制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求
制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求
1987年2月 美国FDA发布
2009年6月 药审中心组织翻译
葛兰素史克（中国）有限公司翻译
北核协会审核
药审中心最终核准
目录
Ⅰ. 前言 (1)
Ⅱ. 新药申请的要求 (2)
A.理化性质 (2)
1.特性 (2)
2.结构 (2)
B.稳定性 (3)
C.生产厂名称和地址 (3)
D. 原料药的生产 (3)
1.原料控制 (3)
a.起始原料 (3)
（1） 起始原料的定义 (3)
（2） 起始原料的控制方法 (4)
b.试剂、溶剂和辅助材料的控制 (5)
2.合成的原料药 (5)
a.合成工艺的流程图 (5)
b.合成工艺的描述 (5)
c.原料药的纯化 (6)
d.合成工艺的变更 (6)
3.参比标准品 (8)
4.原位产品（未分离） (8)
5.微囊化 (8)
6. 抗生素和其他来源于发酵或者天然来源的原料药 (8)
a.发酵 (8)
（1） 起始原料的控制方法 (8)
（2） 微生物鉴别、来源、沉积物 (9)
（3） 发酵过程监测和控制 (9)
b.提取、分离、分析和鉴定 (10)
c.由植物和动物获得的原料药 (10)
（1） 植物 (10)
（2） 动物 (11)
d.半合成抗生素和其他来源于发酵和天然来源的原料药 (11)
E.过程控制 (12)
1.中间体和过程质量控制 (12)
a.枢纽中间体 (12)
b.关键中间体 (12)
c.最终中间体 (12)
2.再处理 (12)
F.原料药质量控制 (14)
1. 抽样 (14)
2. 放行控制 (15)
a.外观/性状 (15)
b.物理特性 (15)
c.专属的鉴别试验 (15)
d.杂质谱与限度 (15)
e.含量测定 (16)
3. 参比标准品 (16)
G.原料药的固态形式：与生物利用度的关系 (18)
1.多晶现象 (19)
2.溶剂化物（包括水合物） (19)
3.粒径（和表面积） (20)
Ⅲ. 临床研究申报（IND）要求 (20)
A.新化学实体 (20)
1. Ⅰ期和Ⅱ期临床 (20)
a.理化性质 (20)
b.新原料药的生产 (21)
c.分析方法 (21)
2. Ⅲ期临床 (21)
a.新原料药的生产 (21)
b.分析方法 (21)
B. 已知化学实体 (22)
1. 报批者-研究者的纯临床研究（有存档文件） (22)
2. 报批者-研究者的纯临床研究或者商业报批者（无存档文件） (22)
Ⅳ.现行药品生产质量管理规范（GMP） (23)
术语表 (24)
制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求
Ⅰ. 前言
本指南是为了给新药所有人（或机构）/申报人（或机构）提供审评机构可接受的相关规程而制定的，该规程满足提供足够的有关新原料药生产和质量控制的信息从而符合审评机构的相关规定。该指南适用于由化学合成、发酵工艺、或者从天然资源中分离（和天然来源的制品）等方法制备的原料药；不包括通过重组DNA合成（生物技术方法）方法制备生产的原料药。本指南不是强制性的要求[21CFR 10.90(b.)]，但它提供的是以审评机构可接受的方法以满足其规范要求的指南。可能还有其他不同的方法，但是申报人最好事先与FDA的审评者进行沟通，对显著变化的方法进行讨论，以防止耗费时间和精力所准备的申报资料可能在审评中发现不能满足要求。
有关需要提供足够的关于药品生产信息的要求在食品、药品和化妆品法令的505（b）部分有所规定，要求对“该类药品生产中所使用的方法”有完整的描述。
这些描述包括原料药制备的方法和用于进行鉴别、定量、定性和纯度等检测的质量控制方法。
对制备方法和工艺控制的描述不仅对于新药上市申请（NDA）而且对于仿制药申请（ANDA）、新药临床申请（IND）、和药品管理档案（DMF）中适当部分来说都是需要的。
对于新的原料药，“来源和制备”的描述是根据法案21 CFR 的312部分规定在新药临床试用阶段的要求。随后，当提交新药申请时候，根据21 CFR 的314.50（d）（1）（i）规定，必须包括“合成工艺所用方法”的描述。
原料药的生产，无论是经由化学合成、发酵、或者分离方式，通常都是起始于相对不纯的或者商品级（即不是药用级别的）的原料。工艺中随后的步骤包括中间体（经适当鉴定和纯化）的制备和转化，最终生产出新的原料药。原料药的质量和纯度不能单独的由生产线终端检验来保证，同时还要依靠对生产和合成工艺适当的控制。这样，适当的控制和保持最低水平的杂质含量需要确保以下几方面：
（a）起始原料、反应物、和试剂的适当质量和纯度；
（b）对中间体工艺过程控制方法的建立和应用；
（c）与已经验证的工艺过程的一致性；
（d）对新的原料药最终（放行）的质量控制检测的足够性。
除了生产工艺和过程控制的细节外，还需要原料药最后的纯化工艺阶段（或者重结晶步骤）相关的信息。新原料药的批量性质，诸如溶解性，固态形式，粒度和表面积等，对于药物制备成制剂后的生物利用度和稳定性可能也是至关重要的。
Ⅱ. 新药申请的要求
Ⅱ.A. 理化性质
Ⅱ.A.1. 特性
条例要求对原料药的物理和化学性质有完整的描述。这一要求可通过提交诸如下列信息满足：名称（通用名称，化学名，代码）；如可能应提供化学文摘服务公司（CAS）的化合物登记号码；性状描述（例如，外观、颜色、物理状态）；分子式和分子量；结构式（如果适用包括离子状态）；立体化学（确认各手性中心，顺反异构体，等等）；对映异构体或者固态形式比例（例如，针对外消旋体和确定的同分异构体或者对映异构体或者不同固态形式的混合物）；溶解性（水溶剂和非水溶剂）分配系数；溶液的pH值；电离常数；熔点或沸点；折光率；比重。对于蛋白质类的原料药，参见“生物化学和分子生物学CRC手册”，“酶学方法”和如何描述蛋白质特性的相关专题论述。
以上项目并非所有申报资料所必须或者适用的。但另一方面，特别是随着工艺水平的进展，也可能需要更多的信息。
II．A.2 结构
对结构的阐述（例如数据和相关解读）应该基于适宜的物理和化学试验结果。这些结果可能包括以下方面：元素分析；质谱分析（MS）；核磁共振波谱（NMR），紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）；分子量确定；立体化学和立体构型或构象分析（例如光学异构体和几何异构体）；X－射线分析；降解分析（例如，氨基酸测序和/或分析）；色谱行为；其他检测（例如，官能团分析，衍生作用，复合物形成）。另外，并非所有项目对于所有申报都是必须或者适合的，申报也不应限定于此处列出的项目（即，随着工艺的改进和原料药性质所决定，可能需要更多的分析）。实际数据和其解读的细节应该放在“参比标准品”部分（参见II.F.2和3）。
II.B. 稳定性
相关法规要求对原料药稳定性有全面的描述。参见“提交人类用药和生物制品稳定性文件指导原则”，以满足相关要求。
II.C. 生产厂名称和地址
相关法规要求申请包括生产厂的名称和地址。每个地点应该确认到街道地址，城市和州，以及适用时提供楼号。如果与生产相关的建筑物多于1个，提交的资料应该标明每一建筑物分别进行哪一部分的操作。
II.D. 原料药的生产
要求给出具体合成路线和/或生产工艺有两个原因。第一，特定的合成路线一般而言与一系列杂质（实际的和潜在的）以及特定的固态形式相关。杂质可能有明显的临床或者毒理学效应。这里应该指明（即使是外消旋化合物）对映异构体亦可能被考虑为杂质。对合成工艺恰当的控制可以监测生产过程中和最终原料药的杂质水平。当合成工艺发生变化或准备发生变化，可能导致不同比例的杂质甚至是不同类别的杂质，所以监控检测可能也需要相应调整。“美国药典”（USP）也指明在原料来源或者工艺发生变化的时候，除了那些在原料药专论中要求的检测外，其他检查可能也是必需的。
第二、了解合成路线对支持已确定的化合物结构可提供附加的证据。如何从起始原料和试剂合成最终原料药分子，以及合成步骤中进行转化的描述，可支持推导结构的分析信息。例如，最终立体化学构型可能与起始原料的立体化学相关，或者可能由立体特异反应或由对合成中间体拆分得到。合成路线的相关知识可能揭示那种可能性是正确的。
