中药单体姜黄素超分子抗肿瘤复合物的筛选及评价
中药单体姜黄素超分子抗肿瘤复合物的筛选及评价
姜黄（Curcuma longa L.）、郁金（Curcuma rcenyujin Y,H.Chenet C.Ling）和莪术（Curcuma zedoaria（Christm.）Rosc.）均为姜科植物。中医认为姜黄能行气、散风活血、通经止痛;郁金能活血止痛、行气解郁、清心凉血、利胆退黄;莪术具有行气解郁、破瘀、止痛的功效。
三者的药理活性集中表现为抗肿瘤、抗真菌、抗炎、降血脂、利胆、保肝和抗血栓形成等。姜黄素是从姜科植物姜黄、郁金、莪术根茎中提取得到的一种植物多酚,研究表明,其具有抗肿瘤、降血脂、抗溃疡、抗炎、抗菌、利胆等药理作用。可见,姜黄素是姜黄、郁金、莪术中发挥药理作用最重要的药物活性成分（Active pharmaceutical ingredients,API）,其最显著的优势是无明显的毒副作用。尽管姜黄素对人的安全剂量高达12 g/天,但是姜黄素极低的水溶性和生物利用度
使其应用受到限制。
药物共晶和共无定形是API与生物相容性小分子前体（Co-amorphous
former,CAF;Co-crystal former,CCF）（而非高分子聚合物）以氢键、范德华力等非共价作用力结合而成的超分子体系,其不改变API分子本身的化学结构,使
其保持原有药理活性,但能改善API的溶解度、溶出速率、生物利用度等性质,
故在改善API理化性质的研究领域备受关注。本论文以中药单体姜黄素为模型分子筛选共晶等超分子复合物,以其抗肿瘤作用为目标,探索姜黄素与CCF之间不
同作用方式对其性质的影响,包括溶解度、溶出速率、与BSA的结合规律、体内药代动力学、体外细胞毒性。
该研究将现代晶体工程学的方法和理论应用到对传统中药有效单体成分的．
不良理化性质改善的研究中,为将姜黄素共晶等超分子开发为具有明确抗肿瘤机制的复合物体系奠定理论基础。第一部分基于姜黄素的超分子复合物的筛选及理化性质评价目的:以姜黄素为模型API,筛选基于姜黄素的共晶或共无定形超分
子复合物,改善姜黄素的溶解度、溶出速率等理化性质。
方法:以姜黄素为API,以小分子有机酸、氨基酸、酰胺类和哌嗪类等化合物以及具有药理活性的其它API（Ⅱ）为CCF,采用溶剂辅助研磨法筛选共晶或共无定形超分子;应用X-射线粉末衍射（Powder x-ray diffraction,PXRD）、差示扫描量热（Differential scanning calorimeter,DSC）、热重（Thermogravimetric analysis,TGA）、场发射扫描电镜（Field emission scanning electron microcopy,FESEM）、红外光谱（Infrared radiation,IR）、固态核磁（Solid state nuclear magnetic resonance,ssNMR）等技术对超分子复合物进行表征;并分别采用饱和溶解度法和桨法测定复合物的溶解度和体外溶出速率。结果:联合PXRD 和DSC分析,确定筛选出API-CAF共无定形一个:姜黄素-哌嗪共无定形;API-CCF 共晶两个:姜黄素-哌嗪和姜黄素-异烟碱共晶;API（I）-API（Ⅱ）共晶一个:姜黄素-没食子酸共晶。
IR和ssNMR分析结果表明,姜黄素-哌嗪和姜黄素-异烟碱共晶超分子复合物中的氢键类型为C=O???H-N,其中C=O来源于姜黄素,N-H来源于哌嗪和异烟碱;而姜黄素-没食子酸共晶中则存在源于姜黄素的酚O-H和没食子酸C=O的C=O???H-O氢键。体外溶出结果表明,共晶的溶出速率与姜黄素单体相比有较大提高
（P<0.05）。
结论:姜黄素共晶复合物能有效的改善其体外的溶解度、溶出速率,姜黄素共第二部分荧光光晶超分子复合物的筛选在提高其体外理化性质方面有较大潜力。．
谱法和DFT理论计算研究姜黄素超分子复合物与牛血清白蛋白的相互作用目的:在生理p H条件下,对姜黄素单体及其共晶超分子复合物与牛血清白蛋白（Bovine serum albumin,BSA）的作用机制进行研究,从分子水平探索姜黄素形成共晶超分子后与姜黄素单体相比,其与BSA的结合规律发生的变化及原因,为深入研究基
于姜黄素的超分子复合物在体内的储存、运输、作用机理提供参考。
方法:采用荧光光谱技术,辅助紫外光谱和密度泛函理论（Density
functional theory,DFT）模拟计算,研究人体生理pH条件下姜黄素与BSA和姜黄素-CCF超分子复合物与BSA的相互作用,通过绘制298、310和315 K温度下Stern-Volmer和修正的Stern-Volmer曲线并进行相关计算,确定各自的荧光猝
灭机理,测定结合常数、结合位点数及热力学参数。结果:姜黄素、姜黄素-哌嗪和姜黄素-异烟碱共晶随着温度的升高,其与BSA的结合常数Kb减小,说明猝灭过程为静态猝灭;而姜黄素-没食子酸共晶的Kb值随温度
的升高逐渐增大,但其猝灭常数随温度的升高呈降低趋势,推测猝灭过程为动态
猝灭伴随静态猝灭;热力学函数的计算表明,姜黄素、姜黄素-哌嗪和姜黄素-异烟碱共晶与BSA结合依靠氢键和/或范德华力,而姜黄素-没食子酸与BSA的结合过程中,疏水作用力起主要作用;通过比较姜黄素及其复合物与BSA的
Kb可知,CCF的引入影响了姜黄素与BSA的结合。
DFT计算结果显示,与色氨酸-（姜黄素）相比,色氨酸-（姜黄素-哌嗪）复合物
中氢键变得更弱,姜黄素-哌嗪超分子与BSA结合能(-17.9
kJ·mol-1)比姜黄素(-26.1 kJ·mol-1)弱,此结果与荧光光谱实验结果一致。结论:基于姜黄素的API-CCF超分子的形成可能改变姜黄对结合,不同,CCF从而对其体内的运输产生影响,的结合机制及结合力BSA素与
的程度和方式均有影响。
此研究从分子水平上模拟药物共晶在体内的运输过程,对于阐明药物共晶的作用机制、药代动力学以及生物大分子与药物小分子的相互作用的化学本质具有重要意义。第三部分姜黄素及其复合物体外细胞毒性评价及UPLC-MS/MS法测定大鼠体内药代动力学目的:建立姜黄素及其复合物的体内浓度的UPLC-MS/MS测定方法,对姜黄素及其复合物的体内药代动力学进行评价;以其抗肿瘤活性为研究对象,评价超分子复合物的抗肿瘤特性,从而建立基于姜黄素超分子复合物的抗肿
瘤模型。
方法:采用UPLC-MS/MS法测定血浆中姜黄素的浓度,对姜黄素和共晶复合物进行大鼠体内药代动力学研究。通过MTT法,对姜黄素及其复合物作用于人结肠癌细胞（HT-29）、肺癌细胞（A549）和肝癌细胞（Hepg）的细胞毒性进行评价。
结果:与姜黄素单体相比,共晶复合物的药代动力学参数Cmax、
Tmax、AUC0-t以及AUC0-∞均有显著性改
善（P<0.05）,其中Cmax增加约30倍,Tmax缩短约6倍,生物利用度提高超过6倍。姜黄素与没食子酸形成共晶后,共晶中没食子酸的药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0-t以及AUC0-∞与没食子酸单体相比有所降低,但结果没有统计性差异。
由MTT实验结果表明,姜黄素-哌嗪和姜黄素-异烟碱共晶对HT-29、A549和Hepg 细胞的抑制率均大于姜黄素,但结果没有统计性差异。姜黄素-没食子酸共晶对
A549细胞的抑制率在高浓度时呈现高于姜黄素的趋势（结果无显著性差异）,而
对另外两种细胞的抑制率较姜黄素低。
