药物化学课件5

log1/c=-0.45(±0.10)logP+5.67(±0.16)COOH

CH

O ＝RCONH －C H －C H

S

C

CH 3CH 3

原来设计时将R 尽量用庞大的基团，以便使四员环的内酰胺稳定不致裂解水解，但基团庞大则亲脂性增高，不利于抗菌作用，从定量构效关系可见对药物设计的助益。

第八节

代谢转化

药物或毒物进入体内，大多经酶的催化进行化学变化，成为水溶性化合物排出体外。在一系列化学转化中，有的代谢产物具有高度活性(包括毒性)的化合物，有的产物不具活性，有毒化合物转化为无活性的化合物，便产生解毒的效果。

8.1 羟化反应

氧化是代谢转化常遇的反应，其中氧化的一种方式为将碳所连接的氢原子氧化为羟基。在脂肪族碳链中，羟基可引入在碳链的末端，也可引入在碳链末端旁边的碳原子上，也可发生在烯丙基(如司可巴比妥的羟化)或苄基。

戊巴比妥羟化 司可巴比妥羟化

甲磺丁尿环上的甲基可代谢转化为羟甲基，于是失去活性。如将这甲基改变为氯，就可增加代谢的稳定性，从而延长对糖尿病的治疗作用。

C N

N O

O

O C 2H 5

C H －C H 2－C H

C H 3

O H

H

H

H

H

C

N

N O

O C H －C H ＝C H 2C H 3

C H －C H 2－C H 2－C H 3

O H O CH 3

芳环在代谢过程先成环氧化合物，再裂环成酚。苯环上如有NH 2、CH 3、OCH 3等推电子基团，氧化便加速，转化产物以对位羟基化合物占优。苯环上如有NO 2、CONH 2、COOH 等拉电子基团，代谢氧化便减慢。苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发生在远离取代基的位置。

CH 3

CH 3

O CH 3

O

CH 3

8.2 脱烷基反应

烷氧基代谢转化成羟基，脱烷基实际经过氧化为羟基化合物的中间步骤。

R 1O CH 2R R 1

O CH R 1OH +R 2

CHO

OH

可待因的苯环上甲氧基代谢转化为羟基

SO 2NHCONHC 4H 9

CH 3

SO 2NHCONHC 4H 9

2

甲磺丁尿

SO 2NHCONHC 4H 9

Cl

氯磺丁尿

CH 3O

OH O N －C H 3

N －C H 3

O OH

HO

氨基上的取代甲基也以同样机理脱去

RNHCH 32RNH 2+HCHO

英苄胺(Encainide)代谢转化时先脱去氧上的甲基，成为O －去甲英苄胺(ODE)，后者抗心律失常作用比英苄胺更强，继而再脱去氮己环上的甲基，成为N －去甲英苄胺(NDE)，仍有与英苄胺相似的抗心律常作用。

CONH

CH 3O

CH 2

N

CH 2

CH 3

N

CH 2

CH 3

CONH

CH

2

HO

英苄胺

ODE

HO

CONH

CH 2

N

CH 2

H

NDE

抗抑

郁药米帕明(imipramine)代谢转化脱去氨基上的甲基，成为去甲米帕明(desipramine)，活性更有增强，也可环上第2位氧化为羟基。

吸烟时吸入烟草中的烟碱，既可脱去氮上的甲基，也可使吡咯烷环破裂氧化，最终形成亚硝基化合物而诱发肺癌。

NNN

烟碱

O

N －C H 3

NO

N

N

N NO

H

N N

N

CH 3

N

8.3 醇的氧化

仲醇可代谢转化为酮，伴随着药理作用减弱。雌二醇分子中引进17α－炔乙基取代，就增加空间位阻，使近侧羟基的代谢氧化减慢，因而17α－炔乙基雌二醇是强效雌激素作用药物。

HO

OH

C CH

伯醇经脱氢酶的催化代谢转化为醛化合物。甲醇脱氢后为甲醛，后者有高度活性，可与体内有关生命活动的氨基化合物缩合，因而有很高毒性，从而有致命或致盲的毒性。乙醇代谢转化为乙醛。乙醛的化学活性或毒性虽不及甲醛，但可与儿茶酚胺、氨基等活性化合物缩合，从而产生焦虑。烦燥等毒性症状。例如乙醛与色胺或色氨酸缩合形成环状化合物四氢哈尔满(tetrahydroharmane)。

