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试举例说明生物制药的新进展及其未来展望

试举例说明生物制药的新进展及其未来展望
摘要:简要介绍生物制药研究的进展,讨论我国在生物制药研究中存在的问题,一 关键词:生物制药;新进展;未来展望;发展趋势
生物制药是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果,从生物 体、生物组织、细胞、体液等,综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技 术、 药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、 治疗和诊断的制品。 我
国生物制药行业面临良好发展环境。首先,政策对行业发展形成有利支撑。医 药行业本身是一个易受政策影响的行业, 积极的政策环境能够加速行业的发展, 我国各级政府对生物制药行业发展的扶持力度逐渐加大。其次,医疗卫生水平 提高有利于生物制药行业发展。 随着我国经济的发展以及医疗卫生水平的提高, 越来越多的人有能力支付价格相对较高的生物药品
一、新进展
生物制药研究新进展
1、计算机辅助药物设计技术发展 计算机技术的发展和向药物化学学科的渗透,促进了药物设计的发展。#/ 世纪(/ 年代计算机辅助药物设 计取得突破性进展,现已成为药物研究和开发的重要方法和工具。 计算机辅助药物设计利用了计算机快速、全方位的逻辑推理功能、图形显示控制功能,并将量子化学、分子 力学、药物化学、生物化学和信息科学结合起来,研究受体生物分子与药物结合部位的结构与性质、药物与受体 复合物的构型和立体化学特征、药物与受体结合的模式和选择性、特异性、、药物分子的活性基团和药效构象关 系等, 从药物机理出发, 改进现有生物活性物质的结构, 快速发现并优化先导化合物, 使其尽早进入临床前研究, 减少传统的新药研究的盲目性,缩短新药研制的时间。 据文献记载,用计算机辅助药物设计的新药 5-TH10 受体激动剂, 对偏头痛有良好的疗效,已进入三期临 床阶段,碳酸钾抑制剂(dorzlamide)已上市,用分子对接法的 dock 程序研制的抗艾滋病毒抑制剂经美国 FDA 批准也有; 个新药已上市,如沙奎那韦(saquinavir)。用计算机辅助药物设计还成功地设计出了抗感冒病毒的 药物,具有抗疟作用的半胱氨酸蛋白抑制剂及凝血酶。 计算机辅助药物设计有两类方法,一类是基于机理的药物设计(MBDD),另一类是基于结构的药物设计 (SBDD),基于机理的药物设计要针对药物作用机理,从靶点出发,考虑药物与受体的作用过程,并要模拟药

物在体内的吸收、转运、代谢等动态过程,比基于结构的药物设计更合理,但该法还不成熟。目前的计算机辅助 药物设计主要还是基于结构的药物设计,今后的计算机辅助药物设计的目标是向基于机理的药物设计方向发展。 相信随着生命科学和计算机科学的发展,考虑药物不同作用机理和全部作用过程的计算机辅助药物设计技术将逐 步建立并不断完善。 2、 组合化学与高通量筛选技术发展 组合化学是近 20 年发展起来的一种合成大量化合物的新方法,它是建立在高效平行的合成之上,在同一个 反应器内使用相同条件同时制备出多种化合物,建立各类化合物库的策略。组合化学通常采用操作、分离简便的 固相化学合成。液相化学合成技术也在快速发展和完善中。 在药物研究过程中,通过化合物活性筛选而获得 具有药物活性的先导化合物是新药研究的基础。随着分子水平的药物筛选模型的建立,筛选方法和技术都发生了 根本性的变化,出现了高通量筛选的新技术,大大加快了先导化合物的寻找和发现,并促进了高通量有机合成。 近年来,组合化学与高通量筛选结合,使组合化学的化合物库种类、数量不断扩大,筛选的先导化合物数量和种 类也在不断地增多,使新药的种类和数量也在不断地增加。