、Cmax姜黄素共晶超分子的筛选在提高其药代动力学参数:结论
Tmax和生物利用度方面有较大应用潜力;姜黄素超分子的癌细胞抑制率随CCF种类的不同、细胞种类的不同而显示不同的规律。中药单体作用机制的复杂性和多靶点性使得其在不同细胞中不同作用机制的研究存在难度,本实验的结论为这一研究提供了思路,也为基于姜黄素超分子体系抗肿瘤模型尤其是姜黄素-API（Ⅱ）复合物的进一步研究指明了方向。
抗肿瘤中药研究现状
抗肿瘤中药研究现状 【摘要】中药因具有活血化瘀、清热解毒、扶正固本等功效而发挥抗肿瘤作用，可作用于肿瘤发生、发展的多个环节，具有多靶点、多环节、多效应的特点。主要从中药诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、逆转肿瘤细胞多药耐药、抑制肿瘤细胞侵袭转移等方面对中药抗肿瘤作用及其机制研究现状进行综述。 【关键词】中药；抗肿瘤作用；作用机制 恶性肿瘤是危害人类生命和健康最严重的疾病之一。中药可作用于肿瘤发生、发展的多个环节，具有多靶点、多环节、多效应的特点，其在抑制、杀伤肿瘤细胞、改善症状与体征，以及减轻放化疗不良反应、延长患者生存期等方面发挥重要作用；同时其具有不良反应低，能提高机体免疫力，不易产生耐药性等特点；其抗肿瘤活性已得到国际公认，为近年来研究的热点。本文就中药抗肿瘤作用及其主要作用机制的研究现状予以综述。 1 肿瘤病因、病机 肿瘤在中医中属“积聚”范畴，历代诸家均有论述。《难经·五十五难》中“故积者，五脏所生；聚者，六腑所成。也积者，阴气也，其始发有常处，其病不离其部”；《金匮要略·五脏风寒积聚病脉证并治》中“积者，脏病也，终不移；聚者，腑病也，发作有时，展转痛移，为可治”。 祖国医学认为，任何疾病的产生都离不开内因和外因，内因主要是指人体正气虚衰，脏腑失调，气血失和以及七情内伤；外因指六淫之邪和疫戾之气，当人体正气虚衰，邪气乘虚而入会导致疾病的发生。所谓“邪之所凑，其气必虚”。恶性肿瘤的病因病机主要是阴阳失衡、气血不调、五脏之气紊乱，致使外来邪气乘机而入，破坏了五脏正常的生理功能，损耗人体精、气、血、津液等物质基础，引起气滞、血瘀、痰凝、湿停、毒聚等病理变化，即气血虚衰、气滞血瘀、痰凝湿聚、热毒内蕴、脏腑失调、经络瘀阻。 2 抗肿瘤中药功效与药理研究 根据恶性肿瘤的病因病机，中药治疗在辨证论治基础上，分别施以扶正固本、软坚散结、活血化瘀、理气行滞、清热解毒等不同方法。 2.1 扶正培本与增强免疫《黄帝内经素问·刺法论》曰：“正气存内，邪不可干。” 《素问·汗法论》说：“邪之所凑，其气必虚。”《医宗必读》中提出“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”《灵枢·五变》曰：“余闻百疾之始期也，必生于风雨寒暑，循毫毛而人腠理？或为留痹，或为积聚。”《外证医寨》则明确提出“正气虚则成岩”。因此，扶正培本治疗法则“补之、调之、和之、益之”是防
姜黄素抗肿瘤及逆转多药耐药的研究报告进展
- -- 姜黄素抗肿瘤及逆转多药耐药的研究进展 任金妹1,2,3，纪宏宇1,2,3，唐景玲2,3，李梦婷1,2,3，崔超1,2,3，吴琳华1,2,3（1. 哈尔滨医科大学附属第二医院药学部；2. 哈尔滨医科大学药学院，；3. 黑龙江省高校重点实验室，黑龙江哈尔滨150086） 关键词姜黄素；抗肿瘤；多药耐药 肿瘤是当今严重威胁人类健康的重要疾病之一。化疗是治疗癌症的重要手段，然而重复使用化学药物，会让肿瘤细胞对药物产生耐药性。据统计，90%的化疗失败是由于耐药性的产生。因此，从中药中筛选提取出低毒的可逆转多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）的有效成分成为近年来的研究热点。 姜黄素（Curcumin，Cur），是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取出的主要活性成分，收载于各版《中华人民共和国药典》。在姜黄根茎中的含量约为2%~5%，目前被广泛用作色素、食品添加剂及调味品，由于安全无毒、无副作用，被WHO 和FDA批准为天然食品添加剂（编号08.321），其结构式见图1。近年来，有关姜黄素各种药理作用的研究已越来越受到重视，如抗炎、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、治疗阿尔茨海默氏病等，其中一些药理作用已进入临床验证阶段，尤其是其抗肿瘤作用。现将姜黄素抗肿瘤及逆转肿瘤多药耐药作用机制的研究进展综述如下，以期为姜黄素的应用与研究提供参考。 图1 姜黄素化学结构
1 姜黄素的抗肿瘤活性 自1985年，印度Kuttan等首次提出姜黄素能明显抑制中国仓鼠卵巢细胞和Dulton淋巴瘤细胞的生长以来，姜黄素的抗肿瘤作用受到广泛的关注。动物实验包括大鼠、小鼠，及人的细胞系，结果均表明姜黄素能够通过多种机制控制肿瘤细胞的生长、浸润和促进细胞凋亡，具有较强的抗癌潜力。2000年，美国国立肿瘤研究所将其列为第三代抗肿瘤药物，称其是21世纪有前途的抗癌新药。姜黄素能够抑制几乎所有类型肿瘤细胞的增殖，此观点已经得到超过4400篇研究报道的证明。姜黄素通过多种机制抑制结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胶质母细胞癌和肺癌等30多种癌细胞的增殖。 有报道，姜黄素可特异性分布在肿瘤细胞的细胞膜与细胞核中，导致细胞中H2O2产量增加，从而选择性的杀死肿瘤细胞和非正常细胞，而对正常细胞没有影响。Watson等[1]将结肠癌HCT-116细胞作为细胞模型，发现姜黄素通过氧化应激反应，产生超氧化阴离子来诱导其调亡。肝癌HepG2细胞经姜黄素处理后，细胞形态由长梭形变为短圆形，从而导致细胞运动能力下降，线粒体膜发生裂解，最终使细胞发生调亡[2]。用姜黄素处理胃癌细胞SGC-7901，能够有效的抑制其增殖并诱导调亡，作用呈剂量和时间依赖性[3]。Deshpande[4]等发现口服1%的姜黄乙醇提取物能够明显抑制DMBA诱导的乳腺癌变。姜黄素不仅能增加肿瘤细胞的凋亡，还能抑制血管的新生。在姜黄素对前列腺癌抑制作用的研究中，发现姜黄素抑制了癌细胞的增殖，增加了细胞的凋亡，同时毛细血管密度也有显著性减少[5]。以上实验均证明了姜黄素在体外具有明显的抑制生长和诱导凋亡作用，同时Katia 等[6]使用C57BL/6小鼠MB49膀胱癌动物模型进行实验，证明了姜黄素在体内仍可以发挥抑制肿瘤生长的作用。此外，有较多研究发现姜黄素还能够增强多柔比
抗肿瘤中药
