关于新型口服抗凝药,这篇文章全说清楚了!

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本文将对NOACs的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等3个方面进行归纳总结，值得收藏！作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药（NOACs）包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xa的沙班（-Xaban）类药物（如利伐沙班）。尽管在现阶段的临床研究中NOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”，使用NOACs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKAs，华法林），但当使用NOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的NOACs的则更能保证患者的生命安全。1NOACs的使用指征目前NOACs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。图1：NOACs适应证NOACs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服药物后1-3小时，因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。半衰期短：与华法林相比，NOACs药物半衰期更短（分别为36-42小时以及10-14小时），在不使用拮抗剂情况下，针对服用NOACs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。手术方面，在服用NOACs后8-12小时即可进行急诊手

术。经肾排泄：所有NOACs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时NOACs的清除率会相应下降。因此，当我们在处理使用NOACs发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间；

③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。2NOACs抗凝效果的评估使用NOACs时不常规监测凝血功能，然而评估凝血功能在一定程度上可以反映发生严重出血的风险，帮助确定急诊手术施行时机、确定发生急性肾损伤患者血液中NOACs的累积量。图2：现阶段评估NOACs抗凝效果的试验汇总达比加群低剂量使用时以浓度依赖性延长部分凝血活酶时间（aPTT），血药浓度增加到一定水平后aPTT则进入平台，且结果的敏感性与试剂盒选择有关。相比之下，凝血酶时间（TT）对于达比加群的定性更有意义，在仅有少量达比加群存在时，TT也有显著的延长。同时，稀释的PT、蛇静脉酶凝结显色分析可以实现达比加群定量试验，两种试验都可以在血药浓度0~50

ng/ml范围内准确测定出达比加群浓度。有研究表明使用旋转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平也有相关性，或成另一潜在的定量试验方法。沙班类药物对于TT

影响要远大于aPTT，与达比加群相同，沙班类药物对于TT 延长的程度也与试剂盒的选择相关，且每种药物对于PT延长的程度不同，其中以阿哌沙班最弱而利伐沙班最强。因而，TT只能定性检测利伐沙班，而对其他的沙班类药物无显著意义。沙班类药物的血药浓度与抗凝效能的关系可以用特异性药物标定的抗Xa因子试验量化（比如低分子肝素），但目前还没有广泛应用于临床。3特异性拮抗剂及作用机理目前，有3种NOAC的拮抗剂处于研发状态，分别是：①已经在多国上市的达比加群的特异性拮抗剂idarucizumab；②在药监局审核中的抗Xa（沙班类药物）的拮抗剂Andexanet ；③仍处于III期评估但声称能拮抗所有NOACs的ciraparantag。鉴于抗Xa拮抗剂尚未上市，凝血酶原复合物现在还用于处理使用沙班类药物并出现致命出血病人的抢救。图3：拮抗剂的特异性作用机理详见下图Idarucizumab是达比加群的人源单克隆抗体，其对达比加群的亲和力是凝血酶的350倍，在肾功能正常人群中的半衰期约为45分钟。在包含18-80

岁肾功能正常或轻微受损志愿者的II期临床研究中，idarucizumab可以清除血中的达比加群并迅速逆转达比加群的抗凝作用。现idarucizumab已投入多国市场。Andexanet

是一种重组的Xa因子，丙氨酸替代了Xa因子原本的丝氨酸活性位点以消除其催化活性，敲除的γ-羧基谷氨酸膜结合功能区可以防止其参与凝血酶原酶复合物的形成。Andexanet

和Xa因子与沙班类药物的亲和力相似。同时Andexanet也可以逆转低分子肝素和普通肝素的抗凝作用。因Andexanet 与Xa相似度高，还可以竞争性与组织因子通路抑制物（TFPI）结合，形成没有生物学作用的复合物，从而降低血液中TFPI活性。没有TFPI调节VIIa-组织因子复合物，凝血酶原片段1.2，凝血酶-抗凝血酶复合物，D-D二聚体会有一过性的上升，因沙班类药物与TFPI竞争性与Andexanet 结合，上述一过性升高的程度会减轻。据报道，Ciraparantag(PER977; Perosphere)是一种分子量小的带正电荷颗粒，可以以氢键和电荷间作用的方式与所有的NOACs 以及肝素结合。同时可以与钙离子螯合剂结合，比如枸橼酸钠。其逆转抗凝作用仅可通过测定全血凝血时间实现，这一检测需要即时微流体装置支持。Perosphere已经研发出相应的装置，但尚未通过监管部门审核。其他的逆转抗凝策略：凝血酶原复合物（PCC）是最常用的促凝剂，离体和体内实验均证明其对于NOACs的抗凝效果有逆转作用。多项研究表明包含3或4种因子的PCC可以在一定程度内缩短PT至正常或接近正常水平。有限的临床数据提示，对于使用沙班类药物发生严重出血的病人，可以使用包含4种因子的PCC 以25-50 IU/kg的剂量逆转出血。在PCC无效的情况下，推荐使用factor eight inhibitor bypassing activity（FEIBA）和重组凝血因子VIIa（rFVIIa）。FEIBA是一种包含II、IX、X、

