药物合成反应 第1章 卤化反应

第一章卤化反应

Halogenation Reaction

H l ti R ti

[目的要求]

熟悉卤化反应的类型、反应机理。掌握各种卤

化反应的特征和影响因素及常见卤化剂。

化反应的特征和影响因素及常见卤化剂

了解卤化反应在药物合成中的应用。

[教学内容]

11. 不饱和烃的卤加成反应

2. 烃类的卤取代反应

（烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤取代反应）

3. 醇、酚和醚的卤置换反应

44. 羧酸的卤置换反应

5. 其它官能团化合物的卤置换反应

（卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反应等)

卤化反应的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子

卤键）的反应

（建立碳-卤键）的反应。分类：1）根据所引入卤原子的不同，可分为氟化、

氯化、溴化及碘化反应；

2）根据引入卤原子的方法，可分为加成卤化、取代卤化和置换卤化。

卤化反应的目的：

1. 制备具有不同生理活性的含卤素有机药物；

2将卤化物作为中间体通过进一步转化生成其他H 2N C C CH 2OH

H OH H

NHCOCHCl 2氯霉素诺氟沙星COOH

F C 2H 5

NH N

O

2. 将卤化物作为中间体通过进一步转化，生成其他产品，如：糖皮质激素醋酸可的松的制备

O CH 3C O OH O CH 2I C O

OH O CH 2OCCH 3

C O OH

I 2/CaO CH 3OH/CaCl 2O

CH

3COOK

DMF

催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制备：

3. 卤素原子作为保护基等，提高反应的选择C 2H 5OH NaBr H 2SO 4C 2H 5Br

CH 2(COOC 2H 5)2

C 2H 5ONa

(C 2H 5)2C(COOC 2H 5)

2

性。

常用卤化剂：

1. 卤素：Cl 2、Br 2、I 2；

2. 卤素的酸和氧化剂：HCl+NaOCl 、HBr+NaOBr 、HBr+NaBrO 3等；

3. 其它卤化剂：SO 2Cl 、HOCl 、COCl 2、NaF 、KF 、HF 等。

第一节不饱和烃的卤加成反应一、

、不饱和烃和卤素的加成反应

1.卤素对烯烃的加成

反应活性：F

2＞Cl

2

＞Br

2

＞I

2

氟化反应和碘化反应较特殊

氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂（1）反应机理：

对向(anti)加成

同向(syn)加成

注：

①共价键根据原子轨道重叠部分所具有的

对称性进行分类

对称性进行分类：

σ键：原子轨道重叠部分对键轴（两原子

的核间连线）具有圆柱形对称时所

形成的键；

π键：原子轨道重叠部分对键轴所在的某

一平面具有反对称性时所形成的键。

p原子轨道的角度分布剖面图：

z（或y）

y（或z）

x +

-

注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形的对称关系

若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是σ键，则成键图形为：

-++-

如果形成的是π键，则：

--

++

x

y y

z z

②共轭：在不饱和化合物中，如果与C=C P P C=C 相邻的碳原子上有电子，则此电子可与形成一个包括两个原子核以上的π键，这种体系即为共轭体系。

例如：1,3-丁二烯（CH 2=CH-CH=CH

2），其中每个C 原子都是sp 2杂化C

原子。碳原子的电子分布式为1s 22s 22p 2，价层电子用原子轨道表示：

激发sp 杂化

22s 2p 2s 2p sp 22p

③诱导效应：分子内原子之间由于电负性大小不同

所产生的键的极性，通过静电诱导方式，在键链上

传递，使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而

传递使成键电子在键链上向着定方向偏移

使整个分子发生极化的效应。如：

OH

④络合物：由可以提供孤电子对的一定数目的离子

或分子和接受电子对的原子或离子，按一定的组成

和空间所形成的化合物。

（2）讨论：

①氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主，但同向加成比例会因作用物的结构、试剂及反应条件不同而发生较大的变化。

ⅰ）当双键上有苯基时，且当苯基上有释电子基时，同向加成产物的比例随之增加。例如：

ⅱ）在氯加成反应中，同向加成的倾向比溴加成更为明显。如：

②卤素加成产物的立体化学，主要取决于烯烃的结构及反应中空间阻碍因素，见P6。

③当双键上有季碳取代基进，除正常的对向加成产物外，常常会发生重排和消除反应。如：

④反应条件的影响

ⅰ）溶剂

当反应在亲核性溶剂（H20、RCO2H、ROH 等）中进行时，会生成β-卤醇或酯等加成物；但若添加无机卤化物，可提高二卤化物的生成比例。如：

无添加剂

LiCl为添加剂

ⅱ）催化剂的影响

双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加

成时，可加入少量的路易斯（Lewis）酸进行催化。

ⅲ）温度

不宜太高，否则可能引起二卤化物脱卤化氢。

⑤光照或自由基引发：自由基加成

2.卤素对炔烃的加成：

与烯烃加成机理类似

得到反式二卤烯烃

与SOCl 2和BBr 3的卤代：

二、不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应

——不饱和羧酸的C=C 双键上形成三元环卤正离子时如果未受到立体障碍的影响分子内亲核性羧时，如果未受到立体障碍的影响，分子内亲核性羧酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反应。