抗肿瘤中药的临床应用 恶性肿瘤是常见的严重威胁人类健康的主要疾病之一,据卫生部统计20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为0.127% ,有人预测2005年北京地区肿瘤发病率比1977年增加15%以上。由于肿瘤患者人数呈总体上增加趋势,年龄呈年轻化趋势，临床上对于抗肿瘤药的需求量急剧上升。抗肿瘤药的年平均增长率高于12% ,大大高于全球其它大类药物的年平均8%的增长。 40余年来中西医结合治疗肿瘤的模式已逐步形成，中药在控制肿瘤、肿瘤放化疗减毒增效、改善患者生存质量，甚至在肿瘤的癌前病变、预防复发转移等方面都发挥着不可忽视的作用。由于我国是天然药物大国，应用中草药治病历史悠久，抗肿瘤中成药毒副作用较小，使这类药物备受患者青睐。本文重点探讨抗肿瘤中成药的应用情况、临床用药特点及发展趋势。 一、中医对肿瘤的认识 中医认为恶性肿瘤的病因为外邪侵袭、情志失调、饮食不节和劳欲内伤等。病机为正虚邪实、虚实夹杂。正虚主要为气(阳)虚、阴(血)虚、气阴(血)两虚，邪实主要为气滞、痰凝、血瘀、热毒等。治疗的基本原则为扶正祛邪(抗癌)。由于恶性肿瘤目前尚未见统一的辨证分型标准,所以用药强调辨证与辨病相结合,充分体现了中医辨证论治及整体观念的特点。 二、中医指导下的中药应用 中药治疗肿瘤的临床用药方式：①辨证施治，随证加减；②专病专方，多为院内制剂；③单方、土方、验方。以前两种为主,剂型主要是汤剂。 中药抗肿瘤的实验研究工作：①筛选抗癌复方、单方；②抗癌中药的药效、毒理研究；③探讨作用机理；④对比中西药疗效；⑤抗癌中成药的制剂研究。 中药防治恶性肿瘤的主要机制：①抗突变作用；②直接的细胞毒作用；③免疫增强作用；④抑制肿瘤细胞增殖、诱导其分化；⑤诱导肿瘤细胞凋亡。 三、开发治疗恶性肿瘤中药的优势 笔者查阅了1999～20006年的中文期刊，有关该方面的报道有上千篇,总结了中医药治疗恶性肿瘤的经验。认为中医药治疗恶性肿瘤有如下作用：①增效减毒。
姜黄素的抗氧化及抗肿瘤活性研究_陈建平
姜黄素的抗氧化及抗肿瘤活性研究 陈建平，李琳，苏健裕 （华南理工大学轻工与食品学院，广东广州 510640） 摘要：本文采用分光光度法测定姜黄素对ABTS和DPPH自由基的清除能力；运用AAPH诱导红细胞氧化性溶血考察姜黄素对AAPH诱导人血红细胞损伤的抑制作用。通过MTT方法考察姜黄素对A375恶性黑色素瘤生长状态的影响，并用流式细胞仪检测细胞凋亡数量；运用Western blot测定姜黄素对JNK和Akt蛋白表达的影响。结果表明，姜黄素对DPPH和ABTS自由基具有较好的清除能力，呈浓度和时间依赖性；同时，姜黄素能有效抑制AAPH诱导红细胞溶血，当姜黄素为40 μM时，溶血抑制率达到52.78±1.03%。MTT结果表明，随着姜黄素浓度的升高，A375细胞存活率逐渐下降，当姜黄素为40 μM，A375的细胞存活率仅为21.50±1.60%。流式分析发现，随着姜黄素浓度的提高，细胞凋亡峰（SubG1）的含量逐渐增加。当姜黄素为40 μM时，细胞内SubG1峰的含量达到了63.30%。进一步Western blot分析发现姜黄素诱导A375细胞凋亡与上调JNK磷酸化的水平和下调AKt磷酸化的水平有关。 关键词：姜黄素；抗氧化；抗肿瘤 文章篇号：1673-9078(2014)12-11-15 DOI: 10.13982/j.mfst.1673-9078.2014.12.003 Antioxidant and Antitumor Activities of Curcumin CHEN Jian-ping, LI Lin, SU Jian-yu (College of Light Industry and Food Sciences, South China University of Technology,Guangzhou 510640, China) Abstract: In this paper, spectrophotometric method was employed to determine the ability of curcumin to scavenge 2,2-azinobis-3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid (ABTS) and 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) radicals, and the oxidative hemolysis of erythrocytes induced by 2, 2′-azobis (2-amidinopropane) dihydrochloride (AAPH) was used to investigate the inhibitory effect of curcumin on AAPH-induced damage to human erythrocytes. The effect of curcumin on the viability of A375 malignant melanoma cells was measured by MTT assay, and the population of the apoptotic cells was detected by a flow cytometer. The effect of curcumin on the expression levels phosphorylated JNK and Akt was analyzed via Western blot assay. These results showed that curcumin exhibited strong scavenging effects on ABTS and DPPH free radicals in a dose- and time-dependent manner. Meanwhile, curcumin also effectively inhibited the AAPH-induced hemolysis of erythrocytes. The hemolysis inhibition rate of curcumin increased to 52.78 ± 1.03% at a concentration of 40 μM. The MTT assay showed that an increasing concentration of curcumin decreased the viability of A375 cells gradually. The cell viability after treatment with curcumin (40 μM) was only 21.50 ± 1.60%. Further flow cytometric studies showed that the SubG1 peak (apoptotic cells) increased in response to increasing curcumin concentrations. The SubG1 peak (apoptotic cells) reached 63.30% when the curcumin concentration was 40 μM. Further studies by Western blot assay demonstrated that the curcumin-induced apoptosis in A375 cells was related to upregulation of JNK phosphorylation and downregulation of Akt phosphorylation. Key words: curcumin; antioxidant activity; antitumor activity 近年来，越来越多的研究表明，细胞内自由基产生的损伤可以导致癌症、动脉粥样硬化、心血管疾病、收稿日期：2014-05-31 基金项目：高等学校博士点基金新教师项目（20110172120033）；国家自然科学基金青年基金项目（31101278）；广东省产学研结合项目（2012B091100075）；“扬帆计划”引进创新创业团队专项资助（201312 H05）；华南理工大学中央高校基本科研业务费（2013ZZ0069）资助 作者简介：陈建平（1986-），男，博士研究生，研究方向为糖类物质及其药物制备与生物利用 通讯作者：苏健裕（1979-），男，博士，副研究员，研究方向为糖类物质及其药物制备与生物利用 免疫系统衰退和细胞衰老等多种疾病[1,2]，摄入外源性的抗氧化剂能有效地预防或抑制这些疾病的发生。