激活的VII因子以及C、S蛋白和TFPI的凝血酶原复合物；rFVIIa是一种可以与组织因子在受损血管位置结合并诱导凝血酶生成的重组VII因子。两种制剂在血友病和对VIII、IX 因子有自身抗体的患者中均已被批准使用，同时超适应症可也用在NOACs导致的威胁生命出血情况下。4解决方案多数发生抗凝剂相关出血的病人都可以采用支持治疗方法，如扩容、必要时输注浓缩红细胞、暂时停用抗凝药物等。实验室检查应该包括血常规、PT、aPTT、肌酐、肌酐清除率，在条件允许情况下可加测NOAC药物浓度，医生需要考虑末剂使用时间是否在过去的24小时内。末次使用NOACs时间非常重要，因为拮抗剂很少会用于肾功能健或会轻度受损且末次时间>24小时的患者中。末次使用在2-4小时内且过量使用抗凝剂的患者可应用活性炭处理，以减少药物吸收并降低血药浓度。除此之外，联合用药也会影响治疗，如长期使用氯吡格雷、普拉格雷等抗血小板药物的病人需要同时输注血小板。图4：根据患者出血量的不同可以采取不同的临床策略必须紧急应用拮抗剂指征包括：①当病人出血伴有血流动力学不稳定或重要部位（如颅内、眼内、心包）出血时；②当病人需要施行不能推迟的急诊手术时。当得到凝血相关检查结果后应立即使用拮抗剂，以免延误病情。图5：其他应用NOAC拮抗剂的指征见下表在使用达比加群的患者中，急诊手术可在使用idarucizumab后即刻进行。拮抗剂能效可以

通过aPTT评估，条件允许下可以采用稀释的凝血酶时间蛇静脉酶凝结显色分析定量评估。若患者用药后再发生出血，可以加顿idarucizumab；若实验室检查提示达比加群浓度仍较高，可考虑idarucizumab加顿。使用达比加群并伴随急性肾损伤的患者可以考虑采用透析。但因apixaban，edoxaban 和rivaroxaban的蛋白结合性，透析法并不适用。氨甲环酸是一种抗纤溶药物，可以抑制血凝块溶解，被广泛应用于创伤、心脏大手术以及骨科手术后。现阶段尚无氨甲环酸可用于NOACs相关出血的证据，但低剂量使用时，其副反应较少。一旦出现抗凝药物相关性大出血，医生则需要重新评估患者的抗凝治疗。有证据显示再评估可以减少中风的发生和再次发生大出血的死亡率，且重新开始抗凝的时机应根据病人发生再出血的风险而个体化确定。多数发生胃肠出血的患者常在出血后的1-2周继续抗凝治疗，发生颅内出血的患者在出血后的3-4周继续抗凝治疗。5总结NOACs因不需监控凝血功能且可以固定剂量服药，在便利性上胜于以华法林为代表的VKAs。在中风、房颤微小血栓生成、以及深静脉血栓预防方面都不逊色于VKAs，且颅内出血风险要低于VKAs，但发生严重出血的可能性依然存在。在使用NOACs的患者发生严重出血或者需要施行急诊手术时，idarucizumab和andexanet分别可以迅速逆转达比加群和沙班类药物的抗凝

作用。在andexanet正式通过审核之前，PCC或可以逆转沙

班类的抗凝效果。队列研究显示PCC可以提升止血效果，但其有效性仍需要与andexanet相比较。以上所提到的特异性的逆转方法相对昂贵，而且会增加患者的血栓风险。因此，抗凝药物的拮抗剂使用需要严格把握指征，抗凝药物应当在患者稳定后及时重新使用。此外，还有一些逆转抗凝的药物以及促凝药物还在研究的早期阶段，能否与andexanet和ciraparantag相提并论仍待考证。

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关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了！ 本文将对NOACs的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等3个方面进行归纳总结，值得收藏！作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药（NOACs）包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xa的沙班（-Xaban）类药物（如利伐沙班）。尽管在现阶段的临床研究中NOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”，使用NOACs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKAs，华法林），但当使用NOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的NOACs的则更能保证患者的生命安全。1NOACs的使用指征目前NOACs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。图1：NOACs适应证NOACs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服药物后1-3小时，因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。半衰期短：与华法林相比，NOACs药物半衰期更短（分别为36-42小时以及10-14小时），在不使用拮抗剂情况下，针对服用NOACs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。手术方面，在服用NOACs后8-12小时即可进行急诊