组合化学实现的自动化合成仅 20 世纪 90 年代后得 到的各类化合物总和已超过了人类有史以来所发现化合物的总和,故有人把组合化学与高通量筛选结合技术称为 “新药发现的高速公路”,据文献记载,1992 年~1998 年的几年,经过组合化学化合物库与高通量筛选,确定 的候选药物已有 46 个,并已进入人体测试阶段。显然,组合化学与高质量筛选的结合技术,大大地加快了新药 研制的步伐。虽然如此,组合化学建立的大型化合物库,为筛选也带来了困难,因此,利用组合化学设计,构建 具有结构多样性的小型而便于筛选的组合化合物库,结合化学信息学和高通量筛选,将是组合化学与高通量筛选 结合的一项重要课题。 3、 药物手性合成技术发展 化学合成技术在新药发现过程中发挥着十分重要的作用。近年来由于有机化学学科 新理论、 新反应、 新技术不断发现, 使得合成反应具有化学选择性成为现实, 并促进了药物合成技术的快速发展, 其中手性合成技术使新药研制的领域不断扩大。 手性是自然界的本质属性。在生物体手性环境,如酶、受体、离子通道、蛋白质、载体中,分子之间手性匹 配是分子识别的基础,受体与配体的专一作用,酶与底物的高度、区域、位点和立体催化专一性,抗原与抗体的 免疫识别都与手性有关,同时药物的生物应答常受到手性影响,包括药物在体内的吸收、转运、分配、位点活性 的作用以及代谢和消除。所以,手性药物的开发是当前医药界重点研究的热点之一,并取得了令人注目的成就。 目前已上市的药物中手性药物约占 1/3,如 2000 年全球手性药物销售额达 1233 亿美元。 手性药物的制备技术主要有拆分法、化学合成法和生物合成等三大类,发展较快的是后二类。化学合成法是 在不对称催化剂存在下,利用化学反应的动力学和热力学不对称性,进行单一对映体合成。在已上市的手性药物 中,其手性中间体均可通过现有的重(双)键不对称还原技术,特别是不对称氢化和不对称转移氢化来合成。至 今为止在不对称催化合成中,昂贵的手性配体和贵金属的使用,以及手性催化剂的催化效率仍是制约其在手性技 术上应用的关键。因而,手性催化剂的设计和合成,以及催化剂的回收循环使用是当今不对称催化合成研究的方 向。 生物合成法则利用催化剂, 酶- 催化反应的高度、底物、区域、位点和立体选择性来合成手性药物。生 物合成法具有选择性高、产率高、反应条件温和等特点,随着科学技术的发展,生物合成法将成为手性制备的高 效手段。 4、 药物生物技术发展 性变化。 4.1 重组 DNA 技术 重组 DNA 技术又称基因工程,是将染色体分离、纯化的 DNA 或人工合成的 DNA 结合,构成重组 DNA, 再转化导入宿主细胞内进行无性繁殖,筛选出能表达的蛋白质活性细胞,加以纯化、扩增成为克隆,并表达产生 出人类需要的产物。 药物学家利用重组 DNA 技术大量生产生物技术药物, 如多肽、 蛋白质类、 酶类药物和疫苗, 并定向改造生物基因结构、构建高产菌株、改造传统制药工艺。 4.2 抗体技术 生物技术药物是指利用 DNA 重组技术或单克隆抗体技术或其它生物技术研制的蛋白 质、抗体或核酸类药物,它是目前生物技术研究最为活跃的领域,给生命科学的研究和生物制药工业带来了革命

以杂瘤技术为基础的单克隆抗体技术,为得到稳定的抗体提供可能,单克隆抗体是由一个杂交瘤细胞及其子 代产生的抗体或是由单个 B 淋巴细胞分泌的、针对单一抗原决定簇的均质单一抗体,它具有单一、特异与纯化的 特性。单克隆抗体它主要用于免疫诊断,定向给药及配制家庭检测试剂盒及体内微量成分和药物的测定,在治疗 上有很大的治疗前景。有些单克隆抗体已被用作治疗疾病的药物,用酵母表达抗体的可变区,生产人源化的单克 隆抗体作为治疗药物的方案正在实现中。 生物技术的发展不仅推动了药物制造工艺的改进,而且极大地促进了 人们对疾病的发生和治疗机制的认识,从而为新药的筛选与发现确定了更多更新的治疗作用的靶物质。些发现使 治疗药物对疾病的治疗具有全新的作用机制。重组 DNA 技术和治疗靶的结构细节研究,为新药发现提供了更多 的高效途径。 1983 年第一个生物技术药物人胰岛素上市以来, 到 2000 年国际上已有 116 种生物技术药物上市, 还有 2600 多种的生物技术药物处在早期临床试验或处于实验室早期观察阶段.。 2000 年生物技术药物销售额已 经超过 300 亿美元,约占同期药品市场销售额的 10%.。可见生物技术药物已成为新药开发的生力军。
