补虚类中药饮片安全问题分析与用药警戒思考_孙小霞_张冰_张晓朦

补虚类中药饮片安全问题分析与用药警戒思考

孙小霞1，张冰1,2，张晓朦1

（1北京中医药大学中药学院，北京 100029；2北京中医药大学中药药物警戒与合理用药研究中心，

北京 100029）

摘要：目的：梳理补虚类中药饮片的安全事件报道，分析其引发不良反应/事件（ADR/ADE）的特点及原因，提出补虚类饮片的药物警戒与合理用药建议。方法：系统检索30年来国内外文献报道，收集和整理79味补虚类饮片的ADR/ADE文献，采用回顾性研究和统计学方法对该类饮片的安全事件进行分析。结果：共纳入补虚类饮片ADR/ADE的文献报道261篇，案例932例，涉及ADR/ADE的饮片有38味，占补虚类饮片数的48.10%。分析可见,补虚类饮片ADR/ADE的主要影响因素为患者自行用药、剂量过大、长期用药、个体差异等，且损害人体多个器官及系统。结论：补虚类饮片安全事件的发生率较高。加强补虚类饮片的用药安全和警戒，对提高该类饮片的临床安全合理用药具有重要意义。

关键词：补虚类；中药饮片；不良反应；安全问题；合理用药；用药警戒

基金资助：北京中医药大学“重点学科”开放课题（No.2013-ZDXKKF-19），教育部高等学校博士学科点专项科研基金（No.20130013120001，No.20120013130002），北京中医药大学科研创新团队（No.2011-CXTD-014），药品评价中心项目（基于中医药典籍数据挖掘的乌头属中药药物警戒思想研究）

Chinese materia medica for tonics: Safety analysis and pharmacovigilance considerations

SUN Xiao-xia 1, ZHANG Bing 1,2, ZHANG Xiao-meng 1

( 1School of Chinese Pharmacy, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 2Center for Pharmacovigilance and

Rational Use of Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China )

Abstract: Objective: To analyze the characteristics and reasons of adverse drug reactions/adverse drug events (ADR/

ADE), and provide suggestions for the pharmacovigilance and the rational use of prepared slices of Chinese materia medica for tonics. Methods: The literature reports of 79 kinds of Chinese materia medica for tonics over last 30 years were reviewed, and then the characteristics and reasons of ADR/ADE by retrospective study and statistical methods were analyzed. Results: The total of 932 ADR/ADE cases were in 261 literature reports, in which 38 kinds of herbs were involved, accounting for about 48.10% of prepared slices of Chinese materia medica for tonics. According to the analysis, the main in ? uence factors of ADR/ADE cases were self-medication, overdosage, long-term use, individual differences, and so on. The included ADR/ADE cases usually affected multiple organs and systems. Conclusion: The incidence of safety events that led by Chinese materia medica for tonics is relatively high. Therefore, it is necessary to take pharmacovigilance actions to offer reference and guidance for clinical safe and rational use.

Key words: Tonics; Prepared slices of Chinese materia medica; Adverse drug reaction; Safety problems; Rational

use of Chinese medicine; Pharmacovigilance

Funding: Open Project of Key Disciplines in Beijing University of Chinese Medicine (No.2013-ZDXKKF -19),

Specialized Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education (No.20130013120001, No.20120013130002), Innovation Team Program of Beijing University of Chinese Medicine (No.2011-CXTD -014), Project of Center for Drug Reevaluation (Research on Pharmacovigilance of Aconitum Herbal Based on the Data-mining of TCM Classic Works)

通讯作者：张冰，北京市朝阳区北三环东路11号北京中医药大学158号信箱，邮编：100029，电话：010-********E -mail：zhangbing6@https://www.wendangku.net/doc/b218814890.html,

凡以补虚扶弱、纠正人体气血阴阳虚衰的病理偏向为主要作用，治疗虚证为主的药物，称为补虚药。依据补虚药的性味、功用及适应证的不同可分为补气药、补阳药、补血药、补阴药。

近年来，随着人们生活水平的改善以及保健意识的增强，越来越多的人盲目崇“补”，以致出现“误补益疾”“闭门留寇”等安全问题，损害健康的同时对于该类中药资源也是一种极大的

浪费。本研究通过对国内外补虚类饮片出现的不良反应/事件（ADR/ADE）进行检索、梳理及分析，并挖掘古代传统中药警戒思想，旨在提出补虚类饮片的用药警戒思考，为临床的安全合理应用提供参考。

资料

1. 资料来源 依据全国高等中医药院校规划教材《中药学》《临床中药学》功能分类，以《中华人民共和国药典临床用药须知》（中药饮片卷）[1]补虚类常用的79味中药饮片为主要研究对象。系统检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed文献数据库的文献全文报道，收集并整理补虚类中药饮片发生ADR/ADE的详细病案。

2. 检索策略 检索时间范围：1984年1月-2015年10月。中文全文检索词：①饮片名+致；②饮片名+例；③饮片名+不良反应；

④饮片名+过敏；⑤饮片名+中毒；⑥饮片名+引起；⑦饮片名+诱发。英文检索词：①饮片拉丁名+ADR；②饮片拉丁名+ADE；

③饮片拉丁名+induce/cause；④饮片拉丁名+safety；⑤饮片拉丁名+side effect；⑥饮片拉丁名或herbal medicine+liver damage/ hepatotoxicity/hepatic injury；⑦饮片拉丁名+toxic/poison；⑧饮片拉丁名或herbal medicine+renal toxicity/renal injury/kidney damage。文献筛选时，依据以下标准严格选取不良反应报道：①排除案例数目不详的报道；②排除涉嫌转载或重复的案例；