修正错误1.不饱和羧酸的卤内酯反应

反应机理：

例如：

2.不饱和羧酸酯的卤内酯化

三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应

1.次卤酸及其酯为卤化剂

①次卤酸与烯烃的加成：生成β卤代醇。

-

反应机理：

注：

a.符合马氏规则，卤素加成到双键取代其较少的一端；

b.次卤酸要新制，或直接用次卤酸盐加成。

②次卤酸酯对烯烃的加成

反应机理与次卤酸反应相似，只是亲核基团由溶剂

，

提供，且反应可在非水溶液中进行。如：

2. N－卤代酰胺为卤化剂

常用卤代酰胺：N－溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）、N－溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）。

）溴（氯）代丁二酰亚胺（）①反应机理：

例：

②Dalton反应：

α-溴代酮β-溴醇

四、卤化氢对不饱和烃的加成反应

卤化氢的键能大小顺序：H-F H-Cl H-Br H-I，

﹥﹥﹥

﹥﹥﹥

故卤化氢的反应活性次序为：HI HBr HCl HF

1. 卤化氢对烯烃的加成——亲电加成

反应机理：

离子对机理（同向加成）

三分子协同反应机理（对向加成）

①卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。

②在反应中加入Lewis酸，可促进反应。例如：

HCl + FeCl3 [H+ · FeCl4-] H++ FeCl4-

HCl F Cl+F Cl]H F Cl

③向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂，可减

少溶剂引起的副反应。如：

④具有季碳取代基的烯烃加成反应中，还可能存在④具有季碳取代基的烯烃加成反应中还可能存在

重排反应。例如：

CH –CH3

OAc

（19%）

注意两种不符合马氏规则的情况：

①当烯烃双键上带有吸电基时；

②当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下

进行自身基加成时。

例如丙烯与在光或引发剂作用下的加成反应

例如，丙烯与HBr在光或引发剂作用下的加成反应：CH3 –CH = CH2 + Br2 CH3 –CH2 –CH2Br Hλ

或（PhCOO）2

例如，11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄达明合成原料的制备：

HB (PhCOO)N B

（过氧苯甲酸酐）

CH 2=CH-CH 2Cl HBr,(PhCOO)2,NaBr

-5 C BrCH 2CH 2CH 2Cl ( 85% ) o

2.卤化氢对炔烃的加成：

离子型加成：与烯烃的情况类似

第二节烃类的卤取代反应一、

、脂肪烃的卤取代反应

1. 饱和脂肪烃的卤取代反应

反应条件：高温、紫外光照或过氧化物引发

反应历程：自由基反应

烷基氢原子的活性：叔C-H 仲C-H伯C-H

＞＞

另：N－卤代仲胺也可作为卤化剂，例如，

2. 不饱和烃的卤取代反应

烯氢的卤代不常见，主要为炔氢的卤代。例如：

烯氢的卤代不常见主要为炔氢的卤代例如

3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应

反应历程：

反应的关键所

在

讨论：

①当苄位、烯丙位或苄位上连有吸电子基时，

自由基稳定性下降，反应减慢；可通过提高卤素浓度、

，；

反应温度或选用活性更大的卤化剂，进行反应。

例如：

②连有供电子基时，则自由基的稳定性增加。

③对于开链烯烃，烯键α位亚甲基一般比α位甲基

容易卤代。如：

α位亚甲基

α位甲基

④NBS、NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。

药物合成反应习题集

《药物合成技术》 习题集 适用于制药技术类专业 第一章概论 一、本课程的学习内容和任务是什么？学好本课程对从事药物及其中间体合成工作有何意义？ 二、药物合成反应有哪些特点？应如何学习和掌握？ 三、什么是化学、区域选择性？举例说明。 四、什么是导向基？具体包括哪些类型？举例说明。 五、药物合成反应有哪些分类方法？所用试剂有哪些分类方法？举例说明。 六、查资料写一篇500字左右的短文，报道药物合成领域的新技术及发展动态？ 第二章卤化技术（Halogenation Reaction） 一、简答下列问题 1．何为卤化反应？按反应类型分类，卤化反应可分为哪几种？并举例说明。 2．在药物合成中，为什么常用卤化物作为药物合成的中间体？ 3.在较高温度或自由基引发剂存在下，于非极性溶剂中，Br 2 和NBS都可用于烯丙位和苄位的溴取代，试比较它们各自的优缺点。 4.比较X 2 、HX、HOX对双键离子型加成的机理、产物有何异同，为什么？ 5.解释卤化氢与烯烃加成反应中，产生马氏规则的原因（用反应机理）。为什么Lewis酸能够催化该反应？ 6．解释溴化氢与烯烃加成反应中，产生过氧化效应的原因？ 7．在羟基卤置换反应中，卤化剂（HX、SOCl 2、PCl 3 、PCl 5 ）各有何特点，它们的 使用范围如何？ 二、完成下列反应 三、为下列反应选择合适的试剂和条件，并说明原因。 四、分析讨论 1．试预测下列各烯烃溴化（Br 2/CCl 4 ）的活性顺序。

