骨肉瘤分子生物靶向治疗的研究进展
骨肉瘤分子生物靶向治疗的研究进展朱翔 董扬
作者单位：200233，上海交通大学医学院附属第六人民医院骨科
通讯作者：董扬
doi:10.3969/j.issn.1671-1971.2011.06.016
骨肉瘤是一种起源于间叶组织的恶性肿瘤，以能够产生骨样组织的梭形基质细胞为特征，系骨骼系统最常见的恶性肿瘤。多发于青少年，好发于血运丰富的长骨干骺端，其血行转移发生率高且早，进展迅速，容易出现复发和转移[1]。30年前，骨肉瘤仅限于手术治疗，截肢术占了大多数，大部分患者死于确诊后１年以内[2]。近年来，新辅助化疗的出现使患者的５年生存率大为提高[3]，保肢术逐渐取代截肢术，但骨肉瘤仍是一种病死率及致残率极高的肿瘤。骨肉瘤的远期临床治疗效果处于“瓶颈”状态，其复发及转移率仍较高。临床上未解的难题促进了对骨肉瘤发病机制和生物治疗研究的深入。基因治疗、免疫治疗和靶向治疗等生物治疗技术的发展为骨肉瘤的治疗开辟了新的道路。肿瘤分子靶向治疗，是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段)，来设计相应的治疗药物，药物进入体内后靶向性选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而较少作用于肿瘤周围的正常组织细胞[4]。生物分子靶向治疗的问世，不仅改变了传统化疗药物的治疗模式，而且提高了某些肿瘤治愈率。本文旨对骨肉瘤分子生物靶向治疗的最新研究进展作一综述。
骨肉分子生物瘤靶向治疗的特点
靶向治疗也称靶向给药系统(targeted drug delivery system，TDDS)，是指药物通过局部给药、胃肠道给药或全身血液循环，在特定的导向机制作用下选择性浓集、定位于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞内特定结构的给药系统。使治疗物质特异性地递送到特定的病变组织或器官，实现病变局部治疗的目的[5]。这一构想的实现将降低药物使用剂量和副作用，提高药物的治疗效率。骨肉瘤靶向治疗分为三个层次：骨靶向、细胞靶向和分子生物靶向。分子生物靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，它需要前两级作基础，针对骨肉瘤细胞里面的某一个蛋白质分子、核苷酸片段或者基因产物进行治疗。通过细胞融合、吞噬等方式达到细胞内特定的部位而发生作用。骨肉瘤分子靶向治疗主要有两方面[6]。一方面，分子靶向药物通过诱导肿瘤细胞分化或通过联合手术、放疗、化疗等传统治疗措施，提高患者５年总体生存率；另一方面，分子靶向药物通过延缓肿瘤进展，在提高生活质量的同时延长采用姑息性治疗方案的患者的生存期。
骨肉瘤主要的分子生物靶点
骨肉瘤好发于血运丰富的长骨干骺端，其血行转移的发生率高，且速度快。肿瘤血管比正常组织丰富，且比正常血管的通透性大，十分有利于肿瘤细胞的侵入。肿瘤新生血管不仅是吸取营养、增殖发展的主要途径，也是骨肉瘤脱离母体逃逸的重要通道。骨肉瘤的转移可发生在初始环节(癌细胞脱离母体)和终点环节(转移灶形成、再转移)。因此，骨肉瘤的分子生物靶点研究方向主要是肿瘤血管生成、转移因子。
一、环氧化酶2 (Cyclooxygenase-2，COX-2)
COX-2是催化花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，定位于染色体1q25.2，在正常组织中一般无明显表达，在炎症和肿瘤中高表达。COX-2的高表达与肿瘤血管形成增加、细胞凋亡减少、侵
万方数据
袭性增加和免疫抑制相关。骨肉瘤COX-2亦高表达，因此成为骨肉瘤预防和治疗的靶点[7]。Zheng 等[8]将小鼠COX-2 cDNA转入Saos-2细胞，发现过表达COX-2组比对照组肿瘤细胞减少50%～70%，并认为COX-2的过表达所导致的增殖可能与细胞周期G2-M阻滞有关。Rodriguez等[9]的研究表明，选择性COX-2和骨肉瘤肺转移相关，故使用其抑制剂对骨肉瘤肺转移的治疗有积极意义。