③排除个案汇总性质的二次综述类文献。

方法

1. 文献整理与数据分析 采用回顾性研究方法，对收集到的文献资料进行系统整理与分析，录入数据信息，主要包含发表年限及例数、患者基本情况（性别、年龄、既往病史及过敏史情况等）、ADR/ADE涉及的补虚类中药饮片情况、治疗归转及预后等，应用回顾性研究及统计学方法对所收集的数据进行分析。

2. ADR/ADE关联关系评价方法 采用国家食品药品监督管理总局（CFDA）现行的药品不良反应关联度评价方法，其评价内容为：①合理的时间关系；②已知药物的ADR类型；③反应可有另外解释；④撤药后可以改善；⑤再次给药重复出现。根据以上判断，通常将不良事件与药品的关联程度分为6个级别，即肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价。并结合患者的年龄、性别、既往病史及家族药物过敏史、不良反应表现、因果关系及牵涉药物进行分析。

结果

1. 基本情况 检索补虚类饮片79味，共收集到安全性相关文献436篇，按筛选标准排除175篇文献，最终纳入ADR/ADE 文献报道261篇，病例932例，涉及ADR/ADE的补虚类中药饮片有38味饮片。涉及不良反应案例较多的饮片有何首乌、人参、蜂蜜、桑葚、补骨脂、黄芪、西洋参、鹿茸、山药、甘草、海马、玉竹等。

2. ADR/ADE的关联性评价 932例ADR/ADE案例中，关联关系明确的案例有925例，其中关联程度为很可能者601例，占64.48%，可能者237例，占25.43%，见表1。

表1 932例ADR/ADE的关联性评价情况

关联性评价 例数 构成比（%）肯定 87 9.33

很可能 60164.48

可能 23725.43

待评价 7 0.75

无法评价 0 0.00

可能无关 0 0.00

3. ADR/ADE涉及的补虚类饮片情况

3.1 ADR/ADE涉及的器官/系统及临床表现 932例ADR/ ADE案例中，主要涉及的器官/系统为消化系统、神经系统、皮肤及其附件、循环系统，其具体临床表现见表2 。

3.2 ADR/ADE的转归情况 932例ADR/ADE中，绝大多数患者可经停药和对症治疗恢复正常或症状缓解者占92.17%。另有报道，患者因药物所致的不良反应程度较重，其中，出现死亡者29例、继续接受住院治疗者13例，见表3。

表3 932例ADR/ADE的转归情况

转归例数构成比（%）

治愈63868.45

经治好转17518.78

停药自愈 46 4.94

持续 13 1.39

死亡 29 3.11

不详 31 3.33

4. 患者的一般情况 932例ADR/ADE案例中，男性460例，占49.36%，女性389例占41.74%，性别描述不详者83例。年龄分布3d-86岁，其中，20岁以下者137例（包括儿童及婴幼儿患者93例），占14.70%；60岁以上者51例，占

5.47%。患者应用补虚药针对的病证为：咳嗽、乏力、腰膝酸软、不孕不育、浮肿、月经不调、神经衰弱、失眠、纳差、脱发白发等，还有患者用于保健养生。患者有既往疾病史者166例，占17.81%，如慢性支气管炎、肺心病、病毒性心肌炎、肾炎、糖尿病、冠心病、鼻息肉切除术、慢性肝炎（甲型、乙型）、哮喘、浅表性胃炎、高血压病、脑梗死、慢性甲状腺炎、脑血栓、强直性脊柱炎、尿毒症等。患者既往有过敏史者34例，占3.65%，其中包括对青霉素类药物过敏3

表2 932例ADR/ADE涉及的器官/系统分布

类别饮片名例数涉及的器官/系统临床表现

补气药人参224皮肤及其附件、消化系统、神经系

统、循环系统、呼吸系统、泌尿及生

殖系统、五官皮疹、水泡、瘙痒、刺痛；腹痛、腹胀、恶心、呕吐、呃逆、腹泻、黄疸、食欲不振；昏迷、烦躁不安、失眠、兴奋、头晕、头痛、抽搐；心悸、自汗、胸闷、心慌；咳血、呼吸困难、气喘、咽痛；小便失禁、月经异常、乳房增大、阴道出血；视力模糊、眼睛干涩、鼻衄、牙龈肿痛、耳鸣

蜂蜜44消化系统、神经系统、血液系统、泌

尿系统、皮肤及其附件、五官、循环

系统恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食、肝损伤；头晕、乏力、烦躁不安、头痛；血小板减少；尿少、无尿、肾损伤、肾功能衰竭；皮肤发红、瘙痒、慢性溃疡、肉芽组织；视物模糊、复视；胸闷、气促、心悸

黄芪33皮肤及其附件、神经系统、循环系统皮疹、红斑、风团、水疱、瘙痒；头晕、头昏、烦躁、失眠、肢体麻木；

血压升高、胸闷

西洋参22消化系统、神经系统、循环系统、皮

肤及其附件、生殖系统食欲减退、腹胀、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；失眠、头晕、记忆减退、头痛、精神萎靡、抽搐；心律失常、心悸、心慌、胸闷；皮疹、瘙痒、水泡；月经推迟

