乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展
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(收稿日期:2008-12-12)
乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展
陈斌
(上海交通大学医学院附属第九人民医院,上海200011)
Molecular targeted therapy of breast cancer
Chen Bin
(N o.Nineth Hospital,Shanghai Jiaotong University,Shanghai,200011)
摘 要 乳腺癌靶向治疗在临床实践中取得了显著的疗效,把乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的水平。信号转导干预治
疗是针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导,从而达到抑制肿瘤生长的目的,主要治疗药物有曲妥珠单抗、拉帕替尼、蛋白激酶C(P KC)-A 抑制剂、环氧化酶2(CO X -2)抑制剂。表皮生长因子受体(EGF R)靶向治疗的主要药物有吉非替尼和西妥昔单抗,其它的靶点和药物有血管内皮生长因子(VEGF )的靶向治疗(贝伐单抗)、血管生成抑制(阿瓦斯丁)、细胞凋亡(G3139和组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂)和热点靶蛋白(M r 70000)。本文主要讲述了乳腺癌治疗的靶点及靶向治疗研究新进展。乳腺癌分子靶向治疗的优势很多,但还不能替代传统的手术切除和化疗,靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。
关键词:靶向治疗;乳腺癌;靶点;药物作者简介:陈斌,男,上海交通大学医学院附属第九人民医院住院医师。E mail:kuailed eyinian@https://www.wendangku.net/doc/bb18724457.html,
1 什么是乳腺癌分子靶向治疗
随着医学科学的发展,人们对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研究,基因致癌的机理慢慢清晰起来,针对致癌基因的高端生物技术不断被应用于医学临床,一种新的治疗方法逐渐兴起,这就是分子靶向治疗。
分子靶向治疗(M o lecular targ etedtherapy)是一种新的治疗方法。所谓分子靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,
也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用,导致肿瘤细胞特异性死亡,而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为/生物导弹0。
乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,从而抑制或杀死肿瘤细胞[A]。乳腺癌的分子靶向治疗是继化疗和内分泌治疗后的又一种有效的内科治疗手段。分子靶向治疗的使用是有严格条件的,它所针对的是特定的靶子,就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样,它也需
要一些辅助手段。
人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(T K)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(H ER2)、Er bB3(H ER3)和Er bB4 (H ER4)。癌症患者ErbB-1(EG FR)和ErbB-2(H ER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。目前已知人类表皮生长因子受体-2(Er bB-2、H ER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因,它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差,预后不佳。
2乳腺癌分子靶点及治疗的药物
几年来,先后开发出曲妥珠抗、拉帕替尼等一系列新型分子靶向药物投放市场,在临床实践中取得了显著的疗效,从而把乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的新阶段。初步结果显示,分子靶向治疗药物的单独或联合应用、靶向化疗或内分泌治疗的联合应用能够提高乳腺癌的疗效[B]。
211信号转导通路靶向治疗随着对信号转导及其异常与肿瘤关系研究的不断深入,人们越来越认识到针对信号转导异常环节进行肿瘤治疗的重要性及可行性,从而提出了信号转导干预治疗(Interfer ence therapy in sig nal tr ansduction)这一全新的概念。信号转导干预治疗,即通过单克隆抗体、免疫毒素、酪氨酸激酶抑制剂、反义核苷酸、显性负性突变体等物质,针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导,从而达到抑制肿瘤生长的目的。有的信号转导干预治疗达到了细胞凋亡的目的。
21111H ER2过度表达的靶向治疗
(1)曲妥珠单抗(T rastuzumab,H erceptin,赫赛汀)
随着对H ER-2研究的深入,它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。在乳腺癌的发病因素中,表皮生长因子受体2(HER2)的致癌基因起了主要的作用,近三分之一的乳腺癌患者存在着H ER2基因的过度表达,该基因的扩增目前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标[2]。有近三分之一的乳腺癌患者存在致癌基因HER2的过度表达。这些患者的肿瘤细胞恶性程度高,容易复发并产生远处转移,治疗比较困难,将来的预后也比较差。
赫赛汀(T r astuzumab)即人类的抗H ER2单克隆抗体,由哺乳动物细胞(中国大田鼠卵)在含有庆大霉素的营养液中悬浮培养制造而成。赫赛汀(Her ceptin)作用于乳腺癌细胞的HER2-N eu表面蛋白,干扰癌细胞的生物学进程,最终致其死亡。赫赛汀选择性作用于H ER-2,具有高度亲和力,具有高度靶向性,只对癌细胞起作用,而对正常细胞的杀伤较小,是当代乳腺癌靶向治疗的代表性药物。
其作用机制是与H ER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖;在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。一年一度的美国圣安东尼奥乳腺癌大会(SA BCS)主席Osborne教授在内的众多专家指出,乳腺癌H ER2相关靶向治疗的有效性或耐药性受H er信号调控网络的影响。H er网络是一个层化系统,其信号输入层由4个表面受体及其11个配体组成,H ER基因扩增在信号输入中起关键作用。曲妥珠单抗可与H ER2受体的细胞外结构域结合,从而抑制信号传入该网络。
目前有关赫赛汀(H erceptin)联合化疗的ó期临床试验大多数都在进行之中,仅有一项由多个国家参与的随机对照的临床试验(H0648g试验)已经报告了结果。共有469例HER2高表达的转移性乳腺癌患者入组了该试验,她们被随机的分为接受标准剂量的化疗(阿霉素加环磷酰胺方案或者紫杉醇)以及化疗加赫赛汀(H erceptin)联合治疗[3]。结果加用赫赛汀(H er-cept in)组的患者总缓解率较对照组缓解率提高23~32%,中位疾病进展时间延长了3个月,2年总生存率也有显著提高。
国外两项关键性临床试验(H0649g和H0648g)及曲妥珠单抗单药治疗作为一线治疗方案的临床试验(H0650g)均证明,越早应用此药,患者获益越大。体内外研究均表明,本品联合多种化疗药物治疗也具有协同作用或叠加作用。曲妥珠单抗联合多西紫杉醇一线治疗H ER-2(+)转移性乳腺癌患者可显著延长生存期,这是法国学者M ichelM arty在第12届欧洲临床肿瘤年会(ECCO)上公布的M77001ò的结果。这次研究结果显示单药组的总有效率为36%,而联合治疗组的总有效率高达61%。
(2)拉帕替尼(L apatinib)用于HER2过度表达晚期乳腺癌的治疗
对于过度表达HER2的晚期转移性乳腺癌,标准治疗是采用含有曲妥珠单抗的方案。然而,表皮生长因子受体(EG FR)的过度表达也与患者的不良预后相关。在过度表达H ER2的细胞,同时抑制EGF R和H ER2,有相加作用。