2．在乙胺嘧啶中间体对氯氯苄的制备中，有如下两条路线，各有何特点？试讨论其优缺点。 3．以下是三种制备溴乙烷的方法，其中哪种适合工业生产，哪种适合实验室制备？ 4．在氯霉素生产过程中，对-硝基-α-溴代苯乙酮的制备时， （1）反应有无催化剂？若有，属于哪种催化剂？ （2）将对硝基苯乙酮与溶于氯苯中,加热至24-25℃，滴加少量溴，当有HBr生成并使反应液变色则可继续加溴，否则需升温至50℃直至反应开始方可继续滴加溴，为什么？ （3）反应毕开大真空排净溴化氢，反应过程中溴化氢也不断移走，是不是移得越净越有利于反应？为什么？ （4）生产过程中，影响因素有哪些？ 第三章烷基化技术 (Hydrocarbylation Reaction ,Alkylation) 一、解释概念及简答 1．常用的烃化剂有哪些？进行甲基化及乙基化时，应选择哪些烃化剂？引入较大烃基时应选用哪些烃化剂？ 2．什么叫相转移催化反应？其原理是什么？采用相转移催化技术有什么优点？ 3．利用Gabriel反应与Delepine反应制备伯胺时，有什么相同与不同点？ 4．什么是羟乙基化反应？在药物合成中有什么特别的意义？ 5．进行F-C烃化反应时，芳香族化合物结构、卤代烃对反应有何影响？常用哪些催化剂？如何选择合适的催化剂。 6．若在活性亚甲基上引入两个烃基，应如何选择原料和操作方法？并解释原因。 二、利用Williamson法制混合醚时，应合理选择起始原料及烃化试剂，试设计下列产品的合成方法，并说明原因，掌握其中的规律。 三、完成下列反应 四、为下列反应选择适当的原料、试剂和条件，并说明依据。 五、利用所给的原料，综合所学知识合成下列产品 1．以甲苯、环氧乙烷、二乙胺为主要原料，选择适当的试剂和条件合成局麻药盐酸普鲁卡因。 2．以乙苯为主要原料，选择适当的试剂和条件合成氯霉素中间体对硝基-α-胺基

药物合成反应重要人名反应整理

1.Hunsdriecke反应：羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃。 2.Sandmeyer反应：用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。 3.Gattermann反应：将上面改为铜粉和氢卤酸。 4.Shiemann反应：将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或芳胺直接用亚硝酸纳和氟硼酸进行重氮化，此重氮盐再经热分解（有时在氟化钠或铜盐存在下加热），就可以制得较好收率的氟代芳烃。 5.Williamson合成：醇在碱（钠，氢氧化钠，氢氧化钾）存在下与卤代烃反应生成醚。 6.Gabriel合成：将氨先制备成邻苯二甲酰亚胺，利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。 7.Delepine反应：用卤代烃与环六亚甲基四胺（乌洛托品）反应得季铵盐，然后水解可得伯胺。

8.Leuckart反应：用甲酸及其铵盐可以对醛酮进行还原烃化，得各类胺。 9.Ullmann反应：卤代芳烃与芳香伯胺在铜或碘化铜及碳酸钾存在并加热的条件下可得二苯胺及其同系物。 10.Friedel-Crafts反应：在三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，再环上引入烃基及酰基。 11.Meerwein芳基化反应：芳基自由基可与烯反应，引致烯键的碳原子上。 12.Gomberg-Bachmann反应：芳香自由基与过量存在的另一芳香族化合物发生取代反应，得到联苯。 方向自由基的来源主要有三种：最常用重氮离子的分解;其次为N-亚硝基乙酰苯胺类及芳酰过氧化物的分解 13.Hoesch反应：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2的存在下与具有烃基或烷氧基的芳烃进行反应可生成相应的酮亚胺，在经水解则得具有羟基或烷氧基的芳香酮。 14.Gattermann反应：将具有羟基或烷氧基的芳烃在三氯化铝或氯化锌催化下与氰化氢及氯化氢作用生成相应芳香醛的反应。

药物合成反应(第三版)第三章课后翻译

2-Methyl-4-ethoxalylcyclopentane-1,3,5-trione. A solution of sodium ethoxide is prepared in a 2-l. three-necked, round-bottomed flask fitted with a mercury-sealed stirrer, a reflux condenser carrying a drying tube, and a stopper by the addition of 69.0 g. (3 moles) of sodium to 950 ml. of absolute ethanol. 69.0g （3mol）钠和950ml无水乙醇在配有干燥回流冷凝管和汞封搅拌器的2L三口圆底烧瓶中制备乙醇钠。The solution is cooled to 0–5° in an ice bath and stirred.溶液在0-5℃下冰浴搅拌。The stopper is replaced by a dropping funnel, and a cold mixture (5–15°) of 108 g. (1.50 moles) of freshly distilled 2-butanone and 482 g. (3.30 moles) of diethyl oxalate(Note 1) is added gradually over a period of 30 minutes.瓶塞用分液漏斗取代，108g（1.5mol）的丁二酮和482g（3.3mol）的乙二酸二乙酯在5-15℃下低温混合，在30分钟内逐步滴加到溶液中。After the addition is complete, the thick, orange-red mixture is allowed to warm with continued stirring to room temperature, heated under reflux for 30 minutes, and cooled again to 0° in an ice bath. 完全加入后，橘红色的粘稠物继续搅拌至室温，加热回流30分钟后在冰浴中冷却至0℃。The mixture is decomposed by stirring with 165 ml. of sulfuric acid (1:1 by volume) added in portions.将165ml浓硫酸（体积比1:1）在搅拌加入，分解混合物。The sodium sulfate formed is filtered by suction and washed with ethanol (150–200 ml.) (Note 2). 硫酸钠抽滤后用乙醇（150–200 ml）洗涤。The washings and filtrate are combined and concentrated by evaporation .合并滤液和洗涤液后蒸发浓缩。The yellowish brown product which accumulates by slow crystallization is collected by filtration, washed with small quantities of ice-cold water, and dried in air.过滤缓慢析出的棕黄色产品用小剂量的冰水洗涤后在空气中干燥。The crude product weighs 140–150 g.粗产品 140-150g。Further evaporative concentration of the mother liquor followed by cooling furnishes an additional 40–50 g. of the keto ester,此外将母液用冷冻蒸发浓缩后又得到40-50g的酮酯。bringing the total yield to 180–200 g. (53–59%)产品总共180-200g（产率53-59%）(Note 2). This crude material (m.p. 120–130°) is used in the next step.粗品（熔点120–130℃）用于下一步中A pure sample can be obtained by crystallization from ethyl acetate after treatment with Norit activated carbon, m.p. 160–162°.纯品是经过活性炭处理后在乙酸乙酯中结晶得到，熔点160–162℃。 The procedure for 2- pyrrolealdehyde 2-吡咯甲醛 In a 3-l. three-necked round-bottomed flask, fitted with a sealed stirrer, a dropping funnel, and a reflux condenser, is placed 80 g. (1.1 moles) of dimethylformamide (Note 1).在配有封闭搅拌器、滴液漏斗和冷凝回流装置的三口圆底烧瓶中放入80g（1.1mol）的二甲基甲酰胺。The flask is immersed in an ice bath, and the internal temperature is maintained at 10–20°, while 169 g.