山药11皮肤及其附件皮疹、水泡、风团、瘙痒

甘草8全身性、循环系统、泌尿系统全身乏力、出汗、肌肉震颤；心悸、胸闷；下肢浮肿、尿多、尿少

绞股蓝5皮肤及其附件、循环系统、神经系统皮肤灼热、皮疹；心率加快、发热、胸闷；头晕、头痛

白术4神经系统、消化系统、循环系统失眠、烦躁、头痛、头晕；吐血、腹痛、便血、食欲减退；心悸、气短

大枣3皮肤及其附件、消化系统皮疹、瘙痒、风团；恶心、呕吐、腹部不适

刺五加1五官鼻衄、出血

党参1全身性咽干、头痛、声嘶、视物不清、意识不清、精神失常、失语

补阳药补骨脂33皮肤及其附件皮肤红斑、肿胀、灼痛、水疱、溃破、渗液、色素沉着

鹿茸17消化系统、神经系统、循环系统、皮

肤及其附件、五官、生殖系统恶心、呕吐、腹部不适、黑便；头痛、头晕、烦躁；呼吸急促、心率加快、血压升高；皮肤瘙痒、潮红；牙衄、鼻衄；异常勃起、早泄

海马8泌尿系统、消化系统、血液系统、

神经系统

尿少、无尿、下肢浮肿；食欲减退、恶心；紫癜；精神萎靡

冬虫夏草4皮肤及其附件、五官、神经系统、循

环系统、呼吸系统、泌尿系统皮肤瘙痒、丘疹；鼻衄；头痛、烦躁；胸闷、心慌、喘息；咽痒、喷嚏；尿少

续断4神经系统、消化系统、皮肤及其附

件、血液系统、呼吸系统、五官、乏力、倦怠；恶心、呕吐、纳差；皮肤灼热、瘙痒、皮疹；白细胞及血小板减少；咳嗽、咳痰、鼻塞、咽痛；双眼灼痛、流泪、口角溃疡

鹿角胶4皮肤及其附件、神经系统斑丘疹、面红；头疼、烦躁不安

菟丝子3神经系统、消化系统、泌尿系统、皮

肤及其附件、呼吸系统头晕、神昏谵语、抽搐、烦躁不安、意识障碍、舌强语謇；恶心、呕吐；尿频、尿失禁；皮肤瘙痒、灼痛；呼吸困难

核桃仁2皮肤及其附件、呼吸系统、循环系统皮肤瘙痒；呼吸困难、咽痒、喉部阻塞、气短；发绀

锁阳1消化系统、泌尿系统恶心、呕吐；无尿、尿频、尿痛

杜仲1皮肤及其附件皮疹、瘙痒

仙茅1消化系统、神经系统腹泻、恶心、呕吐；四肢乏力、麻木

葫芦巴1消化系统、皮肤及其附件、神经系统恶心、呕吐；颜面潮红、皮肤干燥、灼热；烦躁、神志不清、

舌强、定向障碍、惊厥、谵妄

淫羊藿1消化系统、皮肤及其附件腹胀、食欲减退、纳差；皮肤瘙痒

紫河车1呼吸系统呼吸急促、哮喘

补血药何首乌409皮肤及其附件、消化系统、

神经系统、泌尿系统皮肤潮红、肿胀、瘙痒、皮疹；恶心、呕吐、腹泻、纳差、黄疸、厌食、肝损伤；失眠、胁痛、口角歪斜、四肢无力、精神萎靡、头痛；尿痛

龙眼肉 7皮肤及其附件、神经系统、消化系

统、生殖系统、循环系统皮肤瘙痒、皮疹、风团；头晕、发热、幻听幻视、失眠、烦躁；呕吐、腹泻、腹痛；遗精、流产；胸闷、气短

当归6皮肤及其附件、循环系统、五官皮疹、皮肤瘙痒；胸闷憋气、呼吸困难；口唇肿胀、糜烂、溃疡

阿胶4皮肤及其附件、神经系统、循环系统皮肤瘙痒、丘疹；周身麻木；心悸、气短、胸闷、发热

白芍3全身性、消化系统发热、乏力；肠鸣腹泻

熟地黄1神经系统头晕、神志恍惚、四肢抽搐

补阴药桑葚41消化系统、神经系统、皮肤及其附件恶心、呕吐、呕血、腹痛、腹泻；烦躁不安、头晕、

神志恍惚、昏迷；皮疹、风团、瘙痒

玉竹8皮肤及其附件、消化系统、神经系统风团、瘙痒、丘疹；呕吐、腹泻；精神萎靡

枸杞子6皮肤及其附件、消化系统、神经系

统、泌尿系统、五官皮疹、瘙痒；恶心、呕吐、腹泻；头晕、精神不振；血尿、尿频、尿痛；眼睑浮肿、鼻衄

鳖甲4皮肤及其附件、全身性皮疹、瘙痒、灼热；过敏性休克

黑芝麻3皮肤及其附件、消化系统皮疹、瘙痒；腹痛、腹泻、腹胀、便秘、恶心

北沙参2皮肤及其附件皮肤灼热、瘙痒、水疱、红斑、渗液、结痂

百合1全身性过敏性休克

总计38种932

例，对磺胺类药物过敏1例，对海鲜类过敏2例，对化妆品过敏1例，其余患者既往均有药物不良反应史。患者服用补虚类饮片后发生ADR/ADE的时间最短为10min以内，最长的时间为患者间断泡酒服用何首乌20年。

讨论

1. 补虚类饮片发生ADR/ADE的特点 本研究纳入分析的案例均为广义的不良反应范畴，且患者自行用药的现象较为突出。基于补虚类饮片932例ADR/ADE案例的梳理和分析，该类饮片出现安全事件的特点为：①临床表现常可见A型、B型不良反应，偶见C型[2]；②补虚类饮片的不良反应主要累及人体的消化系统、神经系统、皮肤及附件等器官/系统，其临床表现的程度及症状各异，且不良反应案例主要集中在补血药和补气药；