色氨酸 色胺

8.4 氮化合物的氧化

氨基或杂环上的氮代谢氧化可生成氮氧化物，羟胺、羟胺酸(RCONHOH)等化合物，这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、致癌等作用，或导致变性血红蛋白的产生。芳香胺的邻位如有并环，氧化受到阻滞。2－萘胺有致癌作用，而1－萘胺无致癌作用，就因后者不易氧化成毒性产物。利多卡因环上两个邻位甲基产生位阻，氨基难以氧化，因而没有致癌作用。

醋氨酚、非那西丁以及若干局部麻醉药与抗心律失常药的氨基都可在体内羟化，醋氨酚的肝脏毒性由于氧化，非那西丁的羟胺产物对大鼠有致癌作用。

非那西丁

NHCOCH 2N(C 2H 5)2CH 3

CH 3

C 2H 5O NHCOCH 3

醋氨酚

NCOCH 3

NHCOCH 3

利多卡因

抗组胺药氯环嗪环上的氮转化为氮氧化合物后，抗组胺作用减弱，但抗疟药米帕林(mepacrine)与阿莫地喹经类似氧化后，抗疟作用增加。

CH 3

CH 3

N

Cl

OCH 3

N

Cl

OCH 3

HN CH(CH 2)3N(C 2H 5)2

N(C 2H 5)2CH(CH 2)3

HN

多巴胺等的代谢氧化脱去氨基，成为醛，再氧化为酸。

HO HO

CH 2CH 2NH 2

HO HO

CH 2CH

OH

NH 2HO HO

CHO +NH 3

8.5 硫化合物的氧化

杂环类药物的环上硫原子代谢氧化可生成亚砜或砜化合物。氯丙嗪代谢转化为亚砜，而硫利达嗪(thioridazine)转化为砜化合物。

S N SCH 3

CH 2CH 2

O 2N 3

消炎药舒林酸(sulindac)代谢转化为相应砜化合物，便失去活性，但也可还原为硫醚化合物，却是真正的活性化合物。

Z=SO 2CH 3 无活性

Z=SCH 3 有抗炎活性Z=SOCH 3 舒林酸CH 3

CH 2COOH Z

F

脱硫反应也属硫的氧化范畴。硫原子先羟化，然后脱硫而转变为羰基化合物。例如硫喷妥代谢为戊巴比妥。

R 1

C R 22

R C 1

R 2

R C 1

R

N

N

O O

C 2H 5

CH(CH 2)2CH 3CH 3

H H H H N

N

O O S

C 2H 5

CH(CH 2)2CH 3CH 3

8.6 还原反应

碳碳双键在代谢转化中可还原为饱和化合物。前列腺素E 1的C 13-C 14双链还原后，生理作用减弱。

酮类药物华法林(warfarin)的羰基还原后，活性就降低。类似药物苯丙香豆素(phenprocoumon)不带羰基，就不发生代谢还原反应因而作用时间延长。

O

CH

CH 2COCH 3OH

O

O O

CH

CH 2CH 3

华法林 苯丙香豆素

硝基可还原为羟胺，羟胺能产生毒副作用，已如前述。氯霉素的副作用可能由代谢后产生。

NO 2

CH CHCH 2OH OH

NHCOCHCl 2

8.7 水解反应

酯或酰胺类药物的代谢途径包括酯键或酰胺键的水解。抗药性的细菌产生β－内酰胺酶，将青霉素的内酰胺水解，从而使药物失效。

强效镇痛药芬太尼(fentanyl)代谢转化不但可脱去氮上取代的苯乙基，也可将酰胺水解。

H

N

CH 2CH 2C 6H 5

N

N

COOCH 2CH 3

N

CH 2CH 2C 6H 5

H

N N

COOCH 2CH 3

水解

芬太尼

NH CO C(CH 3)2

S

CH

CH CONH R CH COOH

H 2O

R CONH CH

S

CH

C(CH 3)2

8.8 乙酰化反应

磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基上进行乙酰化。普鲁卡因胺的乙酰化代谢产物仍保持与原药相近的抗心律失常作用，但更稳定。这样，普鲁卡因酰胺的抗心律失常作用部分由代谢产物所产生。普鲁卡因胺长期服用可诱发红斑狼疮，但不带游离氨基的代谢产物不致引起红斑狼疮综合症。

NH 2

CONHCH 2CH 2N(C 2H 5)2

CONHCH 2CH 2N(C 2H 5)2

CH 3CONH

8.9 甲基化反应

儿茶酚胺通过儿茶酚胺转甲基酶的作用，环上间位羟基进行甲基化而代谢转化。利用这性质，将儿茶酚胺的间位羟基改造为羟甲基，甲基化反应受阻，药物的效用便延长。沙丁胺醇(sulbutamol)有效地扩张支气管，作用持续达4小时，远比异丙肾上腺素作用强并更持久。

