超临界流体沉降技术制备微粒的研究进展

#综述#

超临界流体沉降技术制备微粒的研究进展

王荣青,吴素香*(浙江中医药大学药学院杭州310053)

摘要: 本文简单介绍超临界流体的特性,阐述超临界流体沉降技术的种类和特点,综述近几年在纳米粒、微球和微囊制备方面的最新研究进

展。

关键词:超临界流体;沉淀;微粒;微球;微囊

中图分类号:T Q46014 文献标识码:A 文章编号:1006-3765(2008)-04-0001-04

作者简介:王荣青,男(1977-),执业药师,浙江中医药大学药学院在读硕士研究生,联系电话:136********,E -mail:rongqi ngw ang @hot -mai https://www.wendangku.net/doc/c23115699.html,

*通讯作者:吴素香,女,硕士生导师,副教授。E -mail:wsx173@https://www.wendangku.net/doc/c23115699.html, 。

浙江省自然基金(项目编号Y205438)

Progress in the application of supercritical fluid precipitation technology in microparticles preparation

WANG Rong -qing,WU Su -xiang(C ollege of Pharmacy,Zhejiang University of TCM,H angzhou 310053,C hina)ABSTR ACT: In this paper,the characteristics of supercritical fluid w as briefly introduced,the category and char -acteristics of supercritical fluid precipitation(SFP)were ex patiated,the latest research progress of using SFP to prepare nanoparticles,microspheres and microcapsules in recent years was review ed 1KE Y WORD S:Supercritical fluid;Precipitation;M icropart icles;M icrospheres;M icrocapsules

随着近30年来新型给药体系的发展,微粒制备技术的进步,药物的稳定性和生物利用度明显提高。传统微粒制备技术的普遍缺点如下:1不易控制微粒的粒径和粒度分布。o有机溶剂残留增加药物毒副作用,大量有机溶剂造成环境污染。?某些工艺条件或辅料影响药物生物活性,等等。超临界流体沉降技术是一种新型的微粒制备方法,可以明显克服上述缺点,操作条件温和,低污染,适用于热敏、结构不稳定的药物制备,在药物微粒制备方面得到日益广泛的应用。1 超临界流体(SCF)及其性质

SCF 是指处于临界温度(T c )和临界压力(P c )以上的流体。例如:二氧化碳、乙烯、丙烷,等等。SCF 具有3个特性:1密度是常压气体的100~1000倍,具有类似液体的高密度;o粘度是普通液体的011~0101倍,具有类似气体的低粘度;?扩散系数是普通液体的10~100倍。因此,SCF 具有良好的溶解能力和传质特性。

其中二氧化碳化学性质稳定,无毒,无刺激,不易燃易爆,价廉,无污染,具有较低的临界压力(7137M Pa)和临界温度(30412K =31105e ),对设备要求不高,可在室温下进行SCF 操作,特别适于热敏性药物和挥发性药物的制粒和结晶。所

以,应用最为广泛。

2 超临界流体沉降技术种类及其特点

211 超临界溶液快速膨胀法(RESS):RESS 方法11-32是先将溶质溶解在超临界流体中,然后使超临界流体在非常短的时间内(10-8~10-5S)通过一个喷嘴(25~60L m)进行减压膨胀,并形成一个以音速传递的机械扰动。这样,超临界流体通过快速膨胀就会形成极高的过饱和度142(S=105~108),使溶质在瞬间形成大量晶核,并在短时间内完成晶核的生长,从而最终形成大量粒径及形态均一的超细微粒。RESS 法可产生几微米到几百微米的微粒,没有污染,萃取釜的温度、压力,预膨胀的温度、压力,膨胀室的温度、压力,喷嘴的几何形状可影响沉淀出的药物形态和颗粒大小。RESS 法的主要限制条件是许多药物在SCF 中的溶解度低,因而需要大量的SCF ,微粒的产量低,不能连续生产。加入携带剂可大大减少SCF 的用量。