③中毒反应的发生时间一般集中在患者服药1d-3个月不等，而过敏反应则多于服药后立即出现；④患者预后及转归情况良好，大多数患者可经停药或对症治疗后得以恢复，但仍有少数患者因ADR/ADE程度较重而继续接受住院医治，甚者可能出现死亡。

2. 补虚类饮片的安全问题分析 补虚类饮片多为药食同源的品种，应用广泛。从广义不良反应角度分析可知，补虚类饮片引发安全事件的原因主要涉及药物因素、机体因素及用药因素3个方面[2]。其中，药物相关因素有饮片自身含毒性成分、炮制不当、质量不合格；机体相关因素，如个体差异，包括特殊人群、过敏体质人群、病理状态；用药相关因素，如患者自行用药、剂量过大、疗程过久、误用等。

具体情况如下：①药物因素：补虚类饮片由药物自身因素引发的安全事件案例为32例，占全部案例的3.43%，其发生原因主要和饮片的成分、炮制、质量相关。有报道患者自行服用含有仙茅的中药汤剂1剂，服用2h后突发腹泻、呕吐、进行性四肢麻木，与仙茅含有萜类毒性成分相关[3]。另有报道对蜂蜜中毒的14位患者进行临床分析，所食的蜂蜜中被检出大量博落回生物碱和少量雷公藤生物碱成分，两种生物碱均含有剧毒[4]。此外，该类饮片的质量问题也要引起关注。②机体因素：补虚类饮片与机体状态相关的ADR/ADE案例为199例，占全部案例的21.35%，主要以个体差异所致的过敏反应为主，累及的器官/系统主要是皮肤及其附件，一些药食同源的饮片，如核桃仁，亦可见过敏性休克反应[5]。199例案例涉及的儿童及婴幼儿患者61例、老年患者19例、妊娠妇女1例及过敏体质患者34例，以上患者均是在正常用法用量下出现的不良反应。如1例孕晚期妇女在首次食用未经加工的蜂蜜后，5h后出现严重过敏反应及胎儿宫内窘迫[6]。另有1例女性肺癌患者合并使用先锋霉素与西洋参冲剂，在连续用药3d后出现哮喘、呼吸困难、喘憋、心悸气短、颜面潮红、全身瘙痒等症状，给予抗过敏治疗后病情有所好转，患者于治疗6d后再次服用洋参冲剂时又出现上述症状，考虑与洋参冲剂过敏有关[7]。故提醒临床应关注儿童及婴幼儿、老年人、孕妇以及过敏体质者谨慎使用。③用药因素：检索到由使用不当引发的ADR/ADE案例701例，占全部案例的75.21%，补虚类饮片的安全事件大多为患者自行用药所致。其中，超剂量使用所致的不良反应327例，占35.09%，包含单次用药剂量过大和用药疗程过久致药物蓄积。如1例女性患者单次服用生何首乌100g，第2天出现头晕、恶心、呕吐、腹泻等不良反应[8]；另有一例男性患者连续服用何首乌（每次约10g，3次/d），服用约2月余致严重肝功能损害，出现全身皮肤黄染、伴纳差、厌油、乏力等症状[9]。此外，配伍失宜亦可引发不良反应，如1例患者何首乌与莱菔子、熟地黄同用后出现口干、神志恍惚、四肢抽搐等不良反应，再次同用亦可见上述反应，提示该反应为配伍不当所致[10]。

3. 补虚类饮片的合理用药与警戒思考 补虚类药物大多具有甘味，药性寒温兼俱，因其药性、归经不同而功效互有差异，故临床用药时要因证选药，必须依据气虚、阳虚、血虚、阴虚的证候不同而辨证施治。补虚药的使用方法属于《黄帝内经》中“虚者补之”“损者益之”治则，八法中“补法”的范畴，其补虚作用可分为补气、补阳、补血、补阴等，故临床应用需加以区分其使用禁忌及注意。如：①补气类饮片多为味甘壅滞、碍气助湿之品，对于湿盛中满者应慎用之。亦即徐灵胎“虽甘草、人参误用致害皆毒药之类也”。②补阳类饮片味多咸以补肾，性多温热、燥烈，易助火伤阴，故阴虚火旺者忌用。③补血药多滋腻黏滞，故脾虚湿阻，气滞食少者宜慎用，以免耗伤脾胃。④ 补阴类饮片性味多甘寒，具润燥、清热之效，但大多具有一定滋腻性，不易消化，对于脾胃虚弱、痰湿内阻及腹满便溏者慎用。此外，补虚药如作汤剂宜适当久煎，使药物成分充分溶出。虚弱证一般病程较长，选择适当剂型才能有利于保存、服用、增效，临床还应考虑到人体气血阴阳在生理及病理上的相互关联与影响，并适当与其他药进行配伍应用以保护正气、顾护其虚。

3.1 采制与贮存 ①品种与产地：如补血药白芍与赤芍，二者一物二种，古时通用，宋元始分。2015年版《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）记载白芍为毛茛科植物芍药的干燥根，赤芍为毛茛科植物芍药或川赤芍的干燥根。白芍、赤芍二者通称为芍药，但效用迥异，白芍为补血敛阴、柔肝止痛之品，尤宜于阴血亏虚肝旺者；赤芍为清凉辛散之品，长于清热凉血、祛瘀止痛，尤宜于血热血瘀者。又如补阴药沙参亦有南、北之分，二者均可润肺养阴、益胃生津，但南沙参属桔梗科，又兼具祛痰之功，而北沙参属伞形科，养阴生津力强，需注意辨别。因此，临床用药宜对上述品种加以区分，处方调配需辨别使用。另外，还要注意辨别药材的品种真伪，如冬虫夏草、蛤蚧等在药材市场上存有多种混淆品，一定要注意区别。此外，同一药材因