继赫赛汀后的第2个乳腺癌分子靶向新药(葛兰素史克生产)拉帕替尼(L apatinib)是一种口服的可逆的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同时作用于EG FR与H ER2,在体外试验中对HER2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显,能有效抑制ErbB1和Er bB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EG FR(ErbB-1)和H ER2(Er bB-2)的AT P 位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活,通过EGF R(Er bB-1)和H ER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号[4]。在H ER2过表达的进展期乳腺癌的?期临床试验中,L apat inib也具有较高的有效率,且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子,与曲妥珠单抗不同,能够透过血脑屏障,对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。
越来越多的证据表明,与单受体靶位治疗相比,使用抗体或小分子抑制剂的多受体靶向治疗可能是更有效的治疗策略。例如,酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠单抗对Er bB2过度表达的人乳腺癌SK BR-3细胞系和BT-474细胞系凋亡的诱导作用强于单一抑制剂。
另外,L apatinib对转化生长因子激活的结肠癌细胞显示出比Er bB1或ErbB2的单一抑制剂更强的抑制作用。这些数据表明Er bB1与ErbB2的双重抑制剂可能较单一抑制剂具有更好的治疗效果。
21112蛋白激酶C(PK C)-A抑制剂蛋白激酶C(PK C)-A抑制剂是一类磷脂依赖的丝氨酸/苏氨酸酶。活化的P KC(P ro-tein kinase C)使多种信号蛋白磷酸化,对胞浆到细胞核的信号传导起重要作用。PK C-A是PK C家族的一员,广泛存在于多种组织中及转化细胞系中[5]。P KC-A在乳腺癌细胞系M CF-7中过度表达可引起细胞增殖及促进无胸腺小鼠移植后的肿瘤发生。P KC-A与肿瘤的侵袭性有关,并可调节细胞对细胞毒性药物的敏感性。有报道乳腺癌患者PK C-A表达上升。
21113选择性环氧化酶2(COX-2)抑制剂在乳腺癌(尤其是转移性乳腺癌)中可测到环氧化酶2(Cyclo ox yg enase-2,CO X-
2)的高表达。CO X-2的高表达与乳腺癌的不同类型有关。在
H ER-2/neu过度表达的乳腺癌中,COX-2的过度表达率和表达水平明显高于H ER-2/neu阴性组。因此提出,CO X-2高表达可能与HER-2/neu过度表达有关。
西乐葆(Celecox ib)是一种选择性CO X-2抑制剂。在动物模型中,与对照组相比,西乐葆对乳腺癌的发生、多倍体、肿瘤
体积的减少分别为68%、86%和81%。COX-2抑制剂可用于乳腺癌的化学预防和辅助治疗。另外,CO X-2抑制剂与化疗及赫赛汀联合治疗H ER-2/neu阳性的乳腺癌可能会产生更好的疗效。
212表皮生长因子受体(EG FR)靶向治疗
21211吉非替尼吉非替尼(易瑞沙)是一种选择性表皮生长因子受体(EGF R)酪氨酸激酶抑制剂,该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGF R酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长,转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。临床前研究显示,对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系EGF R表达水平上升。吉非替尼可抑制对内分泌治疗抗拒的M CF-7细胞系生长。
为了评价EGF R酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)治疗乳腺癌的作用,F inn等对可切除的乳腺癌患者进行了术前临床研究。研究结果表明:ER+PR-乳腺癌是生长因子依赖性的,更可能从EG FR抑制剂治疗中受益。
酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠单抗对ErbB2过度表达的人乳腺癌SKBR-3细胞系和BT-474细胞系凋亡的诱导作用强于单一抑制剂。
21212西妥昔单抗西妥昔单抗(Cetuximab,Er bitux,IM C-225,艾比特思,爱必妥)是一种Ig G1单克隆抗体,它能与表皮生长因子受体(EG FR)特异性结合,阻断内源性配体介导的EG FR信号传导通路,从而抑制肿瘤的生长。
近来有不少研究机构也开始尝试用西妥昔单抗治疗乳腺癌。其中之一是将其他抗肿瘤药物做成脂质体,再将脂质体与西妥昔单抗联合,利用西妥昔单抗可以与EGF R特异性结合的特点,将抗肿瘤药物直接、特异性的输送到EGF R高表达或突变的EGF R?肿瘤细胞中,经体内实验证实,抗肿瘤药物的半衰期延长(t1/2=21h),瘤体中的药物浓度上升到15%ID/g。这些结果提示,西妥昔单抗将来可能应用于EG FR高表达的乳腺癌的治疗中。
213血管内皮生长因子(V EG F)的靶向治疗2008年美国临床肿瘤学会(A SCO)年会上,罗氏公司举行了名为/A V AST I N 研究者会议0的卫星会。会上德国慕尼黑科技大学的H arbeck 教授指出,贝伐单抗联合紫杉类一线治疗转移性乳腺癌疗效显著。E2100研究表明,对于局部复发或转移性乳腺癌,贝伐单抗联合紫杉醇的总有效(完全缓解+部分缓解)率显著优于紫杉醇单独治疗(36.9%对21.2%,P<0.001),前者的PF S也优于后者(11.4个月对5.8个月,HR=0.42)。
ASCO2008年会上揭晓了ó期临床试验A V ADO的最新结果。该研究共纳入705例局部复发或转移性乳腺癌患者,随机给予多西他赛+安慰剂、多西他赛+贝伐单抗(7.5mg# kg-1)、多西他赛+贝伐单抗(15mg#kg-1)一线治疗。意向性治疗分析显示,贝伐单抗7.5mg#kg-1组PF S显著优于安慰剂组(8.7个月对8.0个月,HR=0.69,P=0.0035),贝伐单抗15mg#kg-1组PF S也优于安慰剂组(8.8个月对8.0个月, HR=0.61,P<0.0001)。在可评估疾病的患者中,与安慰剂治疗者(44%)相比,贝伐单抗7.5mg#kg-1(55%,P=0.0295)及15mg#kg-1(63%,P=0.0001)治疗的总有效率均显著增加。
贝伐单抗联合化疗可改善转移性乳腺癌无进展生存(PF S),且安全性较好。M akho ul等开展的一项研究表明,贝伐单抗联合化疗可提高预后不佳乳腺癌患者的病理学完全缓解率(pCR),且毒副作用易于控制。
214血管生成抑制剂据美国5每日科学6报道,美国北卡罗来纳大学莱恩伯格综合癌症中心的研究人员近期发现了一种癌症治疗新途径,通过阻碍肿瘤形成过程中血管生成的环节来治疗癌症。这一新策略目前已在乳腺癌和结肠癌的治疗上得到应用)))利用阿瓦斯丁来抑制被称为V EG F的血管生成蛋白,并取得了显著效果。血管形成通常只发生在诸如伤口愈合、女性生产和胎儿生长等情况下,但是在癌症扩散的过程中也存在该现象。他们共检测了7个编码蛋白的基因,发现其中的4个))))FA P、SF RP2、JA K3和SM PD3不仅增加了基因表达量,而且增加了在乳腺肿瘤血管中的蛋白表达量,因此它们有可能成为癌症新疗法的抑制靶标蛋白。研究人员仍需要进一步研究以精确了解这些蛋白是否导致血管生成,他们将选用新化合物来检测它们是否真的能够抑制肿瘤的增长。这种新的治疗癌症的方法,将比以杀灭癌症细胞和疑似癌症细胞为目的的标准化学疗法更安全。
215细胞凋亡细胞凋亡是受到严格调节的细胞死亡方式,与机体发育、组织自稳定、肿瘤、自免疫疾病和神经退行性疾病的发生密切相关,是当前生命科学研究中最热门的领域之一。Bc-l2蛋白质家族是控制线粒体致凋亡因子释放的主要调节因子。
由第四军医大学西京医院血管内分泌外科和病理科研究完成的国家自然科学基金资助项目证明,抗细胞凋亡基因bag -1和BCL2可作为早期乳腺癌的诊断指标。该项研究发现,乳腺癌组织中BCL2表达明显低于正常组织。由此可以推测, BCL2在乳腺癌的发生中有一定的作用,它参与了乳腺癌的发生过程,对乳腺癌发生过程中细胞凋亡的调控起着重要作用。它还可以作为一个预兆因子,在乳腺癌的临床早期诊断及治疗中有一定意义。