药物合成反应复习

第一章 卤化反应 一、烯丙型、苄基型化合物自由基卤化反应 卤化试剂：NBS 、卤素 溶剂：CCl4、氯仿、苯、石油醚或反应底物自身 二、芳香环上的亲电卤化反应 （一）卤素单质为卤化剂的亲电取代反应 （二）氢卤酸及其盐为卤化剂的卤化反应 （三）胺氮卤化剂为卤化剂的卤代反应（N-氯代丁二酰亚胺NCS ，N-溴代丁二酰亚胺NBS ，N-溴代乙酰胺NBA ，N-氯代乙酰胺NCA ） （四）次卤酸及其衍生物的卤化剂的卤化反应 三、芳香烃卤甲基化反应（Blanc 反应 ） 卤甲基化试剂：甲醛-卤化氢、多聚甲醛-卤化氢、卤甲醚等。 质子酸：硫酸、磷酸、乙酸和Lewis acid 等均可催化反应。 四、不饱和烃与卤素的亲电加成反应 机理： 1桥金属离子历程 2碳正离子历程 OEt O NBS O Br Br CH 3Br hv / Br 2160 ~ 180o C Br Br 85%+Cl 23Cl +HCl MeO CONMe 2MeO CONMe 2Cl TBHP / HCl +MeO CONMe 2 50%35 : 65S H 3C S H 3C X X = Cl 94% Br 83%NXS / solvent 4H 3 CO H 3CO H 3CO Cl Cl t-BuOCl / (C 2H 5)3N-3HF 0o C / CH 2Cl 265%4% ++HCHO +HCl ZnCl 2 Cl

五．不饱和烃与卤化氢、氢卤酸的亲电加成 六、羰基化合物α-位卤化反应 卤化剂：X2、N-卤代酰胺、 次卤酸酯、硫酰卤 溶剂：CCl4, CHCl3, Et2O, AcOH 七、羟基的置换卤化反应 卤化剂：卤化氢、氢卤酸、卤化磷、含硫卤化物 （基本规律：1苄醇=烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇2HI>HBr>HCL>HF) 二章 硝化反应 直接硝化（电子云密度高的芳烃） HO Br HO 2+2Me H H Et Me H H Et Me H H Et Cl Cl Cl OAc Me H H Et AcO Cl + 52% 13% 33%LiCl 69% 8% 21%LiCl CH 3CH=CH 2CH 3CHBrCH 3CH 3CH 2CH 2Br 无过氧化物过氧化物Markovnikov 加成反Markovnikov 加成 O MeOOC HO Br 2O MeOOC HO Br ROH +HX RX +H 2O

