水，空气、氮气及净化系统检测结果合格）4.工艺验证的方案（报告）的起草 工艺验证方案起草人要对产品工艺有足够的认识，研发转移至生产的产品的工艺验证由研发工艺开发人员及生产单位工艺员共同起草（涉及变更的也有双方共同起草）；日常生产产品的工艺验证由生产生产单位工艺负责人起草； 5.验证的实施 工艺验证按批准的验证方案逐项落实，生产车间负责人做好工作计划的人员分配，工艺员及QA做好验证过程数据收集的记录整理分析，跟踪中间体控制情况，做好验证过程的变更及偏差处理。 6.验证报告的起草：

5.工艺验证风险评估报告

工艺验证风险评估报告药业有限公司

1 目的 1.1利用风险管理方法和工具，对药品生产过程中影响药品生产质量的各要素进行分析评估，提出风险控制建议和意见。为验证确认活动提供风险分析参考，根据评估结果确定验证范围及程度，最大可能的降低风险因素保证产品质量。

1.2在评估过程中，建立完善质量风险降低的控制措施及再评价风险的可接受程度，指导在各环节开展质量风险控制与质量风险管理活动。 2 依据 2.1 药品生产质量管理规范（2010修订）关于风险的要求 2.2 本公司风险管理规程；文件编号：SMP-QA-00-00 3 成立风险评估管理小组 风险评估小组成员包括质量授权人、QA主管、QC负责人、生产部部长、设备部部长等管理人员和专业技术人员。 表1 风险评估管理小组成员及职责 4 分析识别 4.1工艺验证是确认在正常的生产条件下，可能影响产品质量的各种生产系统要素和生产工艺变化因素对生产过程的稳定性及生产系统的可靠性不产生影响，能生产出符合企业内控质量标准的产品。 4.2由风险评估管理小组开展风险调查，召集生产管理人员、生产车间主任、设备管理人员和QC人员，通过总结历史经验、查找资料及对照GMP及实施指南等方法，找出影响工艺验证效果的因素，经过对风险的调查与分析，现将可能出现的风险和可能出现的危害统计如下，见表2 表2 风险识别表

5 风险分析 采用ICH Q9推荐的方法FMEA（失效模式及效应分析）进行风险评估和管理。 风险RPN值=风险发生的可能性（O）×严重性（S）×可检测性（D） 接受标准RPN值≤8，评分标准如表3所示。 表3 FMEA各项评分标准表 根据以上评分标准，对表2列出的各项风险因素进行打分，结果见表4。 表4 风险因素FMEA表

006颗粒剂工艺验证风险评估报告

颗粒剂 工艺验证风险评估报告文件编码：STP/ZL/FX/006/00

颗粒剂工艺验证风险评估方案 1 概述 根据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会（ISPE）发布的ISPE基准指南:《基于风险评估的药品生产》。 1.1 工艺验证风险评估目的 1.1.1 通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统的评价基础。 1.1.2 验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。 1.1.3 通过验证后的培训分享已知的风险。 1.2 评估小组成员与职责 表1 评估小组成员与职责表 1.3 评估依据 1.3.1《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录（原料药）； 1.3.2《基于风险评估的药品生产》（国际制药工业协会（ISPE）发布）； 1.3.3《确认与验证风险评估管理规程》。 2 工艺验证风险评估方法 2.1 工艺流程图

2.1.1 中药提取与浓缩等生产工艺流程图

2.1.2 颗粒剂颗粒剂生产工艺流程图 2.2 确认关键质量属性（CQA） 2.2.1 工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。 2.2.2 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。 2.2.3 关键质量属性的判定 关键质量属性的判定结果见下表所示。