奥利默森纳(Oblimersenso dium,G3139,商品名为G e-nasense)是G ENT A公司开发的一种反义药物,其成分为18-基体硫代磷酸反义脱氧核苷酸,直接针对BCL2mR N A开放阅读框的前六位密码子。各种细胞系的临床研究表明,G enasense 能诱导BCL2mRN A核苷酸序列特异性降解,从而抑制BCL2蛋白的表达。反义药物是最早出现的一类BCL2基因治疗抗癌药物,它由反义寡核苷酸组成,可封闭BCL2基因的表达,促进癌细胞的凋亡,同时增加与之合用的其他抗癌药物的临床疗效[6]。奥利默森纳被世界医药界列为2008年度世界在研100种新药之一。
组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂可改变几种不同种类肿瘤的生长。许多这样的分子已从自然源中分离出来,并显示出它们所具有的抑制增生(Pr oliferation),诱导分化(Differ entia-tio n),导致肿瘤细胞凋亡(A po pt osis)的能力。组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂根据其化学结构分为不同的种类。对于这类型抑制剂的作用机制知道得不多,但它们仍是目前研究的热点。目前认为,由于每种抑制剂针对的是一个特异性组蛋白脱乙酰基转移酶,所以它对基因表达、细胞周期调控、细胞增生、细胞分化、细胞凋亡具有特异性作用。科学家们也相信这类抑制剂可导致细胞骨架(Cytoskeleto n)改变,从而进一步增加其抗肿瘤的活性。其中许多在非常小的剂量下也能有效,它们作用于基因组(Genome)的特异性区域,改变特异性基因的转录(T r an-scriptio n)。组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂的确切有效性尚待确定。
216热点靶蛋白美国K udoh等报告,体内外研究显示,Bag1和Bag1L蛋白对于人乳腺癌细胞的生长及存活有调节作用,干预Bag1或Bag1L功能有可能成为治疗乳腺癌的有效方法。Bag家族蛋白能够通过/BA G0功能域与热休克蛋白M r70000 (Hsp70)家族蛋白分子结合。目前认为Bag1蛋白与细胞的增殖、迁移、凋亡以及应激反应等一系列活动有关。已有研究证明,Bag1和Bag1L在乳腺癌过度表达,且Bag1蛋白的表达与
乳腺癌病人的生存期显著相关。
SAT B1也是08年医学界研究的热点靶蛋白。SAT B1位于3号染色体3p23区,包含有两个CU T 基序,它可以通过形成类似PDZ 结构的二聚体,以非常高的亲和力与M A R 序列(M atr ix attachment r egions)相结合。M AR 序列是一段富含AT ,并且具有高度碱基解配对倾向的区域。SAT B1通过与M A R 序列的结合,参与了包括染色体重塑、蛋白乙酰化、甲基化等过程,并与DN ase ?超敏感位点(DN ase ?hypersensitive site)具有密切的相关性。有关SAT B1的最新研究成果发表在近期的5N ature 6杂志上,研究人员发现SA T B1能够改变乳腺癌细胞中1000多种基因的表达水平。进一步的研究发现,SAT B1能转变DN A 的空间布局,进而改变环绕在一些基因组片段周围的蛋白,在这一改变的过程中有效地启动或关闭了一些基因。研究人员检测了1300多个样本的乳腺癌细胞中的SAT B1情况,结果发现细胞中SAT B1的表达越丰富,乳腺癌肿瘤的侵略性就越强。
3 乳腺癌分子靶向治疗的地位
近年来,乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展,是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域,并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。乳腺癌分子靶向治疗药物是一种小分子靶向治疗药物,与之前的一些靶向药物相比,因为其是小分子药物,因此更容易通过血脑屏障进入中枢神经,更直接作用于癌细胞,尤其是对乳腺癌脑转移治疗更为有效[7]。而且它是口服的,比较方便,副作用也比静脉注射的靶向药物小,因此在未来的治疗领域上应用可能会更广。
在2008年首届中国女性癌症高峰论坛日前在北京召开,会议中,约300名国内外肿瘤专家一致认为,虽然早期乳腺癌的复发和死亡率显著降低,然而晚期乳腺癌的治疗特别是伴有脑转移和耐药患者群的治疗仍是临床上有待攻克的难点。但
随着新一类小分子靶向治疗药物的出现,即使是晚期脑转移性乳腺癌患者,其生存率也有望得到很大提高。
从目前临床治疗水平来看,靶向治疗还不能替代传统的化疗,但是可以作为治疗化疗失败病人的新手段,对老年人、体力状况差的病人,靶向治疗也可以作为首选治疗。只要选择病人很恰当,其疗效可以突破人们的想象。目前,乳腺癌的主要治疗手段仍是手术切除。早期、中期、中晚期的乳腺癌病人,只要身体状态能耐受手术,均应首选手术治疗,因为手术是直接切除病灶,减少局部复发,能最有效地提高患者的生存率。随着辅助治疗药物的发展,化疗反应也并不像人们想象中那样恐怖。而且从疗效来看,传统化疗在有效率、中位生存期等指标上,均比靶向药物要好。目前临床上的共识是/手术+放疗0,靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。
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(收稿日期:2008-12-12)
教学研究
浅谈学导式教学法对大学生终身学习能力的培养*
张承玉 孙卫 徐秋玲
(牡丹江医学院生理教研室,牡丹江 157011)
摘 要 在生理学教学活动中,采用学导式教学法,通过亲身参与教学过程,激发了学生的学习热情,锻炼了学生的自学能
力,提高了学生的综合素质,为大学生终身学习能力的培养奠定坚实的基础。
关键词:学导式教学法;终身学习;生理学
*基金项目:牡丹江医学院新世纪教改工程项目(2007)
作者简介:张承玉(1978.2-),女,汉族,黑龙江省牡丹江市人,讲师,硕士,从事生理学教学与研究,Email:https://www.wendangku.net/doc/bb18724457.html, 。
现代社会,知识更新大大地加快,要适应不断发展变化的客观环境,我们就必须把学习从单纯的求知变为一种生活方式,努力使自己活到老、学到老,即要树立一种终身学习的理念。高等教育作为学校教育的终端,必需注重改革教学方法,培养学生的自学能力和科学的思维方法,实现由/教给知识0向/教会学习0转变,尤其要注重开发以学习能力,应用能力和创造能力为基础的应变能力,使大学生通过多种渠道获得知识,
为学生的终身学习奠定坚实的基础[1]。我们充分利用生理学课堂,采用学导式教学法,做了一些有益的尝试。
学导式教学法是以/学生为中心,教师为主导,训练为主线0的一种综合的教学方法,我们选择了生理学的部分章节,采取分组-分配任务-集体备课-组内选拔-学生授课-问题讨论-教师点评-串讲总结的模式进行教学改革。这种师生角色互换的/学导式0教学法,给学生提供走上讲台的机会,培养了学生终身学习的能力。
乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望_徐璐
基金项目：国家自然科学基金（No.81172535） 作者单位：1中国医科大学附属第一医院肿瘤内科，辽宁沈阳110001；2辽宁省人民医院肿瘤内科，辽宁沈阳110016；3河南省肿瘤医院肿瘤内科，河南郑州450003；4辽宁省肿瘤医院肿瘤内科，辽宁沈阳110042 通信作者：滕月娥，E-mail:tengyuee0517@https://www.wendangku.net/doc/bb18724457.html, 文献综述 文章编号：1005-2208（2015）07-0790-04DOI:10.7504/CJPS.ISSN1005-2208.2015.07.27 乳腺癌分子靶向治疗的现状与展望 徐 璐1，曾雪1，张志强2，李鹏3，金美子4，滕月娥1 中图分类号：R6文献标志码：A 【关键词】乳腺癌；靶向治疗；曲妥珠单抗；血管新生；mTOR 通路 Keywords breast cancer;targeted therapy;trastuzumab;angiogenesis;mTOR pathway 乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其病死率已位居女性恶性肿瘤首位。尽管乳腺癌治疗方法众多，靶向治疗仍然是主要治疗手段之一。通常按照作用机制不同，靶向药物可被分成两大类，一类是靶向肿瘤细胞的药物，如：抗人表皮生长因子受体2（HER2）靶向药物、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂、CDK4/6抑制剂和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP ）抑制剂等；另一类是靶向肿瘤微环境的药物，如抗血管新生的靶向药物等。大量临床数据已经证实，靶点不同，靶向药物的临床疗效、临床应用中面临的问题以及可能的解决策略也各不相同。而靶向药物的临床疗效主要与其在细胞内的作用机制密切相关。