生物制药研究新进展
制药机械行业网 2012-12-13 13:36:25 1、计算机辅助药物设计技术发展 计算机技术的发展和向药物化学学科的渗透,促进了药物设计的发展。#/ 世纪(/ 年代计算机辅助药物设 计取得突破性进展,现已成为药物研究和开发的重要方法和工具。 计算机辅助药物设计利用了计算机快速、全方位的逻辑推理功能、图形显示控制功能,并将量子化学、分子 力学、药物化学、生物化学和信息科学结合起来,研究受体生物分子与药物结合部位的结构与性质、药物与受体 复合物的构型和立体化学特征、药物与受体结合的模式和选择性、特异性、、药物分子的活性基团和药效构象关 系等, 从药物机理出发, 改进现有生物活性物质的结构, 快速发现并优化先导化合物, 使其尽早进入临床前研究, 减少传统的新药研究的盲目性,缩短新药研制的时间。 据文献记载,用计算机辅助药物设计的新药 5-TH10 受体激动剂, 对偏头痛有良好的疗效,已进入三期临 床阶段,碳酸钾抑制剂(dorzlamide)已上市,用分子对接法的 dock 程序研制的抗艾滋病毒抑制剂经美国 FDA 批准也有; 个新药已上市,如沙奎那韦(saquinavir)。用计算机辅助药物设计还成功地设计出了抗感冒病毒的 药物,具有抗疟作用的半胱氨酸蛋白抑制剂及凝血酶。 计算机辅助药物设计有两类方法,一类是基于机理的药物设计(MBDD),另一类是基于结构的药物设计 (SBDD),基于机理的药物设计要针对药物作用机理,从靶点出发,考虑药物与受体的作用过程,并要模拟药 物在体内的吸收、转运、代谢等动态过程,比基于结构的药物设计更合理,但该法还不成熟。目前的计算机辅助 药物设计主要还是基于结构的药物设计,今后的计算机辅助药物设计的目标是向基于机理的药物设计方向发展。 相信随着生命科学和计算机科学的发展,考虑药物不同作用机理和全部作用过程的计算机辅助药物设计技术将逐 步建立并不断完善。 2、 组合化学与高通量筛选技术发展 组合化学是近 20 年发展起来的一种合成大量化合物的新方法,它是建立在高效平行的合成之上,在同一个 反应器内使用相同条件同时制备出多种化合物,建立各类化合物库的策略。组合化学通常采用操作、分离简便的 固相化学合成。液相化学合成技术也在快速发展和完善中。 在药物研究过程中,通过化合物活性筛选而获得 具有药物活性的先导化合物是新药研究的基础。随着分子水平的药物筛选模型的建立,筛选方法和技术都发生了 根本性的变化,出现了高通量筛选的新技术,大大加快了先导化合物的寻找和发现,并促进了高通量有机合成。 近年来,组合化学与高通量筛选结合,使组合化学的化合物库种类、数量不断扩大,筛选的先导化合物数量和种 类也在不断地增多,使新药的种类和数量也在不断地增加。组合化学实现的自动化合成仅 20 世纪 90 年代后得 到的各类化合物总和已超过了人类有史以来所发现化合物的总和,故有人把组合化学与高通量筛选结合技术称为 “新药发现的高速公路”,据文献记载,1992 年~1998 年的几年,经过组合化学化合物库与高通量筛选,确定 的候选药物已有 46 个,并已进入人体测试阶段。显然,组合化学与高质量筛选的结合技术,大大地加快了新药 研制的步伐。虽然如此,组合化学建立的大型化合物库,为筛选也带来了困难,因此,利用组合化学设计,构建