药物合成反应(第三版)第二章课后翻译

第二章课后翻译 Preparation of cyclopropane 1,1- dicarboxylic acid环丙烷1,1-二甲酸的制备(1). To a 1-L solution of aqueous 50% sodium hydroxide(Note 1), mechanically stirred in a 2-L, three-necked flask, was added, at 25°C, 114.0 g (0.5 mol) of triethylbenzylammonium chloride（TEBA三乙基苄基氯化铵）(Note 2).1L的50%氢氧化钠加入到2L的三口烧瓶中，加入TEBA三乙基苄基氯化铵114.0g（0.5mol）在25℃机械搅拌。To this vigorously stirred suspension was added a mixture of 80.0 g (0.5 mol) of diethyl malonate and 141.0 g (0.75 mol) of 1,2-dibromoethane all at once.充分搅拌至混悬状，一次性加入丙二酸二乙酯80.0g（0.5mol）和1,2-二溴乙烷141.0个（0.75mol）的混合物。The reaction mixture was vigorously stirred for 2 hr (Note 3).反应混合物强烈搅拌2小时。The contents of the flask were transferred to a 4-L Erlenmeyer flask by rinsing the flask with three 75-mL portions of water.把烧瓶中的物质转移到4L的锥形瓶中，并用75ml清水洗涤烧瓶三次。The mixture was magnetically stirred by dropwise addition of 1 L of concentrated hydrochloric acid.混合物在磁力搅拌下缓慢滴加浓盐酸。The temperature of the flask was maintained between 15 and 25°C during acidification. 在酸化过程中烧瓶内的温度保持在15-25℃之间。The aqueous layer was poured into a 4-L separatory funnel and extracted three times with 900 mL of ether.反应物的水层在4L的分液漏斗中用900ml乙醚分三次萃取。The aqueous layer was saturated with sodium chloride and extracted three times with 500 mL of ether.水层用氯化钠饱和，并且用500ml乙醚分三次萃取。The ether layers were combined, washed with 1 L of brine, dried (MgSO4), and decolorized with activated carbon.合并乙醚液，用浓盐水洗涤，干燥，用活性炭脱色。Removal of the solvent by rotary evaporation gave 55.2 g of a semisolid residue.用旋转蒸发器出去溶剂得55.2g的半固体。The residue was triturateed with 100 mL of benzene.残渣用100ml苯磨碎。Filtration of this mixture gave 43.1–47.9 g (66–73%) of 1 as white crystals, mp 137–140°C.过滤的混合物为43.1-47.9g(66–73%)白色晶体熔点137–140°C Preparation of mesitaldehyde (2,4,6- trimethyl benzaldehyde) 2,4,6-三甲基苯甲醛的制备 A solution of 72 g. (0.60 mole) of mesitylene in 375 ml. of dry methylene chloride is placed in a 1-l. three-necked flask equipped with a reflux condenser, a stirrer, and a dropping funnel. 72g （0.60mol）的1,3,5-三甲基苯和无水的二氯甲烷放入配有冷凝回流、搅拌和滴液漏斗装置的三口烧瓶中。The solution is cooled in an ice bath, and 190 g. (110 ml., 1.0 mole) of titanium tetrachloride is added over a period of 3 minutes. 在冰浴的条件下，在三分钟内滴加190g （110ml，1.0mol）的四氯化钛。While the solution is stirred and cooled, 57.5 g. (0.5 mole) of dichloromethyl methyl ether 2 is added dropwise over a 25-minute period.之后再冰浴和搅拌下，在25分钟内滴加57.5g（0.5mol）滴加二氯甲基甲醚。The reaction begins (as indicated by evolution of hydrogen chloride) when the first drop of chloro ether is added. 当开始滴加氯代醚，则反应开始（有氯化氢放出）After the addition is complete, the mixture is stirred for 5 minutes in the ice bath, for 30 minutes without cooling, and for 15 minutes at 35°.在滴加完成后，混合物在冰浴下搅拌5分钟，移开冰浴反应30分钟，再在35℃下反应15分钟。 Th e reaction mixture is poured into a separatory funnel containing about 0.5 kg. of crushed ice and is shaken thoroughly.反应混合物移入分液漏斗，并加0.5kg的碎冰，充分振摇。The organic layer is separated, and the aqueous solution is extracted with two 50- ml. portions of

药物合成反应期末试题

08级试题 一、填空７ １．药物合成反应的特点之一是具有较高的反应选择性，主要体现在如下三方面 选择性、 选择性、 选择性。 ２．不对称烯烃与卤化氢的加成反应方向与其加成反应机理及卤化氢种类有关，此类加成反应机理大致分两类，即 加成、 加成，反应遵循马氏规则的是 加成；而当卤化氢为 时发生反马氏规则加成反应。 二、选择５ １．化学药品生产中最常见的反应器为 。 Ａ．塔式反应器 Ｂ．釜式反应器 Ｃ．流化床反应器 Ｄ．管式反应器 ２．下列试剂中属于亲核试剂的是 。 Ａ．RO · Ｂ．Ｃ＋ Ｃ．RNH 2 Ｄ．AlCl 3 ３．下列醇中与HX 易发生S N 1卤置换反应的是 。 Ａ．ROH Ｂ．R 2CHOH Ｃ．R 3COH Ｄ．CH 3OH ４．下列自由基稳定性最强的是 。 Ａ．RCH 2· Ｂ．H 3C · Ｃ．ArCH 2· Ｄ．H 2C=CH —CH 2· ５．生成醚的反应是 。 Ａ．Gabriel 反应 Ｂ．Williamson 反应 Ｃ．Delepine 反应 Ｄ．Ｆ－Ｃ反应 三、判断正误４ １．S N 1反应会导致卤代产物构型翻转。（ ） ２．羰基α－Ｈ表现出一定的酸性，易被卤素或烃基取代。（ ） ３．酚的酸性比醇强，因此酚的Ｏ－烃化反应比醇更容易。（ ） ４．路易斯碱常被用于Friedel —Crafts 反应的催化剂。（ ） 四、简答２ １．活化导向基 ２．Phase Transfer Catalysis Reaction 五、完成反应式（填充反应条件或产物）２ １． C H 3CH 3 Cl 2CH 2Cl 2/0℃ C H 3CH 3 ２． △ Me2CHCH2CH2Br NaOEt/EtOH Me2CHCH2CH2 Et C(COOEt)2CH2(COOEt)2