因此，本文将乳腺癌靶向药物的作用机制以及临床应用策略等方面的最新进展进行综述。1抗HER2靶向治疗 自1984年美国学者首次发现乳腺癌的HER2基因，HER2通路在乳腺癌发生、发展中的重要性逐渐被人们认识，阻断HER2信号通路成为靶向治疗研究的主要策略。按照分子机制，靶向HER2的药物主要分3大类：第1类是单克隆抗体，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，它们分别与HER2受体胞外Ⅳ或Ⅱ区域特异性结合，抑制HER2受体活化；第2类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，代表药物为拉帕替尼，其可逆地与表皮生长因子受体（EGFR ）和HER2受体酪氨酸激酶区的三磷酸腺苷（ATP ）位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性；第3类药物为单克隆抗体和化疗药的偶联体，代表药物为抗体偶联药物曲妥珠单抗-emtansine（TDM1），是 曲妥珠单抗与抗微管蛋白化疗药物通过二硫键有机结合，既具有靶向作用，又具有化疗效果，可以选择性将化疗药物带入癌细胞中，增强癌细胞凋亡的诱导作用。 在抗HER2的靶向药物中，曲妥珠单抗是最早被批准上市的靶向治疗药物。既往在晚期乳腺癌，H0648G 和M77001两项关键性研究证明：曲妥珠单抗联合紫杉类药物一线治疗给病人带来生存获益［1-2］。其后，在早期乳腺癌，几项大型临床研究已经证明:曲妥珠单抗联合化疗能降低HER2阳性早期乳腺癌病人的疾病复发和死亡风险，显著改善病人预后。因此，指南推荐曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌病人晚期一线以及辅助治疗的标准方案。 自从1998年曲妥珠单抗被批准在临床应用，HER2阳性乳腺癌的预后显著改善。但是，越来越多的临床实践证实曲妥珠单抗疗效仍然有限，于是具有不同作用机制的靶向HER2的药物被研发，并应用于临床。新的治疗策略也被广泛探讨，例如不同作用机制的靶向药物联合应用的疗效研究。CLEOPATRA 临床研究比较了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，结果显示：相对于曲妥珠单抗联合多西他赛组，双靶向治疗组无进展生存期（PFS ）延长了6.3个月（18.7个月vs.12.4个月，HR：0.68，P <0.001），中位总生存期（OS ）延长了 15.7个月（56.5个月vs.40.8个月，P =0.0002）［3］ ，因此，曲妥 珠单抗+帕妥珠单抗联合多西他赛治疗已经取代曲妥珠单抗联合化疗，成为HER2阳性晚期乳腺癌一线优选治疗方案。在新辅助治疗中应用双靶向联合化疗也能显著提高病理完全缓解（pCR ）率。NeoSphere 研究显示：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（THP ）较单靶向曲妥珠单抗联合多西紫杉醇（TH ）显著提高pCR 率（45.8%vs. 29.0%）［4］。NeoALTTO 研究也证实：拉帕替尼+曲妥珠单抗 联合紫杉醇（LHP ）较曲妥珠单抗单靶向联合紫杉醇（HP ） 进一步提高PCR 率（51.3%vs.29.5%）［5］。但是，在辅助治
2019年HER2阳性乳腺癌靶向治疗研究进展
HER2 阳性乳腺癌靶向治疗研究进展 乳腺癌是女性最常见的肿瘤相关性死亡原因之一， 全世界每年约有135 万妇女发生乳腺癌，约33万妇女死于乳腺癌[1]，近年来我国城市乳腺癌的发病率与死亡率上升明显。约20%-25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性。HER2+乳腺癌患者预后差，术后复发风险高、生存期短[2-3]。HER2 是表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成员之一，具有酪氨酸激酶活性，通过激活下游PI3K/Akt 和Ras/Raf/Mek/MAPK信号通路，参与细胞的生长、活化和增殖过程。针对乳腺癌以HER2为靶点的分子靶向治疗是近年来出现的有效的治疗途径，本文予以综述如下。 1 单克隆抗体 曲妥珠单抗 曲妥珠单克隆抗体（Trastuzumab）是人源化的重组抗HER-2单克隆抗体，95% 来自人和5% 来自鼠的IgG抗体。曲妥珠单克隆抗体能够选择性作用于HER-2的细胞外受体，通过降低细胞膜HER-2蛋白浓度、阻断HER-2介导的信号转导通路、加速HER-2受体蛋白降解、参与抗血管生成作用而导致细胞生长受抑制和诱导细胞凋亡，以及通过ADCC诱
导机体杀死肿瘤细胞。曲妥珠单克隆抗体是作为针对HER-2靶点设计的首个分子靶向药物，明显提高了HER-2阳性乳腺癌的治疗效果，乳腺癌分子靶向治疗的新时代由此展开。目前曲妥珠单抗已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗以及晚期解救治疗[4]。 对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。单一药物曲妥珠单抗对HER-2过度表达的晚期转移性乳腺癌安全有效，其作为一线药物的有效率为26%，HER-2（3+）患者有效率为35%[4];作为二、三线药物总有效率为15%，其中HER-2（3+）患者有效率为18%，且曲妥珠单抗能显著改善生活质量[5]。曲妥珠单抗联合应用化疗药物治疗HER-2过度表达的乳腺癌也可明显提高疗效，体外实验显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用的有效率为24%～86%[6]。紫杉类中加入曲妥珠单抗能够显著提高晚期乳腺癌患者的有效率 和生存期[7]，相关实验证实联合治疗与单药化疗相比，有效率明显提高，更为重要的是患者的总生存期得以延长。临床常将曲妥珠单抗与一种化疗药联用，有关两种化疗药联合曲妥珠单抗的疗效的实验表明含曲妥珠单抗的三药联合较两 药联合方案略有优势[6]。对于激素受体阳性的患者，也可以
乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展
Proc Natl Acad Sci USA ,2005,102(4):1211-1216. 7 陈萍,杜浩宇,宋愿智等.阿尔茨海默病的药物治疗进展[J ].医学导报,2005,11(24):1033-1034.8 Pietrzik C ,Behl C.Concept s for t he treat ment of Alzheimer’s dis 2ease :molecular mechanisms and clinical application [J ].Int J Exp Pat hol ,2005,86(3):173-185.9 曾秘,顾克敏,蒋英兰.阿尔茨海默病及治疗药物研究概况[J ].中国药业,2006,15(6):59-60.10王书臣,李洁.防治与调养[M ].北京:科学技术出版社,2004, 127-128. 11邓钰蕾,陈生弟.阿尔茨海默病防治药物研究进展[J ].内科理论与实践,2007,2(2):125-127.12Perry KW ,Nisenbaum L K ,George CA ,et al ,The musearinie ago 2nist xanomeline increases monoamine release and immediate early gene expression in t he rat prefrontal cortex [J ].Biol Psychiatry ,2001,49(8):716-725. 13王文维,陈克敏,关永源.盐酸小粱碱对毒草碱性受体的作用[J ]. 药学学报,1999,34(4):260-263. 14吴海燕.治疗阿尔茨海默病药物的研究进展[J ].中国新药杂志, 2004,7(13):583-586.15邹冈.基础神经病理学[M ].北京:科学出版社,1999,366-373.16Williams M ,Shiosaki K ,Puttfarcken P ,Amyloid peptide in Alzhei 2 mer ’s disease pat hology :towards a rational basis for drug discovery [J ].Exp Opin Ivest Drugs ,1995,4(4):263. 17郎丰山,马玉奎,阿尔茨海默病药物治疗新进展[J ].中国社区医师 (综合版),2007,168(9):16-18. 18Podlisny MB ,Walsh DM ,Amarante P ,et al ,Oligomerization of endogenous and synt hetic amyloid beta 2protein at nanomolar level in cell culture and stabilization of monomer by Congo red[J ].Biochem 2ist ry ,1998,37(11):3602-3605. 