具有结构多样性的小型而便于筛选的组合化合物库,结合化学信息学和高通量筛选,将是组合化学与高通量筛选 结合的一项重要课题。 3、 药物手性合成技术发展 化学合成技术在新药发现过程中发挥着十分重要的作用。近年来由于有机化学学科 新理论、 新反应、 新技术不断发现, 使得合成反应具有化学选择性成为现实, 并促进了药物合成技术的快速发展, 其中手性合成技术使新药研制的领域不断扩大。 手性是自然界的本质属性。在生物体手性环境,如酶、受体、离子通道、蛋白质、载体中,分子之间手性匹 配是分子识别的基础,受体与配体的专一作用,酶与底物的高度、区域、位点和立体催化专一性,抗原与抗体的 免疫识别都与手性有关,同时药物的生物应答常受到手性影响,包括药物在体内的吸收、转运、分配、位点活性 的作用以及代谢和消除。所以,手性药物的开发是当前医药界重点研究的热点之一,并取得了令人注目的成就。 目前已上市的药物中手性药物约占 1/3,如 2000 年全球手性药物销售额达 1233 亿美元。 手性药物的制备技术主要有拆分法、化学合成法和生物合成等三大类,发展较快的是后二类。化学合成法是 在不对称催化剂存在下,利用化学反应的动力学和热力学不对称性,进行单一对映体合成。在已上市的手性药物 中,其手性中间体均可通过现有的重(双)键不对称还原技术,特别是不对称氢化和不对称转移氢化来合成。至 今为止在不对称催化合成中,昂贵的手性配体和贵金属的使用,以及手性催化剂的催化效率仍是制约其在手性技 术上应用的关键。因而,手性催化剂的设计和合成,以及催化剂的回收循环使用是当今不对称催化合成研究的方 向。 生物合成法则利用催化剂, 酶- 催化反应的高度、底物、区域、位点和立体选择性来合成手性药物。生 物合成法具有选择性高、产率高、反应条件温和等特点,随着科学技术的发展,生物合成法将成为手性制备的高 效手段。 4、 药物生物技术发展 性变化。 4.1 重组 DNA 技术 重组 DNA 技术又称基因工程,是将染色体分离、纯化的 DNA 或人工合成的 DNA 结合,构成重组 DNA, 再转化导入宿主细胞内进行无性繁殖,筛选出能表达的蛋白质活性细胞,加以纯化、扩增成为克隆,并表达产生 出人类需要的产物。 药物学家利用重组 DNA 技术大量生产生物技术药物, 如多肽、 蛋白质类、 酶类药物和疫苗, 并定向改造生物基因结构、构建高产菌株、改造传统制药工艺。 4.2 抗体技术 以杂瘤技术为基础的单克隆抗体技术,为得到稳定的抗体提供可能,单克隆抗体是由一个杂交瘤细胞及其子 代产生的抗体或是由单个 B 淋巴细胞分泌的、针对单一抗原决定簇的均质单一抗体,它具有单一、特异与纯化的 特性。单克隆抗体它主要用于免疫诊断,定向给药及配制家庭检测试剂盒及体内微量成分和药物的测定,在治疗 上有很大的治疗前景。有些单克隆抗体已被用作治疗疾病的药物,用酵母表达抗体的可变区,生产人源化的单克 隆抗体作为治疗药物的方案正在实现中。 生物技术的发展不仅推动了药物制造工艺的改进,而且极大地促进了 人们对疾病的发生和治疗机制的认识,从而为新药的筛选与发现确定了更多更新的治疗作用的靶物质。些发现使 治疗药物对疾病的治疗具有全新的作用机制。重组 DNA 技术和治疗靶的结构细节研究,为新药发现提供了更多 的高效途径。 1983 年第一个生物技术药物人胰岛素上市以来, 到 2000 年国际上已有 116 种生物技术药物上市, 还有 2600 多种的生物技术药物处在早期临床试验或处于实验室早期观察阶段.。 2000 年生物技术药物销售额已 经超过 300 亿美元,约占同期药品市场销售额的 10%.。可见生物技术药物已成为新药开发的生力军。 生物技术药物是指利用 DNA 重组技术或单克隆抗体技术或其它生物技术研制的蛋白 质、抗体或核酸类药物,它是目前生物技术研究最为活跃的领域,给生命科学的研究和生物制药工业带来了革命
生物制药研究新进展
制药机械行业网 2012-12-13 13:36:25 1、计算机辅助药物设计技术发展 计算机技术的发展和向药物化学学科的渗透,促进了药物设计的发展。#/ 世纪(/ 年代计算机辅助药物设 计取得突破性进展,现已成为药物研究和开发的重要方法和工具。