目前由于人工合成的抗氧化剂有一定的毒副作用，可能会导致癌症或损伤肝脏，因此寻找天然有效的抗氧化剂成为目前研究的热点问题[3~4]。姜黄素（curcumin）是从姜科姜黄属植物姜黄根茎中提取的一种脂溶性酚类物质[5]。研究表明，姜黄素的结构中含有酚羟基，在细胞膜发生脂质过氧化反应时，其酚羟基可以发生氧化反应，能有效终止自由基反应，因而其表现出诸多生理活性，比如抗氧化、抗肿瘤、防止衰老等诸多功效[6]，成为近年来天然药物中的研究热点。尤其是姜黄 11
姜黄素抗肿瘤作用与诱导肿瘤细胞凋亡的研究概况_马晓华
姜黄素抗肿瘤作用与诱导肿瘤细胞凋亡的研究概况 浙江中医学院分子医学研究所(杭州310009) 马晓华 沃兴德 杭州大学生命科学学院 梁海曼 综述 摘要 姜黄素具有抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂、抗病毒、抗诱变、抗肿瘤等多种药理作用,且毒性很低。其抗肿瘤及诱导肿瘤细胞凋亡的研究日益受到重视,具有广阔的开发前景。本文介绍近年来有关姜黄素抗肿瘤及诱导肿瘤细胞凋亡方面的研究。 关键词 姜黄素 抗肿瘤 细胞凋亡 姜黄(cur cuma)是一种常用中药,它广泛用于食品上色和佐味剂。从姜黄中提取的酚性色素姜黄素(curcumin)及其两种衍生物P-羟基肉桂醛(阿魏酰)甲烷和P,P'-二羟基二肉桂醛甲烷是姜黄的主要有效成分,具有多方面的药理作用,如抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂及抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等,尤其是作为一种具有良好发展前景的抗癌药物,其抗肿瘤作用日益引起人们的重视,成为研究的热点。众多细胞试验和动物试验证明姜黄素具有确切的抗肿瘤活性,其抗癌谱较广,毒副作用小,是一种具有广泛应用前景的抗癌新药,目前已进入临床前的毒理试验阶段。姜黄素的抗癌机理是多方面的,其中诱导肿瘤细胞凋亡的机制受到人们关注。本文将近年关于姜黄素抗肿瘤作用及诱导肿瘤细胞凋亡的研究作一概述。 一、体内外试验 A mes[1]报道了姜黄素的抗诱变和抗癌作用,姜黄素能抑制化学诱导的啮齿类动物的前癌损伤和皮肤、前胃、十二指肠和大肠的癌性损伤,姜黄素还能抑制T PA诱导的小鼠皮肤癌的形成。姜黄素的抗肿瘤作用与如下的生理影响相关:增加肝脏中谷胱甘肽的含量和谷胱甘肽-S-转移酶的活性,抑制小鼠皮肤中脂质过氧化作用和花生四烯酸的代谢,抑制T PA(12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯)处理的NI H3T3细胞的蛋白质激酶的活性,抑制大鼠大肠中化学诱导的鸟氨酸脱羧酶和酪氨酸蛋白激酶的活性,抑制小鼠成纤维细胞中8-羟基鸟氨酸的形成。 Kuttan等用鼠Dalton淋巴腹水瘤细胞进行组织培养及在体试验,姜黄的醇提取物能抑制癌细胞生长,在0.4mg/ml时能抑制中国仓鼠卵巢细胞生长,并对淋巴细胞和Dalton淋巴瘤细胞具有细胞毒性作用。 Singletary等[2]用DM BA(7、12-二甲基苯并蒽)诱导雌性大鼠产生乳腺癌,腹腔内注射100～200mg/kg 的姜黄素能够显著减少瘤的数量,同时体内形成的DM BA-DNA加合物的量也明显下降。Verma等[3]研究表明,姜黄素能抑制雌激素类杀虫剂诱导的人乳腺癌细胞M CF-7的生长。Deshpanda等[4]发现姜黄素能抑制苯并芘诱导的小鼠前胃乳突淋巴瘤的发生,姜黄素不仅可减少肿瘤生成数量、肿瘤发生率,且能使瘤体缩小。Limtraka等[5]用DM BA诱导,然后用T PA促进小鼠皮肤癌的生成,饲喂含1%姜黄素的饲料可明显减少肿瘤的数量,缩小瘤体积,并且饲喂姜黄素的小鼠在生长上与对照组没有区别,这个结果证明姜黄素对小鼠具有安全的抗癌作用。作者的研究也表明,姜黄素对体外培养的人肝癌细胞SM M C-7721、人早幼粒白血病细胞HL-60、人Lewis肺癌细胞都有明显的抑制细胞生长及细胞毒性作用。M T T法测定的结果表明,姜黄素的抗癌作用呈时间及剂量依赖性。 二、姜黄素的抗癌机制 (一)抗亚硝化作用 N agabhushan等研究了姜黄素在pH3.6、30℃下对亚硝酸钠使甲基脲亚硝化作用的影响,以没有代谢活性的伤寒沙门菌属T A100的突变性来检测亚硝化甲基脲的形成,结果显示姜黄素减少亚硝基化合物的形成呈剂量依赖。姜黄素主要是通过与亚硝酸根结合从而去除亚硝酸根,且有时间、剂量依赖性。亚硝胺是很强的致癌剂,几乎能引发各种脏器与组织的肿瘤,且为无需活化的直接致癌物,广泛存在于自然界中,姜黄素的抗亚硝化作用通过使亚硝酸根失去作用,减少亚硝酸类化合物的形成而发挥防癌作用。 (二)抗N O作用 来源于L-精氨酸的NO及其生成物,如过氧化亚硝酸盐和NO2,在炎症反应中起重要作用,同时也可能与肿瘤形成的各阶段有关。Brouet等[6]研究姜黄素对脂多糖和IFN-α激活的巨噬细胞N O合成酶的活性作 · 21 · 国外医学肿瘤学分册
中药抗肿瘤作用研究进展
西南大学网络与继续教育学院 毕业论文 论文题目： 中药抗肿瘤作用研究进展 学生姓名 学号 类型网络教育 专业 层次 指导教师 日期
目录 摘要 (3) 一、绪论 (4) 二、胃癌 (4) （一）大蒜素 (4) （二）白英 (4) 三、肝癌 (5) （一）大蒜素 (5) （二）苦参碱 (6) 四、胰腺癌 (7) 五、其他 (7) 六、结论 (8) 附录 (8) 参考文献 (9) 致谢 (11)
中药抗肿瘤作用研究进展 摘要 肿瘤是临床上一种常见的疾病，其存在严重影响到人类的健康。从现代医学的角度看，基本上多是采用西医疗法对患者进行治疗。而随着中医药的逐渐发展，在治疗肿瘤领域，中医药的治疗优势越发凸显。经过长时间的临床研究证实，在研究抗癌药物时，从不同的植物当中萃取天然的抗肿瘤活性物质是其中一个非常重要的方式。采用我国传统的中医疗法对癌症进行治疗时，增效减毒的作用尤为明显。特别是最近几年，通过一系列研究发现，将癌细胞进行体外培养之后，以中药对其进行试验可以发现具有很强的一直肿瘤生长的作用，同时能够帮助患者提高其机体棉衣功能，并且对细胞周期和凋亡等都会产生一定的影响。为此，本文主要以胃癌、肝癌、胰腺癌以及其他肿瘤疾病等为例对中药抗肿瘤作用的研究进展进行了分析。 关键词：中药；抗肿瘤；研究进展
