激素性股骨头坏死遗传易感性的研究进展

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中国骨伤２０１０年２月第２３卷第２期ＣｈｉＭＪ０ｒｔｈ叩＆Ｔｒａｕｍ，Ｆｅｂ．２０ｌＯ，Ｖ０１．２３。Ｎｏ．２激素陛股骨头坏死遗传易感性的研究进展

?综述．

曾平１’２，韦标方３，何伟４，苏式兵５

（１．临沂市人民医院博士后科研工作站，山东临沂２７６００３；２．广州中医药大学博士后科研流动站；３．临沂市人民医

院骨科；４．广州中医药大学第一附属医院骨科；５．上海中医药大学中医复杂系统研究中心）

【摘要】激素性股骨头坏死的发病机制目前尚未明确，近年来的研究表明激素性股骨头坏死患者的发病与遗传

易感因素有关。本文就激素代谢、转运、抵抗和激素受体基因以及血液凝溶系统、脂肪代谢、骨代谢的相关基因多态性

与股骨头坏死对激素敏感性的关联研究概况予以综述，讨论了研究的有关问题及对策，并就研究前景进行了展望。

【关键词】股骨头坏死；糖皮质激素；遗传易感性；基因多态性

ＤｏＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００３—００３４．２０ｌＯ．０２．０２９

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随着糖皮质激素（简称激素）在ｌ临床的广泛应用，激素引起的股骨头坏死（ｏｓｔｅｏｎｅｃｍｓｉｓ０ｆｔｈｅｆｅｍｏｍｌｈｅａｄ，０ＮＦＨ）已经成为非创伤性股骨头坏死的主要原因，但其确切的发病机制尚未清楚，有效的早期干预仍在探索。大剂量使用激素是导致０ＮＦＨ的高风险因素，但并不是所有接触这种高风险因素的患者都会造成０ＮＦＨ。目前的研究ｎ。２】发现，激素性股骨头坏死（ｓｔｅｍｉｄ—ｉｎｄｕｃｅｄｏｓｔｅｏｎｅｃｍｓｉｓｏｆｔｈｅｆｅｍｏｒａｌｈｅａｄ。ＳＯＮＦＨ）的发病与遗传易感性相关，其遗传易感因素包括摹因的单核苷酸多态性（ｓｉｎ西ｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，ＳＮＰｓ）和基因突变等，这些遗传易感因素与激素的交互作用可能导致ＯＮＦＨ的发生。

１激素的体内代谢与股骨头坏死易感性

大剂量的激素治疗是０ＮＦＨ有意义的危险因子。药物敏感性的个体差异常常可以通过药物代谢酶，或者药物靶目标分子中的基因多态性来反映。因此，检测激素代谢、转运、抵抗和激素受体的基因多态性以及它们的基因突变，对了解患者对激素敏感程度的个体差异，预测０ＮＦＨ发生的可能性有重要意义。

基金项目：１．国家自然科学基金（编号：３０６７２７００）；２．山东省博士后创新项目专项基金（编号：２００８０３们３）

通讯作者：何伟Ｔｅｌ：啡３６５９１２１１Ｅ—ｍｉｌ．ｈｅｗｅｉｌｌ２３＠２ｌｃｎ．锄１．１药物代谢酶细胞色素Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ＣＹＰ４５０）是主要的药物代谢酶之一，在人体内有５０多个亚型，其中亚型ＣＹＰ３Ａ４在合成类激素的代谢中起主要作用。在中国人群中，ＣＹＰ３Ａ４被发现有３个点突变ＣＹＰ３Ａ４★４，ＣＹＰ３Ａ４★５和ＣＹＰ３Ａ４★６。这些点突变可能影响到ＣＹＰ３Ａ４的活性口】。ｌ（ａｎｅｓｈ沛等【４。５】最近的研究也发现Ｐ４５０３Ａ的低活性是ＳＯＮＦＨ的一个致病因素。但是，Ａｓａｎｏ等删和Ｔａｍｕｒａ等‘７３在肾移植后发生的ＳＯＮＦＨ的日本患者中未发现ＣＹＰ４５０亚型ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６和ＣＹＰ２Ｃ１９的基因多态性与ＳＯＮＦＨ的相关性。目前，在中国人群中ＣＹＰ４５０的基因多态性与ＳＯＮＦＨ的相关性有待进一步研究。