工艺验证标准操作规程

工艺验证标准操作规程 The manuscript was revised on the evening of 2021

XXXX有限公司现行文件 1.目的：建立工艺验证的标准操作规程，并规范其操作。 2.范围：适用于公司所有生产产品工艺的验证。 3.责任： 生产部门负责验证方案与报告的编写； 化验室负责验证过程中的检测工作； 质量部负责验证方案与报告的批准与其中的偏差调查。 4.规程： 验证的类型：工艺验证通常可以按照以下三种方式进行：前验证、同步验证、回顾性验证。 4.1.1前验证：针对新的生产工艺或当工艺发生重大变化时所进行的工艺验证应采用前验证的方式，在验证成功结束之后才可以以放行产品。工艺验证中所生产的产品批量应与最终上市的产品批量相同。通常，工艺验证要求进行连续三个成功批次的生产。 4.1.2同步验证：在某些非常特殊的情况下也可以接受通过同步验证的方式进行工艺验证，即在常规生产过程中进行验证。同步验证中生产的产品如果符合所有验证方案中规定的要求，可以在最终验证报告完成之前放行。进行同步验证的决定必须合理、有文件记录并且经过质量部门批准。同步性验证方法适用于以下情况： 4.1.2.1由于需求很小而不常生产的产品； 4.1.2.2生产量很小的产品，如放射性药品； 4.1.2.3从前未经验证的遗留工艺过程，没有重大改变的情况下； 4.1.2.4已有的、已经验证的工艺过程发生较小的改变时； 4.1.2.5已验证的工艺进行周期性再验证时。 4.1.3回顾性验证：有些历史遗留的产品未进行工艺验证。

4.1.3.1这些工艺过程在满足以下条件可以通过对历史数据回顾的方式进行回顾性验证： 4.1.3.一直按照市售产品批量规模进行生产，能够很好的理解生产中的工艺过程并都记录下来； 4.1.3.有通过药典规定或经过验证实验方法进行检测所得到的充足可靠的验证数据； 4.1.3.对关键程序参数和关键质量特性做了规定并进行了控制； 4.1.3.建立了工艺过程的中间控制和可接受标准； 4.1.3.没有由于操作失误和设备故障之外而引起的任何工艺过程或产品失败； 4.1.3.在产品生产中应用的药物活性成分的杂质谱已经建立； 4.1.3.同时还应具备：工艺过程没有重大的历史改变：所有关键工艺参数和关键质量特征都可以作为有代表性的历史数据；执行回顾性验证的决定应得到质量部门批准。 4.1.3.2此类验证活动只对于成熟的已进行常规生产的工艺适用，当发生产品组分变更、操作规程、方法或设备变更时不允许使用回顾性验证。回顾性验证基于历史数据，所涉及的过程包括准备验证方案、报告数据回顾的结果、作出相应的结论和建议。 4.1.3.3回顾性验证的数据来源包括以下内容： 4.1.3.批生产过程记录和包装过程记录； 4.1.3.过程控制图表； 4.1.3.以往数据资料； 4.1.3.变更控制记录（如工艺过程仪器、设备和设施）； 4.1.3.工艺过程的性能表现（如工艺能力分析）； 4.1.3.已完成产品的数据，包括趋势和稳定性结果。 4.1.3.4回顾性验证中所选的批次应能代表回顾周期内生产的所有批次（包括不符合质量标准的批次），并且批数应足够多。此外，为了获得足够数量或种类的数据，回顾性验证可能需要对留样进行额外测试。通常回顾性验证需通过10-30个连续批次的数据进行检查，但如果有合理的理由，批数可以减少。 工艺过程验证的前提条件 4.2.1已经批准的主生产处方、基准批记录（即原版空白批记录）以及相关