二、血管内皮生长因子(VEGF)
血管内皮生长因子(VEGF)是最主要的血管生成因子，其高水平表达是多种肿瘤转移和预后的独立指标。Oda等[10]的研究发现骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤患者血清中VEGF水平均较正常人高，尤其是尤文氏肉瘤。Charity等[11]的研究表明VEGF能特异性促进血管内皮细胞分裂、增殖及血管生长、侧支循环的建立，其表达水平与骨肉瘤肿瘤组织血管化程度及恶性程度呈正相关，Kaya 等[12]报道骨肉瘤肺转移患者血清VEGF水平明显高于无复发患者。这些都提示抑制VEGF可能抑制骨肿瘤的生长和转移。另外，作为VEGF分子作用形式的连接配体，VEGF受体(VEGFR)的研究也受到重视，尤其是VEGFR-2和CXCR-4。VEGFR-2限制性表达于血管内皮细胞，且在肿瘤血管生成中常常过表达，在肿瘤生长、浸润、转移中起重要作用。CXCR-4的表达和骨肉瘤的预后及转移有密切关系[13]，提示抗CXCR-4的药物可能成为治疗骨肉瘤的新靶点。
三、基质金属蛋白酶(MMP)
它属于基质金属蛋白酶，是一类与生理组织重构和血管化过程中细胞外基质分解相关的酶，主要功能是降解细胞外基质和基底膜，引起肿瘤浸润和转移，并参与血管内皮细胞的迁移和增殖、新生血管网形成等一系列病理生理过程，是肿瘤血管生成的关键因素之一。VEGF和MMP在肿瘤血管化中是最重要的促进因子。Seadel等[14]的研究表明抑制基质金属蛋白酶可以防止细胞外基质降解和基底膜破坏，从而抑制肿瘤血管形成，同时还可影响血管抑素的产生，起到抗肿瘤生长与转移的作用。Ojaimi[15]的研究证明MMP在骨肉瘤中高表达，可促进肿瘤生长，将其基因敲除后可降低骨肉瘤生长率。
四、胰岛素样生长因子受体1 (insulin like gro-wth factor receptor，IGF-1R)
IGF-1R在骨肉瘤细胞中的过量表达可使骨肉瘤化疗耐药，而特异性抑制IGF-1R可增加化疗的敏感性。Wang等[16]通过慢性病毒介导短发卡RNA 抑制IGF-1R的表达来下调Bcl-2和上调Bax的表达，从而增强化疗和放疗对骨肉瘤的敏感性。同时，IGF-1R能提高骨肉瘤细胞有丝分裂的活性，用针对IGF-IR的单克隆抗体或反义寡核苷酸能封闭这些受体，从而抑制细胞株体外生长，这可能成为骨肉瘤治疗的新的希望途径[17]。
五、埃兹蛋白(Ezrin)
细胞膜细胞骨架连接蛋白(Ezrin)既能参与细胞的生长，又可增加细胞的运动能力，导致肿瘤转移。Khanna[18]的研究发现在骨肉瘤的大鼠模型中，下调Ezrin表达可提高丝裂原活化蛋白激酶(MAI2K)信号通路，从而抑制肺转移。Salas等[19]在一项对埃兹蛋白的预后价值及其配体作用的研究中发现，37例骨肉瘤患者的骨肉瘤活检组织中埃兹蛋白表达的占62%，尤其是成软骨细胞性骨肉瘤，而软骨肉瘤则为阴性。另一方面，应用某些特殊的抗癌剂如雷帕霉素，通过减少埃兹蛋白的合成途径，有效减低了实验性肺转移的例数。
骨肉瘤的靶向抑制因子
骨肉瘤的生成是一个多因子参与的多步骤过程，从理论上阻止肿瘤生成的每一个步骤都可以阻止肿瘤组织的形成。骨肉瘤靶点抑制因子研究方向主要是针对肿瘤血管调控因子及肿瘤成骨、破骨相互作用等环节中进行。
一、色素上皮衍生因子(PEDF)
PEDF具有促进神经元分化、调节成纤维细胞周期等多种生物学特性。Cai等[20]的研究表明PEDF 可通过抑制VEGF和诱导内皮细胞凋亡而在骨肉瘤中表现出强力抑制血管形成作用，同时可促进细胞分化和增殖。Dass等[21]在动物体内实验中发现PEDF过表达导致骨肉瘤的肿瘤生长、浸润及转移受抑。