19苏红丽.老年痴呆病的药物治疗进展[J ].河南医药信息,2000,8 (6):64-65.20张新卿.阿尔茨海默氏病的药物治疗[J ].中国新药杂志,1999,8 (3):153-156.21王斌.老年期痴呆动物模型及药物治疗的研究进展[J ].中国药理学通报,1998,14(6):502-503.22Zandi PP ,Ant hony J C.AchE County Study Group ,Reduced risk of Alzheimer disease in users of anti 2oxidant vitamin supplement s [J ].Arch Neuro ,2004,61(1):82-88. 23朱杰,张学景,邹永.阿尔茨海默氏病及其药物治疗研究进展[J ]. 广州化学,2004,2(29):37-44.24Szekely CA ,Thorne J E ,Zandi PP ,et al.Non 2steroidal anti 2in 2flammatory drugs for t he prevention of Alzheimer ’s disease :a sys 2tematic review [J ].Neuroepidemiology ,2004,23(4):159-169.25Pietrzik C ,Behl C.Concept s for t he treat ment of Alzheimer ’s dis 2ease :molecular mechanisms and clinical application [J ].Int J Exp Pat hol ,2005,86(3):173-185. 26Nicoll J A ,Wilkinson D ,Holmes C ,et al.Neuropat hology of hu 2 man Alzheimer disease after immunization wit h amyloid 2 βpeptide :a case report [J ].Nat Med ,2003,9(4):448-452. (收稿日期:2008212212) 乳腺癌治疗靶点及靶向治疗研究新进展 陈斌 (上海交通大学医学院附属第九人民医院,上海 200011) Molecular targeted therapy of breast cancer Chen Bin (No.Nineth Hospital ,Shanghai Jiaotong University ,Shanghai ,200011) 摘 要 乳腺癌靶向治疗在临床实践中取得了显著的疗效,把乳腺癌的治疗推向了一个前所未有的水平。信号转导干预治疗是针对信号转导通路中发生异常的环节来干预这种不正常的信号转导,从而达到抑制肿瘤生长的目的,主要治疗药物有曲妥珠 单抗、拉帕替尼、蛋白激酶C (P KC )2α抑制剂、环氧化酶2(COX 22)抑制剂。表皮生长因子受体(EGFR )靶向治疗的主要药物有吉非 替尼和西妥昔单抗,其它的靶点和药物有血管内皮生长因子(V EGF )的靶向治疗(贝伐单抗)、血管生成抑制(阿瓦斯丁)、细胞凋亡(G3139和组蛋白脱乙酰基转移酶抑制剂)和热点靶蛋白(Mr70000)。本文主要讲述了乳腺癌治疗的靶点及靶向治疗研究新进展。乳腺癌分子靶向治疗的优势很多,但还不能替代传统的手术切除和化疗,靶向治疗只是术后辅助治疗的一种重要的手段。 关键词:靶向治疗;乳腺癌;靶点;药物作者简介:陈斌,男,上海交通大学医学院附属第九人民医院住院医师。 Email :kuailedeyinian @https://www.wendangku.net/doc/bb18724457.html, 1 什么是乳腺癌分子靶向治疗 随着医学科学的发展,人们对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研究,基因致癌的机理慢慢清晰起来,针对致癌基因的高端生物技术不断被应用于医学临床,一种新的治疗方法逐渐兴起,这就是分子靶向治疗。 分子靶向治疗(Moleculartargetedtherapy )是一种新的治疗方法。所谓分子靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子, 也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用,导致肿瘤细胞特异性死亡,而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,从而抑制或杀死肿瘤细胞[A ]。乳腺癌的分子靶向治疗是继化疗和内分泌治疗后的又一种有效的内科治疗手段。分子靶向治疗的使用是有严格条件的,它所针对的是特定的靶子,就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样,它也需
2020年度乳腺癌治疗新进展(全文)
2020年度乳腺癌治疗新进展（全文） 【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结，并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生活质量。 【关键词】乳腺肿瘤；化疗；靶向治疗；内分泌治疗；免疫治疗 乳腺癌的诊疗水平逐年提高，5年生存率已高达90%[1]，远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视，要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量，需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展，并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望，以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。 01化疗 化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分，是改善患者生存和预后的主要手段之一，但化疗容易发生耐药，不良反应较重，这是目前亟待解决的问题。 卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）患者的术后强化治疗已被国内外所接
受，而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况，结果显示，中位随访5年后，术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存（disease free survival，DFS）率显著高于观察组（82.8%∶73.0%），患者相对复发风险降低36.0%，尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后，进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益，为改善TNBC 不良预后提供有价值的证据。 艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者，在TNBC亚组中，与卡培他滨组比较，艾立布林组患者总生存（overall survival，OS）时间延长5个月，死亡风险降低29.8%[3]，为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了RU011201I研究的结果，艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当，艾立布林血液学毒性重于紫杉醇，两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似，但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势，安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示，与长春瑞滨组相比，艾立布林组患者神经毒性出现更晚，自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。
治疗乳腺癌的靶向药物
