冠状动脉痉挛的研究进展_臧璞

综 述

冠状动脉痉挛的研究进展

臧 璞综述,秦永文审校

(第二军医大学附属长海医院心内科,上海200433)

摘要:冠状动脉痉挛(C A S)是构成多种心脏缺血性疾病的基本病因,一般发作突然,不易预测,在临床上常促发心绞痛、急性心肌梗死或猝死等严重的心血管事件。现试从CAS 的发病机制、临床特点、治疗策略及预后等方面的研究进展作一综述。

关键词:冠状动脉痉挛;急性冠脉综合征;发病机制;治疗中图分类号:R 541.4

文献标识码:A 文章编号:1009 7236(2010)06 937 03

通讯作者:秦永文,主任医师,主要从事冠心病及先心病介入

诊治研究 Em a i:l ywq i n1@yahoo https://www.wendangku.net/doc/c62755771.html,

作者简介:臧璞,住院医师,硕士生 E m ai:l Jesse215@https://www.wendangku.net/doc/c62755771.html,

冠状动脉痉挛(CAS)是指心外膜下传导动脉发生一过性收缩,可引起血管部分或完全闭塞,导致心肌缺血的一组临床综合征。20世纪50年代,Priz m ental 第一次报道了变异性心绞痛发作时,心电图上提示ST 段抬高为自发性非劳力型心绞痛,提出可能由于CAS 所致。1973年,O live 经冠脉造影(C AG )发现,心电图ST 段的抬高是由于心外膜CAS 造成透壁性心肌缺血所致。近些年诸多报道证实,CAS 可致变异型心绞痛、稳定型或不稳定型心绞痛、急性心肌梗死(AM I)甚至猝死等,已日益引起临床重视。从1983年开始,臧益民等[1]

进行了犬和家兔有关冠状循环调节与C AS 和缺血性心脏病(I H D )方面的研究,提出自主神经兴奋、心理因素及情绪刺激可诱发CAS 及血液流变学变化。1 流行病学

CAS 是急性冠脉综合征(ACS)的常见原因,对ACS 患者CAS(C ASPAR )的研究发现在行CAG 的488名ACS 患者中约1/4的患者无明显的器质性冠脉狭窄,在此类患者中进行乙酰胆碱激发试验发现49%的患者存在CAS [2]

。另一研究显示,经过麦角新碱激发试验证实的C AS 约占29%,多发生于有I H D 者(43.3%),其中劳累型心绞痛(27 7%)、卧位心绞痛(55 5%)、近期心肌梗死(36 7%)及陈旧性心梗(34 1%)的冠脉血管局部存在粥样硬化病变的部位更容易发生痉挛(Sueda 等,2004)。

CAS 的发病率存在明显的种族差异,Bertrand 等报告,对1089例西方人群心绞痛患者施行CAG 后发现CAS 的发生率为11 4%,其中59%的病例发生于有冠脉粥样斑块的基础上。一项日本多中心研究显示,远东人群心绞痛患者中约40%存在有

CAS(Yasue 等,2000),而高加索人种中CAS 的发生率仅为16%。诸多研究表明,不同种族间对冠脉血管的反应性存在差异,远东地区人群C AS 的发生率

明显高于西方国家,且出现多支血管痉挛者更为常见(B eltra m e 等,1999)。2 危险因素

Chen 等[3]

发现,高龄、男性、外周血管疾病和心肌桥是ACS 诱导的CAS 的重要危险因素;而高血压与CAS 的发生无明显相关,提示CAS 的机制可能与其他冠脉疾病有所不同。X iang 等(2003)认为,吸烟和高脂血症是C AS 的独立危险因素;而性别、年龄、高血压和运动平板试验阳性与CAS 的发生无明显相关。CASPAR 研究发现,吸烟是CAS 的独立危险因素,而血脂水平与糖尿病尚不能作为CAS 的独立危险因素[2]。神经因素、心理应激在C AS 发病机

制中的作用不可忽视[1]。K i m 等[4]

发现,冠脉心肌桥患者C AS 的发生率为76 5%,明显高于正常对照组的发生率(15 9%)。一般痉挛局限在心肌桥血管节段,可能与此部位的内皮功能障碍有关。以上诸多研究已经证实,吸烟是CAS 的主要危险因素之一,而对于其他一些常见的心血管病危险因素是否与C AS 有关尚存在分歧,可能与冠脉粥样硬化的危险因素对部分伴有冠脉器质性狭窄的冠脉痉挛患者产生混杂影响有关。3 发病机制