手术。经肾排泄：所有NOACs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时NOACs的清除率会相应下降。因此，当我们在处理使用NOACs发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间；③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。2NOACs抗凝效果的评估使用NOACs时不常规监测凝血功能，然而评估凝血功能在一定程度上可以反映发生严重出血的风险，帮助确定急诊手术施行时机、确定发生急性肾损伤患者血液中NOACs的累积量。图2：现阶段评估NOACs抗凝效果的试验汇总达比加群低剂量使用时以浓度依赖性延长部分凝血活酶时间（aPTT），血药浓度增加到一定水平后aPTT则进入平台，且结果的敏感性与试剂盒选择有关。相比之下，凝血酶时间（TT）对于达比加群的定性更有意义，在仅有少量达比加群存在时，TT 也有显著的延长。同时，稀释的PT、蛇静脉酶凝结显色分析可以实现达比加群定量试验，两种试验都可以在血药浓度0~50 ng/ml范围内准确测定出达比加群浓度。有研究表明使用旋转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平 也有相关性，或成另一潜在的定量试验方法。沙班类药物对

新型口服抗凝药的临床应用_左嵩

新型口服抗凝药的临床应用 左?嵩，马长生 DOI：10.7504/nk2016030101 中图分类号：R541.4 文献标识码：A 摘要：新型口服抗凝药物(NOAC)凭借其无需频繁监测凝血指标、药物食物相互作用较少、出血等并发症发生率较低等优点，在抗凝治疗中的地位不断上升。目前，NOAC 已被广泛应用于非瓣膜性心房颤动、静脉血栓栓塞等病变的抗凝治疗之中。然而，针对不同的临床情况，NOAC 的应用亦有其特点。文章将从NOAC 的特征、临床适应证、药物间的转换及出血并发症的处理等方面阐述NOAC 的应用。关键词：口服抗凝药；心房颤动 Clinical application of new oral anti -coagulants. ZUO Song, MA Chang-sheng. Department of Cardiology, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China Corresponding author: MA Chang-sheng, E-mail: chshma@https://www.wendangku.net/doc/c35402987.html, Abstract: The status of new oral anticoagulants (NOAC) in anticoagulation therapy is rising rapidly, because of its virtue of low-frequency coagulation monitoring, fewer drug-food interactions and less incidence of bleeding. Currently, NOAC has been widely applied to anticoagulation treatment for non-valvular atrial fibrillation, venous thromboembolism and other diseases. However, the usage of NOAC has its own characteristics according to different clinical situations. Here, we will describe the clinical features of NOAC regarding its characteristics, clinical indications, transition between anticoagulants and management of bleeding complications in clinical practice. Keywords: oral anticoagulants; atrial fibrillation 专题笔谈?心血管疾病临床热点 基金项目：科技部国际合作项目(2013DFB30310) 作者单位：首都医科大学北京安贞医院心内科，北京 100029通信作者：马长生，电子信箱：chshma@https://www.wendangku.net/doc/c35402987.html, 马长生，主任医师、教授、博士生导师。首都医科大学北京安贞医院心内科中心主任，国家心血管病临床医学研究中心主任，教育部心血管诊疗技术与器械研究中心主任，北京市心血管病防治办公室主任，首都医科大学心脏病学系主任。兼任中国医师协会心血管 内科医师分会会长，中华医学会心血管病学分会副主任委员，中国生物医学工程学会心律分会主任委员。Circulation 副主编，Europace 、?Journal of Cardiovascular Electrophysiology(JCE)、Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology(JICE)、Chinese Medical Journal(CMJ)等杂志编委，北京市科委心血管病领域首席专家。作为第一作者或通讯作者发表论文700余篇，其中SCI 收录105篇，主编?《心律失常射频消融图谱》?《介入心脏病学》等成为本专业教科书的学术专著多部，获得国家科技进步二等奖3次。 华法林作为传统抗凝药物的代表，已投入临床应用达半个多世纪。尽管其作用明确、应用经验丰富，但由于华法林的个体化剂量差异明显、与多种药物食物相互作用大，加之需频繁检测国际标准化比值(INR)且各种出血风险较高，导致临床中华法林的应用未能充分普及[1]。近年来， 新型口服抗凝药物(new oral anti-coagulant，NOAC)成为非瓣膜性心房颤动抗凝的Ⅰ类推荐，其地位迅速上升。本文将针对NOAC 的应用做一简要介绍。 NOAC 主要包括Ⅱa 因子抑制剂达比加群酯及Ⅹ因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。与华法林相比，NOAC 的优势在于无需频繁监测凝血指标、药物食物相互作用较少，出血(特别是颅内出血)风险明显降低等，并在大型临床研究中取得了良好的风险-获益比[2-5]。NOAC 也存在明显不足，如药物半衰期短，对药物依从性的要求较高，合并肾 功能不全时剂量需调整以及价格较高等。