工艺验证方案中风险评估报告

1.概述：根据《药品生产质量管理规范》2010年修订第二章第十四条规定：应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。本报告是对公司工艺验证方案中质量风险评估。 2.目的：通过对生产部门质量风险评估，确认目前采取的各项生产管理控制措施可以将产品在生产过程中产生的质量风险控制在可以接受的范围内。 3.范围工艺验证方案中质量风险评估 4.风险识别评估--工艺验证中涉及到导致验证失败的风险因素( 表1) 5、采取避免风险的措施后再评估 针对以上可能产生的情况，我们采取以下措施：（表2） 6.评估结论：根据以上分析评估，对存在风险经采取相应措施后，我公司生产工艺验证方案中质量风险基本可控，确保工艺验证的有效性。工艺验证工作中还应加强以下几点：6.1.认真做好操作人员和验证人员培训工作。将工艺验证过程中可能发生的质量风险贯彻到每个操作人员思想意识中、落实到每个验证环节中去。 6.2. 操作人员和验证人员严格执行各项管理规程和生产操作规程，所有验证应该复核的工作必须坚持做到。

表1工艺验证风险要素和级别列表 风险序号可能的风险风险级别 1 文件不完整或内容有错误，或者包含有让人 误解的信息。 高 2 操作人员没有经过相关培训，导致未按规定 的要求进行操作 中 3 生产设备不匹配、操作不当或没有校验中 4 车间洁净区尘埃粒子、沉降菌超标，房间之 间压差不符合要求 中 5 纯化水不符合要求高 6 设备及场地清洁不彻底，导致成品微生物限 度超标 高 评估意见根据以上分析评估，对工艺验证存在风险点采取相应的消减措施 评估人员： 年月日

表2 采取避免风险的措施后评估表

工艺验证质量风险评估

******有限公司 生产工艺验证风险评估报告 项目姓名职务日期起草人 审核人 批准人 生效日期 分发部门

目录 1概述 2目的 3适用范围 4依据文件 5质量风险管理小组职责 6风险评估 6.1风险评估过程 6.2风险评估（失败模式影响分析） 6.3安全性特征问题清单及可能危害分析 6.4危害判断及风险控制措施 6.5实施结论

1、概述 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和质量要求的产品。验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。本报告拟对中药饮片工艺流程进行风险评估，以期对其工艺操作过程和关键参数的控制能正确认识并采取降低安全风险预见的控制措施，使生产质量的风险降低到可以接受的水平。 2、目的 本文是对公司产品的净制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制等工序的操作和关键参数的控制风险评估。对于每种风险可能产生损害的严重度（S）和危害的发生概率（P）进行估计。在某一风险水平不可接受时，提出降低风险预见的控制措施，以期将剩余风险降低到可以接受的水平。 3、适用范围 本报告适用于普通饮片生产车间、毒性饮片生产车间、直接口服饮片车间的产品生产的净制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制、煮制、发芽、发酵等工序。 4、依据文件 药品生产质量管理规范（2010年修订） 质量风险管理规程（SMP-QA-00-005） 各岗位的操作规程 相关产品的工艺规程 5、质量风险管理小组职责 部门职务姓名职务职责 质量负责人组长组织风险评估会议，管理风险评估过程；从法规与质量的角度识别评价风险 质量受权人组员 负责整个风险评估过程并进行风险评估计划与 报告的编写。 生产负责人组员 从生产过程、质量与设备角度识别评价风险 质量部经理组员负责风险评估审核，收集资料、数据，整理风险评估资料归档。 车间主任组员负责工艺各个生产过程进行的分析评估