拥有非溶剂的超临界溶液的快速膨胀法(R ESS -N)152

制备微囊是指,使囊芯材料在包含有共溶剂和可溶的聚合物的超临界溶液中形成悬浮液,然后通过一个喷嘴喷洒至大气压下。在这一方法中,通过共溶剂的使用,使囊壁材料在超临界流体中的溶解度显著增加。在制备中充分利用囊芯材料和囊壁材料在超临界流体-共溶剂混合物中溶解性的差异(不可溶的芯材悬浮,而壁材溶解),使壁材沉降并包裹囊芯粒子。这些共溶剂在膨胀过程中生成的聚合物粒子是微溶的,而且不膨胀聚合物产品,所以不可能引起团聚。

212 饱和气体溶液/混悬液制粒法(PGSS) 与R ESS 中将

SCF作为溶剂不同,它是将SCF作为溶质溶解于已熔化的液态溶液中,形成所谓的饱和气体溶液,然后利用溶解在溶液中的SCF的膨胀作用及其引起的Joule-T homson效应,饱和气体溶液通过喷嘴雾化后被减压膨胀,同时在沉淀槽内迅速冷却,即可沉积得到合适的颗粒。超临界辅助雾化法(SA A)是PGSS法的改进技术,它为二氧化碳在溶液中达到溶解平衡提供了充分的接触空间和混合时间。混合均匀后的溶液通过高压喷嘴雾化后,在沉淀槽内形成沉淀。SAA过程中,SCF 在与溶剂混合时不仅具有共溶剂的作用,在雾化阶段又起到反溶剂和降低雾化液黏度的作用。

213气体反溶剂法(GAS)GAS法原理:先将溶质溶解于一定的有机溶剂中,然后将此溶液与高压气体或SCF进行混合,高压气体或SCF可溶解有机溶剂,作为反溶剂通入溶解有溶质的溶液中,溶液迅速膨胀后密度变小,溶质在溶剂中的溶解度降低,从而使溶剂中的原有溶质过饱和后形成结晶或无定形沉淀。该法特别适用于在常温常压下有机溶剂中溶解度很高的溶质沉淀。通过调节GAS过程中反溶剂的流速和溶质在溶剂中的初始浓度,即可对结晶的形态、粒径大小及粒度分布进行控制。GAS法可在近常温下进行操作,而且过饱和度很容易控制,很适用于热敏性、氧化性、怕撞击药物的颗粒微细化,尤其适用于多肽、蛋白质等药物的微细化及制备聚合物载药微球。工艺过程中主要的困难在于须将沉析的颗粒从有机溶剂中滤出而不使颗粒增长或聚集,且工作过程需分批次进行。

214压缩流体反溶剂沉析技术(PCA)、气溶胶溶剂萃取系统(A SES)及超临界反溶剂技术(SAS)P CA/A SES/SAS为半连续处理的工艺过程,与GA S的主要区别在于:(1)物质扩散途径不同;(2)PCA从SES/SAS有雾化过程。在PCA从SES/SAS技术中,含有药物的有机溶剂经喷嘴雾化进入载有超临界或液态二氧化碳的连续区域内,雾化后形成的液滴具有很大的表面积,可快速与反溶剂接触。与GAS中二氧化碳扩散进入有机相的间接物质转移过程不同,在PCA/A SES/ SAS中,既有有机溶剂扩散进入二氧化碳相,也有二氧化碳扩散进入有机溶剂分散区域,两种方式同时进行。较快的物质转移有利于快速成核并形成较细小的颗粒。SAS/PCA连续过程制得的粒径、形状和粒度分布主要取决于喷嘴形状、经喷嘴雾化后的液滴大小及喷射压力等物理参数,同时也与溶液和反溶剂在沉淀槽内达到动态平衡时的温度、压力和流速等有关。

215超临界流体快速分散溶液技术(SEDS),利用同轴通路的特制双层喷嘴,高速流动性的SCF把同时导入的活性物质溶液分散成小液滴并喷入沉淀槽,在减小液滴粒径的同时加快分散和膨胀速度,使雾化液滴和迅速混合同步操作,从而减小成核粒径,加速微粒的形成。