产地不同而药性、质量及疗效各异，使用时亦需注意，如阿胶、枸杞子、当归等。②采收时间：补虚药包含动物类、植物类及矿物类药材，药材的采收必须在适当的时节进行，以免影响药物疗效。如肉苁蓉一般以3-5月采者为好，过时则会中空；鹿茸宜在夏秋两季雄鹿长出的新角尚未骨化时采集；杜仲宜通常在春夏时节植物生长旺盛期采集，疗效较好，且容易剥离。以上提示需药材的采收时间是确保临床药效的中药前提条件。③炮制加工：《本草蒙荃》认为肉苁蓉在加工时，要“忌经铁器，切勿犯之”[11]。《雷公炮炙论》指出仙茅加工时“勿犯铁”[12]。《证类本草》云熟地黄：“勿犯铜铁器，令人肾消并发白，男损荣，女损卫也”[13]。现代中药化学研究表明，肉苁蓉主要含苯乙醇苷类、环烯醚萜苷类、木脂素类、生物碱类等成分；仙茅主要含有皂苷类、酚类等成分；熟地黄含多种苷类成分，以环烯醚萜苷类为主。因铜、铁本身亦为中药类，这些金属元素在加工过程中易与上述药材所含成分发生化学反应，造成药材成分的损失或使药材变色，从而影响药物有效成分的浸出和疗效，轻则降低药效，重则产生毒副作用，危害人体。故提示上述药材在加工过程时要避免在铜器、铁器中进行，以确保临床药效。此外，生品与炮制品的功效有差异，宜辨别使用。如生品杜仲长于补肝肾、强筋骨，炒炭品则长于安胎、止漏。又如生百合长于清心安神，蜜炙品擅于滋阴润肺止咳，蒸制品则用于养阴润肺。再如山药，《本草求真》提示“入滋阴药中宜生用，入补脾宜炒黄用”[14]，故补肾益精生用，补脾健胃、止泻止带宜炒黄用。④药材贮藏：人参是含糖分的名贵药材，很容易生虫和受潮发霉，如《本草纲目》记载：“人参易蛀（虫中），唯纳新器中密封，可经年不坏”，“人参频见风日则易蛀，唯用盛过麻油瓦罐，泡净焙干，入华阴细辛与参相间收之，密封，可留经年”[15]。提示人参贮藏时应置于阴凉干燥处，密封保存，防蛀。又如当归、麦冬、天冬、党参易走油和吸潮，需贮存于干燥、凉爽处，注意防霉、防蛀、防走油，以免影响药效。

3.2 用法用量 文献分析可知，剂量过大、疗程过久、配伍失宜及服用方法不当是导致补虚类饮片ADR/ADE的主要原因。

①用药部位选择：如《本草纲目》称当归，“治上当用头，治中当用身，治下当用尾，通治则全用”[15]。《本草求真》亦言：“当归头则止血上行，身则养血中守，尾则破血下流，全则活血不走”[14]。传统认为，蛤蚧“其效在尾”“不全者无效”，但近代有研究表明，蛤蚧身和尾功用无显著差异，故临床应用可兼用二者。又如龟甲，据文献考证，古人认为入药以龟下甲（腹甲）为良，遂以龟下甲为用，而不用龟上甲（背甲）。但现代药理研究显示，背甲、腹甲所含化学成分及药理作用相同，二者毒性均很低，且背甲的出胶量为腹甲的2倍。此外，《药典》已将背甲、腹甲并作龟甲使用，故提醒临床注意背甲、腹甲皆可入药。②用药剂量与疗程：补虚类饮片的大多为药食同源品种，但过服久服亦存在安全隐患，需严格掌控其用药剂量与疗程。如明代李中梓认为百合，“虽能补益，易伤肺气，不宜多服”[16]。如黑芝麻，明代倪朱谟提示“多服令人肠滑，缘体质多油故也，宜蒸熟食之良”[17]。陶弘景在《名医别录》中亦云：“生枣，多食令人寒热，羸瘦者不可多食”[18]。此外，甘草久服则可致水钠潴留，形成水肿。张从正在《儒门事亲》中记载：“凡药皆毒也，非止（只）大毒、小毒谓之毒，虽甘草苦参，不可不谓之毒，久服必有偏盛。气增之久，夭之由也”[19]。《医学入门》云大枣：“多食动风，脾反受病”[20]。以上均提示临床使用要注重用药剂量和疗程。③服用方法：补虚药通常煎服时宜文火慢煎，单独煎或炖服。如补气药人参、西洋参需要另煎，煎液可以单服也可以与其他药液混合服用；补血药阿胶、蜂蜜需要烊化，用煎好的药液冲服；补阳药冬虫夏草需要另炖，若用于病后体虚或自汗畏寒时宜煎汤或与鸡、鸭、猪肉炖服等。还有个别药物的用药方式也需要注意，如鹿茸需研末冲服、鹿角胶需烊化；龟甲、鳖甲入汤剂宜打碎先煎等。另外，鹿茸研末吞服1-2g，宜从小剂量开始逐渐加量，每日3次分开服用。补虚药的应用还需关注时节、物候等影响因素。春夏季节为阳气生发之际，补阳药宜慎用之；秋季多气候干燥，易伤津液，宜多用滋阴之品润之；冬季寒冷，阴盛阳衰，应选用补阳之品。此外，地域环境不同亦可出现药效差异，北方多干燥，易于伤肺，宜配合滋阴润燥之品使用。