一、绪论 肿瘤是全球疾病致死的重要元凶之一，癌症则是属于恶性肿瘤。目前治疗肿瘤的手段主要是西医治疗，包括手术、放射治疗和化学药物治疗等等。但放化疗的不良反应大，长期应用易产生耐药性;中医中药作为我国的传统医学，具有多靶点、多环节、多效应的作用特点。大量实验研究和临床实践表明，中医中药的治疗手段是调动机体免疫功能和整体抗病能力的新的全身治疗方法，越来越多的中药天然有效成分及其提取物被发现有助于治疗肿瘤等疾病，不良反应少，不易产生抗药性，有效缓解患者的痛苦，干预性好[1]。本文以胃癌、肝癌、胰腺癌等疾病为例，综述了中药抗肿瘤作用的研究进展。 二、胃癌 在临床消化道肿瘤当中，胃癌是其中一种最为常见的肿瘤，并且在所有恶性肿瘤当中，其发病率居于首位，因此也对人类的健康形成了极大的威胁。这种肿瘤的发病原因有多种，地域环境、癌前病变、饮食习惯、基因、遗传甚至幽门螺杆菌感染等都有可能导致胃癌的产生。 （一）大蒜素 大蒜可以对胃癌细胞直接产生抑制迁移、抑制增殖的作用，同时还能对胃癌细胞进行诱导，从而使其不断凋亡。此外，大蒜还能防止致癌因子的形成，这也能够帮助人们有效减少胃癌的发生。我国一些学者充分借助MTT、Western blot 以及RT-PCR等方式对胃癌细胞的形态进行观察，并且对P38和Caspase-3蛋白和基因的表达进行观察[2]。研究表明，大蒜素能够有效抑制胃癌细胞SGC-7901的生长，这一现象的产生则很可能是因为在大蒜素的作用下，P38的表达量以及Caspase-3表达量的增加，从而对胃癌细胞产生了一定的抑制作用。 此外，还有部分学者在对胃癌细胞SGC-7901的迁移变化情况进行研究时，主要借助的是划痕伤口愈合法。要想对大蒜素对胃癌细胞SGC-7901的作用机制进行观察，可以充分借助MTT方法完成。试验证实，大蒜素可以有效抑制胃癌
抗肿瘤药物的毒副反应及防治
抗肿瘤药物的毒副反应及防治 抗肿瘤药物的毒性反应可分为近期毒性反应和远期毒性反应两大类。近期毒性反应一般指发生于给药后4周内所出现的毒性反应，又可分为局部反应和全身反应两大类。 一、局部反应 抗肿瘤药物的局部反应主要为抗肿瘤药物局部渗漏引起的组织反应或坏死及栓塞性静脉炎，与一部分抗肿瘤药物的组织刺激性有关。 一旦疑有外渗发生，应采取：1、停止输液2、限动肢体3、回抽外渗药物4、拔针5、外渗部位避免施压6、有指针时按不同药物，局部使用解毒剂7、按不同药物局部冷敷或热敷8、抬高肢体9、报告和记录10、局部用中药或硫酸镁。 静脉炎的处理防胜于治，药物应稀释到一定浓度，滴注时调节好滴速，选择深静脉或中央静脉置管均有意义。使用PICC对防止药物外渗有很好的预防作用。 二、全身反应 1.过敏反应过敏反应可分为局部和全身两种。局部反应表现为沿 静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比星和表柔比星，如静脉 使用氢化可的松或生理盐水后仍可继续用药，但速度宜慢。 在用药开始后15分钟内出现的症状或体征应视为全身过敏反应，可表现为颜面潮红，荨麻疹、低血压、紫绀等，需立即停止输液并作相应处理。 2.发热如以低剂量做试验，严密观察体温、血压、及时补液，使用退 热剂及激素，可避免严重后果。 3.造血系统反应由于半寿期的不同，最初常表现为白细胞特别是粒细 胞的减少，其次是血小板的减少，严重时血红蛋白也降低。仅有少数药物没有或少有骨髓抑制。 抗肿瘤药物引起的骨髓抑制的程度与患者个体骨髓储备能力关系密切。用药前有肝病、脾亢、接受过放射性核素内照射或过去曾行放/化疗者更易引起明显的骨髓抑制。化疗引起的骨髓抑制对于停药后2-3周恢复。
姜黄素药理活性的研究进展
姜黄素药理活性的研究进展 关键词：姜黄素 活性 姜黄素(curcumin ，二阿魏酰基甲烷) 是从姜科姜黄属植物姜黄、莪术、郁金等的块根或根茎中提取精制得到的一种酚类色素，是一种天然的食品添加剂，是姜黄发挥作用的主要活性成分。姜黄素可溶于甲醇、乙醇、碱、醋酸、丙酮和氯仿等有机溶剂，微溶于苯和乙醚，不溶于水，是一种光敏性很强的物质, 需避光保存。其分子式为C 21H 20O 6, 结构见图1 。 图1 姜黄素结构式 近年的研究表明，姜黄素在抗肿瘤、抗炎、抗氧化、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗HIV 、抗菌等方面有很好的药理作用, 而且姜黄素毒性低, 具有良好的临床应用潜力。本文就姜黄素主要作用的研究进展作一综述。 1．抗肿瘤作用 1985年印度的Kuttan 等[1]首次提出姜黄和姜黄素具有抗肿瘤作用的可能性。自此以后, 众多学者对姜黄素抗肿瘤作用及其机制做了大量的研究, 证实了姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞系的生长。美国国立肿瘤研究所已经将姜黄素列为第3 代癌化学预防药物，且已进入临床试验阶段[2]。 1．1 抗肝癌的作用 实验证实姜黄素具有体外抑制肝癌细胞的作用，孙军[3]通过姜黄素作用于人肝癌细胞株BEL- 7402 的实验研究证实，姜黄素可通过蛋白酶体途径减少人肝癌细胞HIF- 1α蛋白的表达。并且有学者根据姜黄素的药理特性及各种剂型的药代动力学特点，提出将较大剂量姜黄素与碘化油混合进行肝脏肿瘤的介入治疗[4]。厉红元等[5]报道了姜黄素可抑制肝癌细胞QGY 的生长。其抑瘤率与药物浓度和作用时间呈依赖关系。72h 的中效浓度（IC50）为49.50μmol/L ，流式细胞仪分析证实姜黄素能使QGY 细胞聚积在S 期，电镜观察发现姜黄素可导致细胞变性，坏死，诱导细胞凋亡。Chen 等[6]发现它可以抑制某些与入侵相关的基因的表达，包括基质金属蛋白酶14 (MMP14)，神经元细胞结合分子，以及整合素Alpha 6 和Alpha 4；且可在mRNA 和蛋白水平上降低MMP14 的表达和MMP12 的活性。但有研究表明姜黄素在体内无抑制肝癌细胞的作用, 仅能延长机体的存活时间。其体内外作用机制的差异有待进一步研究。 1．2 抑制结肠癌的作用 姜黄素对结肠癌发生、发展的各个阶段均有抑制作用。在姜黄素对大鼠结肠癌的影响的研究中发现，姜黄素可以通过抑制转录因子Egr-1 与DNA 的结合活性，减低其对转录的诱导效应，而抑制癌症细胞中EGFR 基因的表达[7]。Kawamori 等[8]用雄HO H 3CO O O OH OCH 3
中药抗肿瘤
中药抗肿瘤 其作用机制主要在于诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、逆转肿瘤细胞的多药耐药 性、抑制肿瘤血管生成等作用 1 中药对机体免疫功能的调节 试验与临床研究表明：机体的免疫功能状态随着肿瘤的 不断生长而进行性的下降，特别是晚期带瘤患者机体的各种 特异性和非特异性的细胞免疫与体液免疫功能均受到显著抑 制，这就构成了肿瘤发展过程中恶性因果转化链中的重要一 环。而且肿瘤的常规疗法往往损伤机体甚至进一步抑制机体 免疫功能，因此，提高和增强病人的免疫功能可改善病人的生 活质量，在一定程度上提高手术及放、化疗的效果 。总的来说，它可能通过直接或 间接的方式发挥效应性、调整性作用，从整体-细胞·基因等不 同的水平，改变机体对肿瘤的免疫应答，杀伤肿瘤细胞和影响 其生长。研究表明：中药可能通过激发、争强或恢复机体的特 异性／非特异性肿瘤的免疫的效应机制(如Tc、K，NK、M中对 肿瘤细胞毒性和相关的细胞因子等)来增强机体的防御功能。 2 中药可诱导肿瘸细胞凋亡 细胞凋亡使细胞在一定的生理或病理条件，遵循自身的 程序，自己结束其生命的过程，最后细胞脱落离体或裂解为若 干凋亡小题，被其他细胞吞噬。肿瘤的发生可能与细胞增殖