216传质增强式超临界反溶剂沉淀技术(SA S-EM)这种技术是SAS技术的改进,利用高频超声波的扰动加速液滴和反溶剂相互传质作用,使从带有特制超声装置的喷嘴喷出后的溶液液滴的粒径更小。因此可以制备均一的纳米粒,而且能防止颗粒在喷嘴内的聚集。3SFP技术在药物微粒制备方面应用的最新进展

311RESS Chiou等112用R ESS法将难溶于水的菲洛地平制得微粒,并用PEG4000包囊。经检测,微粒粒径2L m~6L m,且大小一致,热力学分析表明:药物与PEG4000分子相交融,理化性质不变,从而极大地提高了溶解扩散率。Santos等122用R ESS法制得了牛血清蛋白(BSA)的微胶囊。实验温度一般在35~45e,压力约为20M Pa。被包覆的活性物质在整个过程中都不溶解,保持固态而且避免了传统微胶囊化过程中蛋白质由于暴露在水/溶剂界面受热或吸附而失活。Gosselin 等132用RESS法和喷雾干燥法制备卡马西平微粒,考察比较其形态、晶体结构、平均粒径及粒径分布等理化性质。结果:未加工品平均粒径约85L m,粒径分布范围为15L m~336L m:两种方法制品平均粒径均小于3L m,粒径分布范围为0125L m-215L m。晶体形态发生显著变化,晶体性质不仅与制备方法有关,而且也和温度和压力等操作参数有关。

312PGSS/SAA Rever chon等162以壳聚糖为载体,1%(v/v)乙酸水溶液为溶剂,用SA A法制备氨苄青霉素三水合物聚合物微粒。扫描电镜分析表明:微粒分散均匀,粒径分布窄(011L m-6L m)。包封率和释放度考察结果表明,这种聚合物能有效避免氨苄青霉素的降解,很好地达到了缓释的目的。Jung等172用PGSS、SAS、RESS3种不同处理方法考察难溶性药物微粉化成纳米粒后其溶出度的提高情况。实验证实:溶出度不仅决定于微粒大小和表面积,而且深受理化特征如晶形、润湿性等的影响。

313G AS Caiicetia等182将溶于二氯甲烷(DCM)的PL A加入到溶有P EG的胰岛素溶液中作为有机溶剂相,应用GAS法制得粒径小于1L m的胰岛素纳米粒。沉降完全后喷洒SC-CO21h,以去除DCM。K ikic等192用GA S法以PEG4000为载体,丙酮为溶剂制备卡马西平微球。陈岚等1102改进了GA S,使溶液均匀膨胀,制得平均粒径011-10L m的乙基纤维素微球。实验表明,在相同条件下,改进后的GAS工艺制得微粒粒径较小,分布较窄。这为乙基纤维素含药缓释控释微球的制备打下良好的基础。

314PEA/SAS/ASES Lee等1112用SAS技术,以PLGA和PL LA为成球材料制备亲水性药物盐酸布比卡因微球。微球粒径4-10L m,载药率高。X-射线衍射检测表明:药物在微球中保持晶体状态,均匀分布。这种微球4h内快速释放达到峰值,之后缓慢释放至少达7d。Duarte等1122以丙烯酸树脂RS 100,RL100为载体,用SAS法制备乙酰唑胺微球。他们用半连续和批处理两种方法进行实验对比,前者所制微球粒径较小,数量较少。两者均有缓释作用,通过改变两种树脂比例等条件可以达到一定程度的控释效果。Perrut等1132将头孢呋辛酯和PVP、PEG或HPM C溶于丙酮中,用SA S法沉降得头孢呋辛酯微球。Simplicio等1142用溶剂蒸发法和SA S法,以甲基纤维素/乙基纤维素为载体制备萘普生缓释微球。体外释放实验分别在pH714和112条件下测定,结果均符合F ICK 扩散定律。SAS法提高了载药量,明显减慢释放速度。Car-retier等1152从流体动力学角度对SA S技术进行了研究,认为对粒子形态和粒径影响最大的因素是SCF的流速。Costa