计算机辅助药物设计利用了计算机快速、全方位的逻辑推理功能、图形显示控制功能,并将量子化学、分子 力学、药物化学、生物化学和信息科学结合起来,研究受体生物分子与药物结合部位的结构与性质、药物与受体 复合物的构型和立体化学特征、药物与受体结合的模式和选择性、特异性、、药物分子的活性基团和药效构象关 系等, 从药物机理出发, 改进现有生物活性物质的结构, 快速发现并优化先导化合物, 使其尽早进入临床前研究, 减少传统的新药研究的盲目性,缩短新药研制的时间。 据文献记载,用计算机辅助药物设计的新药 5-TH10 受体激动剂, 对偏头痛有良好的疗效,已进入三期临 床阶段,碳酸钾抑制剂(dorzlamide)已上市,用分子对接法的 dock 程序研制的抗艾滋病毒抑制剂经美国 FDA 批准也有; 个新药已上市,如沙奎那韦(saquinavir)。用计算机辅助药物设计还成功地设计出了抗感冒病毒的 药物,具有抗疟作用的半胱氨酸蛋白抑制剂及凝血酶。 计算机辅助药物设计有两类方法,一类是基于机理的药物设计(MBDD),另一类是基于结构的药物设计 (SBDD),基于机理的药物设计要针对药物作用机理,从靶点出发,考虑药物与受体的作用过程,并要模拟药 物在体内的吸收、转运、代谢等动态过程,比基于结构的药物设计更合理,但该法还不成熟。目前的计算机辅助 药物设计主要还是基于结构的药物设计,今后的计算机辅助药物设计的目标是向基于机理的药物设计方向发展。 相信随着生命科学和计算机科学的发展,考虑药物不同作用机理和全部作用过程的计算机辅助药物设计技术将逐 步建立并不断完善。 2、 组合化学与高通量筛选技术发展 组合化学是近 20 年发展起来的一种合成大量化合物的新方法,它是建立在高效平行的合成之上,在同一个 反应器内使用相同条件同时制备出多种化合物,建立各类化合物库的策略。组合化学通常采用操作、分离简便的 固相化学合成。液相化学合成技术也在快速发展和完善中。 在药物研究过程中,通过化合物活性筛选而获得 具有药物活性的先导化合物是新药研究的基础。随着分子水平的药物筛选模型的建立,筛选方法和技术都发生了 根本性的变化,出现了高通量筛选的新技术,大大加快了先导化合物的寻找和发现,并促进了高通量有机合成。 近年来,组合化学与高通量筛选结合,使组合化学的化合物库种类、数量不断扩大,筛选的先导化合物数量和种 类也在不断地增多,使新药的种类和数量也在不断地增加。组合化学实现的自动化合成仅 20 世纪 90 年代后得 到的各类化合物总和已超过了人类有史以来所发现化合物的总和,故有人把组合化学与高通量筛选结合技术称为 “新药发现的高速公路”,据文献记载,1992 年~1998 年的几年,经过组合化学化合物库与高通量筛选,确定 的候选药物已有 46 个,并已进入人体测试阶段。显然,组合化学与高质量筛选的结合技术,大大地加快了新药 研制的步伐。虽然如此,组合化学建立的大型化合物库,为筛选也带来了困难,因此,利用组合化学设计,构建 具有结构多样性的小型而便于筛选的组合化合物库,结合化学信息学和高通量筛选,将是组合化学与高通量筛选 结合的一项重要课题。 3、 药物手性合成技术发展 化学合成技术在新药发现过程中发挥着十分重要的作用。近年来由于有机化学学科 新理论、 新反应、 新技术不断发现, 使得合成反应具有化学选择性成为现实, 并促进了药物合成技术的快速发展, 其中手性合成技术使新药研制的领域不断扩大。 手性是自然界的本质属性。在生物体手性环境,如酶、受体、离子通道、蛋白质、载体中,分子之间手性匹 配是分子识别的基础,受体与配体的专一作用,酶与底物的高度、区域、位点和立体催化专一性,抗原与抗体的 免疫识别都与手性有关,同时药物的生物应答常受到手性影响,包括药物在体内的吸收、转运、分配、位点活性 的作用以及代谢和消除。所以,手性药物的开发是当前医药界重点研究的热点之一,并取得了令人注目的成就。 目前已上市的药物中手性药物约占 1/3,如 2000 年全球手性药物销售额达 1233 亿美元。 手性药物的制备技术主要有拆分法、化学合成法和生物合成等三大类,发展较快的是后二类。化学合成法是 在不对称催化剂存在下,利用化学反应的动力学和热力学不对称性,进行单一对映体合成。在已上市的手性药物 中,其手性中间体均可通过现有的重(双)键不对称还原技术,特别是不对称氢化和不对称转移氢化来合成。至 今为止在不对称催化合成中,昂贵的手性配体和贵金属的使用,以及手性催化剂的催化效率仍是制约其在手性技 术上应用的关键。因而,手性催化剂的设计和合成,以及催化剂的回收循环使用是当今不对称催化合成研究的方 向。 生物合成法则利用催化剂, 酶- 催化反应的高度、底物、区域、位点和立体选择性来合成手性药物。生