II.D.1. 原料控制
II．D．1.a．起始原料
II．D．1．a．（1）起始原料的定义
何谓“起始原料”可能不总是很清楚的。例如，如果生产厂家采用一个简单的最终步骤，如羧酸酯化，生产原料药，那么他可能将羧酸作为起始原料。但是，如果该羧酸是全合成的，这一合成路线很可能是（也经常是）相当长和/或困难的，那么这个羧酸实际上不能算是起始原料。如果没有报告这种羧酸从实际起始原料开始的全合成，生产厂商即没有给出可供FDA进行评价的对合成过程足够的描述。应该提交的是自实际起始原料开始的全合成资料。
尽管不能给出适用于所有情况的起始原料定义，下列条件对于确定起始原料可能是有所帮助的：
（a） 起始原料作为重要的结构元素构成新的原料药的一部分。
（b） 起始原料可以从商业渠道获得。
（c） 化学文献（参见术语表）广泛涵盖起始原料的全称，化学结构，化学和物理特征和性质，以及杂质分布。
（d） 起始原料可通过普通的已知工艺过程获得（这主要适于自植物和动物提取的起始原料和半合成的抗生素）。
起始原料经常满足一种以上的上述条件。如果一个也不符合，那么可能就不是起始原料。当申请者希望使用非商品起始原料，那么该原料应该满足条件（c）。另外，相比于那些可以通过商业渠道获得的产品，非商品起始原料必须经过更严格的杂质检验。
起始原料可能是一个DMF的问题（例如，一些用于半合成抗生素的起始原料）。当起始原料本身也是一种原料药，那么应该完整提供该原料的合成方法或者援引被认可的含有其合成方法的NDA或DMF。通常来说确定何种原料是起始原料应在提交NDA之前（例如在IND二期临床后会议或者NDA前会议期间）由申请者和FDA专家之间达成共识。
II.D.1.a.(2) 起始原料的控制方法
所有起始原料应列表显示。应提供所有起始原料的质量标准和测试方法以判定其结构、质量和纯度。对分析测试方法应有简要描述。起始原料的来源通常无须说明，但有时可能被要求提供。
应该进行特定的结构鉴定以及包含杂质限量的含量测定。当起始原料中的杂质可能被带入原料药时（例如，芳香族化合物的位置异构体），应该提供纯度档案（例如，对杂质定量/鉴定的色谱图）。如果药物生产商可以通过定期或者不定期的核查和验证来确定原料供应商提供的分析数据是可靠的，供应商提供的对于纯度档案的质量保证或声明是可以接受的。由供应商提供的这些声明应该包括质量标准和结果，并应标明分析方法。
II.D.1.b 试剂、溶剂和辅助材料的控制
这些化合物也应该列表显示。应该说明每一材料的控制标准和检测方法，并且/或者提供相关的质量声明。申请者应该描述所进行的特殊的结构鉴定试验（除
非证实这种试验可以忽略，如该试验有危险）。无论是供应商或者是申请者，进行附加试验的程度应该根据该化合物在合成中的作用决定。
例如：一种碱（如氢氧化钠）用来中和在合成反应混合物中过量的酸，一般不需要对碱进行彻底的纯度检查；相反的，用于手性分离步骤中的一种光学活性的有机酸（如二苯甲酰基酒石酸的一种对映异构体）则需要这种附加试验。
II.D.2 合成的原料药
申请者应该提供合成的完全信息，从起始原料到批量制备新的原料药。具体描述应该包括合成工艺的流程图和每一合成步骤的说明。
II.D.2.a 合成工艺的流程图
典型的流程图应该包括下列内容：
（1） 反应物（例如，起始原料和中间体，以及引入到结构中的其他分子）和成品的化学结构；
（2） 如果有立体化学结构，提供立体化学构型；
（3） 中间体（不需分离的或者需要分离的）；
（4） 溶剂、催化剂和试剂。
合成反应生成的具一定比例或者混合的产物（例如，两个或者更多的同分异构体）应该在流程图中列出。应该分别列出重要的副产物和杂质，特别是那些干扰分析过程或者是有毒性的副产物和杂质（参见II.D.2.c和II.F.3.部分）。
II.D.2.b. 合成工艺的描述
合成工艺中每一步骤的说明应该包括以下内容，对于合成工艺的最后若干步骤应该包括更多的细节：
（1） 工艺合成中用到的典型的设备；
（2） 反应物（起始原料或者合成步骤中的中间体，注明化学名称和用量）；
（3） 溶剂、催化剂和试剂（化学名称和用量）；
（4） 反应条件（温度、pH值、时间、压力，等等）；
（5） 如果需要，监测合成反应完成所进行的测试；
（6） 后处理和分离的程序；
（7） 如果需要，列出原料药和中间体的纯化过程；
（8） 收率范围（粗品和/或纯品；重量和百分比）。
合成工艺最后的步骤和新原料药粗品的分离，以及其纯化步骤，均应该提供
完整的细节。（参见II.D.2.c关于原料药的纯化部分）。
除了提供关于合成工艺的书面说明，这个说明包括对工艺参数（指的是II －E部分[过程控制]和IV部分[CGMP]）和预期产率的验证范围，申请人还应该提供实际操作的书面实例，明确指出它是供审阅者参考的实例。这个例证不应该仅仅是批生产记录的拷贝，而是应该包括更为详细的内容。
可能采用的可替代方法或者允许的变更（例如，可替代的原料药，试剂，溶剂，反应条件，催化剂，分离和/或纯化过程）应该予以说明。应该提供每一不同合成方法所生产的原料的比较性分析数据。
II.D.2.c. 原料药的纯化
应该详细描述新原料药粗品纯化过程和从最终反应步骤混合物的分离情况。其中应该包括以下内容：
（1）粗制品的收率范围；
（2）任何用于确定粗制品纯度的检测（参见下述第六条）；
（3）具体描述分离和纯化过程（例如，对于重结晶：使用的溶剂，与粗制品相关的溶剂数量，是否进行溶剂的热过滤，是否使用了脱色剂，冷却速度和最终的温度，母液的使用和再使用，是否从母液中进行二次回收结晶）；
（4）可供替代选择的纯化工艺（参见II.D.2.b部分最后一段，另参见II.G）；
（5）纯化产品的收率范围（重量和百分比）；
（6）表明纯化工艺提高纯度的有关证据，诸如纯化前后的色谱法对比。
一旦纯化工艺得到证实和验证后，这些前期批次产品的检测和信息可能就不再是必需的了。
II.D.2.d 合成工艺的变更
合成工艺的预期变化应该作为已批准的NDA的附录或者IND、DMF或正在审批的NDA的补充修正来提交。改变NDA认可的合成方法需要一个批准的补充文件[21CFR314.70(b)(1)(iv)]，这也包括溶媒的改变。
如合成路线发生变化（例如，反应和/或中间体与NDA已批准的不一致），应该提供每种合成路线制备的原料药的比较分析数据（例如，一个完全的纯度档案数据）。对于预期重新定义起始原料的特殊情况将在下面讨论。
当用于原料药最终结晶的溶剂发生变化时，应该检查原料药有关晶形和溶剂化物的变化，参见II.G。
原料药必须符合有关晶形和溶剂化物的原定标准。
其他反应步骤或纯化步骤中溶剂的改变也需要补充申请。补充申请应该包括这些变更可以提供相同质量的原料（最终化合物或中间体）的证据，但不需要考虑晶形。
如果申请人希望缩短NDA批准的合成工艺，或者通过重新定义起始原料开发一种新的合成方法以便在后面的合成工艺中可以使用一种商品化合物，那么一个批准的补充申请也是必需的。该商品化合物必须是在已批准的NDA合成工艺中的一个中间体，也必须符合起始原料规范的“b”和“c”项要求。如果可能，该化合物应该被用于原料药最终合成步骤之前的至少两个完整步骤（即至少应该在最终中间体之前）。
根据审阅引用文献（应该提供复印件）的满意度，也许会需要更多关于起始原料特征和纯度方面的信息
对于期刊文章中引用的化合物，已经出版的有关原料的详细材料（即有关杂质测定的附加信息）可以满足要求。对于在专利中描述的化合物，通常需要完全的特征和纯度分析方面完整的信息。为确定每一种新来源或者新供应商所提供的起始原料的质量，所用到的分析测试方法应该予以描述。常规的实验方案即可能是适用的。
申请人应通过直接对比说明（即通过分析并使用试验）该化合物与用于制备临床试验用新药的同一化合物是等效的，对于该化合物进行验收检测及其质量标准是足够。使用试验至少应该是中试规模的（即大于实验室规模）。
申请人应承诺提供使用新原料生产的前三批生产规模批号的完整测试结果。该检验测试在广度和深度上应等同于对新的参比标准品进行的测试。
对于21CFR 314.70（c）（3）接受的类型改变，现有的对合成过程充分描述的文件有助于达到下述结论：新原料药生产地点的改变无须FDA的预先批准即可以执行。
II．D．3．参比标准品
原始申报文件应该包括关于所应用到的任何参比标准品的制备过程描述，包括纯化步骤的说明，参见II.F.3.