抗凝药物的研究进展及临床应用现状

抗凝药物的研究进展及临床应用现状 张少丽 柳城县人民医院药剂科545200 【摘要】随着血栓疾病发病率的不断提升，抗凝药物的临床应用也越来越广泛，同时关于抗凝药物的临床研究也逐渐深入，更进一步对不同抗凝药物的临床作用机制有详细了解。本文综述目前抗凝药物临床研究文献，探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。 【关键词】抗凝药物；研究进展；临床应用 血栓是因为患者血管腔内，其血液发生凝固或者是血液中有些有形成分发生粘集问题形成的，一般情况下血栓的组成是沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞或者是集聚的白细胞，属于是一个彼此之间相互作用的遗传和环境作用变化过程。目前血栓疾病已经给人类健康造成严重威胁。在血栓疾病临床治疗中，主要采用的则是抗凝药物。其中传统的抗凝药物主要包括有普通肝素、华法林以及低分子肝素等等，同时这些药物的临床价值已经被广泛了解。目前也出现了一系列新的抗凝药物，其在临床应用中各具特点，同时也是目前临床研究的一个重点。本文重点综述抗凝药物的临床研究和应用。 1、肝素类抗凝药物 在人体中肝素钠是由肥大细胞合成，在临床应用最早的也就是肝素类抗凝药物，一开始由动物体内提取而得，之后逐渐出现人工合成。其作用机制则是增加抗凝血酶III和凝血酶的亲和力，以此对内源性凝血通活通路产生阻止作用，起到抗凝效果。其中肝素钠与低分子肝素均不能够通过胎盘，因此对妊娠妇女和胎儿均具有一定的安全性。 1.1 普通肝素 普通肝素在临床应用中具有起效快、安全性差和抗凝效果稳定性不高的特点。但是其在临床应用中依然具有良好效果。其中王瑜等在临床研究中在儿童原发性肾病综合征临床治疗中，应用小剂量普通肝素，显著改善了患者的尿蛋白以及血清总胆固醇，同时患儿的血小板计数和血纤维蛋白原也得到显著改善，早期应用小剂量普通肝素是儿童原发性肾病综合征临床治疗的一个重要辅助手段，不但效果显著，同时不良反应发生率低。王志勇等则在临床研究中对普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的影响因素，作了详细分析，得出年龄大、入院活化部分凝血活酶时间值小、合并冠心病、肝素初始剂量大、三酰甘油低、纤维蛋白源低以及不饮酒、不吸烟患者更容易达到肝素化，同时其也是影响普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的单因素，年龄和肝素起始剂量对其肝素化具有正性作用，其余因素则对肝素化具有负性作用。 1.2 低分子肝素 低分子肝素是在普通肝素的基础上分离得到的，其对于血小板聚集功能的影响作用明显小于普通肝素，在临床使用中出血并发症的发生率较低。林剑萍等在高通量血液透析患者中分别应用普通肝素和低分子肝素，最终得出两组患者的透析器凝血和止血时间差异不大，但是应用低分子肝素组患者的迟发性出血发生率明显低于普通肝素组患者，其差异显著（P＜0.05）。由此可见低分子肝素在血液透析患者中的应用具有更高安全性。周曼云等在短暂性脑缺乏发作临床治疗中，对普通肝素和低分子肝素的临床应用疗效作了对比性分析，最终得出低分子肝素和普通肝素的临床治疗效果差异不大，但是低分子肝素的出血毒副作用比较低，因此在临床中更值得推广应用。杨光等则在临床对低分子肝素在房间隔缺损封堵术后应用时间对血小板的影响作用进行了详细分析，得出在其术后适当的延长低分子肝素应用时间，能够对血小板消耗适当的减少。 2、维生素K拮抗剂 华法林属于是香豆素类维生素K拮抗剂，其主要是对肝脏合成依赖于维生素K的凝血因素II、VII、X以及IX产生干扰作用，以此对血液凝固实施抑制。其是一种口服抗凝药物，主

新型口服抗凝药物概述

新型口服抗凝药物概述 血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。 一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息

二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳 入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下：

三、与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势 1.与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药 处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示： 表：新型口服抗凝药与华法林特点对比 特征参数达比加群利伐沙 班 阿哌沙 班 依杜沙 班 华法林 抗凝作用机制 作用直接抑制凝血直接抑直接抑直接抑维生素K拮抗剂