治疗乳腺癌的靶向药物 导读：我根据大家的需要整理了一份关于《治疗乳腺癌的靶向药物》的内容，具体内容：乳腺癌是女性的一大杀手，而且发病率一直都是比较高的，而且一直是困扰着人们的一大疾病，那你知道有哪些吗?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用!1、曲妥珠单抗(即... 乳腺癌是女性的一大杀手，而且发病率一直都是比较高的，而且一直是困扰着人们的一大疾病，那你知道有哪些吗?下面是我为你整理的的相关内容，希望对你有用! 1、曲妥珠单抗(即赫赛汀) NCCTG 9831研究：入组3133例I～III期侵袭性HER2阳性乳腺癌患者(对于体质较弱者至少提前补充四周的人参皂苷Rh2，每天至少81mg)随机给予多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇(ACT)、ACT后序贯52周H(ACTH)或AC 后同时序贯T+52周H(ACT+HH)三组治疗。结果示：与ACT组相比，ACTH 组的疾病复发风险降低了33%，且ACT+HH组较ACTH的疾病复发风险进一步降低了25%。结论：HER2阳性乳腺癌患者接受52周H治疗有长期获益，且ACT+HH获益更大。 BCIRG 006研究：入组3222例早期HER2阳性乳腺癌患者，随机接受AC 多西他赛(T)、ACTH和T+CBP+H(TCH)治疗(H治疗均为1年)。结果示：与ACT组相比，ACTH组复发风险降低了36%、死亡风险降低了37%;TCH组复发风险降低了25%、死亡风险降低了23%。结论：H与含蒽环类联合方案更
有效，但与非蒽环类联合方案的心脏安全性更好。 2、拉帕替尼 一项中国研究观察PIK3CA基因突变与拉帕替尼联合卡培他滨治疗的疗效关系。入组38例HER2阳性转移性乳腺癌患者，其中PIK3CA基因突变的11例(29%)。PIK3CA突变型和野生型患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的临床获益(CBR)和PFS均无显著差异。 CHERLOB(II期研究)：评价HER2阳性乳腺癌患者术前接受以蒽环类为基础化疗方案联合拉帕替尼、H或同时H+拉帕替尼的疗效和安全性，初步结果示：66%的患者接受了保乳手术，37.5%的患者获PCR，且心脏毒性作用可耐受。 另一项研究：探讨了30例HER2阳性乳腺癌患者接受拉帕替尼联合Nab-紫杉醇(白蛋白包裹紫杉醇)及人参皂苷Rh2新辅助治疗的疗效。结果示：24例(88%)患者获得客观缓解(ORR,CR+PR),5例获PCR，且毒性可以耐受。 3、Neratinib(来那替尼/诺拉替尼) 一项I/II期试验：第一部分实体瘤研究中，确定了240mg/d Neratinib+80 mg/d紫杉醇(T)治疗剂量。第二部分研究中，99例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受此剂量治疗，68例获ORR，其中一线治疗的33例患者的ORR为70%。雌激素受体阳性、既往接受内分泌治疗和多西他 赛治疗患者的ORR分别为84%、80%和76%。28%的患者出现3/4级不良反应，主要为腹泻。一项II期临床研究：评价240mg/d Neratinib治疗进展期HER2阳性乳腺癌患者的安全性。结果示：腹泻一般在治疗第3天开始，随时间的延长有所缓解。37%的患者因腹泻减小用药剂量，但PFS
乳腺癌靶向治疗研究获突破
乳腺癌靶向治疗研究获突破 发表时间：2017-02-06T13:49:02.650Z 来源：《医药前沿》2017年1月第02期作者： [导读] 目前，乳腺癌的临床治疗效果虽然大大改善，但耐药和复发转移现象日益严重。 大连医科大学附属第二医院徐岭植博士及其团队在乳腺癌干细胞特性及靶向治疗领域取得新成果，首次阐述了p62/SQSTM1-let-7a/b-MYC信号通路对乳腺癌肿瘤干细胞特性的关键调控效应，提示信号枢纽蛋白p62/SQSTM1可以作为干预的有效靶点，为攻克乳腺癌的复发转移和耐药提供了新思路。相关研究论文近日在线发表于《癌基因》上。 目前，乳腺癌的临床治疗效果虽然大大改善，但耐药和复发转移现象日益严重。越来越多的证据表明，肿瘤干细胞与肿瘤治疗过程中的药物抵抗、疾病复发和转移高度相关。但由于肿瘤干细胞的动态演进及高度异质性，针对肿瘤干细胞的治疗仍然缺乏有效的靶点和干预机制。 p62/SQSTM1蛋白作为细胞内的“信号枢纽”，通过自身一系列功能结构域，与多种信号分子相互结合，参与调节多种信号通路。在该项研究中，研究人员以乳腺癌为例，通过体外细胞系实验及裸鼠体内动物实验，首次揭示信号蛋白p62/SQSTM1在肿瘤干细胞富集群体中高表达，并且对肿瘤干细胞的“干性”特征起正向调节作用，干预该基因的表达可显著降低肿瘤干细胞的“干性”能力。研究团队还发现，信号蛋白p62/SQSTM1可通过下调一种微小RNA—let-7a/b的表达，促进致癌基因MYC转录后的mRNA稳定性，从而介导维持肿瘤干细胞的“干性”表型。后续的临床样本分析进一步验证了信号蛋白p62/SQSTM1的高表达与乳腺癌患者的PFS和OS呈负相关。 大连医科大学肿瘤中心主任刘强教授及大连医科大学附属第二医院院长、乳腺肿瘤研究团队赵作伟教授为该研究的共同通讯作者。
乳腺癌术后靶向治疗病程记录
病案记录 姓名：***住院号：*** 2020-02-05 15:03 首次病程记录 病例特点： 1、中年女性。 2、左侧乳腺癌新辅助治疗后行保乳术后3个月，拟行靶向治疗。 3、查体：T:36.3℃ P:92次/分 R:18次/分 Bp:125/81mmHg。一般状况可， 心肺听诊未闻及明显异常，双侧乳房基本对称，双侧乳头无内陷，无溢血、溢 液。左乳保乳术后状态，左乳乳晕上缘弧形切口，长约5cm，腋窝下皱襞沿皮纹 方向切口，长约6cm，愈合良好；右乳未见明显异常。双侧腋窝及锁骨上未触及 明显肿大淋巴结。 入院诊断：1、左侧乳腺癌术后靶向治疗（T2N1M0） 诊断依据： 1、左侧乳腺癌新辅助治疗后行保乳术后3个月，拟行靶向治疗。 2、查体：双侧乳房基本对称，双侧乳头无内陷，无溢血、溢液。左乳保乳术后 状态，左乳乳晕上缘弧形切口，长约5cm，腋窝下皱襞沿皮纹方向切口，长约 6cm，愈合良好；右乳未见明显异常。双侧腋窝及锁骨上未触及明显肿大淋巴 结。 鉴别诊断：患者病史明确，无鉴别。 诊疗计划：向上级医师***主任医师汇报。 1.普通外科护理常规，III级护理，普通饮食。 2.进一步完善常规辅助检查、化验，如心电图、胸片、血常规、肝肾功等 检查。
病案记录 姓名：***住院号：*** 3.排除靶向治疗禁忌，行靶向治疗，方案：“曲妥珠单抗”，注意靶向治 疗的副作用，靶向治疗做为乳腺癌的辅助治疗，并非绝对有效，需在治疗后长 期随访过程中进一步明确。 *** 2020-02-06 08:45:56 ***主任医师首次查房记录 患者病史明确，因“左侧乳腺癌新辅助治疗后行保乳术后3个月，拟行靶向 治疗”入院，查体：双侧乳房基本对称，双侧乳头无内陷，无溢血、溢液。左 乳保乳术后状态，左乳乳晕上缘弧形切口，长约5cm，腋窝下皱襞沿皮纹方向切口，长约6cm，愈合良好；右乳未见明显异常。双侧腋窝及锁骨上未触及明显肿 大淋巴结。患者既往行TCbH方案新辅助化疗6周期，此后行“左侧乳腺癌局部扩 大切除、左侧腋窝淋巴结清扫术”，术后病理：“左侧乳腺浸润性癌新辅助化 疗后”：（左乳区段）乳腺实质内见一残留瘤床，镜下见小灶非特殊类型浸润 性癌残存，癌灶最大径2.2mm，周围伴中级别导管内癌成分（筛状型＋实体 型）；瘤床间质纤维组织增生伴玻璃样变性及钙化；瘤细胞显著减少，间质内 见泡沫细胞及淋巴细胞浸润；形态符合重度治疗后改变（Miller and Payne 分级：4级），未见脉管内癌栓及神经侵犯；各切缘及乳头乳晕复合体未查见癌； 淋巴结未查见转移性癌0/35；免疫组化：（蜡块3）ER（3+，90%）,PR （-）,Her-2（3+）,Ki-67(+, 8%-10%)。***主任医师查房，患者病史无补 充，查体同前，结合现有临床资料分析诊断明确：左乳浸润性癌保乳术后 （ypT1aN0M0 ⅠA期）。行靶向治疗前准备，行相关检查检验，排除治疗禁忌， 予以靶向治疗。 *** 2020-02-07 15:47:18 ***主任医师查房记录
对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析