药物合成反应(闻韧 第三版)课后答案第六章

第六章 氧化反应习题及答案 1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物 (1) 32o 3 (2) CCH 3 O SeO 2 (3) H 2CrO 4OH CH 3 CH(CH 3)2 丙酮 (4)HOCH 2CH 2CCH 2CH=CHCO 2CH 3 CH 3 CH 3 PCC (5) CO 2CH 3 32 (6)CH 3CH 2CHCCH 2CH 3 OH O MnO 2 (7)CH 3CH=CHCO 2C 2H 5 33 (8)(CH 3)2CHCH=CHCH=CHCH 2OH DMSO (9) O H HOH 2C 6 (10) O 222) KOH/MeOH

(11) 2) NaOH COOH 222 (12) O H 3C CH 3H H 3 C H 2SO 4 (13) 2233 3 (14) KMnO 4 (15) N O 3 2

2. 在下列指定原料和产物的反应式中分别填入必需的化学试剂（或反应物）和反应条件。

(1) Cl CH 3 Cl COOH (2)PhCH=CHCH 2OH PhCH=CHCH=O (3) O (4) C H CH 2CO 2CH 3 H C(CH 3)2 H C H CH 2CO 2CH 3 H C H CHO (5) CH H 3CO 2C H 3CO 2C (6) OH OCH 3 O OCH 3 (7) 2H (8) CONH 2CH(CH 3)2 CONH 2CH(CH 3) 2O (9) OH OH (10)H 2C=CHCH(OC 2H 5)2 H 2C CHCH(OC 2H 5)2OH OH

药物合成反应(闻韧第三版)课后翻译

1、 216-224g(1.62–1.68 moles)的无水三氯化铝。While the free-flowing catalyst is funnel in a slow stream over a period of 20–30 minutes. 自由流动的催化剂边搅拌边用滴液漏斗缓慢滴加81g苯乙酰。Considerable heat is evolved, and, if the drops of ketone are not dispersed, darkening or charring occurs. 放热反应，假如滴加的酮不能被分散， mixture becomes a viscous ball-like mass that is difficult to stir.当三分之一的乙酰苯被滴加，反应混合物变成一个很难搅拌的粘性的球状团块。Turning of the stirrer by hand or more rapid addition of ketone is necessary at this point. 在这时，改用手动搅拌或快速滴加酮是非常必要的。The addition of ketone, however, should not be so rapid as to produce a temperature above 180°. 然而，速度不能太快，当反应温度超过180℃时。Near the end of the addition, the mass becomes molten and can be stirred easily 时，团块开始融化，表明苯乙酰已经和三氯化铝混合完全，颜色也逐渐从黄褐色变为棕色。 Bromine (128 g., 0.80 mole) is added dropwise to the well-stirred mixture over a period of 40 minutes (Note 4). 在40分钟内在搅拌下把溴缓慢滴加到混合物中。After all the bromine has been added, the molten mixture is stirred at 80–85° on a steam bath for 1 hour.溴滴加完后，熔融混合物在80-85℃蒸气浴下搅拌1小时。The complex is added in portions to a well-stirred mixture of 1.3 l. of cracked ice and 100 ml. of concentrated hydrochloric acid in a 2-l. beaker (Note 6).反应物加入到1.3L碎冰和100ml浓盐酸的混合物中在2L的烧杯中混合均匀。Part of the cold aqueous layer is added to the reaction flask to decompose whatever part of the reaction mixture remains there, and the resulting mixture is added to the beaker.把部分的冰水层加入到烧瓶中洗涤残留物，然后合并到烧杯中。The dark oil that settles out is extracted from the mixture with four 150-ml. portions of ether 分四次把深色的油从混合物中用150ml萃取出来。The extracts are combined, washed consecutively with 100 ml. of water and 100 ml. of 5% aqueous sodium bicarbonate solution, dried with anhydrous sodium sulfate, and transferred to a short-necked distillation flask. 合并萃取液，用100ml 水和100ml 5%的小苏打洗涤，用无水硫酸钠干燥。The ether is removed by distillation at atmospheric pressure, and crude 3-bromoacetophenone is stripped from a few

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第一章绪论 1、药物合成反应中反应类型有哪些？ ①按有机分子的结构变换方式分：新基团的导入反应；取代基的转化反应；有机分子的骨架。 ②按反应机制分：极性反应（a?亲核试剂、b.亲电试剂）；自由基反应；协同反应 2、药物合成反应主要研究对象：化学合成药物 3、化学品的安全使用说明书一一MSDS 4、原子经济性反应：“原子经济性”是指在化学品合成过程中，合成方法和工艺被设计成能把反应过程中使用的所有原料尽可能多的转化到最终产物中。 5、三废：废气、废水、废渣 第二章硝化反应 1、混酸硝化试剂的特点有哪些？ ①硝化能力强；②氧化性较纯硝酸小；③对设备的腐蚀性小 2、硝化试剂的活泼中间离子为：硝酰正离子NO?十 3、桑德迈尔反应定义及应用 定义:在氯化亚铜或漠化铜的存在下，重氮基被氮或漠置换的反应;重氮基被氧基置换：将重氮盐与氧化亚铜的配合物在水介质中作用，可以使重氮基被氧基置换，该反应也称Sandmeyer反应。 应用：CuX+Ar-N2X ---------- >Ar-X+N2（X:CI,Br,?CN） 4、常用的重氮化试剂 一般是由盐酸、硫酸、过氯酸和氟硼酸等无机酸与亚硝酸钠作用产生。 5、硝化艮应定义：指向有机分子结构屮引入硝基（一NO?）的反应过程，广义的硝化反应包括生产（C—NO2、N —1\1。2和0—反应。 6、重氮化反应定义：含有伯氨基的有机化合物在无机酸的存在下与亚硝酸钠作用牛成重氮盐的反应。 7、硝化剂：单一硝酸、硝酸和各种质子酸、有机酸、酸酹及各种Lewis酸的混合物。 8、生成硝基烷桂的难易顺序： 卤代怪中卤素被取代的顺序： 9、DMF: DMSO: 10、常用的重氮化试剂有哪些？NaNO2+HCI/H2SO4 第三章卤化反应 1、Ph上取代基对卤化反应的影响 ①催化剂的影响；