二、血管抑素(angiostatin，AS)与内皮抑素(endostatin，ES)
两者是目前公认的最强的肿瘤血管生成抑制剂。AS能特异性地抑制内皮细胞增殖和迁移，阻止血管发生，并可进入血液循环对远离肿瘤的部位产生作用。同时可防止转移灶的血管生成及肿瘤生长，抑制内皮细胞的增殖[22]。AS会导致内皮细胞凋亡，推测其抗血管生成作用可能通过释放
万方数据
细胞毒素来实现[23]。ES是1997年由O’Reilly在患血管内皮瘤(EOMA)的小鼠血清中分离出来的多肽。ES特异性地抑制内皮细胞增殖作用比AS更强，对正常的细胞、发生转化的细胞及瘤细胞无明显影响，且没有发现耐药现象。联合使用这两种抑制因子可以彻底根除小鼠体内的移植瘤。
三、骨保护素(OPG)
骨肉瘤细胞属于破骨细胞系，其特点是分泌破骨细胞诱导因子和活化因子NF-κB配体，故破骨细胞靶向治疗可能是骨肉瘤治疗的新方法。影响破骨细胞功能的主要有受体活化因子NF-κB配体、骨保护蛋白、双膦酸盐、Src抑制剂等。骨保护蛋白治疗是通过抑制溶骨带来的损害、减少破骨细胞数量，从而使肿瘤范围缩小达到延长生存率的目的，Lamoureux等[24]将双编码OPG的cDNA 转人鼠骨肉瘤模型中，发现OPG基因转染可以有效地阻止溶骨性破坏，降低肿瘤发生率和局部生长；转染后28d小鼠的生存率是对照组的４倍。然而，单独使用OPG并不能阻止肺转移。OPG不能直接作用于肿瘤细胞，而是与骨的微环境中受体活性NF-κB配体(RANKL)作用，从而使破骨细胞数量减少，抑制骨质溶解[25]。因此，OPG有望在骨肿瘤发展过程中封闭肿瘤增殖伴骨吸收这一恶性循环中发挥治疗作用。
骨肉瘤的分子靶向载体
靶向治疗研究的焦点是载体，寻找一种对肿瘤细胞有特异性的载体，将药物带到肿瘤部位，达到选择性杀灭的目的是靶向治疗的关键。目前应用于肿瘤基因治疗的载体，包括病毒载体和非病毒载体两大类。病毒载体虽然转染效率高，但其免疫原性、细胞毒性也较高。携带外源基因大小的受限和病毒滴度不易提高等问题促使国内、外学者对非病毒载体进行了大量研究，并取得了一些进展。非病毒载体虽然转染效率较低，但其安全、制备简单且可携带较大容量的外源基因[26]。
一、腺相关病毒(AAV)
腺相关病毒(AAV)能在辅助病毒存在的情况下有效地表达转移性DNA。腺病毒具有转染率高、插入外源性基因容量大、病毒滴度高等优点，已广泛应用于肿瘤基因治疗研究。Ganjavi等[27]利用腺病毒为载体把p53基因导入骨肉瘤细胞株，发现导入野生型p53基因的骨肉瘤细胞活性呈剂量依赖性下降，同时这种转导也大大增强了骨肉瘤细胞对顺铂和阿霉素的敏感性。近年来，对腺病毒载体进行改造或修饰，增强其感染或表达的靶向性，将其用于恶性肿瘤的靶向治疗，已成为备受关注的研究热点。
二、转铁蛋白-多聚乙烯亚胺(Tf-PEI)
这是一类非病毒载体性的多聚体转运载体。Nakse等[28]用经转铁蛋白修饰的阳离子脂质体转运p53基因后导入预先移植有骨肉瘤细胞的裸鼠体内，发现肿瘤停止生长且体积明显缩小至对照组的10%左右，同时还发现Bax基因转录活性与p53依赖的凋亡途径直接相关，即基因的激活也依赖于野生型基因的活性，并预测该方法将在骨肉瘤基因治疗中有重要作用。刘国辉等[29]使用Tf-PEI为载体，将小鼠IL-12基因靶向性导入体外培养的小鼠骨肉瘤细胞中，为进一步研究骨肉瘤体内靶向性的免疫基因治疗奠定了基础。
三、缺氧诱导因子-1/缺氧反应元件(HIF-1/ HRE)
缺氧是恶性肿瘤的共同特征，开发和利用肿瘤增缺氧已成为目前肿瘤靶向基因治疗的热点，HIF-1是直接对低氧作出反应的关键蛋白，HIF-I 通过与其靶基因中HRE结合，被认为是基转录信息传递的主要载体。王燕等[30]构建含HRE启动子的人反义VEGF真核表达载体，将其转染到骨肉瘤细胞系MG63，通过ELISA法监测其在缺氧条件下对肿瘤细胞VEGF表达的抑制作用，实验结果显示出其良好的缺氧靶向抑制肿瘤细胞VEGF表达的能力。吴强等[31]将靶向HIF-1的发夹状干扰RNA重组质粒转染到骨肉瘤Saos-2细胞，RT-PCR和Western 印迹结果显示HIF-1的表达均显著下调，从而证实靶向HIF-1基因的短发夹状siRNA可以有效阻断骨肉瘤缺氧耐受转导通路，抑制骨肉瘤细胞的生长，有望为骨肉瘤的临床治疗新的靶点载体。