2NHC(CH 3)3

HO

HOCH 2OH

8.10 缩合反应

代谢转化的最终目的是将外来物质变为水溶性，以利排泄，所以如前述官能团变化后，便和葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸等缩合。

水杨酰胺的羟基与葡萄糖醛酸缩合，成为葡萄糖醛酸甙。治疗艾滋病药物齐多夫定或其叠氮基还原为氨基产物也可与葡萄糖醛酸缩合。

OH

OH CO OH

O

O

H O NH 2N

N

CH 3

O O

H O

NH

2

HO

N N

CH 3

O O H H O O

N

N

CH 3

O

H OH

OH CO OH

O

O

H O O

N N

CH 3

HO

O

N 3

还原

还原

N 3

缩合

水杨酸或对氨基水杨酸则由其羧基与甘氨酸或谷氨酰胺的氨基缩合。

2

COOH

OH

CONHCHCH 2CH 2CONH 2

2

OH

COOH CONHCH 2COOH

OH

2

谷胱甘肽(Glutathione)带有巯基，可加成至药物分子的亲电中心。降血脂药氯贝特(clofibrate)的酯先水解，再与谷胱甘肽缩合。

O

C(CH 3)2COOC 2H 5O

C(CH 3)2CO S CH 2CHCO NHCH 2COOH

H 2NCHCH 2CH 2CONH COOH

8.11 结构修饰改变代谢转化的速率

如果一个药物经代谢转化促使药理作用消失，结构修饰倘能阻滞代谢转化，便能延长药物的药效。肾上腺素β受体拮抗剂美托洛尔(metoprolol)有降低血压、减慢心率等效应，但因甲氧基的甲基在代谢转化时很易脱法，药物作用持续不长。将甲基的1个氢改换成环丙基，成为倍他洛尔(betaxolol)，则因环丙基的位阻作用，氧上烃基的代谢脱除速率大为减缓，药理作用便延长。

CH 3OCH 2CH 2

OCH 2CHCH 2NHCH(CH 3)2

OH

CH 2OCH 2CH 2

OCH 2CHCH 2NHCH(CH 3)3

OH

消炎镇痛药双氯芬酸(diclofenac)苯环对位的氢易被代谢氧化转变为羟基，因而在人体内半衰期只有1小时左右，作用很快消失。结构修饰将邻位取代的1个氯迁移到对位，成为芬氯酸(fenclofenac)，对位已被氯占去，已无氢可氧化，代谢转化受到阻滞，因而芬氯酸半衰期在20小时以上。

NH

OH Cl

Cl

O Cl O

OH

O

双氯芬酸 芬氯酸

另一方面，结构修饰也能有意识地加速药物的代谢转化，而缩短药效。胺碘酮(Amiodarone)是抗心律失常药，但对肝脏、肾脏、肺脏有毒性，长期用大剂量治疗的患者曾发生死亡病例。将呋喃环上的丁基侧链改造为甲氧羰甲基，因为酯很易水解，但仍保有抗心律失常作用，成为短效药物。

I

C

I

OCH 2CH 2N(C 2H 5)2

O

O O

CH 2CH 2CH 2CH 3

O

I

C

I

OCH 2CH 2N(C 2H 5)2

CH 2C OCH 3

胺碘酮 ATI －2001

第9节 药物潜优化

利用药物的代谢转化原理，将药物结构进行某种改造, 借以改变其物理化学性质，以有利于吸收分布。待其到达体内作用部位后，又经酶的作用，脱去引入的保扩基团，恢复其原来结构，于是可与受体结合，发挥作用。这种结构改造手段， 称为药物潜优化。有保护基或经改造的化合物，其本身不一定有药效，但在体内易于代谢转化为原药，称为潜药(prodrug)。

9.1 增加水溶性

有些药物不溶于水，应用不便，引入羧基，磺酸基等酸性基便很易形成水溶的盐，或引入氨基带碱性基团，与酸也可生成水溶性盐，于是都可以其水溶液制成针剂。引入羟基也可增加水溶性。引入的基团在体内很易代谢脱去，恢复原来的结构。甾体药物泼尼松龙(prednisolone)不溶于水，但利用其侧链上羟基，可引入水溶性基团。