方式因子制凝血 因子制凝血 因子 制凝血 因子 作用靶点凝血因子 II a 凝血因 子Xa 凝血因 子Xa 凝血因 子Xa 凝血因子II、X、 Ⅶ、Ⅸ 其他位点无无无无蛋白C，S，Z（促 凝） 实验室监测指标无需特殊监测无需特 殊监测 无需特 殊监测 无需特 殊监测 监测INR 药物代谢特征 达峰 时间 1.25-3h2-4h3-4h3-4h4h 生物利用度3%-7%剂量依 赖性 (66%) 50%60%99%-100% 半衰 期 12-17h5-9h12h9-11h20-60h 清除途径尿液80%尿液 66%；粪 便28% 肾脏 27%；粪 便25% 主要经 肾脏 尿液：92%

抗凝药物新进展

新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展 一概述 心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。 预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。 在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR）即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦，依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％，而国内房颤抗凝比例更低，不足10%。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议。如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR 2.2－3.0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR 1.5-2.1 更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR 2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。 近年来研制的新型口服抗凝血药物（NOAC）疗效肯定，安全性高，使用方便且无需监测，并且多已完成3期临床试验，获得良好的询证医学证据，被多个国家及地区食品药品监督部门批准临床应用。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，前者有达比加群，后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，常规使用无需监测，可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。 二新型口服抗凝药物介绍及其3期临床试验结果 1. IIa因子抑制剂-达比加群酯(Dabigatran)

抗凝治疗及研究新进展

抗凝治疗及研究新进展 近年来对于心房颤动（AF，房颤）和静脉血栓栓塞等的预防和治疗都是热点话题，特别是新型口服抗凝药（NOAC）的广泛应用给临床医生和患者提供了更多、更优的选择。2018年ESC上公布了关于抗凝治疗的临床试验结果，现简略介绍如下。 一、心肌血运重建指南抗栓治疗部分更新要点 抗栓治疗作为心肌血运重建围术期的基本治疗策略，对于急性冠脉综合征（ACS）患者减少心血管事件风险、改善近远期预后具有重要意义。2018欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科学会（EACTS）公布的《心肌血运重建指南》关于抗栓抗凝首次提出对于非瓣膜性房颤患者同时接受抗凝和抗血小板治疗时，新型口服抗凝药（NOAC）优于维生素K拮抗剂（VKA）（Ⅱa）。 二、有关抗凝的临床试验研究结果 2018年ESC上公布了17项最新的临床试验研究结果，有关抗凝的研究如下：

1、MARINER研究：因心力衰竭、呼吸功能不全、卒中和传染性/炎症性疾病而住院的患者在出院后仍有静脉血栓栓塞（VTE）的风险，但出院后延长血栓预防策略的作用仍存在争议。MARINER研究是一项大型国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估患者出院后口服利伐沙班预防VTE的安全性和有效性。该研究于2014年6月至2018年1月共在全球36个国家671个中心纳入了12024名VTE风险升高的患者，入组患者随机分为两组，从出院时开始分别接受45天的利伐沙班（10 mg，每日一次）或安慰剂治疗，主要效益终点为症状性静脉血栓栓塞症或因静脉血栓栓塞症死亡的复合终点。 研究结果表明，利伐沙班组主要终点事件发生率较安慰剂组更低（0.83％vs1.10％），但差异无统计学意义；次要终点非致死性静脉血栓栓塞症在利伐沙班组和安慰剂组的发生率分别为0.18％和0.42％，差异有统计学意义；在安全性方面，与安慰剂组相比，利伐沙班组未显著增加大出血风险。 综上，从统计学的角度来说，MARINER研究的结果是阴性的，但在慢性疾病和重症疾病患者的抗凝治疗方面，由于既往研究结果并不一致，MARINER研究做了积极的探索。研究者认为，未来的研究应更准确地识别血栓形成机制引起的死亡，并关注风险最高且可能从预防性抗凝治疗中获益的患者。

新型口服抗凝药物概述

新型口服抗凝药物概述

新型口服抗凝药物概述 血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。 一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息 通用名商 品 名 生 产 商 剂型 中 标 价 （ 盒） 中 国 上 市 时 间 中国获批 适应症 每 日 用量 Xa因 子抑制剂利伐沙班片拜瑞妥拜耳 片剂 10mg*5片 15mg*7片 364.34元 619元 2010年 1.用于择期髋关节或膝 关节置换手术成年患者， 以预防静脉血栓形成 (VTE)。 10 mg ， 1片/日， 髋关节手术35 天；膝关节手术 12天 2.用于治疗成人DVT, 降低急性DVT后DVT复发 和肺栓塞（PE）的风险。 前三周15mg， 每日两次，之后 20mg每日一次