１．２药物转运蛋白Ｐ－糖蛋白（Ｐ－ｄｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｇｐ）是一种转运蛋白，许多合成类激素都是通过Ｐ－ｇｐ来转运，从而进行体内的吸收和分布。Ｐ．ｇｐ由多药耐药基因ＡＢＣＢｌ（ｍｕｌｔｉｄｍｇＤ酷ｉｓｔｅｎｃｅｇｅｎｅ，ＭＤＲ－ＡＢＣＢｌ）编码，而ＭＤＲ－ＡＢＣＢｌ是反映药物抵抗的主要基因之一。ＡＢＣＢｌ具有多个基因的ＳＮＰｓ［８】，这些基因多态性可能导致了激素在细胞内外分布、药物代谢动力学以及代谢产物的改变，也许因此使０ＮＦＨ患者对激素的敏感性产生了个体差异。Ａ８粕。等【９Ｊ报道１３６例肾移植日本患者中，发生了ＳＯＮＦＨ３０例，其编码于Ｐ—ｇｐ的ＡＢＣＢｌ的３４３５ＴＴ基因型出现有意义的减少；ＡＢＣＢｌ的Ｃ２６７７Ｔ和Ｇ２６７７Ｔ／Ａ的多态性也显示了有意义的低发病率。

万方数据

中国骨伤２０ｌＯ年２月第２３卷第２期ｃＩＩｉｍＪ０ｎＩｌｏｐ＆１‰啪，Ｆｅｂ．２０１０，Ｖ０１．２３，Ｎｏ．２

１．３糖皮质激素受体糖皮质激素受体（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ睁

ｃｅｐｔｏ倡，ＧＲ）是一类对糖皮质激素产生应答的特异性蛋白质，

对糖皮质激素的敏感性可能受到ＧＲ基因的多态性或基因突

变的影响。ＶａｎＲｏｓｓｕｍ等“ｏ－调查了ＧＲ基因的４个多态性

Ｔｔｈｌｌｌｌ、Ｎ３６３Ｓ、Ｂｃｌｌ和ＥＲ２２／２３ＥＫ与糖皮质激素的敏感性的

相关性，发现ＥＲ２２／２３ＥＫ多态性的单元型与ＧＲ对糖皮质激

素的抵抗有关。ＣＲＥＢ结合蛋白（ｃＡＭＰ—ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｅｌｅｍｅｎｔ

ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＢＰ）通过与ＧＲ结合在激素的生物学效应中

发挥莺要的共因子的作用…。Ｓａｋａｅｄａ等旧１发现ＣＢＰ基因

（ＪＳＴｌ０３９２２）多态性和肾移植后ＳＯＮＦＨ的发生密切相关，』忱

等位基因的患者发生ＯＮＦＨ的比例要高，具体机制尚需进一

步研究。

２激素性股骨头坏死发病机制与易感性的认识

迄今为止的研究对激素诱导ＯＮＦＨ的发病机制提出了

多种学说““，例如：血液凝溶系统紊乱，股骨头内微血栓形成，

脂肪代谢紊乱，股骨头内脂肪栓子形成，骨代谢紊乱，股骨头

内血管炎，免疫系统紊乱，家族遗传，ＨＩＶ病毒感染等，一般认

为这些病变的形成町以有先有后或同时存在和互为因果。其

血栓和脂肪栓子的形成导致股骨头内微小动脉栓塞，以及由

于血管炎症引起的骨髓水肿和骨内高压导致了股骨头局部的

缺血缺氧，使骨细胞坏死和造骨细胞的牛成障碍，最终发展成

０ＮＦＨ。这里主要讨论血液凝溶系统、脂肪代谢以及骨代谢紊

乱相关基因与ＳＯＮＦＨ的易感性。

２．１血液凝溶系统近年来，血液凝溶系统紊乱作为０ＮＦＨ

的使动因素越来越受到关注。目前研究认为，有凝血倾向和低

纤溶能力的人群骨坏死的发生率高于正常人群，机体高凝状

态与Ｖ因子和凝血酶基因突变有关【引。Ｚａｌａ、惴等“４ｏ研究了

７２例非创伤性股骨头坏死患者（均为高加索人）和３００例健

康白人对照者，发现凝血因子Ｖ的Ｇ１６９ｌＡ基因突变与

０ＮＦＨ的发病有统计学意义的相关性，而前凝血酶的

Ｇ２０２１０Ａ基冈突变则无统计学意义的相关性。Ｃｅｌｉｋ等”５１报道

Ｖ因子和凝血酶原基因突变与ＳＯＮＦＨ相关，同时也支持了

０ＮＦＨ发生的血管内凝血机制学说。

纤溶酶原激活物抑制剂－ｌ（ｐｌ鹊ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏ卜

ｌ，ＰＡＩ—１）通过抑制纤溶酶原激活物和尿激酶活性，调节血液

凝溶系统的平衡。Ｆｅｍｌｒｉ等“６】探讨了ＰＡＩ—ｌ的４Ｇ／５Ｇ基因多

态性与ＳＯＮＦＨ的相关性，发现瑞士白人０ＮＦＨ患者的ＰＡＩ—ｌ

的４Ｇ／５Ｇ基因型呈高频率分布。台湾学者“７ｏ调查了两个４代

患０ＮＦＨ的大家族，通过连锁分析，发现了属于血液凝溶系

统的３个基因：蛋白Ｃ、蛋白Ｓ以及ＰＡＩ与０ＮＦＨ有关联，且

提示相关基因町能位于染色体１２ｑ１３。而Ａｓａｎｏ等“引发现ＰＡＨ

的４Ｇ／５Ｇ基因型与日本肾移植后ＯＮＦＨ无相关性，认为有种

族差异。国内孙伟等“９１报道ＳＡＲＳ后骨坏死患者的凝血指标

异常，ＰＡＩ－ｌ基因４Ｇ，／４Ｇ可能是国人骨坏死的遗传标记。由于

这些凝血机制异常有可能是常染色体显性异常的原因，可以

作为对０ＮＦＨ易感因素的筛选指标。

２．２脂肪代谢近年来逐步认识到激素可能通过造成机体

脂肪代谢紊乱而引起０ＮＦＨ。Ｈ等㈤一报道激素诱导股骨头内

骨髓间充质干细胞的成脂基因ａｐ２以及成脂转录基因过氧化

酶增殖体激活受体（ｐｅｍｘｉｓｏｍｅｐｍｌ如ｍｔｏｒａｃｔｉｖａｂｅｄｒ∽ｅｐｔｏｒ?１５７?

ｒ２，ＰＰＡＲｒ２）表达增加，而成骨基因核心结合因子（ｃｏ陀ｂｉｎｄｉｎｇ

ｎｌｃｔｏｒａｌ，Ｃｂｆａｌ）／Ｒｕ眦２表达减弱。表明骨髓干细胞在激素诱

导下成脂分化，减少骨内血管化，导致骨坏死的形成。降脂药

洛伐他丁可以通过增加Ｃｂｆａｌ和降低ＰＰＡＲｒ２的表达，调节

骨髓十细胞向骨细胞分化旺“。因此，ＰＰＡＲｒ２和Ｃｂｆａｌ可能在

ＳＯＮＦＨ的修复过程中起一个重要作用。汪晓燕等∞报道载脂

蛋白（ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ａｐ０）Ａｌ基因启动区域一７５ｂｐ位点Ａ／Ａ

型可能是非创伤性股骨头坏死易感基因之一。Ｈｉｒａｔａ等㈣也

通过对肾移植后骨坏死患者研究发现，ＡｐｏＢＣ７６２３Ｔ基因突

变明显升高，这对突变表现为脂类转运蛋白的异常，可能对

ＳＯＮＦＨ的发生起重要作用。

２．３骨代谢骨细胞在骨的代谢和骨内力学传导中起重要

作用，糖皮质激素可以使骨细胞的功能紊乱并逐渐加重，表现

为钙磷代谢的变化和骨质疏松。ｂｕ等ｍ１对３个０ＮＦＨ家族

中的３２个成员研究发现：两个家庭４代成员中Ⅱ型胶原基因

（ｃｏＵａｇｅｎｇｅｎｅ，ＣｏＬ）２Ａｌ外显子５０位点发生基因突变，另一

家庭基因突变位于ＣｏＬ２Ａｌ外显子３３位点，而非家族性病例

不存在这种变异，家族性０ＮＦＨ患者均存在ＣｏＬ２Ａｌ突变。０’