II．D．4．原位产品（未分离的产品）
当原料药合成和最终药用产品生产产生于同一操作过程时，通常是在溶液
中，即形成原位产品。举例如下：氢氧化锂和柠檬酸进行原位反应制备的柠檬酸锂糖浆，及利多卡因碱溶液和盐酸反应制备盐酸利多卡因。
对于原位产品制备的描述应该按照其他合成步骤来处理（即应该提供所用原料如何制备的完整描述）
尽管无需要提供纯化过程和收率范围，可显示目标产品成功合成的相关信息仍是必需的。
II.D.5. 微囊化
微囊化是将小的、分散的固体物质、液滴或者气体完全的封装在一个完整的薄膜中的过程。胶囊薄膜的功能是保护包裹在内的物质和/或控制胶囊内外物质穿过薄膜的流动情况。薄膜可能含有惰性的多聚体材料（例如，乙基纤维素，明胶，聚乙烯醇，等等）。根据所要产品的特征，可以选择各种不同的薄膜厚度。微胶囊可以单粒形式组成或者以颗粒簇的形式存在。
微囊化原料药的生产被认为是原料药本身合成工艺或制备过程的延伸。因此，像其他步骤一样，应该提交完整的过程描述。另外，在微囊化原料药制备与处理过程中的任何特殊方法或者注意事项均应予以说明。
II.D.6. 抗生素和其他来源于发酵或者天然来源的原料药
II.D.6.a. 发酵
II.D.6.a.（1）起始原料的控制方法
发酵工艺使用已很好鉴定的微生物通过生物合成反应将不同来源的碳、氮、氧等转化成抗生素或者其他需要的化合物。生物合成控制机理，诸如分解代谢和底物诱导，可能依赖于所用原料的类型。这些机理可以影响收率和产品的结构。这样对发酵工艺的评价开始于对起始原料的考虑。起始原料（和任何可供选择的原料）应该列表标显示，同时提供它们的质量标准和（需要的时候）纯度。，应对测定方法进行简单描述。特别要注意提供发酵工艺中应用的有机原料的质量标准（例如，淀粉，葡萄糖，乳糖，玉米浆，大豆制品）。发酵工艺中用到的无机成分应该符合化学合成原料中对无机成分相同的要求。
当使用到前体和诱导物的时候，应该提供它们的质量标准和检验方法。
II.D.6.a.（2）微生物的鉴定，来源，沉积物
发酵工艺中最为关键的因素是特异性微生物的培养。因此，应该根据已知的方法对专属的菌种进行鉴别（例如，Bergey细菌学鉴定手册）。微生物鉴定的描
述应该包括形态学特征，培养特征和生化特征（例如，细胞形状，大小，在琼脂培养基上的形状，各种碳和氮来源的应用，最佳生长的温度，需氧和厌氧条件）。
应该描述最初分离的微生物来源（土壤，水，空气等），对菌种选育过程（如基因变异或基因工程技术）应该简单说明。如果分离的生产用微生物已经由法定的培养物收集组织收集，应该在申报资料中提供这些组织机构（例如美国标准培养收集所（ATCC）；美国农业部，北方地区研究实验室（NRRL））以及其鉴定号码。
II.D.6.a.（3）发酵过程监测和控制
在大体积发酵罐中生产的抗生素和其他微生物转化产品可以分为三个连续的阶段：
（a） 培养基的制备和灭菌；
（b） 发酵罐接种；和；
（c） 发酵本身；
应该对每一阶段进行简单描述或者分析其特征。
培养基制备的描述应该包括：详细的培养基组成（即，使用的原材料，前体等）；培养基灭菌的方法（例如，在发酵罐中直接灭菌或者通过连续的灭菌系统灭菌）；温度和灭菌持续时间；灭菌后培养基的pH值。
应该包括发酵罐接种的简单描述。
发酵阶段的描述应该包括对此发酵过程控制的常规监测参数：例如，持续时间，温度，pH，通气速度（每单位体积培养基的空气体积），溶解氧的浓度，还原糖的数量，铵浓度。应该指出关键的过程控制。如果使用了消泡剂，应该提供它的名称和浓度。
II.D.6.b. 提取，分离，分析，鉴定
发酵结束时，应该确定在发酵液中抗生素或其他原料药的含量；所使用的分析方法应有描述（见下面）。分离和纯化过程的描述应该包括流程图和书面说明。
流程图应该包括每一步骤中用到的溶剂（和/或试剂），并应提供每一步骤后产品的纯度（百分比）。反应条件（例如温度，pH值）亦可包括在内。
如果适用，书面说明应该包括每一步骤的下列信息：
（1） 分离和纯化的方法；
（2） 沉积的过程（例如，等电的，盐析，添加溶剂）；
（3） 设备；
（4） 溶剂和试剂；
（5） 反应条件（温度，pH，时间）；
（6） 收率。
分析技术应该满足最终制备步骤副产物和杂质的鉴别和定量，以及可跟踪纯化过程。一旦可以显示分离和纯化工艺确实可以（大量的连续的）消除副产物和杂质，即可使用比较不复杂的（即较低识别能力的）方法来对分离和纯化过程进行常规监控。
纯化的发酵制品应做完全鉴定并（如果可能）确定结构。鉴定信息应该在广度和深度上是与全合成原料药可比的，同时也应该包括固态形式的检测（参见部分II.F.和G）。用于区别相关抗生素类制品的特殊分析手段应有描述。
抗生素混合物中的小量活性成分应被鉴别出来并单独定量。在一个抗生素制品中含有几个主要活性成分的情况下，每一成分的含量限度制定应该基于其药理和毒理性质。应该使用最终批量产品（含有拟定控制限度水平的副产物和杂质）或者单独分离出来的副产物和杂质来对它们的毒性进行检验。（参见II.F.2.d）II.D.6.c. 由植物和动物获得的原料药
II.D.6.c.（1）植物
对收集和制备的描述应该包括植物的种类和来源于植物的何种部位。
其他影响最终产品的质量或组成的因素也应有描述。这些因素可以包括以下几部分：
（a） 植物生长的地理位置；
（b） 储藏和运输条件；
（c） 干燥条件；
（d） 研磨条件。
对收集和制备方法的描述应包括在原材料或粗品中对原料药的鉴定和含量测定的方法。应该提供有代表性的分析结果。提取和分离过程的描述应该包括与抗生素或者发酵制品相同的信息（参见II.6.b部分），予以杂质和次要成分以及原料的鉴定（包括结构推导）相同程度的关注。
II.D.6.c.(2) 动物
若适用的话，对收集和制备过程的描述应该包括：
（a） 物种，以及用到的组织和器官；
（b） 证明符合USDA或者级别相当的法规或要求的声明；
（c） 器官或组织储存和运输到加工工厂的条件；
（d） 干燥条件；
（e） 研磨过程。
描述应该包括在原材料中对原料药的鉴定和含量测定方法，并应提供有代表性的结果。如适用时，对提取和分离过程的描述应该包括与抗生素或者发酵制品相同的信息（参见II.6.b部分），予以杂质和次要成分以及原料的鉴定（包括结构推导）相同程度的关注。
II.D.6.d. 半合成抗生素和其他起始原料来源于发酵和天然来源的原料药对于半合成抗生素或者其他源于天然来源的原料药而言，起始原料是通过发酵和/或提取获得的。应该提交有关起始原料生产的描述，就像前面部分（II.D.6.a，b，c部分）指出的或者参考II.D.1.a部分提及的DMF文件。从这一起始原料到最终原料药的合成信息应按照II.D.2部分中所描述的方式提供。
应描述预防措施以从最终产品中发现，鉴定，和消除杂质（来自天然来源起始原料或者在随后的化学转换过程形成），包括适当的时候进行动物安全性检测。
一些转化可能是经过酶催化的。这种情况下，应该提供下列信息：
（1） 酶的生物来源；
（2） 酶的描述性技术名称；
（3） 酶制剂的描述性信息，类似化学试剂的要求（参见II.D.2.b部分）。
II.E. 过程控制
II.E.1. 中间体和过程质量控制
相关法规要求选择合成过程中的一些中间环节进行控制（质量标准和检测），以确保合成和纯化过程可以顺利进行，并保证经测试的中间体适于随后进行的合成反应。在整个合成工艺的研发和验证过程中，申请者可以根据对整个合成工艺的开发和确认的经验，自行确定对哪些中间体或加工环节进行检测及进行哪些项目的检测。在研发工作的早期，通常每一步骤都被检验（至少在合成反应范围内），并且每一中间体至少进行与纯度估计有关的部份鉴定。随着合成经验的积累，应选择关键的反应步骤和中间体进行监控。在递交新药申请(NDA)时，生产过程的控制点应该已经选定，相关控制参数和检验方法也已确立，以满足法规的要求。