骨肉瘤的分子靶向药物
近10年来随着肿瘤分子生物学的飞速发展，人类对恶性肿瘤的认识越来越充分。恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正逐渐被阐明。针对骨肉瘤细胞受体、关键基因、调控分子和激酶为靶点而发展的靶向药物也成为研究的热点[32]。骨肉瘤目前的靶点药物研究主要
万方数据
集中在抑制肿瘤血管生长并最终抑制肿瘤。
一、Dasatinib
Dasatinib是Src激酶活性的一种小分子抑制物，有望成为肿瘤治疗药物。有研究小组[33]评估了Dasatinib对12株人类骨和软组织肉瘤细胞系中的作用，发现其是通过阻断细胞迁移和浸润而抑制Src信号转导，并诱导骨肉瘤和尤文肉瘤的凋亡。用干扰RNA (iRNA)抑制Src蛋白的表达也可以诱导肿瘤细胞的凋亡，提示这些骨肉瘤细胞系的生存依赖Src活性。所以Dasatinib有可能通过阻止患者骨肉瘤细胞的生长和转移而达到治疗作用。
二、Mylotarg
Mylotarg在2000年成为第一个获批准上市的分子靶向治疗的单克隆抗体药物。以单抗为载体的靶向治疗与抗原的表达有关，对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞的作用弱或无作用。以单抗为载体的骨靶向研究中存在的最大问题是骨肿瘤表面的特异性抗原数量有限，导致与肿瘤细胞结合的药物单抗偶联物数量不足，影响对骨肿瘤细胞的杀伤作用。对由于长期使用甲氨蝶呤而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单抗甲氨蝶呤偶联物显示较强的杀伤作用。
三、EDA-A
EDA-A是新近分离出来的肿瘤坏死因子超家族成员，可与其受体XEDAR相结合。Chang等[34]报道，经导入表达EDA-A的腺病毒载体可以通过激活半胱天冬酶，阻滞肿瘤细胞停滞于G0/G阶段而诱导细胞凋亡。EDA-A还能以半胱天冬酶依赖的方式上调碱性磷酸酶的表达，故EDA-A也有望成为骨肉瘤分子靶向的治疗药物。
综上所述，尽管骨肉瘤的临床疗效在过去的30年已取得了很大的提高，但目前离完全治愈骨肉瘤仍有不小差距。骨肉瘤分子生物靶向治疗研究已取得一定进展，但目前绝大多数仅限于实验阶段，与临床应用尚有相当长过渡时期。相信随着对肿瘤生长、侵袭性的分子水平实验研究和临床研究，尤其是化疗耐药性、基因治疗和分子靶向治疗临床研究应用的进展，分子遗传学的发展及多学科的交叉整合会使骨肉瘤的治疗取得不断进步。新的抗肿瘤血管生成治疗、肿瘤靶向治疗以及肿瘤耐药问题的解决，将为骨肉瘤的治疗提供新的、更为有效的综合治疗方法，也将为治疗骨肉瘤疗效的突破带来新的希望。
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(收稿日期：2011-05-03)
《中国骨肿瘤骨病》网站及稿件远程采编系统
https://www.wendangku.net/doc/cd5583984.html,
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骨肉瘤分子生物靶向治疗的研究进展
作者：朱翔， 董扬
作者单位：上海交通大学医学院附属第六人民医院骨科,200233
刊名：
中国骨肿瘤骨病
英文刊名：CHINESE JOURNAL OF BONE TUMOR AND BONE DISEASE
年，卷(期)：2011,10(6)
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