HO

CO

CH 2O R

OH

O

R=H 浓尼松龙

R=COCH 2CH 2COONa 潜药R=CO

SO 3Na

鬼臼毒素依托泊甙(etoposide)是抗癌药，因其水溶性太低而临床应用受阻，将苯环

第4位羟基转变为磷酸酯，成为etopofos(BMY-40481)，便成水溶性潜药。

CH 3O

OCH 3O O O

O

O

O OH HO

O

O CH 3O

O CH 3O OH HO

O

O

O

O

O

CH 3O OCH 3

3H 2

依托泊甙 BMY －40481

9.2 增加脂溶性

有些药物的脂溶性较低，不易渗透细胞膜而吸收，例如半合成青霉素氨苄西林的生物利用度只有33％，只好加大剂量，而在结肠内浓度过高易引起腹泻，如将羧基酯化为特戊酰氧甲酯，成为匹氨西林(pivmecillin)，或制成酞乙叉酯巴坎西林(bacampicillin)，便能有效地吸收，而到达作用部位后，又很易水解面恢复成氨苄西林。

C 6H 5CHCONH

2

33R=H 氨苄西林

R=CH 2OCOC(CH 3)3匹氨西林

R=CH 2CH 2O

O 巴坎西林

抗艾滋病药物齐多夫定的半衰期较短，且不易渗入脑组织。如用1,4-二氢1-甲基烟酸将其糖上第5位羟基酯化，则因增高脂溶性而有利于渗入脑内，更因在体内经酯酶水解作用逐渐进行，可起长效作用，最终在体内水解为齐多夫定而发挥治疗艾滋病的作用。

H O O

N

N O

HOCH 2

N N COOCH 2CH 3

O

N 3

N

N

CH 3

O O

H

潜药 齐多夫定(原药)

巴氯芬(Baclofen)有助于防治癫痫，但因其高度亲水性，给药后能进入中枢神经的还不到1％，设计对氨苯基3-四氢吡咯为潜药，即能屏蔽药物的极性。它在体内经羟化等一

系列反应，仍可变回巴氯芬。

NH 3

Cl

NH 2CHO

COOH

诺氟沙星(Norfloxacin)是强效的合成抗菌药物，对革兰氏阳性菌与与阴性菌均有抗菌作用，但口服吸收并不完全，可能由于可形成两性离子之故。如将羧基改变为醛基，在体内可通过酶的作用氧化为酸。这醛化合物在体外对大肠杆菌的作用不强，但在体内有强大的抗菌作用，口服以后，血浆内的诺氟沙星浓度比原药更高。

N

N

H N F

CHO

2H 5

O

O

N 2H 5F COOH

H N

N

诺氟沙星

普萘洛尔等β－受体拮抗剂可降低眼压，但因可产生心血管及呼吸系统等副作用，不能直接用于滴眼剂以治疗青光眼。如将醇氧化为酮，可免除这类副作用，而在虹膜、睫状体内可将酮还原为醇，仍可产生眼压降低作用，但酮化合物不稳定，再转变成肟，可用于治疗青光眼。

CH 2NHCH(CH 3)2

C N OCH 2

OCH 2

CH CH 2NHCH(CH 3)2

普萘洛尔 潜药

9.3 改变酸碱性

乙酰水杨酸即阿司匹林的酸性可刺激胃粘膜，羟基上的乙酰基在血浆内也很易水解，因而半衰期很短，将羧基与乙酰潜优化，制成非酸性的原酸酯，便可避免对胃粘膜的刺激性，但在体内仍可水解为乙酰水杨酸而发挥药效。

OCH 3

CH 3

O C O C

O

OC(CH 3)3

CH 3

O C

O O

(CH 3)3OH

+ COOH OCOCH 3

Brontril

9.4 增高选择性

皮质酮类药物制成半乳糖(或其他糖)甙，糖的分子大，且带有多个羟基，使水溶性增高，脂溶性降低，口服后在胃内和小肠内不会吸收。到达结肠后，寄生该处的细菌将糖甙水解，释放原药，于是药物选择性分布在大肠，治疗该处的炎症。

O

O CH 2CO

HOCH 2

OH

OH

HO O

OH

5-氟尿嘧啶有抗癌、抗菌、抗真菌等作用，但其毒性较高。人体细胞对多肽有识别能力，只摄入对本身生化作用有用的多肽，但细菌缺乏识别能力，对众多的肽链都有亲和力而摄入细胞内，因而如将5－氟尿嘧啶连接一个多肽，这多肽化合物可摄入细菌细胞，而不能进入人体细胞。进入细菌细胞后重又分解而释出5-氟尿嘧啶，因而对细菌有毒性而对病人无毒性。

N H N O

F

O H N

H N

O F

O

NH 2-CH-CONH-CH-COOH

CH 3

5-氟尿嘧啶

连接二肽