这里描述的整个操作都是合成工艺验证的一个部分。
应该解释选择控制点和中间体的依据，并且说明对合成工艺控制的质量标准和检测方法对合成过程的控制是充分的。应当依据相关控制点（质量标准和检测方法）来提供控制参数范围的书面描述。一般来说，宽泛的操作参数范围需要严格的过程控制。（也可参见下面II.E.b部分（回收和再加工））。在新药申请NDA 被批准后，随着经验的积累，过程控制的选择和特性可能需要修订。过程控制方法中的改变将需要另外验证（参见IV部分）。
过程控制可为以下目的而设计：
（a） 证明已经获得想要的产品；
（b） 确定一个关键物理性质（例如熔点，旋光度，等等）；
（c） 确定中间体的纯度/杂质情况；
（d） 确定收率是限定在正常操作范围内。
一些情况下，对中间体的控制无法进行（例如，他们存置于溶液中，或者直接用于下一个化合物的合成）。如有可能，测试可以只包括一个监视合成过程的实验（即反应的完成）。
上面所列的部分或全部生产过程中的控制在每一个控制点都应该符合控制检测的要求。枢纽中间体，关键中间体和最终中间体（参见术语表和下面）通常至少需要进行上面列出的过程控制。为了防止非常规最终纯化的可能，从第一个中间体到原料药本身，中间体的纯度水平应该逐渐提高。
II.E.1.a枢纽中间体（参见术语表）
对任何枢纽中间体均应给予足够详细的描述（即经仔细鉴定），并且作为质量标准和测试的一部分需要对其进行严格的检测，包括完整的色谱检测以免忽略由不同合成方法引入的杂质。如此严格的测试检查无须经常进行，但是在特殊情况下是需要的，诸如供应商或者合成工艺发生改变。
枢纽中间体在合成路线中的位置越接近最终中间体，对其测试程度和纯度的要求也应越高。
II.E.1.b 关键中间体（参见术语表）
关键中间体的质量标准应该足够确保其分子结构满足构造最终产品的需要和所需纯度水平的需要。这样，测试过程应该显示希望进行的转化（诸如手性的引入，或者立体特异性反应）已经按照预想的方式进行，并且收率在预想的正常
范围之内。同时亦应以定量测定表明不想获得的物质（诸如异构体，副产物，起始原料）都在限度范围内。
II.E.1.c. 最终中间体（参见术语表）
对最终中间体的质量标准和测试应该几乎同新原料药本身一样全面和严格，因为这是在最后一步反应前监控纯度和杂质的最后机会。
II.E.2. 再处理
不符合过程控制质量标准的中间体可以使用与NDA中描述的纯化工艺相同的纯化过程对其进行进一步的纯化。如使用不同的纯化方法，所获得的产品应重新经过相同的最终工艺处理和与第一次纯化相同的测试。
FDA认识到反应条件（诸如时间和温度）偶尔会与NDA申请中的描述有所偏差。针对反应条件或者操作参数超出典型/正常范围（即“偏移”，或者较小的差异）的情况，应该提供用于保证批量的中间体或者原料药符合质量标准规定的工艺预案。此预案应描述为保证此类批号产品质量所需的额外的分析检验方法。这些额外的检验应较常规标准和检验更为全面，适当的时候亦可使用非法规要求的分析方法。例如，对此类批号（即来自非正常反应条件）的新原料药应该使用一些诸如用于参比标准品的更灵敏的分析方法来进行检验。
如对母液进行处理和进行二次结晶回收，应该建立过程控制方法并对其进行描述；参见II.D.3.d部分。尽管重复使用母液和回收第二批晶体可能是普通/常规的操作，并可被现行GMP规范所接受，但它并不是一定会被接受的（即当杂质水平增高的时候），广泛的循环使用母液或者重复回收多次结晶的产品并不受到鼓励[ 参考IV章（现行GMP规范）以及“药用化学批量生产现场检查指导原则”]。在批量生产记录中应该包括回收方法。
对于不符合质量标准的原料药，应该在NDA中制定典型和常见的再处理方法，通常是使用同样最终溶剂进行一次或者多次重结晶。这种情况下不需要进行额外的分析检查。
不符合质量标准要求的单批次原料药可以先通过适宜的方法进行纯化，然后再使用NDA的纯化工艺进行再处理。对最终纯化步骤依此过程再处理的原料药而言，其质量应与从该步骤正常工艺获得的原料药一致，。
对于一些类型的批量原料药的补救处理也可以用这种模式进行（例如累积的
未使用的分析用样品，某些批次未使用的部分，客户退回的批号）。
这些重新处理的原料药批次产品应该进行附加分析检测，就像前面所提及的（即，因工艺条件细小偏离制备的原料药）。重新处理的操作及其原因均应被记录下来。为了可以利用不合格批次而进行混批，但却没有随后的适宜工序进行纯化并按照NDA最终纯化工艺进行处理，根据本指南是不允许的。
当对不合格批次原料药进行的标准（验证的）再处理程序成为常规操作时，如果其不是作为最初NDA申请时的一部分内容的话，应该以NDA的补充申请形式提交。参考“药用化学批量生产现场检查指导原则”。
当原料药从制剂中回收的时候，也应参照“药物制剂生产和质量控制所需提交文件指导原则”。此类操作需要提交NDA补充资料。
II.F. 原料药质量控制
相关法规要求制定质量标准和分析测试方法（即对新原料药的放行质量控制）以确保可以获得正确的及具有适当活度，质量，和纯度的原料药，并保证批次之间的稳定一致性。应该提交下列信息来规定这些标准规范和检测方法：
II.F.1. 抽样
抽样需要满足现行GMP管理规范（参见IV章）。应该描述抽样计划，提供计划制定的依据；应该满足适当的统计学考虑。
II.F.2. 放行控制
以下列出一些可能适用的质量标准和检测方法实例：
II.F.2.a. 外观/性状
II.F.2.b 物理特性（例如，熔点，旋光度，折光系数，晶型，粒度）。
对具有手性中心或其他构形要求的原料药，质量标准和检测方法应该确保产品具有治疗活性所要求的构型（无论是单一对映体或者异构体，外消旋体，还是已知比例的异构体混合物）
有关讨论请参见III部分。
类似的，若已知新原料药的固态性质（诸如多晶态现象或者粒度）可以影响其生理或药理活性（即药物的生物有效性），质量标准和试验方法应该对这些特征提供适当的限度要求（无论是单一形态还是混合物）。
II.F.2.c 专属的鉴别试验（即，红外光谱（IR），核磁共振光谱（NMR），和质谱（MS））。
专属的鉴别试验应该能够将新的原料药从其他相关化合物中区分出来。如果只进行一项专属性鉴别试验，那么红外光谱（KBr压片）应为首选。其他的鉴别试验（诸如紫外（UV）光谱，或者不同色谱方法获得的相对迁移值[R[f]值或者T[R]]）被认为是验证实验，而不是专属性试验。附加的（验证）试验是受鼓励的；但是，即使若干个验证试验也不能取代一个专属性鉴别试验。
II.F.2.d. 杂质谱与限度（即起始原料和中间体，副产物，降解产物，溶剂和其他杂质的检测、鉴定和定量方法，以及对这些杂质建议和推荐的限度要求）
对杂质不应该只做检测和定量，还应在可能的条件下尽量做结构及其它鉴定。
在开发和验证分析测试方法时应该考虑以下方面：
（1） 方法可以检测和区分杂质的能力（即方法的灵敏度和特异性）；
（2） 定量和相应的线性；
（3） 杂质的性质（例如，起始原料，中间体，降解产物）；
（4） 分类（例如，主要或者次要，有毒性的，已知的或者未知的[即还没有明确化学结构和特性的]）；
（5） 分离，纯化和结构确证（即，鉴定和特征），需要时应包括用于比较的标准品的制备。
申请资料中的杂质部分应该包括以上全部主要考虑的关键点。
（即，对新原料药的杂质检验是足够的，并且为了充分的鉴定结构和/或确定特征已经进行了适当的努力）。
应提供已知杂质的结构以及分析方法的验证（在质量标准和测试方法后面），并且在II.F.3部分（参比标准品）援引。
所有主要杂质应该逐一设限。应该提供每一单个杂质在每单位剂量中最大限度。如有这些杂质的毒理性息或已经制定的毒性限度信息，应在报批材料中提供。