3.3 使用禁忌 ①证候禁忌：补虚药的应用首先要因证选药，必须根据气虚、阳虚、血虚、阴虚的证候不同，选择相对应的对证药物。明代张景岳指出：“大实之病，反有羸状；至虚之病，反有盛势”，说明要辨证施补，以免误用补药而助长实邪之力，或使机体正气耗损而更加虚弱，出现“误补益疾”“虚不受补”“闭门留寇”等危害。如《本草备要》认为“相火盛者”忌服仙茅[21]；《本草汇言》指出“脾胃有寒痰冷癖者”勿用枸杞[17]；《神农本草经疏》亦称“胃弱作呕吐者”“脾虚食不消者”应当忌服阿胶[22]。上述均提示要辨证用药，避免不良反应的发生。

②配伍宜忌：十八反、十九畏中提及了补虚药的的配伍禁忌：如人参、西洋参、党参不宜与藜芦合用；甘草不宜与海藻、大戟、芫花、甘遂同用；人参畏五灵脂、恶莱菔子等。又如梁代陶弘景提示杜仲“恶蛇蜕皮、元参”[18]。清代汪昂记载北沙参“畏防己、反藜芦”等[21]。说明补虚药在临床应用时要注意合理配伍，对证用药。③特殊人群禁忌：中医认为，儿童脏腑娇嫩，形气未充，临床用药应视具体症候而定，正气不虚者不宜进补，以免助邪。如《滇南本草》指出，“小儿未断乳者”忌食龙眼肉[23]。《本经逢原》强调鳖甲“妊妇忌用，以其能伐肝破血也”[24]。提示不同性别、体质的人群对于补虚药的耐受程度各异，临床宜因人而异，注重儿童、孕妇等特殊人群的用药安全。④饮食禁忌：

应用补虚药后，应清淡饮食，不宜食用生冷、辛辣刺激之品。如《本草备要》记载玉竹“畏咸卤”[21]，《药性论》认为甘草“忌猪肉”[25]，《本草品汇精要》指出熟地黄“忌萝卜、葱白、韭白、薤白”[26]等。提示患者在服药期间需忌口，以防饮食不当影响药物疗效或出现不良反应。

3.4 用药警戒示例 根据广义不良反应概念进行文献梳理，选择临床常用的补虚类饮片，结合传统用药认识，提出用药警戒及合理用药建议。

3.4.1 何首乌：何首乌味甘苦涩、性微温，归肝肾经，始载于《日华子本草》，为补益精血的良药，其饮片及制剂长期以来被广泛应用于临床用药和保健食品。据国内外文献报道，生用或长期大量使用何首乌可导致肝损伤不良反应，临床常可见乏力、发热、腹胀腹泻、恶心、呕吐等症状。本研究共检索到何首乌的安全性相关文献报道73篇，案例409例，涉及的器官/系统主要为消化系统损害，其余还可见皮肤及其附件、神经系统、泌尿系统等。2014年CFDA发布的药品不良反应信息通报，提示医务人员及公众关注口服何首乌的安全性问题，强调超剂量、长期连续用药都可能会加大用药风险。为促进何首乌的临床用药安全，需对以下几个方面进行关注。首先，区分品种。何首乌在古代有赤、白之分，赤首乌被认为是正品何首乌，为蓼科植物何首乌的干燥块根；白首乌则为萝摩科蔓性半灌木牛皮消及攀援性半灌木戟叶牛皮消的干燥块根。何首乌与白首乌功效相似，均能补肝肾、益精血、乌须黑发，然白首乌性质平和，滋补之力较弱，兼能健脾益气；而何首乌制后甘涩微温，滋补之力更强，且生品兼能润肠通便、劫疟解毒。传统认为何首乌、白首乌无毒，可用于补肝肾、益精血、强筋骨，在《证类本草》《开宝本草》《本草蒙荃》《本草纲目》《神农本草经疏》《本草新编》等著述中均明确记载何首乌无毒，明代倪朱谟《本草汇言》认为其“味苦涩，气温，有微毒”。此外，现代研究表明，何首乌有肝脏毒性，生品较为明显；白首乌饮片在正常剂量下未见明显毒性反应，有研究表明过量服用白首乌则可引发不良反应。其二，辨别使用不同炮制品。何首乌生用长于解毒劫疟、润肠通便；制用则擅于补益精血，如补肝肾、益精血、乌须黑发等，而新鲜何首乌解毒润肠作用较生品效佳。《本草汇言》指出何首乌“生用气寒，性敛有毒；制熟则温，无毒”[17]。而现代研究亦认为，生品何首乌的毒性更胜于制首乌，二者过服久服均可出现不同程度的肝脏损伤。其三，关注使用宜忌。证候禁忌方面，生品何首乌通便润肠，大便溏泻者不宜用；制品补力较强兼具收涩之性，湿痰重者不宜用。用药剂量方面，需严格控制剂量和疗程，如《药典》已规定何首乌生品用量为3-6g，制品为3-12g。据报道，何首乌水煎液对动物肝脏的影响呈现剂量和时间依赖性，随着升高剂量和延长时间，动物的肝损伤程度也逐渐加大[27]。关注用药配伍，以免配伍失宜出现不良反应，如明代缪希雍所述：“茯苓为之使。与白莱菔相恶，犯之令人髭发早白”，“忌与天雄、乌头、附子、仙茅、姜、桂等燥热药同用”[22]。以上均提示，何首乌临床应用需要注重配伍宜忌。注重用药期间的饮食搭配，《雷公炮制药性解》指出何首乌“畏猪羊血、无鳞鱼、萝卜”[16]，《本草蒙荃》亦称：“忌猪羊血汁，恶萝卜菜蔬”[11]。《得配本草》也认为何首乌，“忌葱、蒜、萝卜、诸血、无鳞鱼”[28]。此外，亦需关注患者的遗传背景。分析何首乌及其制剂引起肝损伤患者的临床发病特点可知，个别不良反应案例具有明显的家族性趋势，推测其可能与患者体内遗传性肝脏代谢酶缺陷或免疫损伤有关[29]。

