象福尔摩斯一样寻求病因之二

象福尔摩斯一样寻求病因之二

患者，女，62岁。因右下第二磨牙牙周治疗后牙龈出血来医院急诊就诊。在这之前的5个小时中，虽然采用压迫和冰敷，但出血仍然持续。病人回忆大概6个月之前有相似的情景，也是牙周治疗后，稳固并持续加压6小时，出血才停止。她自述无擦伤、鼻出血、直肠出血、血尿、虚弱、疲劳、头昏眼花、发热、关节痛、呼吸困难、黄疸、腹痛，背痛、皮疹和思维混乱等表现。

既往病史：高血压、腿部深静脉血栓（20年前）、眼睑整容术，没有出血并发症（20几岁时）、左膝半月板损伤关节镜修复，没有出血并发症（1年前）、自然阴道分娩

社会史：吸烟史（已戒烟30年）、很少饮酒
家族史：父亲62岁死于肺癌，母亲88岁体健，哥哥57岁诊断出结肠直肠癌，没有血液相关疾病的家族史
药物和过敏史：噻嗪类利尿剂、看牙医前2小时服用阿司匹林片剂、无过敏史

查体结果：巩膜无黄染、口腔:右下侧第二磨牙慢性渗血，无黏膜撕裂，无口腔瘀点，大庖，溃疡。甲状腺触诊正常。胸部听诊叩诊音清晰。心脏：心率心律正常，无分裂音、摩擦音体征，心率80
血压128/76。腹部和直肠：腹部柔软，无肿块或脏器肿大，直肠检查潜血阴性。淋巴结：颈部，锁骨上及腋窝淋巴结无病理改变。腿：温暖，毛细血管再充盈迅速，无杵状指，苍白病，水肿，无出血点和擦伤。

会是什么病呢？

本例就症状来说无比简单，就是两次牙龈出血（牙科治疗时），既往无其他出血病史。如此简单的病例，让头脑无比简单的中医来诊断如何？可以肯定，他们会说是脾的问题，“脾不统血”嘛，或脾胃素虚，或脾胃因饮食所伤，或劳倦思虑伤脾，或久病耗伤脾气等等，使脾气虚弱，运化失司，气血生化无源，气血虚亏，固摄无力，所以，血逸脉外而致出血。中医辨证的本质就是如此全无根据的胡说八道。

现在我们分析第一个问题：本例出血性疾病是获得性的还是遗传的？这个问题非常简单，是获得性的。因为病人以前经历过止血的挑战，包括生孩子、关节手术、美容手术等，都没有出血不止的情况。提示本次出血为获得性的血液病。

第二个问题：本例出血不止，是凝血因子还是血小板的问题？这是两大类出血病因（还有一类是血管因素）。仅仅从临床症状体征来初步分析的话，象黏膜与皮肤的出血，如鼻出血、月经过多、或牙龈出血（如本例），多是初级止血障碍引起的，如血小板疾病和血管性血友病；而无缘无故的血肿和深部组织血肿多是凝血因子缺乏紊乱所致，如血友病

。因子VIII抑制剂是一种后天的凝血因子紊乱，也可以表现为黏膜与皮肤的出血。血管创伤后血小板和凝血障碍出血的时机也是不同的，血小板异常时出血会在创伤之后立即发生，而凝血因子紊乱的出血是经常延迟出现。

如前分析，本例以血小板疾病、血管性血友病和因子VIII抑制剂的可能性较大。在鉴别这三个病之前，我们可以先排除其他一些常见出血性疾病如：1、严重肝病，因为可以导致各种凝血因子合成障碍和血小板减少，可以表现为出血。但是，患者并没有肝病史和相关支持证据。2、尿毒症晚期因为血小板功能降低以及因子VIII缺乏也可以出血，但是，尿毒症是很容易排出的。3、遗传性血小板减少症（如bernard-soulier综合症），这是一组包括16种左右的遗传性出血性疾病，如前所述，本例不考虑遗传性疾病，这使我们免去很多复杂的遗传分子学的检查。4、患者是女性，所以，血友病中的A（因子8缺乏）和B型（因子9缺乏）均可排除，又因为并非自幼发病，且出血性质不符，又可以排除遗传性XI因子缺乏。5、V因子变异是诱发患者血栓形成，而不是出血，排除。

血小板减少是最常见，也是最容易排除的，因为患者的血小板并不少。因此，现在只需要鉴别血管性血友病和因子VIII抑制两种情况。说到这里，有必要介绍这个大名鼎鼎的因子VIII了。然而，也只能是极其简单的介绍，因为完整介绍的话，可以写一本书------这，才真正是“博大精深”。

Ⅷ因子是血浆中的一种糖蛋白，中文叫“抗血友病球蛋白”，它由两部分组成：凝血活性部分的Ⅷ∶C，和VW因子（VWF）。Ⅷ∶C由肝脾或单核细胞所合成，受X性染色体遗传控制，Ⅷ∶C活性降低导致血友病甲，为性染色体隐性遗传。而VWF由内皮细胞、巨核细胞及血小板合成，由常染色体遗传，它主要是作为一种粘附分子在血小板和受损血管内皮之间起桥梁作用。VWF减少或结构异常会导致VWD，即血管性血友病。

血管性血友病因为VWF的减少导致因子VIII活性减低；由于某些自身免疫的原因血液中存在抑制因子VIII的自身抗体会引起同样的结果，这叫“获得性血友病”。二者均会导致APTT（活化部分凝血活酶时间）的延长。患者的APTT确实延长了，那么，如何进一步将二者区别开来？

因子VIII活性的降低，多聚体凝胶电泳中出现低水平的vWF等试验确定了“获得血管性血友病”的诊断。将健康人血浆和患者的进行混合来测定APTT，如APTT仍延长标明患者血液中有抗体存在。若APTT被纠正，说明仅仅是患者的凝血因子缺乏（Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ等因子）。这一试验排除了因子VIII抑制物存在的可

能性。事情至此，并没有结束。

“获得血管性血友病”的原因又是什么呢？主要是血液中存在抗vWF活性的抑制物，最常见的就是IgG，一种免疫球蛋白，通俗讲就是抗体。肿瘤细胞也可以吸附vWF。患者又是老年人，并有贫血，我们自然会想到肿瘤性疾病。

作骨髓穿刺检查是自然的选择，这是一个象抽血化验一样安全的常规检查，但是中国患者很恐惧，因为中医把骨髓看得比血液更宝贵的多。骨穿结果，浆细胞异常增多，达到20%。再做免疫蛋白电泳，IgG-κ轻链阳性。确定最后诊断为“多发性骨髓瘤”。因果关系是多发性骨髓瘤（IgG型），导致获得性血管性血友病，导致出血。与“脾不统血”“气亏血虚”什么的没有鸟相干。

明确诊断后，患者接受了基于证据的化疗方案（沙利度胺+地塞米松），4个月后，她的IgG水平，aPTT，因子VIII的活性，血管性血友病因子(vWF)抗原水平及瑞斯托菌素辅因子活性全部恢复正常。在随后的2年中，她的IgG水平缓慢上升，但没有出现明显的获得性血管性血友病因子(vWF)的表现。她又接受了牙周治疗，而且由于急性胆囊炎还接受了腹腔镜胆囊切除手术，均没有出血并发症。