风险评估解读

质量风险在验证中的应用 首先对本文里的验证分类：⑴设备⑵工艺⑶设备+工艺，二者关系请查阅药品生产验证指南（2003版） 其次，质量风险管理是一个工具，只是没有用风险管理这种工具系统的串起来而已，大家以前做的很多工作好比一个一个珠子，用一个工具把他串成一个项链；这样理解，现有产品的质量风险分析是基于你的历史数据，生产经验，偏差，调查和年度回顾，这些工作你不都做了吗? 再其次，不再本文班门弄斧，无需重复的概念 ⑴GMP ⑵验证⑶5W+1H 以下叙述由于一瑞本人的学识、文字表达的能力限制，有诸多不对的地方请大家帮忙纠正 1、新的GMP里，让我们将验证的内容扩展了，现在一个完整的设备（各公司自己定吧）验证流程应该是DQ→IQ→OQ→PQ（完整的DQ应该是URS →FRS →DDS） 整个验证关系图 2、DQ（URS →FRS →DDS） a) URS i. 它是验证获得成功的最关键的第一步，有了URS才可能有我们进一步验证的活动，没有URS我们的验证目标将是不明确的，验证活动/过程也是盲目的，即使有多完善的VMP计划，因为我们不明确自己对设备仪器或物料的关键要求是什么。没有URS，供应商也将不明确我们的具体要求，那么将来我们要验证（qualification）什么，验证怎么可能会取得有效成功呢？也达不到验证的目的。 ii. 质量风险管理（QRM）在验证过程中的第一个切入点应该是URS 1. 我们选择、设计设备的时候第一个要求就是符合GMP标准、行业法规和技术标准，在这一点没有必要参入QRM 2. 在制定标准后（设备功能参数）的要考虑可实现性；例如冻干机的温度分布指标等（这里应该尽可能的和相关人员、甚至供应商最大限度的沟通） 3. 设备的安全性和可操作行、维护性、清洁性要求，这里可以介入QRM，分析

工艺质量风险评估标准操作规程

工艺质量风险评估标准操作规程

1 主题内容 建立风险评估标准操作规程对可能影响到最终产品质量的风险因素进行风险识别、风险分析、风险评价及控制，保证最终的产品质量。指导公司规避质量事故或药害事件的发生，规范产品生产质量风险点的评估、控制及审核操作行为，从而降低药品的质量风险。 2 适用范围 适用于xxxx公司所有产品的风险评估。 3 职责 4 工艺质量风险评估的流程 1）列出工艺流程，并将工艺分解成单元操作，从人、机、物、法、环的角度识别单元操作中可能存在的污染、交叉污染、混淆、差错、质量不合格和违背GMP和SOP规定等质量风险，并按其对质量的影响程度进行初步分类。 2）列出生产过程中的工艺参数，根据历史数据、生产经验或科学判断其对质量的影响程度。3）对2）中筛选出的对质量影响程度高和中的参数进行质量风险评估。 5 风险评估内容 5.1 风险评估流程一般包括风险识别（Risk Identification），风险分析（Risk Analysis）和 风险评价（Risk Evaluation）三个部分，即：

1）风险识别：将会出现的问题是什么? 对各环节中的关键点进行分析，列出历史中已知的缺陷与风险点，对人员、设备设施、操作方法、环境、物料方面进行逐一识别，导致风险的直接原因，以及可能的后果进行评估。 2）风险分析：可能性有多大? 是指对指出的各个风险进行分析，一般会分析每个风险的严重性（Severity）以及发生的可能性（Possibility）；根据列举的工艺参数或历史数据生产经验等根据其发生的可能性、严重性、可检测性判断对质量影响的程度。 3）风险评价：问题发生的后果是什么? 是指结合风险的严重性和可能性得出一个风险的等级，筛选质量影响程度高和中的进行质量风险评价。对每个质量危害问题，根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别，按程序作出风险评估。在风险等级划分中，可以采用定性描述，比如“高”、“中”或“低”；或采用定量描述，具体的数值，数值越高说明风险越大。 5.2 风险等级 5.3 风险控制： 风险评估完成后确定可接受的风险最低限度，质量风险已经降低至可接受水平。对于风险优先级数值高的进行风险控制，参考现行文件和现有措施降低风险至可接受的水平，如文件或现有措施不能有效控制存在的风险，应评价、改进现行文件或现行措施，变更执行《变更控制管理规程》。