与死亡的速度平衡失调有关。目前，许多抗肿瘤药物就是通 过干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程，最终触发肿瘤细胞 发生凋亡来达到治疗目的。近年来，中药诱导肿瘤细胞凋亡 已成为一条很有希望治疗肿瘤的新途径。因此，开展中医药 诱导肿瘤细胞凋亡的研究将是今后几年肿瘤学领域的热门课题。2．1 中药通过对肿瘤细胞的直接杀伤作用诱导凋亡 实验研究证实，某些中药抗肿瘤作用机制之一是通过细 胞毒作用，即损伤DNA而发挥效力。如冬凌草、大黄、茯苓 等、人参、三七等均有良好的损伤DNA而抗白血病作用 2．2中药通过对阻滞肿瘤细胞增殖周期诱导凋亡 肿瘤细胞增殖周期可分为：DNA合成前期(G1期)、DNA 合成期(s期)、DNA合成后期(G2期)、有丝分裂期(M期)四 个期。在细胞分裂后进人G1期前存在一个相对静止期(GO 期)，此期是决定细胞继续进行分裂或发生分化的重要阶段。 因为判别和消除异常增殖的细胞是非常重要的，所以凋亡和 增殖总是密切相关。细胞周期的调节既能影响细胞分裂又能 影响细胞凋亡，许多凋亡的信号在细胞死亡之前又可诱导细 胞周期的阻滞，这些信号在影响细胞周期的机制同时也影响 凋亡机制。与此同时，细胞周期调控的异常也被视为肿瘤发 生的一个重要原因，因此，通过细胞周期阻滞来诱导凋亡成为 抗肿瘤新药的一个新靶点。研究表明：许多中药的有效成分 能够作用与细胞周期的某一环节，而是细胞增殖周期受阻，诱导其发
阿帕替尼用概述及不良反应防治
阿帕替尼(阿帕替尼在结直肠癌中的Ⅱ期临床试验目前已完成，但未见相关研究结果发表。目前尚无阿帕替尼与化疗、放疗、免疫治疗 及其他抗肿瘤疗法联合应用方面大型的研究结果报道。本研究相信未来会有更多关于阿帕替尼在治疗肿瘤甚至某些非肿瘤性疾病方面的研究成果综上所述，阿帕替尼是一种有前途的口服小分子抗肿瘤新药，研究已证实该药安全性良好，不良反应可控，且该药的临床研究已显示出其在胃癌、乳腺癌等肿瘤中可观的疗效及生存获益) 1.适应证阿帕替尼适用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗，且患者接受阿帕替尼治疗时一般状况良好? 推荐剂量用法阿帕替尼850 mg qd，口服，餐后半小时以温开水送服? 2.注意事项：对于体力状态评分ECOG≥2、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差、年老体弱或瘦小的女性患者，为了确保患者的安全性和提高依从性，可以适当降低起始剂量，先从500 mg qd开始服药，服用 1~2周后再酌情增加剂量 3.作用机制 阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤生长,竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子(VEGF)结合后的信号传导,从而强效抑制肿瘤血管生成。VEGFR-2主要表达于内皮细胞，
在调节细胞有丝分裂、血管生成及增强VEGF的弥散中起重要作用。因此，VEGFR-2被认为与肿瘤血管生成关系最为密切 .VEGFR-2当被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入区域发生自动磷酸化，从而引发一系列信号转导级联反应以及随后的细胞增殖、迁移、弥漫及内皮细胞存活效应。阿帕替尼通过与VEGFR-2结合，来竞争性抑制VEGF 与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥强有力的抗肿瘤作用. 推荐阿帕替尼Ⅲ期临床研究的剂量为850 mg qd 4.常见的不良事件（AE）包括血液系统（白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降）和非血液系统（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）。多数不良反应均可通过暂停给药、剂量下调及对症处理实现控制和逆转. 4.1一般不良反应 4.1.1乏力乏力常常与肿瘤的疾病本身以及肿瘤的治疗相关
姜黄素抗肿瘤及逆转多药耐药的研究进展讲解
姜黄素抗肿瘤及逆转多药耐药的研究进展 任金妹1,2,3，纪宏宇1,2,3，唐景玲2,3，李梦婷1,2,3，崔超1,2,3，吴琳华1,2,3（1. 哈尔滨医科大学附属第二医院药学部；2. 哈尔滨医科大学药学院，；3. 黑龙江省高校重点实验室，黑龙江哈尔滨150086） 关键词姜黄素；抗肿瘤；多药耐药 肿瘤是当今严重威胁人类健康的重要疾病之一。化疗是治疗癌症的重要手段，然而重复使用化学药物，会让肿瘤细胞对药物产生耐药性。据统计，90%的化疗失败是由于耐药性的产生。因此，从中药中筛选提取出低毒的可逆转多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）的有效成分成为近年来的研究热点。 姜黄素（Curcumin，Cur），是从姜科姜黄属植物姜黄的根茎中提取出的主要活性成分，收载于各版《中华人民共和国药典》。在姜黄根茎中的含量约为2%~5%，目前被广泛用作色素、食品添加剂及调味品，由于安全无毒、无副作用，被WHO 和FDA批准为天然食品添加剂（编号08.321），其结构式见图1。近年来，有关姜黄素各种药理作用的研究已越来越受到重视，如抗炎、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、治疗阿尔茨海默氏病等，其中一些药理作用已进入临床验证阶段，尤其是其抗肿瘤作用。现将姜黄素抗肿瘤及逆转肿瘤多药耐药作用机制的研究进展综述如下，以期为姜黄素的应用与研究提供参考。 图1 姜黄素化学结构 1 姜黄素的抗肿瘤活性 自1985年，印度Kuttan等首次提出姜黄素能明显抑制中国仓鼠卵巢细胞和Dulton淋巴瘤细胞的生长以来，姜黄素的抗肿瘤作用受到广泛的关注。动物实验包括大鼠、小鼠，及人的细胞系，结果均表明姜黄素能够通过多种机制控制肿瘤
常用抗肿瘤中成药表
常用抗肿瘤中成药一览表 名称成份、功用与主治药理药效剂型、规格与用法（含注意事项） 康莱特注射液［浙江康莱特药业有限公司（1997）卫药准字 Z-108号］ 成份：薏苡酯 功用主治：抗癌。用于原发性肺 癌，肝癌，胃癌，鼻咽癌，乳腺 癌，食道癌，胰腺癌，大肠癌，白血 病，胰岛细胞癌，恶性淋巴瘤，脑 瘤，喉癌，腮腺癌等；尤以晚期肿瘤 更适合。 实验证明本品具有诱导肿瘤细胞凋亡与坏死；对 LA795肺转移具有明显抑制作用；改善肝功能，提 高血白蛋白浓度，降低甲胎蛋白，具有镇痛，改善 食欲功能，同时可显著改善患者的营养，精神状 态；良好的防癌和明显的对化疗药物的增效作用， 对抗癌症恶病质和保护化疗患者的骨髓功能、肝肾 功能等作用；能明显激活T 淋巴细胞，NK 细胞和 LAK 细胞活性，增强巨噬细胞吞噬功能，提高机体 免疫功能，同时还能提供机体高能营养，显著提高 免疫力及促进造血功能，激活白介素I 和白介素II 的活力等。 注射剂，100 ML/ 瓶X6瓶/ 盒，静滴，100-200 ML/ 次，10天为一疗程。 海生素注射液［青岛第六制药厂，青卫药制字（97）M200 1- 20］ 成份：深海生物中提取的多肽类 活性物质—多个抗癌有效物质的总组 合。 功用主治：抗癌。