药物合成反应的期末试卷

药物合成反应（第三版）的期末试卷 一．选择题(本大题共10题，每空2分，共20分) 1.下列论述正确的是（ A ） A吸电子基的有-CHO，-COR，-NH2，-COOH，-NO2，-COOR，-COCl,-CN B酸催化的α-卤化取代反应中，过量卤素存在下反应停留在α-单取代阶段 C一般情况下，不同结构下羧酸的置换活性是脂肪羧酸<芳香羧酸 D活性较大的叔醇、苄醇的卤置换反应倾向于S N2机理，而其他的醇反应以S N1机理为主 2.下列催化剂在F-C反应中活性最强的是 ( B ) A.AlCl3 B.SnCl4 C.ZnCl2 D.FeCl3 3.对卤化剂的影响下面正确的是（ A ） A．PCl5>PCl3 >POCl3>SOCl3 B. PCl5>PCl3 >SOCl3>POCl3 C. PCl5>SOCl3>POCl3>PCl3 D. PCl3 >POCl3>SOCl3>PCl5 4.离去基团活性正确的是( D ) A. I->Br->F->Cl- B. I->Br->Cl->F- C. Br->F->I->Cl- D. Br->Cl->F->I- 7.下列哪项不是DDC的特性？（ C ） A．脱水剂，吸水剂,应用范围广，用于多肽合成等 B．反应条件温和，在室温下进行 C．反应过程激烈，时间短 D．反应过程缓慢，时间长 8．为了使碘取代反应效果变好，下列哪项不行（ C ） A.氧化剂 B．碱性缓冲物质 C.还原剂 D.与HI形成难溶于水的碘化物的金属氧化物 9.下列重排中不是碳原子到碳原子的重排的是（ D ） A. Wangner-Meerwein重排 B. 频纳醇重排（Pinacol） C. 二苯乙醇酸型重排 D. Beckmann重排 10.下列什么反应可以用于延长碳链（ A ） A．Blanc氯甲基化反应 B.芳醛的α-羟烷基化 C.芳烃的β-羟烷基化 D.β-羰烷基化反应 二．填空题 (本大题共20空，每空1分，共20分) 1.重排反应是指在同一分子内，某一原子或基团从一个原子迁移至另一原子而形成新分子的反应。其按机理可分为？亲电重排、亲核重排、自由基重排、协同重排。 2.DDC缩合法的三个特征是？吸水剂、脱水剂、应用范围广，尤其用于多肽合成；反应条件温和，温室下进行；反应过程缓慢，时间长。 3.常见的酰化试剂有？羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯。 4.几乎可被称为万能催化剂的是？AlCl3 5.Blanc 反应条件ArH+HCHO_ HCl/ZnCl2______ArCH2Cl 6.有机化学反应的实质是旧键的断裂和新键的形成 7.由于分子经过均裂产生自由基而引发的反应称为_自由基型反应________ 8.常用的卤代试剂：卤素、NBS、次卤酸酯、硫酰卤 三．判断题(本大题共10题，每题1分，共10分) 1.分子中存在多个羟基事，M n O2可选择性地氧化烯丙位（或苄位）羟基（对） 2.羧酸酯为酰化剂时，酸催化增强羧酸酯（酰化剂）的活性，碱催化增强醇（酰化剂）的活性（对） 3.相转移催化剂是一种与水相中负离子结合的两性物质，可以把亲核试剂转移到有机相进行亲核反应。（对）