物合成法具有选择性高、产率高、反应条件温和等特点,随着科学技术的发展,生物合成法将成为手性制备的高 效手段。 4、 药物生物技术发展 性变化。 4.1 重组 DNA 技术 重组 DNA 技术又称基因工程,是将染色体分离、纯化的 DNA 或人工合成的 DNA 结合,构成重组 DNA, 再转化导入宿主细胞内进行无性繁殖,筛选出能表达的蛋白质活性细胞,加以纯化、扩增成为克隆,并表达产生 出人类需要的产物。 药物学家利用重组 DNA 技术大量生产生物技术药物, 如多肽、 蛋白质类、 酶类药物和疫苗, 并定向改造生物基因结构、构建高产菌株、改造传统制药工艺。 4.2 抗体技术 以杂瘤技术为基础的单克隆抗体技术,为得到稳定的抗体提供可能,单克隆抗体是由一个杂交瘤细胞及其子 代产生的抗体或是由单个 B 淋巴细胞分泌的、针对单一抗原决定簇的均质单一抗体,它具有单一、特异与纯化的 特性。单克隆抗体它主要用于免疫诊断,定向给药及配制家庭检测试剂盒及体内微量成分和药物的测定,在治疗 上有很大的治疗前景。有些单克隆抗体已被用作治疗疾病的药物,用酵母表达抗体的可变区,生产人源化的单克 隆抗体作为治疗药物的方案正在实现中。 生物技术的发展不仅推动了药物制造工艺的改进,而且极大地促进了 人们对疾病的发生和治疗机制的认识,从而为新药的筛选与发现确定了更多更新的治疗作用的靶物质。些发现使 治疗药物对疾病的治疗具有全新的作用机制。重组 DNA 技术和治疗靶的结构细节研究,为新药发现提供了更多 的高效途径。 1983 年第一个生物技术药物人胰岛素上市以来, 到 2000 年国际上已有 116 种生物技术药物上市, 还有 2600 多种的生物技术药物处在早期临床试验或处于实验室早期观察阶段.。 2000 年生物技术药物销售额已 经超过 300 亿美元,约占同期药品市场销售额的 10%.。可见生物技术药物已成为新药开发的生力军。 生物技术药物是指利用 DNA 重组技术或单克隆抗体技术或其它生物技术研制的蛋白 质、抗体或核酸类药物,它是目前生物技术研究最为活跃的领域,给生命科学的研究和生物制药工业带来了革命
二、展望


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Times New Roman)
1 一级标题四号仿宋体
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2 一级标题
□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ 2.1 二级标题五号黑体 □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ □ 2.1.1 三级标题五号宋体 □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ □□□□□□□□□ □□□□□□□□□□公式用小五号宋体或 Times New Roman 体举重排,标出序号 2.1.2 三级标题 □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ □□□□□□□□□□□ 2.2 二级标题 □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ □□□□□□□□□□□
3 “结□语”或“结□论”
四号仿宋体
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参□考□文□献五号黑体
1 □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□ 六号宋体及六号 Times New
Roman
2 □□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□□