3.4.2 人参：人参味甘、微苦，性微温，归脾肺经，始载于《神农本草经》，被列为上品。人参自古以来被认为是大补元气、益气固脱，用来治疗虚劳内伤的第一要药，临床使用广泛。经文献检索，人参ADR/ADE案例为224例，其引发安全事件的原因主要为使用不当所致，包括患者自行用药、剂量过大、疗程久等。首先，明确品种来源。人参别名有黄参、棒槌、血参、人衔、鬼盖、神草、土精、地精等，为五加科多年生草本植物的干燥根，其中栽培者为“园参”，野生者为“山参”，二者虽功用相同，但山参药力雄厚，作用迅猛，效力胜于园参。此外，由于受到诸多因素及利益的影响，使得人参存在伪品混用现象，常见的人参伪品如，商陆、桔梗、华山参等，临床应用需辨别真伪用之。其二，辨别不同入药部位。人参粗根长于生津止渴，治疗痹痛；人参芦性主上行，涌吐痰饮；人参叶味甘性寒擅于解暑生津、清虚火；人参须性主下行，补气效力较弱。其三，辨别使用不同炮制品。如生晒参长于生津止渴，尤以清补为佳；红参则以温补见长，擅于大补元气；糖参功用同生晒参而力稍逊。其四，关注使用宜忌。证候禁忌方面，人参甘微温，有助火壅滞敛邪之弊，《药品化义》记载：“脾胃热实，肺受火邪，喘嗽痰胜，阴虚劳怯，失血初起，胸膈闷痛，噎膈便结，有虫有积，皆不可用”[30]。《医学入门》也指出：“阴虚火旺吐血者慎用”[20]。用法用量方面，不宜过服久服。有报道长期或大量使用人参可引发“人参滥用综合征”，常见的临床表现类型主要为毒副反应和过敏反应。宋代雷在《雷公炮炙论》指出：“夏中少使，发心痃之患也”[12]，提示临床用药还需注重时节、环境的影响，以避免不良反应的发生。配伍禁忌方面，“十八反”“十九畏”曾记载，人参反藜芦、畏五灵脂。陶弘景《本草经集注》亦提示，人参“反藜芦”“恶皂角”[31]。故不宜与藜芦、五灵脂、皂角同用。此外，还需要关注饮食方面，服用人参期间不宜食用萝卜，也不宜饮茶，以免影响药效。

3.4.3 鹿茸：鹿茸味甘咸性温，归肾肝经，始载于《神农本草经》，被列为中品，是我国传统的名贵中药材，临床上应用

广泛。分析可见，鹿茸所致的ADR/ADE共17例，临床常可见胃肠不适、恶心、呕吐、皮肤潮红伴瘙痒、鼻衄、性功能障碍等症状，究其原因主要与个体差异、使用不当有关。因此，鹿茸在临床应用时宜考虑以下几个方面。首先，区分品种来源。鹿茸为脊椎动物鹿科梅花鹿或马鹿等雄鹿头上尚未骨化而带茸毛的幼角，以东北梅花鹿采收的“花鹿茸”质量最优，其次为马鹿采收的“马鹿茸”。鹿茸作为贵细中药，易受到市场需求及经济利益等因素的影响，使市面容易出现鹿茸伪品，故临床应用需要辨明真伪。其二，明确采集加工。鹿茸的采收时间一般为夏秋两季。采收方法可区分为砍茸和锯茸两种，根据鹿茸的分支的多少进行区分规格。《药典》规定花鹿茸的规格有二杠、三岔，马鹿茸的规格有单门、莲花、三岔、四岔等。而鹿茸的商品药材可按采收时间分为头茬茸、二茬茸；按生长年限分为二杠、单门、三岔、莲花、四岔等；按药用部位分为主枝、侧枝；按饮片切制的部位分为腊片、粉片、纱片、骨片；按加工过程分为排血、不排血等。鹿茸规格不同，质量亦有差异。近年来有研究对鹿茸不同规格的药材氨基酸成分含量测定对比进行相关报道，结果表明马鹿茸与花鹿茸总氨基酸成分含量相差不大，故二者均作为药用的品种；头茬茸氨基酸含量较二茬茸高，与传统观念认为的头茬比二茬好相一致；腊片的氨基酸含量略高于其他，可能与其切制加工方法相关。其三，辨别使用不同炮制品。如鹿茸味甘咸，温补力强，长于补肝肾、强筋骨、调冲任、托毒疮；鹿角胶味甘腻黏，温补力次之，长于止血；鹿角霜味咸，温补力最弱，且不滋腻。其四，关注使用宜忌。证候禁忌方面，宜视患者具体病证、病情进行施治。《神农本草经疏》提示：“肾虚有火者不宜用，以其偏于补阳也；上焦有痰热及胃家有火者不宜用，以其性热复腻滞难化也。凡吐血、下血，阴虚火炽者概不得服”[22]。《得配本草》亦指出：“阴火盛者禁用”[28]。用法用量方面，鹿茸含激素类成分，常规用量偶有胃肠道反应，超剂量使用则会出现恶心、呕吐、上腹部疼痛、甚者导致上消化道出血等症状。传统认为，若阳虚阴燥之人在骤服大剂量鹿茸后，会出现助燥烁阴之弊。提示服用应从小剂量开始，缓缓增加，不可骤用大量，以免出现不良反应。此外，还要关注用药配伍，如《雷公炮制药性解》云：“麋、鹿茸角四种，俱杜仲为使，畏大黄”[16]，提示鹿茸、鹿角、麋茸、麋角皆不可与大黄配伍。