等1162以二氯甲烷(DCM)为溶剂用SAS法成功制得聚羟基丁酸戊酯(PHBV)微粒,平均粒径3-9L m。最佳工艺参数为:温度40e,压力10M Pa,液体流速1mL#min-1,SC-CO2流速10L#min-1。Duar te等1172用SAS法在二氯甲烷(DCM)和二甲亚砜(DM SO)混合溶液(DCM B DM SO=4B1)中沉降制得粒径在5-30L m的甲基纤维素/乙基纤维素混合微粒。最佳工艺:温度40e,压力8M Pa。并对温度、压力、液体流速及SC-CO2流速对粒径和粒径分布的影响做了进一步研究。M on-eghini等182用SA S法在温度40e,溶剂分别为丙酮、氯仿、二氯甲烷,压力分别为810、815、818M Pa条件下制备尼美舒利微粒。结果显示,用SAS过程处理的微粒晶体结构形态发生很大变化,呈针状或棒状结晶;从药物固态分析来看,氯仿和二氯甲烷组微粒固态稳定,丙酮组微粒则由?型转化为亚稳定的ò型。为了确定产生这种结果的处理因素,尼美舒利在相同溶剂下采用常规蒸发法进一步沉降,通过比较得出结论:溶剂因素是导致不同的多晶型的原因,SA S法能产生溶解度大大增强的针状微米粒。ò型尼美舒利微粒稳定性通过差示扫描热计分析,保存时间超过15个月。M ig uel等1192用SAS 法从番茄红素的二氯甲烷溶液中制得10-80L m的番茄红素微粒,研究了温度、压力、溶液初始浓度等参数对微粒大小的影响,证明了过饱和度是最大的影响因素。

315SEDS Velaga等1202应用SEDS技术制备了氢化可的松微粒。研究发现,喷射温度、压力和溶剂的选择对氢化可的松微粒的形态学特征都有显著的影响。O kamoto等1212利用SEDS原理,使用一种特制的V型喷嘴,成功制备了基于肺部基因给药系统的DNA质粒体微粒。蒲曦鸣等1222以丙酮-二氯甲烷为溶剂,用SAS/SEDS法制备PLL A微球,考察各参数对微球形态、粒径及其分布的影响。结论如下:微球平均粒径0167~6164L m,溶液浓度及其流速为主要影响因素;实验条件一定时,采用二氯甲烷-丙酮混合溶剂及SEDS法制备得较小粒径微球。释放度实验表明,微球按一级释放方程释药,具有缓释效果。张岩等12321242采用SEDS、GAS法以乙基纤维素为囊材,卡波谱为黏附剂探索制备阿莫西林缓释微囊。工艺参数为:CO2流速0142m/s,温度40e,压力910或1210M Pa。两种压力下分别得到平均粒径为5148L m和2185L m的药物微囊,载药量分别为9153%和9170%,SEDS工艺采用同轴喷嘴可以改善溶液分散度,所以粒径可达10L m以下,考察释放度表明,阿莫西林微囊有明显缓释效果。

316SAS-EM T hote等1252采用SA S-EM法制备亲水性药物磷酸地塞米松纳米粒,并用PLGA包囊。结果表明,纳米粒粒径150-200nm,微球粒径70L m。体外释放检查显示,稳定恒速释放时间超过700h。整个过程是在无水条件下进行,所以适用于多种亲水性药物控释制剂的制备。

4结语

SF P技术为微粒制备提供了崭新的方法,其中研究较多的是GAS、SEDSS和SAA。尤其是SAA方法,2002年以来已经进入了中试阶段,相信在今后制造药物微粒方面的应用将越来越广泛。和传统制粒技术比较有诸多优点,但作为一项新兴技术,发展时间较短,其基础理论研究仍处于初级阶段,制备过程中理论模型的建立、粒子形成机制及诸多影响因素都有待进一步研究和完善。同时,该技术投资较大,生产成本较高,还不能满足工业化大生产的要求。随着理论研究的进一步深入,SF P技术必将以其独特优势在微粒制剂领域开辟更加广阔的前景。