主治肺癌，胃 癌，肝癌，骨癌，乳腺癌，宫颈癌， 鼻咽癌，胰腺癌，结肠癌，恶性淋巴 瘤，恶性黑色素瘤等。 实验证明本品可直接杀伤癌细胞，对人体正常细胞 无任何损害，同时增加白细胞，提高免疫力。 注射剂，2ml：0.8mg× 10 支。肌肉注射：每日一次，每 次一支，或用生理盐水稀释后 静脉滴注：每日一次，每次二 支，10天为一个疗程，可连续 用药4-6个疗程。 消癌平注射液［河南新乡前卫制药厂，豫卫药准字（1996）第101006号］ 成份：由乌骨藤等天然中药材提 炼精制而成的纯中药制剂，主要含多 糖、生物碱、皂甙类等。 功用主治：抗癌、消炎、平喘、 利尿。主要用于治疗食管癌、胃癌、 肝癌、肺癌等。也可用于治疗慢性支 气管炎、支气管哮喘。 1、抗癌：既能直接抑制杀伤多种肿瘤细胞，同时又 能够增强机体的免疫能力；2、消炎：对巴豆油 所致的小鼠耳部炎症和对琼脂引起大鼠足跖肿胀显 示明显的抑制作用；3、平喘：离体豚鼠支气管灌 流实验表明，消癌平能使组织胺引起的气管痉挛松 弛；家兔静脉注射本品95mg/kg ，能对抗组织胺1 倍致死量；3、消癌平可明显增加麻醉犬4小时的 排尿量，具有显著的利尿作用。 注射剂，20 ML /支5支/ 盒，静脉滴注，用5%或10%葡 萄糖注射液稀释后滴 注，每次20- 100ml，每日 一次或遵医嘱。注意：个别患 者在用药期间有低热、多汗、 游走性肌肉疼痛等不适，一般 不须特殊处理。 莪术油注射液［黑龙江庆安制药股份有限公司，黑卫药准 字（1996）第100266号］ 成份：莪术油，含莪术醇、β - 榄香烯、莪术二酮等多种抗癌活性成 份。 功用主治：非细胞毒性广谱抗肿 瘤药，适用于各种恶性肿瘤，尤其是 肝癌、肺癌、皮肤癌、宫颈癌、外阴 癌、唇癌、恶性淋巴瘤、卵巢癌、膀 胱癌、癌性胸腹腔积液等。 1、抑制肿瘤细胞生长； 2、免疫保护作用：①本品 能增强T淋巴细胞亚群的功能，对辅助性和杀伤性T 细胞均有促进作用，②增强癌细胞的抗原性，促进 机体对肿瘤免疫力；3、白细胞保护作用；4、放、 化疗协同作用；5、改善微循环；6、局部瘤体内注 射，可使癌组织变形、坏死、脱落、溶解、消失 等。 注射剂，20ML/ 支5支/ 盒， 静脉滴注：一日一次，一次 20ml，用5%葡萄糖注射液 500ml稀释，静脉滴注，15日 一疗程。局部瘤体内注射：一 次5-10ml，一日一次。胸腹腔 内注射：每次20-40ml，3次 一疗程。肝动脉内灌注：莪术 油13ml 加碘油灌注，1月一 次，两次为一疗程。 莪术油葡萄糖注射液［济南三九益民制药有限公司，鲁卫药准字（98）第060434号］ 成份：莪术油干燥根茎提取的挥 发油，主要含莪术油、β -榄香烯、 γ-榄香烯等。 功用主治：破血，消积止痛，化 聚消症，抗病毒，抗肿瘤。适用于小 儿病毒性肺癌、流感、疱疹性咽炎、 病毒性肠炎（秋泻）、病毒性心肌 炎、脑炎、甲肝、冠心病及消 实验证明本品具有抗病毒、抗菌和消炎并可增强免 疫功能提高白细胞等作用。大鼠抗血栓形成实验具 有抗血栓形成作用。通过抑制癌细胞DNA 和RNA 及 抑制非程序DNA 合成（UDS ）而达到抗肿瘤作用； 对小鼠艾氏腹水癌、小鼠网织细胞肉瘤腹水型、宫 颈癌小鼠白血病等肿瘤模型均具有稳定的抑制作 用。 注射液，每瓶250毫升。静滴 12 岁以上年龄，每日一次，每 次500~750 毫升；6个月以上 儿童用药同上，可单独使用， 也可与其他抗菌素混用。个别 会出现一过性面部潮红，静滴 每分钟30~40滴，不宜过快。
抗肿瘤中草药
抗肿瘤中草药 确切有效 农吉利：皮肤鳞癌、基底细胞癌、宫颈癌、急性白血病。10~15克。甘淡平，有毒。 喜树：胃癌、肠癌、白血病。3~10克。苦寒。 莪术：胃癌、肝癌、肠癌、肺癌、子宫肌瘤、宫颈癌、卵巢癌、白血病、淋巴肉瘤、黑色素瘤。3~10克。苦辛温。 天花粉：（绒癌）、恶性葡萄胎、肺癌、胃癌、胰头癌、乳腺癌。10~15克。 甘微苦微酸寒。 黄药子：食管癌、胃肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、肺癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤。10~30克。苦辛凉。 山慈菇：胃癌、乳腺癌、宫颈癌、皮肤癌、白血病、何杰金氏病。3~10克。甘微寒。 栝蒌：乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌。15~30克。甘寒。 蟾酥：食管癌、胃癌、肝癌、肠癌、肺癌、皮肤癌、宫颈癌、卵巢癌、白血病、成骨肉瘤。5~15克。辛温。 壁虎：消化系统肿瘤，食管癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、肺癌、宫颈癌、淋巴及脑的恶性肿瘤。2~5克水煎服；1~2克研粉服。咸寒。 斑蝥：食管癌、胃癌、肝癌、直肠癌、皮肤癌、肺癌、乳腺癌。0.03克水煎或研末或入丸散。辛寒。 三尖杉：（白血病）。糖浆10ml/次，每日3次；静注5ml每日1次。（种子）甘涩平；（枝叶）苦涩寒。 乌骨藤：食管癌、贲门癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、何杰金氏病、白血病。 3~5片每日3~4次；酊剂10ml/次。 苦参：（肠癌）、肝癌、皮肤癌、宫颈癌、软组织肿瘤、滋养细胞癌。3~10克。苦寒。 有效 白花蛇舌草：各种肿瘤，尤其是消化道肿瘤及淋巴系统肿瘤（能增强免疫机制）。15~60克。苦甘寒。 七叶一枝花：脑肿瘤、肺癌、肝癌、白血病、骨、肌肉瘤，淋巴癌、膀胱
癌。10~15克。苦寒。 石上柏：鼻咽癌、肺癌、消化道癌、绒癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、乳腺癌。 30~60克。苦平。 山豆根：咽喉癌、肺癌、膀胱癌、滋养细胞癌及白血病。6~9克。苦寒。半枝莲：各种肿瘤。如消化道癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、绒癌。 10~30克。辛苦寒。 肿节风：食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、直肠癌、急性白血病。10~15克。 辛苦平。 龙葵：各种肿瘤。如胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌、癌性胸腹水。 10~30克。苦寒。 紫草：鼻咽癌、扁桃腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、绒癌、白血病。 5~10克。甘寒。 青黛：白血病。1.5~3克。咸寒。 猪殃殃：食管癌、肝癌、甲状腺癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病、淋巴肉瘤。 15~30克。辛苦凉。 藤梨根：食管癌、胃癌、肝癌、肠癌、肺癌、乳腺癌。15~30克。酸涩凉。菝葜：食管癌、贲门癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌、肝癌、肠癌。15~30克。 甘酸平。 鸦胆子：食管癌、贲门癌、肠癌、宫颈癌、皮肤癌、皮肤赘瘤。10~15粒装胶囊吞服。苦寒。 天门冬：肺癌、乳腺癌、宫颈癌、急淋、慢粒。10~20克。甘苦寒。 蜂乳：各种肿瘤。0.3~0.6克。甘酸平。 半夏：上颌窦癌、食管癌、胃癌、宫颈癌及癌前期病变。6~15克。辛温。天南星：口腔肿瘤、食管癌、肺癌、宫颈癌、神经系统肿瘤。3~10克。 辛苦温。 核桃仁：甲状腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌。10~30克。甘温。马钱子：肺癌、食管癌、胃癌、肠癌、皮肤癌、白血病。0.3~0.5克作丸散。苦寒，剧毒。 蜈蚣：软组织恶性肿瘤。食管癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、骨、脑、皮肤恶性肿瘤。2~3克水煎服，0.6~1研末吞服。咸温。 薏苡仁：肺癌、胃癌、肠癌、宫颈癌、绒癌及扁平疣。15~30克。甘淡微