列表给出用于动物实验和临床试验的各个批次原料药产品的分析检测结果，提供所有杂质的清单（单一杂质和杂质总量，包括那些未知杂质）。
II.F.2.e. 含量测定
如果可能的话原料药的含量测定方法应是专属性的，因为这样此方法亦其可能用于稳定性研究。
实际上可能使用相同的方法检测原料药的含量和杂质（例如，高效液相色谱（HPLC））。因为需要进行专属的鉴定试验，当干扰的杂质通过适宜的（例如色
谱方法）方法进行控制（和限定）的时候，含量测定的专属性不是非常重要。这些情况下可以使用非专属性的含量测定方法，例如电位滴定。新原料药NDA中确定的含量测定标准和杂质限度应该根据实际生产的结果来制定（即从每一批号产品分析结果而来）。最好可以根据实际储存条件下化合物的稳定性来确定再测试的时间。
微囊化的化合物还应该对粒度和溶出度进行测定。一般作为质量标准和测试方法的一部分但上面没有列出的还有：
（1） 水分或者干燥失重；
（2） 炽灼残渣；
（3） 残留溶剂；
（4） 重金属。
质量标准应该提供合理的物料平衡。
II.F.3. 参比标准品（参见术语表）
参比标准品可以定义为可能获得的最纯的原料药，通过独立合成路线制备或者通过对现有产品的（进一步）纯化得到，并经多方面分析测试所验证。其通常用于结构确证工作。如与申请资料中不一致，则要求提供标准品的详细合成方法。任何额外的纯化工艺均应该进行描述（参见II.D.3）。参比标准品由申请人保留，作为校正工作用对照品的基准物。
工作用对照品被定义为用于临床产品或者批量生产的原料药和/或制剂常规分析的具有已知纯度的对照原料。
用于记录证明参比标准品适用性的分析测试，通常比批次产品的标准测试要求更全面。可能的话，其分析测试应包括元素分析；多种色谱方法（例如，薄层色谱法（TLC，和HPTLC），高压液相色谱法（HPLC），气液色谱法（GLC），亲和色谱法，分子排阻色谱法）；红外光谱（IR）和紫外光谱（UV），核磁共振波谱法（NMR；通常是[1]H-NMR氢谱和[13]C-NMR碳谱）；质谱（MS）；比旋度（也可能是旋光色散法（ORD）和圆二色谱法）；X-射线衍射晶体分析法；相溶解度分析；热力学分析（例如示差扫描量热法（DSC），差示热分析法（DTA）和热重分析法（TGA））；各种放射性免疫测定法（RIA）；电泳；生物含量测定法。
应该给出已知杂质（例如，起始原料，生产杂质，降解产物））的结构。所
无菌原料药生产工艺验证方案
目录 1 概述 (1) 2 验证目的 (1) 3 适用范围 (1) 4 职责 (1) 5 验证人员 (1) 6 验证要求 (1) 7 验证工艺 (2) 8 工艺描述 (2) 9 取样计划及可接受标准 (5) 10 验证过程 (6) 11 验证结果与评价 (8) 12 偏差 (10) 13 稳定性试验 (10) 14 再验证 (10)
1概述 1.1产品描述 1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、 过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数 据分析。 1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已 完成的基础上进行的。 2验证目的 通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3适用范围 适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4职责 4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5验证人员 6 6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 6.2
6.3 品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7验证工艺 8 8.1工艺流程图及工序管理点 8.1.1工艺流程图
非无菌原料药工艺验证方案模版
工艺验证方案 本公司氯化钾产品是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了GMP2010年版的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准
目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)
变更或增加制剂的原料药产地申报 要求
变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求变更或增加制剂的原料药产地的补充申请，申报资料除《药品注册管理办法》要求申报的资料外，还应提供以下资料： 1、新旧产地原料药的质量标准 2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型的等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。（备注：比较原料药的有关物质时要加上采用制剂的色谱条件进行比较。以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质）。 3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量对比研究，证明原料药产地并未引起制剂质量发生变化。（如片剂：变更前后制剂产品应有溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比）） 4、对新产地原料药生产的制剂进行检验。 5、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。 举例：增加生产制剂的原料药产地 一、企业首次提交的资料有： 1、原辅料来源及质量标准（包括新旧两种原料药） 2、两种原料药生产的制剂（各三批）的稳定性考察（新的3个月，旧的6个月）。 3、6批制剂的检验报告。 二、上报受理后，省局老师要求补充的资料有： 1、变更前后制剂产品溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比） 2、变更前后两种原料药有关物质对比（列表对比结果） 3、变更前后两种原料药有关物质对比的补充（在提交第二点的有关物质对比后，老师认为对比研究不充分。因为两种制剂的有关物质不一致，要求再提供了有关物质检测方法，有关物质的分离度，空白辅料、溶剂等相关图谱资料。） 注：第2、3点中，检测原料药的有关物质采用制剂的色谱条件。以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质。 所以要求分析人员对研究的全面性及合理性要结合品种的实际情况加以分析。
国内外现行GMP主要内容的比较与分析