3.4.4 蜂蜜：蜂蜜味甘平，归肺脾大肠经，始载于《神农本草经》，原名石蜜。蜂蜜为富含营养成分的补脾益气药，即可作为食品服用，亦可作为补脾益气的丸剂、膏剂的赋型剂，或作为炮炙用的辅料。近年来屡有食蜂蜜中毒的报道，主要与蜜源植物所含的毒性成分有关联。植物花蜜含有的毒性成分可能为该科属种植物自身固有，也可能是蜜蜂从撒有剧毒农药的植物上采酿所获，故当人服食过这些含有毒性成分的蜂蜜，轻则引发中毒反应，重则使人致死。因此，蜂蜜的使用应考虑以下影响因素。首先，注意收蜜季节。采自不同植物的蜂蜜，其色泽、成分、性味功效亦有区别。毒蜜多产于农历6-7月间，此时正值有毒植物的开花期。如采自钩吻属植物的蜂蜜含有钩吻碱，采自茄科植物颠茄属和曼陀罗属的蜂蜜含有颠茄生物碱和东莨菪碱，此类蜂蜜服用后可引发中毒。提示食用自购、野生蜂蜜时尤当审慎。其二，注意炮制加工。唐代孙思邈在《备急千金要方》中告诫：“七月勿食生蜜”，食之则“令人暴下，发霍乱”[32]。明代缪希雍也认为：“生者有小毒尤不宜食用。青赤酸者，食之令人心烦”[22]。《本草纲目》记载，蜂蜜“炼过则无毒”[15]，现代研究也认为，有毒蜂蜜在经过加热处理或久置后，其所含毒性成分多会被破坏，故内服宜炼熟用。外涂治疗疮疡可使用生蜜。其三，掌握用法用量。宋代寇宗奭认为蜂蜜“多食亦生诸风”[33]。明代李时珍亦称多食蜂蜜，“易生湿热虫匿”[15]，儿童尤当注意 。故提示不可过服蜂蜜。此外，还需关注地域环境的影响，李时珍云：“西北高燥，故人食之有益。东南卑湿，多食则害生于脾也”[15]。其四，关注使用宜忌。①证候禁忌方面，蜂蜜味甘质滋腻，能助湿滞气，令人中满，故痰湿内蕴所致中满痞胀、呕吐纳呆及痰浊咳喘等症均忌服。如《神农本草经疏》所言：“大肠气虚完谷不化者”“呕家”“酒家”“中满蛊胀”“湿热脚气”者[22]，皆不宜使用。《本经逢原》亦称：“脾胃不实，肾气虚滑，及湿热痰滞，胸痞不宽者，咸需忌之”[24]。此外，高血糖患者不宜单味大剂量服用。②用药配伍与饮食禁忌，蜂蜜不宜与葱、大蒜同食。《雷公炮制药性解》认为蜂蜜“畏生葱，恶芫花”[16]。《本草分经》曰：“同葱食害人，食蜜饱后食葱令人暴亡”。《备急千金药方》云：“食生葱即啖蜜，变作下利；食烧葱并啖蜜，壅气而死”[32]。《神农本草经疏》亦称：“不可与生葱同食害人。若与莴苣同食，令人利下”[22]。报道1例患者因服食葱伴蜜而出现中毒死亡，具体原因虽未明确[34]，但仍需谨慎，避免葱、蜜同服。此外，《食疗本草》指出蜂蜜“忌生冷、醋、滑臭物”。以上提示在服食蜂蜜时要注意选择适宜的配伍和合理的饮食，以免出现不良反应。

3.4.5 黄芪：黄芪味甘性微温，归脾肺经，始载于《神农本草经》，被列为上品。本研究检索到黄芪引起的安全事件报道33例，其临床表现主要为过敏反应、毒副反应，与个体差异、用量过大有关，黄芪临床应用应关注以下几方面的因素。首先，区分品种。黄芪、红芪名称相近，均具补气升阳、益卫固表、利水消肿、托毒生肌之功，效用基本相似，历代本草中多将红芪列入黄芪项下，作为黄芪使用。2015年版《药典》将二者列为两种饮片，黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，而红芪为豆科植物多序岩黄芪的干燥根。其中黄芪主产于山西、黑龙江、甘肃、内蒙古等地，以栽培的蒙古黄芪质量为佳；而红芪的

道地产区则较少，主产于甘肃南部，使用尚不广泛。其二，区别不同炮制品。如《景岳全书》云：“黄耆，生者微凉，可治痈疽；蜜炙性温，能补虚损”，即黄芪生品长于利水消肿、托疮生肌，炙品长于补气升阳、固表止汗。其三，关注使用宜忌。证候禁忌方面，《本草害利》曰：“黄芪极滞胃口，胸胃不宽，肠胃有积滞者勿用。实表，有表邪及表旺者勿用。助气，气实者勿用……阳盛阴虚，上焦热甚，下焦虚寒者均忌……痘疮血分热者禁用”[35]。此外，又如《本草纲目》云：“黄芪补元气，肥白多汗者为宜；若面黑、形实而瘦者服之，令人胸满”[15]。配伍宜忌方面，《汤液本草》认为黄芪“恶鳖甲”[36]，另有一些著述认为其“反藜芦，畏五灵脂、防风”，提示临床应用时不宜与鳖甲、藜芦、五灵脂、防风等药配伍，以免发生不良反应。

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（收稿日期：2016年4月9日）

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