参考文献

112Chiou AH,Cheng HC,Wang DP1M icronization and m icroen capsu-lation of felodipine by supercritical carbon diox i de1J21M icroencapsul, 2006,23(3):265-2761

122Ribeirol,SantosD,Richard J,et al1M icroencapsulation of protein par-ticle w i thin lipids usi ng anovel supercritical flui d process1J21Intern J of Pharma,2002,242:67-781

132Gosselin P,Lacasse FX,Preda M,et al1Physicochemical evaluation of carbamazepinemicroparticles produced by the rapid expansion of su-percritical solutions and by spray-drying1J21Pharm Dev Tech-nol12003,8(1):11-201

142T urk M1Influence of T hermodynam ic Behaviour and Solute Proper-ties on Homogeneous Nucleation in S upercritical Soluti ons1J21Joumal of Supercritical Fluids,2000,18:169-1841

152Saw an S P1M icrocapsulation of protei ns by rapid expansi on of super-critical s oluti on with anonsolvent1J21Am ericanlnsti tute of Chemical Engineer,2000,46(4):857-8651

162Reverchon E,Antonacci A1Drug-polymer microparticles produced by supercritical assisted atomization1J21Biotechnol Bioeng.2007,97(6): 1626-1637.

172Jung J,Perrut M,Leboeuf F.Enhancement of dissolution rate of poor-ly-soluble active ingredients by supercri tical fluid processes.Part?: M icronization of neat particles1J21Int J Pharm,2005Jan6;288(1): 3-10.

182Calicetia P,Sahnas o S.Efective protein release from PEG/PLA nano-particles produced by compressed gas ant-i s olventprecipitation tech-niques1J21J Controled Release,2004,94(10):195-205.

192Kikic I,Alessi P,Cortesi A,et al.Supercriti cal ant-i solventprecip-itation processes:diferent w ays for i m proving theperforman ces of drugs1J21Chern Engr Trans,2002,(2):821-826.

1102陈岚,张岩,李保国,等1气体抗溶剂法制备乙基纤维素微球过程的实验研究1J21上海理工大学学报,2004,26(2):121-1251 1112Lee S,Kim M S,Kim JS,Park HJ,W oo JS,Lee BC,Hwang SJ.Con-trolled delivery of a hydrophilic drug from a biodegradable micro-sphere system by supercriti cal ant-i solvent preci pitation technique 1J21M icroencapsul,2006,23(7):741-749.

1122Duarte AR,Rou C,Duarte CM,et al.Preparation of acetazolamide composite microparticles by supercritical ant-i solvent techniques1J21 Int J Pharm,2007,332(1-2):132-139.

1132Perut M,Jung J,L eboeuf F.Enhan cement of dissolution rate of poorly soluble active ingerdients by supercritical fluid processes.Part ò.Preparation of composite particles1J21Int J Pharm,2005,288

(9):11-16.

1142Simplicio AL,Duarte CM,Costa M S,et al.Preparation of controlled release microspheres using supercritical fluid technology for delivery of ant-i inflammatory drugs1J21Int J Pharm,2006,308(1-2):168-174.

1152Carretier E,Badens E,Guichardon P,et al.Hydrodynam ics of super-

critical antisolvent precipitation:characterization and influence on particle morphology 1J 211nd Eng chem Res,2003,42:331-338.1162Costa M S ,Duarte AR,Cardoso M M ,Duart CM.Supercriti cal ant-i

solvent precipiation of PHBV microparti cles 1J 21Int J Pharm,2007,328(1):72-77.

1172Duarte AR,Gordi llo M D,Cardoso M M ,et al.Preparation of ethyl

cellulose/methyl cellulose blends by supercritical antisolvent precip-i tation 1J 21Int J Pharm,2006,311(1-2):50-54.

1182M oneghini M ,Perissutti B,Vecchione F,et al.S upercritical anti so-l

vent precipi ation of nimesulide:preliminary experiments 1J 21Curr Drug Deli v,2007,4(3):241-248.

1192M i guel F,M artin A,Gamse T,et al.Supercritical ant-i s olvent precip -itation of lycopene Effect of th e operating parameters 1J 21Journal of Supercritical Fluids,2006,36:225-235.