问题4、国内外现行GMP主要内容的比较与分析，阐述相同点与不同点； 班级：XXX 姓名：XXX 学号：XXXX 一、GMP要求 我国目前执行的GMP规范是由WHO制定的适用于发展中国家的GMP规范，偏重对生产硬 件比如生产设备的要求，标准比较低，而美国、欧洲和日本等国家执行的国际GMP（即Current Good Manufacture Practice 简称CGMP）。也叫动态药品生产管理规范，它的重心在生产软 件方面，比如操作人员的动作和如何处理生产流程中的突发事件。 以美国现行的GMP认证规范与我国的GMP认证规范的目录比较，就能看出两者的区别和 要求侧重点不同： 美国GMP的目录: 中国GMP的目录： A．总则第一章总则 B．组织与人员第二章机构与人员 C．厂房和设施第三章厂房与设施 D．设备第四章设备 E．成分、药品容器和密封件的控制第五章物料 F．生产和加工控制第六章卫生 G．包装和标签控制第七章验证 H．贮存和销售第八章文件 I．实验室控制第九章生产管理 J．记录和报告第十章质量管理 K．退回的药品和回收处理第十一章产品销售与收回 第十二章投诉与不良反应报告 第十三章自检 第十四章附则 从目录上可以看出，在药品生产过程中的三要素——硬件系统、软件系统和人员，美国CGMP要比中国GMP简单，章节少。而对这三个要素的内在要求上差别就大了，我国GMP对 硬件要求多，美国CGMP对软件和人员的要求多。这是因为，药品的生产质量根本上来说取
决于操作者的操作，因此人员在CGMP管理中的角色比厂房设备更为重要。 在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，不仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。实施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP是药品生产的一种全面质量管理制度. 当今时代，竞争愈来愈激烈，产品质量是各个制药企业恪守的、苦心经营的竞争法宝。而GMP提供了保证药品质量的制药企业的基本制度. 二、GMP分类 (1)从GMP适用范围来看，现行的GMP可分为三类： ①具有国际性质的GMP。如WHO的GMP，北欧七国自由贸易联盟制定的PIC-GMP（PIC 为Pharmaceutical Inspection Convention即药品生产检查互相承认公约),东南亚国家联盟的GMP等。 ②国家权力机构颁布的GMP。如中华人民共和国卫生部及后来的国家药品监督管理局、美国FDA、英国卫生和社会保险部、日本厚生省等政府机关制订的GMP。 ③工业组织制订的GMP。如美国制药工业联合会制订的，标准不低于美国政府制定的GMP，中国医药工业公司制订的GMP实施指南，甚至还包括药厂或公司自己制订的。 (2)从GMP制度的性质来看，又可分为两类： ①将GMP作为法典规定。如美国、日本、中国的GMP。 ②将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量管理的指导作用,如联合国WHO的GMP。 总的来说，各国按GMP要求进行药品生产管理和质量管理已是大势所趋；各国的GMP 内容基本上是一致的，但也各有特点。对特殊品种，如大输液也可单独制订大输液的GMP(LVP －GMP，Large Volume Parenteral－GMP)。实践证明，GMP是行之有效的科学化、系统化的管理制度，对保证药品质量起到积极作用,已经得到国际上的普遍承认。 WHO的“国际贸易药品质量签证体制”中已规定出口药品厂必须按照GMP的规定进行生产，并接受进口国药品监督管理部门按GMP规定进行的监督.这样,按照GMP要求生产药品已成为药品进入国际市场的先决条件，GMP也就成为国际性的药品质量控制和检查的依据。近些年来，我国一些制药企业为了增强出口竞争能力,在实施GMP的基础上，开始了药物主文
关于原料药合成路线长短的考虑
关于原料药合成路线长短的考虑审评四部黄晓龙 近年来，随着对原料药生产厂实施GMP认证以及法规对生产工艺与申报工艺一致性的要求，各方面对原料药的生产与质量要求越来越严。而另一方面，国内各种小型化工厂或公司看准时机纷纷生产一些与原料药合成相关的中间体或原料药粗品，销售给原料药生产厂。因此，部分原料药生产厂为降低GMP管理与生产的成本，改用外购中间体甚至是原料药粗品作为起始原料，缩短合成路线的事情时有发生。具体有以下一些情况：1）将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；2）购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；3）委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。 对此类情况，究竟应当如何考虑？下面仅从技术的角度谈几点个人看法，以供有关各方在决策时参考。首先，我们应当认识到：对药品质量的管理与控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，而需要对药品的生产、流通等各环节进行全程的监管，才能有效地保证患者能用上质量可控的药品。这也是国内外对药品实行GMP、GSP等管理的主要原因。对于原料药的管理也同样如此，原料药生产厂只有切实按照GMP的要求组织对原料药的生产，才可能得到质量稳定可控的原料药，这也是原料药不同于一般化工产品的关键所在。其次，按照GMP的要求生产出来的药用中间体或粗品，其各方面（如生产环境、对有毒溶剂与试剂的使用、药检部门的有效监管等）的要求与一般的化工产品有着本质的区别，质量也更有保证，不会掺杂对身体有害的杂质。其三，原料药生产厂很难准确了解外购的中间体或粗品的生产过程，对其中可能含有的工艺杂质与残留溶剂难以把握，这样就导致在后续的工艺过程中很难采取针对性的措施加以纯化，并在原料药的质量研究与标准中进行分析与控制，从而给药品的安全性带来隐患。并且这些中间体或粗品的生产厂在今后的生产过程中，很可能会对生产工艺进行变更，如不及时告知原料药生产厂，则很难对此种变更可能对质量的影响进行及时有效的研究与控制，从而影响原料药的质量。其四，从合成工艺本身来说，每一步化学反应结束后，一般会根据反应的实际情况，对反应产物作针对性的分离纯化，然后再进行下一步反应。如果外购的中间体或粗品并不是严格按照药品GMP的要求进行生产与质量控制，要想在后续短短的几步工艺中对所有的杂质进行纯化是很困难的，更何况对杂质的概况一无所知时就更是如此。最后，原料药质量标准中的各杂质（包括有机、无机杂质与溶剂残留量等）检查项都是根据具体的生产工艺与质量研究结果确定的，如果外购中间体或粗品的生产工艺发生了改变，而原料药厂又不能及时准确地获知有关信息的话，现行的质量标准就很可能检测不出新引入的工艺杂质。 正是基于以上一些考虑，国外药政管理当局在审评原料药的制备工艺资料时，均对其合成路线的长短有所要求。例如，FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般而言，合成原料药的制备工艺应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。 因此，建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
工艺规程模板
xxxxxx工艺规程 湖南迪诺制药有限公司
xxxxxxx工艺规程 目录 一、产品概述 二、原材料、包装材料规格及质量标准 三、生产过程执行文件 四、化学反应过程及生产流程图 五、工艺过程 六、成品的质量标准及检验方法 七、技术安全、工艺卫生及劳动保护 八、综合利用与“三废”治理 九、操作工时与生产周期 十、劳动组织与岗位定员 十一、主要设备一览表及主要设备生产能力 十二、原材料消耗定额和技术经济指标 十三、总摩尔收率计算公式 十四、物料平衡 十五、附录
一、产品概述 1、产品名称 中文名称： 汉语拼音： 英文名称： 2、化学结构 化学结构式： 分子式：l分子量： 3、理化性质：。 二、原材料、包装材料规格及质量标准 1、原材料规格及质量标准 2、包装材料 外包:.