二、最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录, 但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下： 药品分类代码药 品 分 类 编 号 药品名 称 剂型备注 XB01AE 直接凝血酶抑制剂乙 类 187 达比加 群酯 口服常 释剂型 限华法林治疗控制 不良或出血高危的 非瓣膜性房颤患者 XB01AF 乙 类 188 阿哌沙 班 口服常 释剂型 限下肢关节置换手 术患者 3.用于非瓣膜性房颤成 年患者，以降低卒中和全 身性栓塞的风险。 20mg或15mg， 每日一次 阿哌沙班片艾乐妥美国施 贵宝＆ 辉瑞 片剂 2.5mg*10片 398.87元2013年 4月 髋部或膝部置换手术患 者的血栓预防。 2次/日 口服 依杜沙班片日本第 一三共 制药 片剂 60 mg，30 mg, 和15 mg 尚未中 国上市 FDA及欧盟：降低非心脏 瓣膜引起的房颤患者的 中风及血栓风险 用于治疗DVT及 PE 30 mg, 每日一次 II a 抑制剂达比加群酯泰毕全 勃林格 殷格翰 胶囊剂： 0.11g*10粒 0.15g*10粒 172.1元 218.26元 2013年 3月 非瓣膜性心房颤动患者 中减低中风和全身栓塞 的风险。 每次1粒150mg 每日两次

关于新型口服抗凝药,这篇文章全说清楚了!

关于新型口服抗凝药，这篇文章全说清楚了！ 本文将对NOACs的适用范围、抗凝效果的评估、拮抗剂的作用机理等3个方面进行归纳总结，值得收藏！作者丨一条锦鲤来源丨医学界心血管频道非维生素K拮抗的口服抗凝药（NOACs）包括直接抑制II因子的达比加群和抑制Xa的沙班（-Xaban）类药物（如利伐沙班）。尽管在现阶段的临床研究中NOACs还在没有拮抗剂的状态下“裸奔”，使用NOACs发生大出血的风险也并不大于使用维生素K拮抗剂（VKAs，华法林），但当使用NOACs的患者出现了危及生命的出血或者需要行急诊手术时，能迅速逆转抗凝作用的NOACs的则更能保证患者的生命安全。1NOACs的使用指征目前NOACs用于非瓣膜性房颤/房扑下的卒中预防、静脉血栓治疗、髋/膝关节置换术后静脉血栓的预防、全身情况较差病人的静脉血栓预防等4种情况。图1：NOACs适应证NOACs有3个固有属性与严重出血或施行急诊手术相关：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服药物后1-3小时，因此发生出血或施行急诊手术时间与末次服用的时间间隔非常重要。半衰期短：与华法林相比，NOACs药物半衰期更短（分别为36-42小时以及10-14小时），在不使用拮抗剂情况下，针对服用NOACs后出现出血的支持治疗时间要短于华法林。手术方面，在服用NOACs后8-12小时即可进行急诊手

术。经肾排泄：所有NOACs的排泄都在一定程度上依赖肾脏，评估肾清除率对于大出血及需要行急诊手术的患者尤为重要，有效循环血量减少以及手术打击都可能造成急性肾损伤，此时NOACs的清除率会相应下降。因此，当我们在处理使用NOACs发生出血或需要实施急诊手术的患者时，需要格外注意：①确定使用的具体药物、剂量以及该患者存在的需要抗凝治疗的适应证；②确定距离上一次服药的时间； ③评估出血的严重性或急诊手术的紧迫性；④计算肌酐清除率以评估肾功能。2NOACs抗凝效果的评估使用NOACs时不常规监测凝血功能，然而评估凝血功能在一定程度上可以反映发生严重出血的风险，帮助确定急诊手术施行时机、确定发生急性肾损伤患者血液中NOACs的累积量。图2：现阶段评估NOACs抗凝效果的试验汇总达比加群低剂量使用时以浓度依赖性延长部分凝血活酶时间（aPTT），血药浓度增加到一定水平后aPTT则进入平台，且结果的敏感性与试剂盒选择有关。相比之下，凝血酶时间（TT）对于达比加群的定性更有意义，在仅有少量达比加群存在时，TT也有显著的延长。同时，稀释的PT、蛇静脉酶凝结显色分析可以实现达比加群定量试验，两种试验都可以在血药浓度0~50 ng/ml范围内准确测定出达比加群浓度。有研究表明使用旋转弹性测量法进行的粘弹性试验与血中达比加群水平也有相关性，或成另一潜在的定量试验方法。沙班类药物对于TT