对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析 发表时间：2018-08-20T13:46:13.517Z 来源：《健康世界》2018年14期作者：孟祥玉 [导读] 目的探讨对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析 黑龙江大庆市第五医院心胸外科 163714 摘要：目的探讨对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析。方法回顾性分析从2015年1月至2017年12月收治的乳腺癌手术患者60例为对象，并以数字随机分方法分为2组。对照组行常规化疗治疗，研究组行赫赛汀联合化疗治疗。比较分析两组临床疗效及不良反应。结果研究组疾病控制率高于对照组（P＜0.05），两组的不良反应发生率无差异性（P＞0.05），研究组生活质量评分高于对照组（P＜ 0.05）。结论对乳腺癌患者实施分子靶向治疗可以明显提高临床疗效，提高治疗安全性，改善患者的生活质量，有重要应用价值。 关键词：乳腺癌；分子靶向治疗；效果； 乳腺癌为临床较常见疾病，属于严重恶性肿瘤疾病，对患者的身体健康、心理健康及生活质量、生命质量等均造成较严重影响。目前临床治疗乳腺癌为以采取手术治疗、抗癌药物治疗等综合性治疗为主[1]。本次研究工作旨在探讨对乳腺癌患者进行分子靶向治疗的效果分析。现报道如下。 1资料与方法 1.1一般资料 回顾性分析从2015年1月至2017年12月收治的乳腺癌手术患者60例为对象，并以数字随机分方法分为2组。研究组：年龄：32岁至69岁，平均年龄为（43.85±3.50）岁；TNM分期：TNMⅠ期有22例，TNMⅡ期有8例；手术类型：有19例乳腺癌改良根治术，有8例乳腺癌根治术，有3例单侧乳腺癌切除术。对照组：年龄：33岁至68岁，平均年龄为（43.65±3.75）岁；TNM分期：TNMⅠ期有21例，TNMⅡ期有9例；手术类型：有18例乳腺癌改良根治术，有10例乳腺癌根治术，有2例单侧乳腺癌切除术。两组乳腺癌手术患者的一般资料均无差异性，P＞0.05。 1.2方法 对照组行常规化疗治疗，研究组行赫赛汀联合化疗治疗。（1）化疗前准备。给予患者常规静脉置管，以降低血管受化疗刺激；每次进行化疗治疗前30分钟均给予两组患者甲磺酸托烷司琼静脉注射，以降低其胃肠道不适反应；给予两组患者常规水化[2]。（2）化疗治疗。化疗治疗具体操作如下：给予环磷酰胺（600mg/ m2）+盐酸表柔比星（60mg/ m2），一个周期为21日，持续治疗3个周期；第4个周期开始，给予序贯多西他赛（90mg/ m2），一个周期为21日，持续治疗3个周期[3]。（3）赫赛汀治疗。赫赛汀具体用法用量为：首次给予患者静脉输注赫赛汀4mg/kg，随后调整为静脉输注赫赛汀2mg/kg，每隔21日给予患者静脉输注1次[4]。 1.3观察指标 比较分析两组乳腺癌手术患者的临床疗效及不良反应。 1.4统计学方法 使用统计学软件SPSS15.0处理分析两组数据，经比较，P＜0.05为差异有临床统计学意义。 2结果 2.1两组临床疗效比较 研究组的疾病控制率高于对照组，P＜0.05。见表1。 表1 两组临床疗效比较[n（%）] 2.2两组不良反应比较 研究组与对照组的不良反应发生率均无差异性，P＜0.05。见表2。 表2 两组不良反应比较[n（%）] 2.3两组生活质量评分比较 研究组与对照组的生活质量评分分别为（85.65±11.65）分、（74.30±11.85）分；组间比较，研究组生活质量评分高于对照组，t值=3.9236，P值=0.0002。 3讨论 乳腺癌即乳腺腺上皮组织发生的恶性肿瘤，属于临床常见疾病，且以女性为主要发病人群（约占99.00%），对妇女的身体健康、生命
乳腺癌靶向治疗方法有哪些
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢乳腺癌靶向治疗方法有哪些 导语：乳腺癌对于女性的伤害是比较大的，一定要尽早的治疗，治疗乳腺癌可以通过外科手术治疗的方法来治疗，也可以通过放疗化疗的方法来治疗，其治 乳腺癌对于女性的伤害是比较大的，一定要尽早的治疗，治疗乳腺癌可以通过外科手术治疗的方法来治疗，也可以通过放疗化疗的方法来治疗，其治疗的效果都是比较的显著的，关键是要根据患者的症状来治疗疾病，那么乳腺癌靶向治疗方法有哪些呢？我们来了解下吧。 随着对乳腺癌生物学行为认识的不断深入，以及治疗理念的转变与更新，乳腺癌的治疗进入了综合治疗时代，形成了乳腺癌局部治疗与全身治疗并重的治疗模式。医生会根据肿瘤的分期和患者的身体状况，酌情采用手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗及中医药辅助治疗等多种手段。外科手术在乳腺癌的诊断、分期和综合治疗中发挥着重要作用。放疗是利用放射线破坏癌细胞的生长、繁殖，达到控制和消灭癌细胞的作用。 手术、放疗均属于局部治疗。化学治疗是一种应用抗癌药物抑制癌细胞分裂，破坏癌细胞的治疗方法，简称化疗。内分泌治疗是采用药物或去除内分泌腺体的方法来调节机体内分泌功能，减少内分泌激素的分泌量，从而达到治疗乳腺癌的目的。分子靶向治疗是近年来最为活跃的研究领域之一，与化疗药物相比，是具有多环节作用机制的新型抗肿瘤治疗药。 中医治疗肿瘤强调调节与平衡的原则，恢复和增强机体内部的抗病能力，从而达到阴阳平衡治疗肿瘤的目的。化疗、内分泌治疗、靶向治疗及中医药治疗，均属于全身治疗。治疗过程中医生会兼顾病人的局部治疗和全身治疗，对早、中期乳腺癌患者争取治愈，对晚期患者 生活中的小知识分享，对您有帮助可购买打赏
乳腺癌靶向治疗进展
乳腺癌靶向治疗进展 云南省第一人民医院缪堃 关键词：乳腺癌靶向治疗 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌，占所有女性肿瘤的18％。在我国发达地区，乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第一位，并每年以较快速率递增。分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点，代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。 一、HER受体家族为靶点的药物 1、曲妥珠单抗（Trastuzumab or Herceptin 赫赛汀） HER-2蛋白在20～30％的乳腺癌患者中有过表达现象，此现象往往提示肿瘤的恶性程度高，进展迅速，化疗缓解期缩短，无病生存期和总生存期缩短，对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药，但对大剂量蒽环类／紫杉类药物疗效好。由于HER-2／neu蛋白位于细胞表面，易被抗体接近，故HER-2蛋白可作为抗肿瘤治疗的一个靶点。Herceptin的活性成分为Trastuzumab，它是一种针对HER-2／neu蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗，其与HER-2受体结合，干扰后者的自身磷酸化及阻碍同源二聚体形成，阻止信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。2001年，Slamon等[1]报道，469例晚期乳腺癌分别接受Trastuzumab联合AC（ADM60 mg/m2或E-ADM75mg/m2，CTX600mg/m2；没有接受过蒽环类治疗的患者）或T（PTX175 mg/m2，静滴3小时；曾经接受过蒽环类辅助化疗的患者）方案与单纯化疗相比，联合Trastuzumab组与单纯化疗组的有效率（RR）、中位肿瘤进展时间(mTTP)和1年死亡率分别为50％：32％(P< 0.001）、7.4个月：4.6个月(P<0.001）和22％：33％（P=0.008），提示与单用化疗相比，化疗加Trastuzumab一线治疗Her-2过表达的转移性乳腺癌能明显提高疗效。后续又有多个临床试验均显示，Trastuzumab联合多西紫杉醇、卡培他宾、长春瑞宾、吉西他滨等化疗药物都有显著的疗效[2]，因此HER-2过表达的晚期乳腺癌患者的最佳治疗是 Trastuzumab联合化疗。 由于50％的HER-2过表达乳腺癌同时表达雌激素受体（ER），KAUFMAN等[3]研究发现，Trastuzumab联合阿那曲唑较阿那曲唑单药能更显著地延长HER-2阳性激素依赖转移性乳腺癌的无进展生存期（PFS），但未见总生存的延长。 对于Trastuzumab联合化疗过程中出现肿瘤进展的治疗选择，2008年GBG-26 TBP研究[6]报告了156例二线治疗HER2过表达、Trastuzumab耐药的复发转移性乳腺癌患者，随机分为单药卡培他滨（2500mg/m2，d1-14；q3w）和卡培他滨+Trastuzumab（6mg/kg, q3w）组，中位随访11.8个月后，两组无进展生存期5.6个月和8.2个月（HR0.69;P= 0.0338）、有效率27％：48.1%（P= 0.0115）、总生存有延长趋势20.4个月:25.5个月（HR0.76;P= 0.257），结果显示Trastuzumab进展后继续用Trastuzumab联合卡培他滨，较单药卡培他滨有更高的疗效，而毒副反应相似。 根据NSABPB-31、NCCTG N983l、HERA和BCIRG 006的研究结果[4]，在原发灶>1cm，不管有无淋巴结转移患者，Trastuzumab可使早期乳腺癌患者复发风险降低36％～52％，死亡风险降低33％，不同亚型的HER-2阳性患者均能获益，提示对HER -2阳性的患者，在术后辅助治疗上，也应考虑选择含Trastuzumab的联合方案。但对肿瘤<1cm而无腋窝淋巴结受累的HER-2阳性患者，其危险增加的证据有限，尚无给予抗HER-2治疗的明确证据[5]。 2、拉帕替尼（Lapatinib） Lapatinib为口服、靶向Her-1和Her-2受体的双靶点TKI，2008年报告的Lapatinib治