内包:. 三、生产过程执行文件 1、工艺规程 ？？ xxxxx工艺规程 2、管理制度 SMP-PR-02000 生产前检查管理制度 SMP-PR-02100 生产结束操作规程 3、生产SOP SOP-PR-01600 原料车间外包岗位SOP SOP-PR-02001 原料车间内包岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxxx合成岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxx合成岗位SOP SOP-PR-？ xxxxxxx岗位SOP SOP-PR-？xxxxxx岗位SOP SOP-PR-02302 车间中间站岗位SOP SOP-PR-03602 洗衣岗位SOP 4、设备SOP SOP-EQ-18500 搪玻璃反应釜设备操作SOP SOP-EQ-18600 搪玻璃反应釜设备维护保养检修SOP SOP-EQ-？热风循环烘箱操作SOP SOP-EQ-？热风循环烘箱维护保养检修SOP SOP-EQ-？ YZG-1400(单开门)型真空干燥机操作SOP SOP-EQ-？ YZG-1400(单开门)型真空干燥机维护保养检修SOP SOP-EQ-19700 YZG-1400(双开门)型真空干燥机操作SOP SOP-EQ-19800 YZG-1400(双开门)型真空干燥机维护保养检修SOP SOP-EQ-？ SS-800三足式离心机操作SOP SOP-EQ-？ SS-800三足式离心机维护保养检修SOP SOP-EQ-18900 SS-1000三足式离心机操作SOP
药品注册用英语
药品注册用英语 现在做注册资料经常会涉及英语表达，为了使我们写注册资料时的英语更纯正，希望各位达人能积极勇跃提供经常涉及的英语表达，使我们的注册水平更上一层楼。 我先抛砖引玉 CEP：欧洲药典适应性证书certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。是欧洲药典所收载的原料药的一种认证程序，用以确定原料药的质量可以用欧洲药典的方法加以控制。这一程序适用于生产的和提取的有机或无机物质以及发酵生产的非直接基因产品。 DMF：Drug master File美国药物主文件档案。是指提交给FDA的用于提供关于人用药品的生产设备、工艺或生产、工艺处理、包装和储存中使用的物料的详细的和的信息。分为五种类型： I：生产地点、设备、操作程序和人员 II：原料药、原料药中间体、生产原料药和中间体使用的物料和药品 III：包装材料 IV：赋形剂、色素、调味剂、香料或生产这些物质所用的物料 V： FDA接受的参考信息 EDMF：European Drug Master File欧洲药物主文件档案。是指欧洲制剂申请中有关原料药信息的文件，又称原料药主文件档案（ASMF）。EDMF 只有在制剂申请的支持下才能提交。EDMF 分为两部分： 1．申请人部分（AP）：供制剂申请人使用的非信息； 2. 限制部分（RP）：EDMF持有人认为是的信息。 EDMF的使用围： 1. 新原料药 2. 已知的但欧洲药典或其成员国药典没有收载的原料药 3. 欧洲药典或成员国药典已收载的原料药 ANDA：Abbreviated New Drug Application 美国简略新药申请。是FDA规定的仿制药申请程序。 Generic：仿制的，非特殊的 API：Active Pharmaceutical Ingredient 原料药 Dossier：文档，档案。 TSE：Transmitting animal Spongiform Encephalopathy agent 传播性动物海绵状脑病体Q7A：ICH（国际协调会议）原料药GMP 指南。阐述了原料药生产商应遵循的GMP指导原则。Start Material：简称SM，起始物料。起始物料通常标志着生产过程的开始。合成工艺原料药的起始物料是指构成原料药主要结构片断的一种原材料、中间体或者原料药；它可以是一种商品，也可以是部生产的物质；起始物料一般具有明确的性质和结构。 BPR：British Pharmacopoeia Reference 英国药典对照品 EPR：European Pharmacopoeia Reference 欧洲药典对照品 COA：Certificate Of Analysis 分析报告单 Food Additive：食品添加剂。FDA 对食品添加剂的定义是指任何一种物质，它的预期的用途可以或被期望可以直接或间接地使这种物质成为某一食品中的成分或影响食品的特征。GRAS物质及无渗移或极少渗移的食品接触性物质除外。 Dietary Supplement：饮食补充剂。美国１９９４年颁布的《饮食补充剂健康与教育法》
原料药杂质管理规程精讲
1. 目的：为了加强原料药杂质管理，确保上市药品质量。 2. 适用范围：本公司生产的原料药产品。 3. 责任者：QC、QC负责人、QA负责人、质量受权人。 4. 内容： 4.1杂质的定义及分类 4.1.1定义：任何影响药品纯度的物质均称为杂质。。 4.1.2分类： ●按化学特性分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。（1）有机物质 ①有关物质 －起始原料 －中间体、副产物 －降解产物 －聚合物 －异构体 ②多晶型杂质 （2）无机杂质 －无机盐 阴离子 阳离子
－重金属催化剂 －过滤介质、活性炭 （3）有机挥发性物质 残留溶剂 ●按来源分类：有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。 ●按结构分类：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。 4.2杂质的检测方法 ●原子吸收分光光度法：检查金属杂质 ●毛细管电泳法：抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶两个特定杂质 ●色谱法：液相色谱法，检查有机杂质的主要方法 薄层色谱法，作为液相色谱法的补充 气相色谱法：检查挥发性杂质 ●热分析法：检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性） ●拉曼光谱法、红外光谱法、X-射线粉末衍射 ●生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量） 4.3杂质的控制 4.3.1残留溶剂控制 ●标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查； ●建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法； ●应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解； ●方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰； ●采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。 4.3.1.1残留溶剂检测的常见问题 ①共出峰干扰 ②热降解干扰 ③基质效应的影响 ④药品溶解性的影响
改变国内生产药品制剂的原料药产地申报资料模板
申报资料综述 我公司于年月日获得X的药品注册批件，药品批准文号为国药准字X，药品执行标准为X。 同年正式投入生产，至今已有X年多的生产历史。该药疗效显著，用于。自该药生产以来，一直以其确切的疗效和稳定的产品质量而深受患者的喜爱。 X使用的X原料原厂家为X有限公司，由于该厂家已停产，公司通过严格的供应商资格审计，将原料药产地变更为X制药厂。X原料药执行卫生部药品标准X。通过实验对比各项理化指标，新旧产地原料药的质量无显著差异。 使用新旧产地原料药生产的X，均采用注册的质量标准检验，方法适用性良好，释放度的变化不大，使用新产地原料药所生产的制剂杂质峰总面积与主峰面积之比略低。在含量测定的结果中，使用旧产地原料药所生产的制剂含量略高。通过各项试验对比，使用新旧产地原料药生产的X总体上无太大差异。 同时，我们对使用新厂家原料药生产的3批X（有效期为X个月）进行了6个月的加速稳定性试验和24个月的长期稳定性试验，试验结果表明，使用新厂家提供的原料生产的X在有效期内质量稳定，且与原厂家生产的制剂的稳定性进行了对比，原料药产地变更前后药品制剂的稳定性无显著差异。
申报资料目录 申报资料1：X批准证明文件及其附件的复印件 申报资料2：证明性文件 申报资料5：药学研究资料 5-1：原料药批准证明性文件及其合法来源证明 5-2：制剂注册检验报告书 5-3：新旧产地原料药的质量标准 5-4：新旧产地原料药的质量对比研究资料 5-5：变更前后药品制剂质量比较研究资料 5-6：变更原料药产地后药品制剂方法的适用性验证资料 5-7：稳定性考察研究资料及比较资料
药品补充申请注册事项第34项（化学药）原始编号： 申请编号： 受理编号： 改变国内生产药品制剂的原料药产地 申报资料 本袋属第套袋（每套共袋） （资料项目编号） 药品名称： 联系人： 联系电话： 传真号码： 申报企业： 联系地址： 邮政编码：
药品国际注册认证介绍
FDA认证介绍 根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP 得到保证的。 DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。 国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。 上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。 原料药申请FDA批准的基本程序： 1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。 2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。 3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。 4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF 文件持有人的责任和义务。 5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。 6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA 颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。 7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。 8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2-3年可能要接受一次复查
工艺验证的方案模版原料药
工艺验证方案 本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。 本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。 验证小组成员 方案制订 方案审核 方案批准
目录 1. 基本情况 (4) 1.1. 概述 (4) 1.2. 生产工艺 (4) 1.2.1. 生产工艺流程图 (4) 1.2.2. 生产工艺的详细描述 (4) 1.2.3. 关键工艺步骤和参数 (4) 2. 验证目的 (5) 3. 验证前提 (5) 3.1. 工艺环境包括公用系统情况 (5) 3.2. 工艺设备情况 (5) 3.3. 所用原辅料和包装材料情况 (5) 3.4. 所用文件的准备情况 (6) 3.5. 人员情况 (6) 4. 验证方案 (6) 4.1. 验证计划 (6) 4.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点 考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） (6) 4.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 (6) 4.2.2第一步反应收率情况验证 (7) 4.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 (7) 4.3. 粗品精制工序的验证 (8) 4.3.1溶解脱色验证 (8) 4.3.2 结晶工序验证 (8) 4.3.3 分离工序验证 (9) 4.3.4 干燥工序验证 (10) 4.3.5小批成品收率情况验证 (10) 4.3.6小批成品的质量情况验证 (11) 4.4批混合工艺的验证 (11) 4.4.1批混合工序关键工艺参数验证 (11) 4.4.2批混合效果的验证 (11) 4.5最终成品的质量情况验证 (12)
原料药ctd申报资料
原料药ctd申报资料 篇一：CTD格式申报资料(原料药) CTD格式申报资料撰写要求（原料药） 一、目录 3.2.S 原料药基本信息药品名称结构理化性质生产信息生产商 生产工艺和过程控制物料控制 关键步骤和中间体的控制工艺验证和评价生产工艺的开发特性鉴定 结构和理化性质杂质 原料药的质量控制质量标准分析方法 分析方法的验证批检验报告质量标准制定依据对照品 包装材料和容器稳定性 稳定性总结 上市后稳定性承诺和稳定性方案稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 基本信息 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构