最新抗凝药物.pdf

抗凝药物 一、抗血小板药物 1、阿司匹林肠溶片： 药理作用：抑制血小板聚集的作用是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用。 药物代谢动力学： 口服后吸收迅速、完全。在胃内已开始吸收，在小肠上部可吸收大部分。吸收率和溶解 度与胃肠道pH值有关。食物可降低吸收速率，但不影响吸收量。肠溶片剂吸收慢。本品与 碳酸氢钠同服吸收较快。吸收后分布于各组织，也能渗入关节腔和脑脊液中。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65%～90%。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不全及妊娠时结合率也低。T1/2为15～20分钟；水杨酸盐的T1/2长短取决于剂量的大小和尿pH值，一次服小剂量时约为2～3小时；大剂量时可20小时以上，反复用药时可达5～18 小时。一次口服阿司匹林0．65g后，在乳汁中的水杨酸盐T1/2为3.8～12.5小时。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluric acid)及葡萄醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸（gentisic acid）。一次服药后1～2小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50μg/ml；抗风湿、抗炎时 为150～300μg/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量而增加，在大剂量用药（如 抗风湿）时一般需7天，但需2～3周或更长时间以达到最佳疗效。长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途径已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。本品以结合的代谢物和游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄增多。个体间可有很大的判别。尿的pH值对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸 量增多，在酸性尿中则相反。 适应症： 抗血栓：本品对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。 不良反应： 长期大量用药（如治疗风湿热）、尤其当药物血浓度＞200μg/ml时较易出现不良反应。血药 浓度愈高，不良反应愈明显。 1.较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛（由于本品对胃粘膜的直接刺激引起）等胃肠 道反应(发生率3%～9%)，停药后多可消失。长期或大剂量服用可有胃肠道出血或溃疡。 2.中枢神经：出现可逆性耳鸣、听力下降，多在服用一定疗程，血药浓度达200-300μg/L后出现。 3.过敏反应：出现于0.2%的病人，表现为哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克。多为易 感者，服药后迅速出现呼吸困难，严重者可致死亡，称为阿司匹林哮喘。有的是阿司匹林过 敏、哮喘和鼻息肉三联征，往往与遗传和环境因素有关。 4.肝、肾功能损害，与剂量大小有关，尤其是剂量过大使血药浓度达250μg/ml时易发生。损害均是可逆性的，停药后可恢复。但有引起肾乳头坏死的报道。 禁忌: （1）对本品过敏者禁用； （2）下列情况应禁用： ①活动性溃疡病或其他原因引起的消化道出血； ②血友病或血小板减少症；

新型口服抗凝药物应用

NOACs用于房颤的选择性适应证和禁忌证

抗凝药转换 INR 若IMRO6可立即开始MOAU 台疗土 ■Rl(rX5>可立即或次H 评漏QAC 測fl INR?tZh% 1-3 7c 内复査 INR 从 NOAC|i'-JVKA 转换 3-SRlCi ?喂用 NQAC 2前监测INR 如果1NRV2继续 I NOAC I 依度沙班减半〉 IM41天内麗用NOACZftt 畫测刚R: ］如果INR>2.停fflNOAC 的1天后重测IM 屬 I ~r ~r ■ 一，亠■: ■—r 7~T 服用 NOACs 可采取的止血干预措施（见下页） 片动VK“ i 輩两弄豆素町用负繭剂虽) INR INR 每口 NOAC ijni-MOAC 依度沙班减T ? 傩续加强IMR 监測?至少廉证连 与歩的INR 的值位于2QM0之间 你日服用 治 疗范围内 的IMR

可采取的出血干预措棘

服用NOAC 期间发生出血事件处理流程 服用NOAC1期间笈生出血事件 询问上次用药时间和剂显 测量肌冊淸除字.血红蛋白 快速评估凝血功能.必要时测血药浓度 ?討干达比加祥治疗患者. 芳虑静注5g idaruckurriab ?K 園子抑制和治疗恵者， 考虑使用Andexaneta ?否则*考虑凝血萌愎复 台物 PCC I 5OU/ke L 如临庶有必要.可增 AD25U/kg} 活化凝血8|原复台物 aPCC ； 50Wk 匕最尢 ^iJ?20OU/kg/d 无生命危.及 的t 出血 血迟域取消下扰用药 -ft 新考虑合井用药 ?崔新专虑NQAC 用药 剂it 和方案 ，临床支持措施 ?机械压迫止血 ?冒肠道内撓止血 ?手术止血 ?补液 ?输拄红细胞 ?愉注血小相 ?便用凝血酸 ?继续利尿 ?对F 迖比加臥萼 居 他川id 茁LK 池urnab

新型口服抗凝药物概述上课讲义

新型口服抗凝药物概 述

新型口服抗凝药物概述 血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的一大类疾病，主要包括脑卒中、心腔内附壁血栓形成、下肢深静脉血栓形成、肺栓塞和外周动脉血栓栓塞。抗凝治疗是抗栓的基础治疗。传统的抗凝药物有肝素、低分子肝素和华法林在血栓性疾病的治疗研究中已经得到临床证实。目前新型抗凝药物上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。 一、目前，已经上市的新型抗凝药基本信息