制剂工艺风险评估方案模板分析

Risk Evaluation Scheme ×××× 风险评估方案 XXXXXXXXX有限公司 目录 1、概述 2、目的

3、适用范围 4、风险评估依据 5、工艺参数在产品失效模式中影响程度分析： 6、工艺参数中风险分析评价赋分标准： 7、风险评估程序： 7.1、XXXXXXX生产工艺风险因素风险评估鱼骨图 7.2 XXXXXXX生产工艺流程图 7.3 XXXXXXX生产工艺风险因素 7.4、XXXXXXX生产工艺风险流程图 7.5、XXXXXXX生产工艺风险因素关联程度分析 7.6、XXXXXXX生产工艺风险因素失效模式分析 7.7、需要采取的纠正预防措施与验证 7.8、风险评估结论 8、小组成员签字 9、风险跟踪与回顾 10、综合剩余风险评价 11、风险管理审核结论 1、概述 XXXXXXX生产有其独立的特性，本评估文件旨在通过对XXXXXXX 生产工艺风险因素的风险评估，找出影响产品质量的关键性工艺参数和其它

关键因素，分析和评价实际生产中各种可能存在的风险因素，采取有效地措施控制减少或降低风险的发生，并通过风险评估确定XXXXXXX的生产文件的制定、工艺验证和其它验证的内容和程度，以最大限度地降低风险。 2、目的： 制定合理的风险评估程序，通过对XXXXXXX生产工艺风险的风险因素进行评估，来确定实际生产中可能存在的风险，确定风险源、确认可采取的控制措施、确定验证项目的范围和程度。 3、适用范围： 本风险评估适用于液体制剂车间XXXXXXX的生产工艺过程的风险评估。 4、风险评估依据标准 药品生产管理规范（2010版） 药品GMP指南（最新版） 5、小组成员职责分工

制剂车间生产过程风险评估报告

GMP文件 目的： 对生产的全过程中所有可能出现的风险进行评估，确定各剂型重点控制的目标，核实和制定纠正和预防措施，对于高风险和中等风险的必须确定降低风险的措施，低风险加强生产过程控制，确保产品质量，降低风险发生的可能性，提高可检测性（可检测性），将风险控制在可接受水平。 将风险评估的结果应用于指导工艺规程、车间管理与操作规程的修订与工艺验证。 范围：制剂车间生产全过程。 责任：制剂车间工艺员负责风险信息收集，质量部负责审核、批准。 内容： 1 概述 我公司生产销售批准的中西药产品62个，常年生产品种21个，常年生产的品种主要有：***片等。公司对制剂一车间、制剂二车间、提取车间的厂房、生产设施和设备多产品共用可行性进行了风险评估并采取了措施，已将交叉污染的风险降低为可接受水平。 针对公司实际的生产情况，对制剂车间生产的全过程进行了分析，对每一工艺过程中可能会发生的影响产品质量的步骤进行风险分析、评价和风险控制，确定优先控制的目标和实行的措施，降低风险发生的可能性，提高可检测性，将风险控制在可接受水平。 2 风险管理分析方法 失败模式效果分析法（FMEA） 3 职责 风险评估小组： 组长：负责风险管理的协调与风险评估文件的撰写。 组员：负责收集和组织风险信息，提出风险项目，分析、评估风险项目，并提出降低风险项目的措施。

4 依据 《药品生产质量管理规范》（2010年修订） 《药品GMP指南》 5 风险评估 5.1 FMEA排列标准和失败得分如下： 风险指数的确定： 对风险出现的可能性、严重性和可检测性根据上表分别进行打分,确定风险指数RPN=出现的可能性×严重性×可检测性 风险级别：

散剂工艺验证风险评估报告

散剂 工艺验证风险评估报告 文件编码：STP/ZL/FX/008/00 散剂工艺验证风险评估 1概述 根据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”，而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会（ISPE） 发布的ISPE基准指南：《基于风险评估的药品生产》。 工艺验证风险评估目的 通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统 的评价基础。 验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险。 通过验证后的培训分享已知的风险。 评估小组成员与职责