3.1 诱发CAS 的神经机制 中枢神经和自主神经活动对C AS 的发生起重要作用。当在心理应激状态(如过度兴奋、紧张、焦虑、惊恐等)或寒冷刺激及剧烈运动时,由于迷走神经抑制或交感神经过度兴奋,再加上冠状动脉局部高敏性,容易诱发CAS 。

C a 、H +

、M g 的作用以及吸烟、饮酒等,均可能引起中枢神经和自主神经功能紊乱,从而诱发CAS 。此外,CAS 本身亦可诱发痉挛,并形成恶性循环。

937 心脏杂志(Ch i n H eart J)2010,22(6)

3.2 内皮功能障碍与氧化应激 内皮细胞在调节血管紧张性方面具有重要作用,内皮功能障碍一般是由于一氧化氮NO合酶(NOS)功能受损及其生物利用度降低所致。Suzuk i等[5]对女性NOS基因的多态性分析显示,其与CAS的发作明显相关。另有人认为,C AS部位NO的含量并未明显减少,冠脉局部平滑肌细胞的高敏性可能与体内磷脂酶C活性的增强有关(N akano等,2002)。Itoh等[6]对199例有胸痛表现但冠脉正常者进行了乙酰胆碱(A c h)激发试验,发现CAS组吸烟者的比例及超敏C反应蛋白(hsC RP)的水平明显高于非痉挛组(中位数分别为1 2m g/L vs.0 5m g/L,P<0 05),提示CAS可能与轻度慢性炎症及内皮功能损害有关。Leu等[7]发现介入操作时血液中氧自由基增加诱导的急性血管应激,而不是慢性炎症时抗氧化能力的下降,可能与CAG中CAS的发生直接相关。CAS患者血液中,白细胞计数、超氧化物、氧化低密度脂蛋白(ox LDL)的增加以及高密度脂蛋白(HDL)均减少,提示血管内氧化性应激可能是痉挛发生的主要机制之一。

3.3 其他 血管收缩及舒张物质的失衡是引起CAS 的重要因素,血栓素A2(TXA2)和前列环素(PG I2)之间、内皮素与内皮源舒张因子之间,在局部的平衡上是调节血管口径的重要因素。当冠脉粥样硬化时,狭窄的血管处血小板数量增多,因内皮脱落血小板便黏附聚集释放TXA2,同时粥样硬化处管壁合成PG I2减少,使二者失去平衡引起CAS。W ong等[8]总结了19例嗜酸性粒细胞增多患者的资料发现,嗜酸粒细胞可引起冠脉血管收缩,伴有嗜酸性粒细胞增多的CAS往往对血管扩张剂不敏感并且心血管事件的发生率较高。另外,诸多化学物质亦可诱发CAS,包括儿茶酚胺类、拟交感神经药物、抗胆碱酯酶剂、麦角新碱、血清素、 受体阻滞剂或组胺等。亦有报道,CAS与使用乙醇、大麻、安非他命以及抗偏头痛的药物、抗生素和化疗药物有关[9]。

4 C AS激发试验

冠脉内药物激发试验是诊断CAS的主要方法,较为安全和可靠。激发试验一般用Ach或麦角新碱作为激发物质,其敏感性及特异性均较高,是诊断CAS的可靠方法。麦角新碱可激活 肾上腺素能受体,冠脉内注射的剂量一般为10~80 g。周旭晨等(2000)发现冠状动脉缩窄率(EPCNR)为50%时,诊断CAS的特异性和敏感性最高。当选用麦角新碱诱发出冠状动脉100%痉挛性闭塞时,冠状动脉内注射小剂量的硝酸异山梨酯可立即使其缓解、安全性大。A ch常用剂量为10~100 g,其敏感性高,持续时间非常短,激发的痉挛在无硝酸甘油的情况下,一般2~3m in内恢复,可用于多支血管痉挛的激发试验中。

5 临床特点

5.1 CAS发作的日内变异 与冠脉阻塞性狭窄的临床表现不同,CAS多发于中青年患者,常常是在从夜间到早晨这一安静的时间内出现,并且2/3的发作没有症状,即无症状性心肌缺血。通常在早晨即使轻度的劳作也易诱发CAS,而在午后即使相当大的活动量也不发生CAS,提示诱发CAS的运动量存在昼夜节律的差异。CAS患者的冠脉张力亦存在日内变异,一般早晨冠状动脉紧张性增高,用硝酸甘油可使其显著扩张;而午后给予硝酸甘油对已扩张的冠脉效果并不明显,提示以上现象与心血管事件(如心肌梗死或猝死)等易发生于凌晨这一事实相关联。