乳腺癌是否应该做靶向治疗
乳腺癌是否应该做靶向治疗 发表时间：2019-09-23T15:40:50.080Z 来源：《医师在线》2019年5月10期作者：魏小玲 [导读] 乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，它的后果往往是比较严重的，如果不及时有效的治疗会严重影响患者的生活质量和生存时间。 魏小玲 （眉山市彭山区人民医院（内一科）；四川眉山620860） 乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，它的后果往往是比较严重的，如果不及时有效的治疗会严重影响患者的生活质量和生存时间。要提高乳腺癌患者的疗效，科学的诊疗方法尤为重。在进行当前乳腺癌的治疗中，靶向治疗是一项重要的方式，那么哪些人群适合这种治疗方式呢？在进行靶向治疗的过程中有哪些注意事项呢？ 什么是靶向治疗 人体中的正常细胞和与之共存的肿瘤细胞在遗传学上存在不同的表现方式，而这些具有明显差异的地方就能够作为靶点。通过分子靶向药物阻断肿瘤细胞生长或阻止其他相关细胞之间的信号转导，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的，就被称为靶向治疗。 在实际医疗治疗中，找到有效治疗癌症疾病和阻止肿瘤细胞生长的靶点还是有一定的难度的，但是目前针对乳腺癌的靶向治疗已经发现了一个名叫“人表皮生长因子受体2”的理想靶点，在医学上又叫它HER2，临床中医生通过靶向药物对其抑制，从而有效达到治疗乳腺癌的目的。 乳腺癌的具体分期 癌症阶段的划分是按肿瘤大小以及是否扩散到身体其他部位的状况为依据的。乳腺癌的分期则有不同的分法，一般是按照第0阶段到第4阶段。在第0阶段时，癌细胞仅局限于导管内，没有侵犯身体当中的其他组织；在第1阶段时，肿瘤的程度已经达到两厘米宽，但没有影响任何淋巴结的健康；在第2阶段时肿瘤的细胞已经开始扩散到附近的组织中，直径也约为两至五厘米；第3阶段，则肿瘤细胞已经扩散到一些淋巴结组织上，对身体的伤害已经逐步显现，此时的肿瘤长度已经高达5厘米；在第4阶段时，癌细胞已经扩散到较为遥远的器官，如肝、脑、肺等等部位。医生在为患者选择治疗方案时，会根据患者的阶段分期不同进行合理规划，比如分期较早的患者可直接行手术治疗，如果患者的分期较晚，不能直接手术切除，符合条件的患者可以先行化疗或（和）靶向治疗后再行手术，术后配合靶向治疗、化放疗等；若患者的病情发现时已经转移到了其他脏器，符合条件的患者也可以通过靶向治疗、化疗、内分泌治疗等提高生活质量，延长生命。选择靶向治疗的好处 作为全身治疗的方式，与“杀敌一千，自损八百”的传统化疗相比，靶向治疗在杀伤肿瘤细胞的同时能最大程度的保护患者自身细胞不受伤害，保护自身免疫力。针对HER2阳性的晚期乳腺癌患者，以往的经验是单纯化疗效果差，HER2靶向药物上市后改变了这类患者的命运，即使错过了最佳手术等治疗时间，选择分子靶向治疗也能有效缓解疾病，显著减轻患者身体的不适症状，达到长期带瘤生存的治疗目的 靶向治疗的毒副作用 上面说到靶向治疗的神奇疗效，那么它有没有毒副作用呢？“是药三分毒”，在使用靶向治疗的药物时，我们同样应该注意其毒副作用，该类药物常见的不良反应为心脏毒性，因为我们的心肌细胞也在一定程度上表达HER2蛋白，所以我们在使用过程中需要监测心脏功能，一旦出现心脏功能的损坏需要立即将药物减量，甚至停药。 如何确定是否适合靶向治疗 治疗乳腺癌的治疗方式需要结合多方面的情况确定，但是HER2是否为阳性是患者能否使用靶向治疗乳腺癌的主要指标。因此，患者确立治疗方案前，首先要进行HER2的基因检测。但是在整个患者人群中，基因为阳性的概率较低，大约是25~30%。只有确定基因为阳性后，患者才可使用相关的靶向药物进行治疗，从而阻断癌细胞的扩散，延长患者的生存时间。检测结果为阴性并不代表患者不能进行治疗，采取手术、化疗、放疗、中医治疗等治疗方式都能帮助患者减轻病痛，因此患者在选择治疗方案时，需要医生根据患者的实际情况以及检测的最终结果进行综合判断，才能设计较好的治疗方案，帮助患者恢复健康。 在目前的乳腺癌的治疗中，对于中晚期的癌症患者，特别是一般情况差，合并基础疾病多的患者来说，更应选择中医和西医相结合的治疗方式，这样的治疗方式不但能够有效抑制癌细胞的扩散，同时也能够在最大程度上减轻患者的痛苦。一般来说，患者通过手术结合放疗、化疗、靶向治疗等手段进行医治时，在晚期复发乳腺癌的情况下，可以选择单用靶向治疗的方法进行缓解。 乳腺癌早期状况 为了使患者能够及时接受治疗乳腺癌，患者就要根据乳腺癌早期症状到医院进行及时排查，以便医生为自己制定早期乳腺癌疾病的治疗方案，在最佳时机进行治疗。 一、乳腺疼痛 一般情况下，乳腺癌患者会在胸部出现肿块，而且在用手触摸时会发现肿块十分坚硬并且肿块生长速度较快。如果女性朋友在日常生活中会感受到乳腺的疼痛感，并且用手触摸过程中会感觉疼痛感增强，那么多半是由于乳腺出现了炎症，另外在月经期间乳腺出现疼痛感加剧，那么就一定不能掉以轻心，这很有可能是乳腺癌的早期现象。 二、乳头变化 在乳腺癌的早期症状中，还会出现女性朋友乳头位置出现瘙痒或湿疹的情况，同时这种情况只在一侧乳房上发生，如果出现这样情况，女性朋友就需及时到医院就诊，排查疾病，确保自己身体健康。 三、出现液体 如果在日常生活中，女性朋友发现乳头出现液体并像水珠或乳汁一样，那么很有可能是乳房出现良性病变而产生的，但如果乳房位置出现液体并在其中还伴有肿块的疼痛感时，就需要警惕是恶性肿瘤的情况，需要及时采取措施进行检查。 四、皮肤出现小坑 在一般情况下，如果只是单纯的乳腺疾病或者急性的乳腺炎，皮肤状况是不会发生任何改变，严重情况下只会出现皮肤红肿的情况，
靶向治疗乳腺癌药物有哪些
乳腺癌是近些年比较常见的恶性肿瘤疾病，近年来发病呈逐步上升趋势。生活中大家应该提高警惕，做好防范工作。对于患上乳腺癌的病人也要积极治疗，临床上治疗乳腺癌的方法也是比较多的，如近些年比较典型的靶向治疗，大家都想了解一下靶向治疗的药物有哪些，下面详细的看一下。 在乳腺癌的治疗中，常规的手术，放化疗大家都应该比较熟悉，但是大家都知道，中晚期乳腺癌癌细胞已经扩散到邻近的组织，或是远处转移，手术效果较差，而放化疗具有一定的毒副作用，长期效果较差，因此对于靶向治疗患者寄予厚望。 靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特意地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。靶向治疗的药物主要有舒尼替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、贝伐单抗、替西罗莫司、依维莫司和阿西替尼等，但是患者也要知道，虽然不少靶向药物确有一定的效果，但是靶向药也会产生一系列的副作用，且容易出现耐药，半年或者一年以后会出现抗药性，患者体内肿瘤细胞重新找到切口转移生长。此时如果再继续靶向治疗也是徒劳，建议还是根据情况使用。 对于乳腺癌患者来说，中医药也是中晚期常见的治疗方案，不同于西医治疗，中医药具有较强的整体观念，往往能从患者全身的特点加以考虑，抓住病机的要害，增强患者的自身的抵抗力、免疫力，瘤体虽然不能看见有明显的缩小，但是对提高患者的生存质量，延长患者的生存期却有着西医难以企及的效果。 通过一则真实的案例一起来了解一下中医治疗乳腺癌的效果 王淑梅，女，55岁，左乳侵润性导管癌淋巴结转移 2010年，王淑梅被确诊为乳腺癌，而且已属中晚期。确诊后，王淑梅按照医生要求做了手术切除以及一个月的放疗。2012年4月，王淑梅被确诊为甲状腺癌，再次接受手术。两年间的两个大手术让原本身体很好的王淑梅越来越虚弱，走路的力气都没有。 2012年7月13日，王淑梅慕名到郑州希福中医肿瘤医院寻求袁希福院长的中医治疗。初次来诊时，王淑梅精神很差，浑身乏力，睡眠、饮食都非常差，甚至有医生说她活不到过年。以袁希福“三联平衡疗法”进行中医治疗后，王淑梅高兴地说：“身体一天比一天好，一天比一天有劲儿”。看到治疗效果的她自此开始坚持服用中药。 自从服用中药后，头两年王淑梅从没有断过一付药，此后也坚持定期巩固用药。如今，王淑梅复查结果显示一切正常，而且她的身体非常好，现在又开始跑保险业务，而且还带着一个很大的团队，像正常人一样生活、工作。 在临床上，像以上这样的患者还有很多，通过中医药的长期调理，症状改善，生活质量提高，生命得以延长，甚至有些患者实现长期带瘤生存。如临床上应用广泛的中医三联平衡疗法。 该疗法是出身于中医世家，袁氏中医家族的第八代传人的袁希福教授经过30余年的潜心研究，在祖辈“阴阳平衡疗法”的基础上，摸索出治疗癌症的新路子，针对不同癌症病人进行辩证施治，为很多癌症患者减轻了痛苦，延长了寿命，使相当一部分被判死刑的晚期患者仍获得了较长的生存期。 靶向治疗乳腺癌药物有哪些？通过上述介绍大家应该对靶向治疗的药物有了更多的了解了，对于患者来说，选择靶向治疗需要综合考虑，建议及时配合中药能减轻副作用，提高疗效。同时对于不适合靶向治疗的，也可单独采用中药，能起到减轻痛苦，提高生活质量的目的。