Ｂｒｉｅｎ等∞３研究了转基因鼠的骨钙素蛋白表达细胞中１１Ｂ．

ＨＳＤ２的表达，证实糖皮质激素对成骨细胞和破骨细胞的前

凋亡效应是直接作用于这两种细胞的结果。阻断引起凋亡的

机制（如使用氧自由基清除剂），或许能预防骨坏死的进一步

发展。

２．４综合因素以上的研究多是针对单基因的单个ＳＮＰ或

基因突变点与ＳＯＮＦＨ发病进行相关性分析的，但ＳＯＮＦＨ是

多基因遗传及环境与遗传相互作用所导致的疾病亦逐步为人

们所莺视，由于多基因的多种ＳＮＰｓ间相互协同作用的存在，

使用激素后更可能导致０ＮＦＨ的发生。因此。在基因组水平

上进行多基因的ＳＮＰｓ研究是必要的。Ｋｕ曲ａｙ龉ｈｉ等汹１在前

期研究中发现，ＳＯＮＦＨ的发生与ＡＢＣＢｌ基因的Ｃ３４３５Ｔ、

ＡｐｏＢ基因的Ｃ７６２３Ｔ以及ＣＢＰ基因俗３７５１８４５的基因多态

性相关，在此基础上探讨了这３种基因多态性的协同作用与

ＳＯＮＦＨ的发生的相关性，结果发现ＡＢＣＢｌ的Ｃ３４３５Ｔ与ＣＢＰ

基因ｒｓ３７５１８４５位点的基因多态性的相互协同作用与

ＳＯＮＦＨ的发生有关。今后对多基因的多种ＳＮＰｓ间相互协同

作用的研究，将有助于从ＳＯＮＦＨ的普通高危人群中识别或

预测出特别高危人群。

３ＳｏＮＦＨ的激素应用剂量、治疗方案与基因多态性

Ｔ黜等一Ｊ报道一组肾移植术后联合使用糖皮质激素与

环孢菌素作为急性排斥反应的免疫抑制剂，根据糖皮质激素

的剂量分为大、中、小剂量３组，所有患者在肾移植术中使用

甲泼尼龙５０ｍｇ静脉点滴，术日使用泼尼松龙５０Ｉｌｌｇ静脉点

滴，术后４周内使用泼尼松龙总剂量超过１０１５ｍｇ，８９５ｍｇ

和８１５ｍｇ分别为大、中、小剂量组。ＯＮＦＨ组３４例，无０ＮＦＨ

组１２３例，健康对照组７６例．ＣＢＰ的ＪＳＴｌ０３９２２基因型与肾

移植后激素剂跫的使用方案有相关性。Ａｓａｎｏ等一１报道肾移植

后０ＮＦＨ日本患者，具有ＡＢＣＢｌ的３４３５ＴＴ基因型与３４３５ＣＣ

基因型患者中，激素用量浓度比出现有意义的增加，提示具有

３４３５ＴＴ基因型的患者Ｐ－ｇｐ的活性增加，可以推测３４３５１Ｔｒ基

因型通过增强Ｐ二ｇｐ泵活性来降低ＳＯＮＦＨ的发生率。李姝玉万方数据

等［刀】对系统性红斑狼疮并发股骨头坏死的相关因素进行分析，激素的起始剂量、每日最高剂量、累积用量与ＯＮＦＨ发病无明显相关，而大剂量激素冲击治疗（＞２００ｍ∥ｄ）与０ＮＦＨ的发病密切相关。ＳＯＮＦＨ的激素应用剂量、治疗方案与基因多态性的相关性研究国内未见报道。

４讨论

激素引起０ＮＦＨ的发病机制迄今仍不完全清楚，需要新的研究思路和新的方法进行探索。对单个ＳＮＰｓ与ＳＯＮＦＨ发病关系认识的基础上，多基因的多种ＳＮＰｓ间相互协同作用的研究，将有助于从ＳＯＮＦＨ的普通高危人群中识别或预测出特别高危人群。

进行ＳＯＮＦＨ的药物遗传学研究，可以从分子水平了解患者对糖皮质激素敏感程度的个体差异，有可能预测ＳＯＮＦＨ易感人群对糖皮质激素的敏感性及用量。而且，亚洲黄种人群可能有着不同于欧美白种人群的ＯＮＦＨ对糖皮质激素敏感性。然而，目前激素治疗方案与ＯＮＦＨ基因多态性的关联研究报道很少，这方面的研究值得进一步开展；同时，需要开展更多的前瞻性大样本研究，以制定出根据基因多态性的基因型来调整患者的激素用药方案，或为某些患者选择激素替代疗法来减少０ＮＦＨ的发生，从而达到个体化医疗的日的。药物基因组学的发展需要有效的基因变异检测方法等的技术支持，例如，ＤＮＡ芯片技术的发展可能对药物基因组学的研究产生重大影响。