5.2 C AS心电图变化 ST段抬高是CAS的典型心电图特征。一般冠状动脉的完全或次全闭塞表现为缺血动脉相应导联ST段显著抬高。ST段变化的幅度和方向,在同一患者不同时间发作时亦有不同,其变化的幅度一般与急性缺血的程度有关。根据痉挛的严重性和持续时间,ST段抬高有可能完全消失或体现为T波倒置,T波倒置可能持续数小时或数天之久。负的U波可出现于CAS的初始和终末阶段,经常伴随有ST段的变化,并可能是轻度CAS的唯一表现。在心内膜下,非透壁心肌缺血或小血管完全闭塞时,心电图可表现为ST段压低。血管痉挛引起的心肌梗死,血管开通后灌注一般较好,表现在心电图上ST段下降及T波倒置较为充分迅速。5.3 CAS与心律失常 CAS时可伴有各种心律失常,前壁导联ST段抬高易发生室性心律失常,下壁导联ST段抬高易发缓慢性心律失常。致死性心律失常(如持续室性心动过速、心室颤动和完全传导阻滞)等多发生于多支广泛的CAS时。一般心律失常的发生率与ST段抬高的程度有关,在变异性心绞痛患者中严重心律失常的发生率约为5%~10%,其发生率与是否同时存在器质性冠脉狭窄并无无明显关系[10]。H ung等[11]报道,在101例正常CAS引起心肌梗死患者中,6例存在严重的心律失常,其中以累及右冠状动脉导致完全性传导阻滞者最常见,室性心动过速较少见。一般QT离散度增加的患者,更可能演进为室性心动过速。

6 治疗与预后

血管舒张剂及钙通道阻滞剂(CCB)的广泛应

938

心脏杂志(Chi n H eart J)2010,22(6)

用,有助于控制C AS的发生率并改善预后。硝酸酯类药物在体内可转换为NO,对由于内源性NO不足所致血管高敏性的CAS患者有很好的效果。CAS 性心绞痛患者,早晨冠脉内腔狭窄、紧张性增高,用硝酸甘油可使其显著扩张。一般舌下含服硝酸甘油即可迅速缓解CAS;而午后冠脉已扩张,给予硝酸甘油扩张亦不明显。静脉注射硝酸酯类或CCB药物常用于缓解顽固性CAS。长效硝酸酯类药物及CCB 通常用于CAS的预防,考虑到CAS多发于午夜和凌晨,一般认为晚睡前服药效果较好。他汀类药物具有内皮保护作用,Yasue等[12]对64例冠脉无器质性狭窄的患者进行A ch激发试验发现,在CCB药物治疗的基础上,加用氟伐他汀治疗组较单用CCB治疗组能够显著抑制A ch诱导的CAS的发生率,提示改善脂类代谢和氧化应激状况,尤其是降低丙二酰二醛修饰的低密度脂蛋白(MDA LDL)的水平及增加HDL的水平,均有助于抑制冠脉血管收缩和痉挛。酚妥拉明对可卡因诱导的心肌缺血有效。另外,一些抗氧化剂、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I)类药和镁制剂等对抑制C AS亦有一定的积极作用。

对于较少见的顽固性CAS的治疗仍是一难题,在患者可以耐受的前提下,大剂量的使用硝酸酯类药物和CCB或联合应用抗肾上腺素能类药物对一部分患者可能有效。在掌握适应证的基础上,于最易痉挛的部位施行冠脉内支架置入,对伴有致命性心律失常的患者安置抗心律失常的装置等措施,均可能降低CAS患者心血管事件的发生。

在戒烟及正规药物治疗的基础上,C AS患者一般预后较好。不伴有血管明显器质性狭窄的CAS 患者较并发有冠脉不同程度的狭窄或多支血管痉挛者预后佳。可能对预后产生不利影响的因素包括冠脉狭窄、糖尿病、广泛完全性血管痉挛、年龄>65岁等[13]。W akabayashi等[14]对240例AM I患者进行A ch激发试验并长期随访后,发现激发试验阳性组的患者负性心血管事件的发生率明显高于阴性组的患者(47 1%vs.27 3%,P<0 01),提示AM I后CAS的发作往往预示不良预后。CAS若伴有严重缓慢性心律失常或室性心动过速等恶性心律失常时,会明显增加晕厥、心脏骤停和猝死等严重心血管事件发生的风险,临床上应引起足够的重视并注意长期随访观察。

7 结语

一直以来,临床上容易忽视CAS所致ACS。尽管近年来由于对吸烟的控制以及CCB、硝酸酯类药物和他汀类药物的广泛应用,C AS的发生率呈下降趋势。然而C AS的发病机制和防治研究等仍属难题并存在一些分歧,仍需进一步进行临床试验阐明其机制以及制定合理的干预治疗方案。

参考文献:

[1]臧益民,樊 荣.加强多学科协作,争取心血管病研究取得新

进展[J].心脏杂志,2006,18(5):483-488.