评估依据 《药品生产质量管理规范》（2010年修订）及附录（原料药）； 《基于风险评估的药品生产》（国际制药工业协会（ISPE）发布）； 《确认与验证风险评估管理规程》。 2工艺验证风险评估方法 工艺流程图 2.1.1中药材粉碎工艺流程图 2.1.2 散剂生产灭料菌工艺流程图 确认关键质量属性（CQA） 工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。 关键质量属性的判定 关键质量属性的判定结果见下表所示。

确认关键工艺参数 在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。 这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。关键工艺参数的确定 关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析（FMEA ）技术，它包括以下几点： 风险识别：识别可能影响产品质量的风险。 风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方 面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。 风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过 评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级。 严重程度（S）:测定风险的潜在后果，对失败可能对产品质量的影响进行描述。严重程度分为5个等级，如下：

乌鸡白凤丸工艺验证风险评估

乌鸡白凤丸（水蜜丸）工艺验证 风险评估 1

评估工艺参数关键性评估报告 基本定义和方法 1、基本定义与概念 术语定义备注用来描述为了确保药品符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件测试要求或其 关键的 他有关参数或项目。 在某个工艺下定义单个条件的单个参数。比如工艺参数有溶媒、温度，压力，时间，密度，pH，数 参数/工艺参数 量等等 一个的直接或间接的影响物料质量的物理化学或微生物特性。产品指标是生产者提出和证明、由法 质量属性 规机构批准的质量特性。 在确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性 可接受范围 的物料 活性成分的关键质量特性是指一种质量特性，如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将会导 关键质量属性 致形成的药品在保证其质量、安全性或药品功效方面大大降低。 2

2、评估流程 2.1 工艺流程图： 三步法评估关键工艺参数 1）列出产品生产工艺过程相关的质量风险。 2）筛选影响与工艺相关的关键质量属性的工艺步骤 3）筛选影响质量的工艺参数确定工艺参数最终关键性 3、风险的评估标准表格。 3

表1：风险的严重程度（SEV）评分制（10分制） 结果结果的严重性评分在没有任何预兆或有预兆的情况下发生的，影响操作人员和机器安全或违反有关法律法规的及其严重的 9-10 严重危害 失败模式。 造成生产线的较大破坏，可能造成产品部分或全部报废，使产品或系统主要功能失败或或降级工作，且 高 7-8 顾客（包括下工序和最终用户）不满意。 对生产线造成较小的破坏，可能有部分产品需报废（但无需挑选）或需对100%产品进行返工。顾客感 中等 5-6 觉到不方便或有些不满。 对生产线造成较小的破坏，可能需对产品进行挑选，部分产品进行返工。有一半到大部分的顾客可以发 3-4 低 现这些缺陷。 对生产线造成微小的破坏，部分产品需进行返工。但很少有顾客可以发现到缺陷，或者对产品无影响， 微小 1-2 客户很难发现到缺陷。 表2：风险的发生几率（OCC）评分制（10分制） 失败发生的可能性失败的几率举例评分 非常高：几乎不可避免失败≥1/3 极频繁的发生9-10 高：反复发生的失败≥1/20 每日发生7-8 中等：偶尔发生的失败≥1/2000 每月发生5-6 低：相对非常少发生的失败≥1/10000 每几个月发生一次3-4 微小：几乎不可能发生的失败≤1/150000 仅发生过一次1-2 4

工艺确认工艺验证

工艺验证系列：第一节--工艺验证概述及传统工艺验证 工艺验证的定义 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 工艺验证可以有不同的验证方法，一般包括：传统工艺验证（前验证、同步验证）以及基于生命周期的工艺验证（工艺设计、工艺确认、持续工艺确认）。 工艺验证不应该是一次性的事情。鼓励药品生产企业采用新的工艺验证方法，即基于生命周期的方法，将工艺研发、商业生产工艺验证、常规商业化生产中持续工艺确认相结合，来确定工艺始终如一的处于受控状态。 工艺验证的一般原则 ?工艺验证的方法和方针应该有文件记录，例如，在验证总计划中规定。 ?采用新的生产处方或生产工艺进行的首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。 ?工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。 ?企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。?? ?企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 ?企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。 工艺验证一般在支持性系统和设备确认完成后才可以开始。在某些情况下，工艺验证可能与性能确认同步开展。 用于工艺验证的分析方法已经过验证。 用于工艺验证批次生产的关键物料应当由批准的供应商提供，否则需评估可能存在的风险。 日常生产操作人员及工艺验证人员应当经过适当的培训。 工艺验证在执行前应进行适当的风险评估，以确定存在的风险点。 如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变