和多晶型现象应特别说明。理化性质 提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。生产信息 生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。（4）说明大生产的拟定批量范围。物料控制 按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下： 物料控制信息 提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供
化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求2015737号附件2
附件2 化学仿制原料药CTD 格式申报资料撰写要求 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1 质量标准 3.2.S. 4.2 分析方法
3.2.S. 4.3 分析方法的验证 3.2.S. 4.4 批检验报告 3.2.S. 4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS ）号以及其 他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.5.1.2结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。 3.2.5.1.3理化性质 提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状（如外观、颜色、物理状态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生 产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。
ICH 药品注册的国际技术要求(中文版) Q3A 新原料药中的杂质
ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质
新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。 目录 1介绍 2杂质的分类 3杂质报告和控制的说明 3.1有机杂质 3.2无机杂质 3.3溶剂 4分析方法 5各批次产品杂质含量的报告 6规范中所列的杂质检查项目 7杂质的界定 8术语 附件1：阈值 附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表
附件3：鉴定和界定判断图 新原料药中的杂质 1介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员 国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： ?化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、 报告生成（report generation）、规范中杂质 的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 ?安全性方面：对用于安全性研究和临床 研究的新原料药批次中不存在或含量很低 的那些杂质的界定的指南。 2杂质的分类 杂质可分为下列类型：
?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准： 化学药物 Q6A （中文版：征求意见稿） 现行第 4 阶段版本 1999 年10 月6 日 按照ICH 进程，本指导原则由相应的ICH 专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳。
Q6A 文件历史
质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度： 1 化学药物 2 ICH 三方协调指导原则 3 1999 年10 月6 日在ICH 指导委员会进入ICH 进程第四阶段，推荐给ICH 三方4 管理部门采纳 5 目录 6 1. 前言 (1) 7 1.1 指导原则的目的 (1) 8 1.2 背景 (1) 9 1.3 指导原则的范围 (1) 10 2．一般概念 (2) 11 2.1 定期检测或跳检 (2) 12 2.2 放行与货架期标准的比较 (2) 13 2.3 过程检测 (2) 14 2.4 设计和开发中应考虑的问题 (2) 15 2.5 有限的申报数据 (3) 16 2.6 参数放行 (3) 17 2.7 可替代的方法 (3) 18 2.8 药典方法和可接受标准 (3) 19 2.9 技术进展 (4) 20 2.10 原料药对其制剂质量标准的影响 (4) 21 2.11 对照品 (4) 22 3. 指导原则 (4) 23 3.1 质量标准：定义和论证 (4) 24 3.1.1 质量标准的定义 (4) 25 3.1.2 质量标准的论证 (4) 26 3.2 常规检测/标准 (5) 27 3.2.1 新原料药 (5) 28 3.2.2 新药制剂 (5) 29 3.3 特定检测/标准 (6) 30 3.3.1 新原料药 (6) 31 3.3.2 新药制剂 (8) 32 4. 术语（下面这些定义适用于本指导原则） (13) 33 5. 参考资料 (15) 34 6. 附件 (15) 35 36 37
CTD格式申报资料(原料药)
CTD格式申报资料(原料药)
CTD格式申报资料撰写要求（原料药） 一、目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1结构和理化性质 3.2.S.3.2杂质 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S. 4.1质量标准 3.2.S. 4.2分析方法 3.2.S. 4.3分析方法的验证
3.2.S. 4.4批检验报告 3.2.S. 4.5质量标准制定依据 3.2.S.5对照品 3.2.S.6包装材料和容器 3.2.S.7稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据 二、申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。 3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。 3.2.S.1.3 理化性质 提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用
中国制药企业原料药出口的国际认证
2011年8月第8卷第23期 ·产业与市场· CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报众所周知，在过去的10年里越来越多的中国生产厂家都在寻求各种各样的出口机会，同时也面临了越来越多的国外政府机构或者制剂企业严格的质量审计，中国的制药企业也借此机会不断提高了自身的质量管理体系，安全管理体系以及整体企业形象。 原料药企业产品出口面向的主要地区为美国和欧盟国家，理所当然原料药出口企业必须通过上述国家和地区质量，生产体系的审计（GMP ），并完成产品注册。产品注册涉及到美国食品及药物管理局（Food and Drug Admistraton ，FDA ）认证和欧盟不同国家药物主文件（drug master file ，DMF ）注册，或者欧盟整体的欧州药典适用性证书（certificate of suitabitity ， COS ）认证。 1FDA 认证介绍 根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国 FDA 申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份DMF 。 1.1DMF 文件及申报程序简介 DMF 是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA 对该厂产品进行全面了解，内容包括：生产、加 工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是在GMP 环境下进行的[1]。 1.1.1DMF 文件共有五种类型Ⅰ型：生产地点和厂房设施；Ⅱ型：中间体、原料药和药品；Ⅲ型：包装物料；Ⅳ型：辅料、着色剂、香料、香精及其他添加剂；Ⅴ型：非临床数据资料和临床数据资料。原料药生产企业向FDA 申报的DMF 文件属于Ⅱ型，申请文件的主要内容包括递交申请书、相关行政管理 信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。 1.1.2DMF 文件主要内容包括如下几个方面①综述资料：A.行政信息；B.产品特征的综述；C.专家报告。②化学、药学和生物学信息：A.配方的详细内容；B.生产方法的描述；C.起始物料的描述；D.特殊检测；E.生产中间过程的控制；F.最终产品检验；G.稳定性试验。③生物等效性试验结果：对于大部分 药品，生物等效性试验数据是必须的。1.1.3DMF 申报的基本程序见图1。 图1DMF 申报的基本程序 中国制药企业原料药出口的国际认证 冯煜，权秀丽，崔洋 步长集团生产运营管理中心，陕西西安 710075 [摘要]本文具体详实地描述了中国制药企业原料药出口欧洲和美国等发达市场时药品注册所应具备的基本条件，明确地描述了药物原料药注册时申请FDA 认证，欧盟EDMF 申请/COS 证书认证所需要的文件、文件的格式以及认证的详细程序等，并且对未来全球范围内在ICH 指南的前提下统一和规范药品注册所使用的CTD 格式文件作了明 确的说明，目的在于使中国原料药出口企业对于国际认证的现状和未来有所了解，明确认识国际注册认证程序和所需要的文件，生产工厂所应具备的基本条件等，并能对加快我国原料药的出口起到一定的促进作用。[关键词]原料药；药物注册；FDA 认证；DMF ；EDMF ；COS 认证[中图分类号]TQ460.4[文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2011）08（b ）-111-04 International registration of API for Chinese pharmaceutical company FENG Yu,QUAN Xiuli,CUI Yang Production &Operations management center,Buchang Pharmaceuticals,Shaanxi 710075,China [Abstract]The article clearly describes the basic drug registration requirements for Chinese pharmaceutical company who exported APIs to US and European countries,and other developed markets,the registration dossier ′s format,especially the procedures for FDA approval and getting EDMF/COS certificate were also introduced in detail,and the CTD format under ICH guideline which was used in unitying and regulating the drug registration were also explained definitely.The purpose was to make Chinese local pharmaceutical company to understand the international authentication of the present and future and know the authentication procedures international registration files needed clearly and the basic conditions of the pro -duction factory and so on,and be a certain role in pushing the speed in the export of the API. [Key words]Active pharmaceutical ingredients;Drug registration;Food and Drug Admistraton approval;Drug master file;European drug master file;Certificate of suitability;European drug master file;International drug registration [作者简介]冯煜（1971.3-），女，陕西人，大学本科，步长集团生产运营管理中心质量经理，主要从事医药企业质量保证体系管理及CGMP 符合性审计/法规事务等方面研究。 111