[2]Ong P,A t han as i ad is A,H ill S,e t a l.Coronary artery s pas m as a

frequ ent cau s e of acu te coronary synd ro m e:the CASPAR(C oronary Artery Spas m i n Pati en ts w ith A c u te Coron ary Synd ro m e)st udy[J].

J Am C ollC ard i ol,2008,52(7):523-527.

[3]Ch en KY,Rh a SW,L iY J,et al.I m pact of hyp ertension on coro

n ary artery spas m as as sess ed w i th i n tracoronary acet y l choli ne provo cation test[J].JH um Hypert ens,2010,24(2):77-85.

[4]K i m J W,Park CG,Suh SY,e ta l.Co m pari son of frequen cy of coro

n ary s p as m i n korean p ati en ts w it h vers u s w i thou tm yocard i al b ri dg ing[J].Am J Card iol,2007,100(7):1083-1086.

[5]Suzuk iS,Y osh i m u raM,Nakaya m aM,et al.A novel gen eti c m ark

er f or coronary spas m i n w o m en fro m a geno m e w i de s i ngle nucleo ti de pol y m orph i s m anal ys i s[J].P har ma co g e n etG e n o m ics,2007,17

(11):919-930.

[6]It oh T,M iz uno Y,H arada E,et al.Coron ary spas m i s ass oci ated

w ith chron ic lo w grade i n fl a mm ati on[J].Circ J,2007,71(7): 1074-1078.

[7]Leu HB,Li n W T,L i n CP,et al.Predict ofrs of i nexp li cab l e coro

n ary artery s pas m du ri ng coronary ang i ography i n p ati en ts w ith s t ab le angi na the role of i ntravascu l ar ox i dati ve stress[J].C lin B ioche m, 2009,42(7-8):570-577.

[8]W ong CW,Lu is S,Zeng I,et a l.Eos i noph ili a and coronary artery

vas ospas m[J].H e art Lung C irc,2008,17(6):488-496.

[9]E lM enyarAA.D rug i nduced m yocard i al i n f arcti on secondary t o cor

onary artery spas m i n teenagers and young adults[J].J P ost grad M ed,2006,52(1):51-58.

[10]LanzaGA,Ses tit o A,Sguegli a GA,et al.Cu rrent cli n i cal feat u res,

diagnosti c assess m ent and prognostic det er m i nants of pati en ts w i th vari an t angi na[J].Int J Ca r d iol,2007,118(1):41-47.

[11]H ung M J,Ch eng CW,Y ang N I,e t al.Coron ary vas ospas m i n

du ced acu te coronary s ynd ro m e co m p li cated by life t h reaten i ng card i ac arrhythm ias in pati en ts w i thou t he m odyna m ically s i gn ifican t coro n ary artery d i sease[J].In tJ Card i ol,2007,117(1):37-44. [12]Y asue H,M iz uno Y,H arada E,et a l.E ff ects of a3 hyd roxy 3

m ethyl gl u taryl coenzy m e A redu ctas e i nh i b i tor,F l uvastati n,on coro n ary s pas m after w it hd ra w al of calci um ch annel b l ockers[J].J Am

C oll Card iol,2008,51(18):1742-1748.

[13]Io K,M inat oguch i S,N is h i gak iK,e t al.E ffects of b en i d i p i ne and

so m e ot h er calci um channel b lockers on t h e prognosis of patients w ith vas os p asti c angi na.Coh ort st udy w ith eval uati on of t h e ergono vi ne coronary spas m i nducti on test[J].Arznei m ittel forschung,2007, 57(9):573-581.

[14]W akabayash i K,Su z uk i H,H onda Y,et a l.Provoked coronary

s p as m p red i cts adverse outco m e i n pati en ts w it h acutem yocard i al i n farcti on:a novel predict or of p rognos i s after acute m yocard i al i nfarc ti on[J].J Am C ollC ard i ol,2008,52(7):518-522.

(收稿日期:2009 08 21;接受日期:2009 10 19)

939

心脏杂志(Ch i n H eart J)2010,22(6)