二、 最新发布的2017国家医保目录中，将三种新型抗凝药纳入了医保目录,但并非所有适应症都纳入医保报销范围，具体内容如下： 三、 与传统抗凝药比较，新型口服抗凝剂的优、劣势 1. 与华法林相比：新型口服抗凝药的作用机制、、临床用药处方等方面与华法林存在很大差异，各有优劣，具体内容如下表所示： 表：新型口服抗凝药与华法林特点对比 特征参数 达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班 华法林 抗凝作用机制 作用方式 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 直接抑制凝血因子 维生素K 拮抗剂 作用靶点 凝血因子II a 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子Xa 凝血因子II 、X 、Ⅶ、Ⅸ 其他位点 无 无 无 无 蛋白C ，S ，Z （促凝） 实验室监测指标 无需特殊监测 无需特殊监测 无需特殊监测 无需特殊监测 监测INR 药物代谢特征 达峰时间 1.25-3h 2-4h 3-4h 3-4h 4h 生物利用度 3%-7% 剂量依赖性(66%) 50% 60% 99%-100% 半衰期 12-17h 5-9h 12h 9-11h 20-60h 清除途径 尿液80% 尿液66%；粪便28% 肾脏27%；粪便25% 主要经肾脏 尿液：92% 临床用药处方 常规剂量 150mg/次,2次/d 20mg/次,1次/d 5mg/次,2次/d 60mg/次,1次/d 1-10mg/d,INR:2-3

(最全版)非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议

（最全版）非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议 中国心房颤动（房颤）的特点是患病人数多且卒中发生率高[1-2] ，传统抗凝药物华法林使用的比例及达标率低。无论是瓣膜病房颤还是非瓣膜病房颤，华法林是研究证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物或药物-食物相互作用常见，需频繁监测凝血指标，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用[3、4] 。新型口服抗凝药物（new oral anticoagulant, NOAC）弥补了华法林的不足，近期大规模临床研究证实其在非瓣膜病房颤患者具有更好的风险/获益比[5-8] 。但是，NOAC仅在有限的非瓣膜病房颤患者中进行过评价，其中还有一些临床问题尚未明确，在瓣膜病房颤患者的应用证据不足。临床医生需要掌握这些药物的药理学特点以及特殊情况下的处理，才能保证在临床实践中合理使用。本建议旨在针对临床常见实用问题对NOAC治疗非瓣膜病房颤提供指导建议[9] ，诸多问题尚在探索中。 1 NOAC与华法林的比较 华法林通过抑制维生素k依赖的凝血因子的活化而发挥抗凝作用，因个体基因多态性的影响、与药物和食物的相互作用等原因，华法林剂量的个体差异极大，需要监测凝血酶原时间（PT）的国际标准化比值（INR）来调整剂量。近10年来，针对凝血瀑布中单个凝血因子的药物陆续研发问世，主要包括因子Xa抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）和因子IIa抑制剂（达比加群酯）。总体上，与华法林比较，NOAC的共同优势是固定剂量、无需常规监测凝血、药物和（或）食物相互作用很少，颅

内出血病发证减少等。但是，NOAC 也存在某些不足，如半衰期短，停药后失效快，导致药物依从性要求高；肾功能不全患者需要调整剂量；尚无常用方法评估抗凝强度；无特异性拮抗剂；目前价格较高等。 上述4种NOAC均已经公布了3期临床研究结果，共入组了7万余例具有卒中危险因素的非瓣膜病房颤患者。3期临床研究的荟萃分析显示[10] ，与华法林比较NOAC可明显减少19％的卒中和血栓栓塞事件，主要源于出血性卒中的减少（51％）。NOAC还能够减少总死亡率和颅内出血的发生率，但胃肠道出血略增加或相当。与华法林比较，NOAC低剂量组患者出血事件更少，但卒中事件较多。NOAC已经或即将在中国上市。 欧洲心房颤动诊治指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，经过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC[11] 。鉴于上述证据本建议推荐下列情况下优先使用NOAC：(1)不能或不愿接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR。（2）未经过抗凝治疗的患者。（3）以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者。 2 NOAC的作用机制和药理学特性 NOAC 以凝血瀑布中单个凝血因子为靶点，主要为因子Xa和因子IIa。NOAC不但能与游离的凝血因子结合，还能与血栓结合型的凝血因子结合，抑制其活性而发挥抗凝作用。因子Xa抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成的凝血酶活性，对生理性止血功能影响小。与凝血酶比较，因子Xa作用较单一，仅有促进凝血和炎症反应的作用。 （一）药物代谢动力学特点 NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服药，部分通过肾