药物合成反应(闻韧_第三版)课后翻译

1、 About 216–224 g. (1.62–1.68 moles) of powdered anhydrous is added to a 1Lthree-necked flask.在1L的三口烧瓶中加入大约216-224g(1.62–1.68 moles)的无水三氯化铝。While the free-flowing catalyst is stirred , 81 g. (0.67 mole) of is added from the dropping funnel in a slow stream over a period of 20–30 minutes. 自由流动的催化剂边搅拌边用滴液漏斗缓慢滴加81g苯乙酰。Considerable heat is evolved, and, if the drops of ketone are not dispersed, darkening or charring occurs. 放热反应，假如滴加的酮不能被分散，就会变黑或是碳化。When about one-third of the has been added, the mixture becomes a viscous ball-like mass that is difficult to stir.当三分之一的乙酰苯被滴加，反应混合物变成一个很难搅拌的粘性的球状团块。Turning of the stirrer by hand or more rapid addition of ketone is necessary at this point. 在这时，改用手动搅拌或快速滴加酮是非常必要的。The addition of ketone, however, should not be so rapid as to produce a temperature above 180°. 然而，速度不能太快，当反应温度超过180℃时。Near the end of the addition, the mass becomes molten and can be stirred easily without being either heated or cooled. The molten mass, in which the is complexed with , ranges in color from tan to brown.当快滴加完时，团块开始融化，表明苯乙酰已经和三氯化铝混合完全，颜色也逐渐从黄褐色变为棕色。 (128 g., 0.80 mole) is added dropwise to the well-stirred mixture over a period of 40 minutes . 在40分钟内在搅拌下把溴缓慢滴加到混合物中。After all the has been added, the molten mixture is stirred at 80–85° on a steam bath for 1 hour.溴滴加完后，熔融混合物在80-85℃蒸气浴下搅拌1小时。The complex is added in portions to a well-stirred mixture of 1.3 l. of cracked ice and 100 ml. of concentrated in a 2-l. beaker .反应物加入到1.3L碎冰和100ml浓盐酸的混合物中在2L的烧杯中混合均匀。Part of the cold aqueous layer is added to the reaction flask to decompose whatever part of the reaction mixture remains there, and the resulting mixture is added to the beaker.把部分的冰水层加入到烧瓶中洗涤残留物，然后合并到烧杯中。The dark oil that settles out is extracted from the mixture with four 150-ml. portions of 分四次把深色的油从混合物中用150ml萃取出来。The extracts are combined, washed consecutively with 100 ml. of water and 100 ml. of 5% aqueous solution, dried with anhydrous , and transferred to a short-necked distillation flask. 合并萃取液，用100ml水和100ml 5%的小苏打洗涤，用无水硫酸钠干燥。The is removed by distillation at atmospheric pressure, and crude 3-bromoacetophenone is stripped from a few grams of heavy dark residue by distillation at reduced pressure. 乙醚在常压下蒸馏，微量的溴苯乙酮通

药物合成反应 (第三版 闻韧) 课后答案Chapter 1 Halogenation Reaction

第一章 卤化反应习题及答案 1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物。 (1)(CH 3)2NCH 2CH 2OH SOCl 2 (2) CuCl 24 (3) P, Br 2o (4)CH 2CHCOOCH 3 干燥 HBr 2 (5)CH 3CH 2CH 2CH 2CH 2COOH SOCl 2 4o (6) S CH 3 2266 (7) H 3C CH 3 NBS, H 2SO 43o (8) NHCOCH 3 CH 3 Br 2,CH 3COOH o (9) OH C CH 3 CH 2t -BuOCl, CHCl 3 o (10) NBS, (C 6H 5 )3P (11) KI, H 3PO 4

(12) C 6H 5 H 3 Br 2,Cl 4o (13)CH 3 CH CH CH 3 232 (14)(CH 3)3CCH 2OH HBr (15) O O P 2 (16) NBS, Et 3N ·3HF 22o (17) O H Br 2 4o (18) O 23o

2. 在下列指定原料和产物的反应式中分别填入必需的化学试剂（或反应物）和反应条件。 (1)CH 3CH 2CH 2CH 2CH CHCH 3 CH 3CH 2CH 2CHCH CHCH 3 Br (2) COOH Br (3) (4) OH Br (5) 2CH 2Br Br (6) (7)(CH 3)3CCH 2OH (CH 3)3CCH 2Br (8)O O BocHN O O BocHN Br (9) O O Br O O Br Br

药物合成反应 第三版 闻韧

药物合成反应第三版闻韧 《药物合成反应》(第三版) 闻韧主编习题及答案 第一章卤化反应习题及答案 1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物。 SOCl2(1) (CH)NCHCHOH 3222 CuCl 2(2) CCl, reflux 4 P, BrCOOH 2(3) o 100 C 干燥 HBr (4) CHCHCOOCH 32 EtO, r.t. 2 SOCl2 (5) CHCHCHCHCHCOOH 32222oCCl, 65 C 4 CH3 ONBA, Bz 22(6) CH, reflux 66 S HC CH 33NBS, HSO 24(7) o CHOH, 0~25C3H H NHCOCH 3 Br,CHCOOH 23(8) o 50~55C CH 3 OH t-BuOCl, CHCl 3 (9) o50CHC C 2 CH 3 O H)PNBS, (C 653 (10) HO H KI, HPO 34(11) 1 《药物合成反应》(第三版) 闻韧主编习题及答案 HH C 65 Br,Cl 24(12) o 10~20C H COCH 3 Ca(ClO) 2(13) CH CHCHCH 3 3CH COOH, H O3 2 HBr (14) (CH)CCHOH 332o 100C, 封管 P (15) O Br, ?2 O N?3HFNBS, Et 3(16) oCHCl, 20C 22 O Br 2 (17) H o CCl, 70C 4EtO O , PBr2Br(Cat.) 23(18) o -10~0C

1. 根据以下指定原料、试剂和反应条件，写出其合成反应的主要产物。(参考答案) 题号答案注释 (1) (CH)NCHCHCl?HCl 3222 (2) Cl (3) (CH)CHBrCOBr 32 (4) O Br OMe (5) Br CHCHCHCHCHCOCl 3222 (6) CHBr 2 S (7) 与参考答案不符～Br Br Me H Me H Me H Me H OMe OMe 2 《药物合成反应》(第三版) 闻韧主编习题及答案 (8) NHAc Br CH 3 Johnson J. R., et al. J. Org. (9) O Chem., 1964, 29: 3320. Me CHCl 2 O (10) Bose A. K., et al. Tetrahedron Lett., 1973, 40: 3937. ClH (11) I (12) In dark state. Br O Ph CH 3