1202Velaga S P,Ghaderi R,Carlfors J.Preparati on and characterization of

hydrocorti sone particles usi ng a supercritical fluids extraction process 1J 21Int J Pharm,2002,231:155-156.

1212Okamoto H,Nishida S,Todo H,et al.Pulmonary gene delivery by

chitosan -pDNA complex pow der prepared by a supercri tical carbon dioxide process 1J 21J Pharm Sci,2003,92:371-380.

1222蒲曦鸣,康云清,陈爱政,等1超临界CO 2抗溶剂法制备聚乳酸

药物缓释微球1J 21功能材料,2007,38(4):549-5521

1232陈岚,张岩,李保国,等1超临界流体增强溶液分散度法制备阿莫

西林缓释微囊1J 21化学工程,2006,34(1):70-781

1242陈岚,张岩,李保国,等1超临界流体技术试制阿莫西林缓释微粒

1J 21中国医药工业杂志,2005,36(2):88-901

1252T hote AJ,Gupta RB Formation of nanoparticles of a hydrophilic drug

using supercriti cal carbon diox i de and microencapsulation for sus -tained release 1J 21Nanomedici ne,2005,1(1):85-90.

我国天然解酒制品的研究进展

李玉洁(福建汇天生物药业有限公司三明365001)

摘要: 酗酒和酒精中毒已经成为我国的公共卫生问题,开发有效的解酒药物具有重要的意义和广阔的市场前景。当前天然解酒药物的作用

机制是通过抑制乙醇胃肠吸收和加速代谢以降低机体血醇浓度,解除醉酒状态。文章论述了开口箭、蛇菰、人参、葛花等多种天然解酒药物的解酒作用及药理研究的最新进展,探讨其活性成分的药效作用,并对此类天然药物在今后的研制方向上提出了浅见。

关键词:天然药物;酒精中毒;乙醇脱氢酶;胃肠吸收

中图分类号:R945 文献标识码:A 文章编号:1006-3765(2008)-04-0004-04

作者简介:李玉洁,女(1972-),执业药师,主要从事药品检验工作。联系电话:0598-*******。

Progress in developing natural product of ant-i alcoholic

LI Yu -jie(Fujian Huitian Biological Pharmacy C o 1,Ltd,Sanming 365001,C hina)

ABSTR ACT : Excessive drinking and alcoholism is a problem of public health in China 1It is very im portant to develop the effective ant-i alcoholic medicines 1So far,some traditional Chinese medicines can decrease the level of

alcohol in plasma and inhibit alcohol uptake in gastroentero -tract and speed up its catabolism 1The article reviewed the recent improvement about the characterization of ethanol metabolism,traditional Chinese medicines for pre -venting and treating alcoholic intox ication,the m echanism for decreasing blood alcoholic concentration,the effect of their active components,and po inting out the potential research direction for ant-i alcoholic medicines 1

KE Y WORD S:T raditional Chinese medicine;Alcoholic intox ication;A lco hol dehydrogenase;G astric absorption

近年来的调查研究发现,由于社交的需要和社会生活压力的增大,酗酒和酒精中毒已经成为我国的公共卫生问题,酒精对肝脏、肾脏、胃肠道、神经系统、循环系统都有一定毒性,长期的酗酒导致精神障碍、胃溃疡以及脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化等疾病。也有资料表明一些癌症,如口腔癌、咽癌、喉

癌、结肠癌及上呼吸道癌的发病与过量饮酒也有密切关系。

急性大量的饮酒可引起恶心、呕吐、记忆力减退、注意力不集中、精细运动能力受损和情绪不稳定,导致意外事故(如车祸)发生率增加,严重的甚至导致急性死亡的发生。很久以来,人们就试图采用各种方法来解除或减轻饮酒后对人体产生的毒副作用,由此导致各种解酒药不断问世,所用的解酒用品从水果到谷物,从食品到药品,五花八门不尽相同。在我国,广泛地应用天然中草药进行解酒具有悠久的历史,本文对国内天