工艺验证方案调整

曲克芦丁片生产工艺验证方案编号：VP-GY-PJ-0115-01 药业有限公司

目录 1 概述 (1) 2 验证组成人员及验证流程 (2) 3 验证依据文件 (4) 4 产品处方及工艺流程图 (6) 5 预确认 (8) 6 验证内容 (20) 7 验证综合汇总 (32) 8 偏差及偏差处理记录 (33) 9 质量风险评估 (34) 10 验证结论与评价 (35) 11 验证结论批准 (35) 12 再验证周期 (35)

目的：本方案验证的是根据曲克芦丁片工艺规程的相关参数生产的产品，是否符合规定以确认该工艺的可靠性和重现性，确保最终产品质量稳定、均一，符合内控质量标准。 范围：该验证适用于曲克芦丁片生产工艺验证的全过程。 责任人：生产技术部负责人、质保部负责人、质控部负责人、岗位操作人。 正文： 1 概述 曲克芦丁片是我公司生产的心脑血管和血小板凝集药，批准文号为“国药准字H41024428”，执行标准为《化学药品地方标准上升国家标准第八册》。此次验证包括3个批次的曲克芦丁片，产量为每批600万片。按照工艺规程连续生产3个批次并详细记录，本次验证选取的关键工序为：粉筛、制粒、总混、压片、包衣、塑瓶内包装及外包装。 验证的中间产品分别为曲克芦丁颗粒、曲克芦丁片芯、曲克芦丁糖衣片、塑瓶包装品及成品。按取样计划进行取样，按规定的检验方法和质量标准进行检验和判定。验证完毕，根据实际情况对相关工艺参数进行确认和必要的调整。

2 验证组成人员及验证流程 2.1 验证组成人员 本公司的工艺验证工作由公司工艺验证小组负责，验证小组的组长为公司质量副总，组员为各相关部门主管和技术负责人。本次验证实施小组的人员构成及职责范围详见下表：

颗粒剂工艺验证风险评估报告

. 颗粒剂 工艺验证风险评估报告文件编码：STP/ZL/FX/006/00

. 颗粒剂工艺验证风险评估案 1 概述 根据《药品生产质量管理规》（2010年修订）第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的围和程度应当经过风险评估来确定”，而工艺验证的风险评估法最常用的是国际制药工业协会（ISPE）发布的ISPE基准指南:《基于风险评估的药品生产》。 1.1 工艺验证风险评估目的 1.1.1 通过风险评估以确定出关键的质量属性和关键的工艺参数，因为它们将作为对需要被验证系统的评价基础。 1.1.2 验证结束后，评估风险确定后续行动案，以控制风险，减少风险。 1.1.3 通过验证后的培训分享已知的风险。 1.2 评估小组成员与职责 1.3 评估依据 1.3.1《药品生产质量管理规》（2010年修订）及附录（原料药）； 1.3.2《基于风险评估的药品生产》（国际制药工业协会（ISPE）发布）； 1.3.3《确认与验证风险评估管理规程》。 2 工艺验证风险评估法

2.1 工艺流程图 2.1.1 中药提取与浓缩等生产工艺流程图

NO 2.1.2 颗粒剂颗粒剂生产工艺流程图

2.2 确认关键质量属性（CQA） 2.2.1 工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的式运转时仍然是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。 2.2.2 即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识，该属性应被认为是关键质量属性。 2.2.3 关键质量属性的判定 关键质量属性的判定结果见下表所示。