回顾股骨头坏死的研究工作，目前认为单纯用临床表现和影像学诊断阐述股骨头坏死复杂特质的表型划分方式是不充分的。中间表型在中风、阻塞性睡眠呼吸暂停等疾病的遗传学研究已经开展∞圆］，中问表型提供了一种简化归纳疾病相关基因的研究方法。在近年众多临床案例报道和实验动物模型为主的研究工作基础上，我们提出了股骨头坏死的中间表型（ｉｎｔｅｍｅｄｉａｔｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）的概念，以提高股骨头坏死临床表型分类的同质性，提高对股骨头坏死遗传特质的解析能力。中间表型指在股骨头坏死表型与遗传型之间，不仅具有股骨头坏死诊断特征，而且具有其他生理生化特征群的、已提示具有较强遗传性的若干类股骨头坏死临床表型。近年来的股骨头坏死临床特征的遗传学研究提示，股骨头坏死存在遗传特征各异的临床中间表型，包括血液凝溶系统紊乱型股骨头坏死、脂质代谢紊乱型股骨头坏死、骨代谢紊乱型股骨头坏死、免疫系统紊乱型股骨头坏死等亚型。在影响股骨头坏死的多个生物学通路上，每个通道都受多个基因调控，运用国际相关领域成熟的生物医学手段对股骨头坏死系统地进行中间表型分类，选择目前认识较为充分的血液凝溶系统紊乱作首要切入点、加上脂质代谢紊乱和骨代谢紊乱等与股骨头坏死发病机制相关的主要系统，测量其最主要的指标，确立以生物学通道为类别划分的股骨头坏死中间表型诊断体系，解析股骨头坏死的遗传、表型特征及其与环境因素的交互作用的认识，将是现代医学今后对股骨头坏死发病机制研究的崭新方向和手段，对股骨头坏死相关基因传递模式的确定、基因定位和基因发现将提供依据。

５结语

总之，探讨候选基因多态性与０ＮＦＨ对激素敏感性的关系，可以在分子水平上揭示０ＮＦＨ的病理变化，明确０ＮＦＨ对激素敏感性个体差异的原因；在需要长期和大量使用激素治疗的易感人群中。进行多基因的多种ＳＮＰｓ间相互协同作用的研究，将有助于从ＳＯＮＦＨ的人群中筛选出高危人群，在使用激索同时应用药物干预将会减少０ＮＦＨ的发生。而且，鉴于０ＮＦＨ发病的早期阶段往往无症状出现，研究血液凝溶

系统紊乱、脂肪和骨代谢等多个生物通道的相关基因多态性与０ＮＦＨ的相关性，为ＳＯＮＦＨ的治疗提供一条新思路。对中间表型的遗传与环境特征及交互作用机制的研究，是多学科交叉的０ＮＦＨ前沿科研领域。这峰研究成果也将对今后进一步开展中医辨证治疗研究带来新的启示。

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（收稿日期：２００９一ｌｌ一２５本文编辑：王玉蔓）

外固定支架加人工血管治疗伴有血管损伤的下肢骨折

崔岩，李钧，陈波，何健

（武警浙江省总队医院骨三科，浙江嘉兴３１４０００）

关键词下肢；骨折；人工血管；外固定器

ＤｏＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓＨ．１００３—００３４．２０１０．０２．０３０

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高能量损伤引起伴有主要血管损伤的四肢复杂骨折，导致患肢皮肤软组织严重挫伤、缺损，甚至软组织毁损，远端血供遭到破坏，影响肢体存活。治疗方法的正确与否关系到肢体的成活及其质量，处理不当可导致肢体坏死，甚至危及生命。自２００６年１月至２００９年１月救治伴有血管损伤的复杂骨折１０例，采用外固定支架加人工血管植入的方法治疗。除ｌ例患者因为创面渗血、全身情况差而截肢外，余９例均保肢成功，现报告如下。

ｌ临床资料

本组ｌＯ例，均为男性，年龄３４～５８岁，平均４６－３岁。致伤原因：挤压伤３例，交通事故５例，机器绞伤２例。骨折部位：股骨２例，胫骨上端５例，胫腓骨３例。血管损伤：股动脉２例，

万方数据