姜黄素与阿霉素联用体外抗肿瘤作用的参数法和反应曲面法分析_吕映华
姜黄素与阿霉素联用体外抗肿瘤作用的参数法和反应曲面法分析吕映华, 杨娟, 陈君超, 李禄金, 刘红霞, 郑青山* (上海中医药大学药物临床研究中心、计算药物学实验室, 上海 201203) 摘要: 对姜黄素 (Cur) 与阿霉素 (ADM) 体外抗肿瘤的相互作用进行全面定量评价, 为寻找药物最优组合提供更多信息。按照析因设计和数据类型, 选择两种相互作用分析模型(参数法和反应曲面法), 利用计算机模拟手段, 对不同剂量的Cur与ADM联用的体外抗肿瘤作用进行全面的定性和定量评价, 反映剂量变化的相互作用动态结果, 寻找最优组合和配比。结果提示, 与单用相比, ADM与Cur固定配比 (1∶3) 联用时, 量效关系变陡且左移。即当ADM (0.693～2.132 μmol·L?1) 与Cur (2.047～6.304 μmol·L?1) 按固定配比 (1∶3) 联用时, 可对K562细胞体外杀伤作用呈现协同性作用; 在同一配比, 在ADM大于2.132 μmol·L?1与Cur大于6.304 μmol·L?1时, 实测效应与期望效应趋同, 表现为相加性相互作用。反应曲面法分析得出理论上最佳组方为Cur 18.50 μmol·L?1和ADM 3.89 μmol·L?1, 配比为5∶1, 理论上达到最优药效。本研究表明, 析因设计类数据, 需要多种方法结合, 方能提供更丰富、更合理的结果, 有利于组方的定量设计, 阐明相互作用性质与程度。 关键词: 药物相互作用; 参数法; 反应曲面; 协同; 拮抗; 计算机模拟; 姜黄素; 阿霉素 中图分类号: R969.2 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 08-1039-04 In vitro pharmacodynamic interactions of antitumor effect of the combination of adriamycin and curcumin evaluated by the parameter method and the response surface Lü Ying-hua, YANG Juan, CHEN Jun-chao, LI Lu-jin, LIU Hong-xia, ZHENG Qing-shan* (Laboratory of Pharmacometrics, Center for Drug Clinical Research, Shanghai University of Chinese Medicine, 201203 Shanghai, China) Abstract: The paper aimed to find the optimal combination and evaluation of the interactions of antitumor effect of the curcumin (Cur) and adriamycin (ADM) in vitro.According to the factorial design and data characteristics, the parameter method combined with the response surface approach were used to analyze the pharmacodynamic interactions of in vitro antitumor effects of the combination of Cur and ADM at different dosages. The results showed that the dose-effect relationship of the combination with the ratio of ADM-Cur 1∶3 showed significant differences in comparison with either used alone. The dose-effect curve was shift left in combination. The combination of adriamycin (ADM, 0.693?2.132 μmol·L?1) and curcumin (Cur, 2.047? 6.304 μmol·L?1) with a fixed ratio (1∶3) showed a synergism. With increasing doses of the combination, there is an additive effect. Computer simulation showed a trend of decreasing difference between the observed and expected effects with the dose increasing in Cur from 6.304 to 16.0 μmol·L?1 and ADM from 2.132 to 5.3 μmol·L?1. The response surface analysis showed the optimal combination to be Cur 18.50 μmol·L?1 and ADM 3.89 μmol·L?1 with a ratio of 5∶1. This study suggests that the parameter method combined with the response surface analysis provides richer and more reasonable information, and is helpful for quantitative design of drug 收稿日期: 2010-01-20. 基金项目: 国家科技支撑计划项目 (2008BAI51B03, 2009ZX09502-021); 上海市教委项目(J50303, 2008GSP19-5, szy08058); 上海市高校中医内科学E-研究院资助项目 (E03008). *通讯作者 Tel: 86-21-51323006, Fax: 86-21-51322750, E-mail: zhengqscn@https://www.wendangku.net/doc/c7956022.html,