APIC更新清洁验证PDE概念

In our news dated 11 June 2014 entitled "APIC publishes Guidance on CleaningValidation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants", wealready reported about the APIC "Guidance on Aspects of CleaningValidation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Now, a revisionhas brought the APIC guidance in line with EMA's guideline on "SharedFacilities".

在我们2014年6月11日题为“APIC发布原料药车间清洁验证指南”的新闻中，我们已经报道了APIC的“原料药车间清洁验证指南”。现在，APIC对其进行了修订以保持与EMA关于共用设施的指南对齐。

The original 55-page document is still divided into 13 chapters:原来的55页文件现在仍分为13章：

Foreword 前言Objective 目的Scope 范围Acceptance criteria 可接受标准Levels of Cleaning 清洁分级Control of Cleaning Process 清洁工艺控制Bracketing and Worst Case Rating 残留数量的确定

Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案Validation Questions 验证问题References 参考文献Glossary 术语Copyright and Disclaimer 版权和免责声明

The main changes were made to Chapter 4 on Acceptance

Criteria so that theguideline is now 57 pages long. The document frequently uses the term PDEbeside the criterion ADE so far mentioned. Both terms ADE/PDE i.e. ADE or PDEcan be found. Whereby, it is stated in the document that the guidancepreferably refers to ADE in the calculations examples as it enables a bettercomparison to the examples listed in the ISPE document Risk MaPP. A new elementin Chapter 4 is the calculation formula for PDE with explanation of the respectiveabbreviations. The glossary has been updated accordingly. Moreover, editorialchanges have been made to the document.主要变化在第4章可接受标准，这样指南现在成为57页长了。除了ADE标准外，文件频繁使用术语PDE。术语ADE 和PDE，即ADE或PDE都可以找到。在这里，文件中声明指南倾向于在计算例子中引用ADE，因为它更容易与ISPE文件风险MAPP 中所举例子进行比较。第4章中新的内容是PDE的计算公式，以及各缩写的解释。术语进行了相应更新。另外，还对文件进行了编辑方面的修订。

Conclusion: The revision of the APIC "Guidance on Aspects of CleaningValidation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants" in its currentversion from September 2016 has now introduced the PDE concept consequently.The content changes are only marginal though, as the PDE concept

supplementsonly the previous ADE concept.结论：APIC“原料药车间清洁验证指南”2016年9月的现行版本现在引入了PDE概念。其内容变化很有限，因为PDE概念只是对之前ADE概念的补充。

2020年度WHO清洁验证指南

2020年度WHO清洁验证指南（中文版） 附录3 清洁验证 世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准 （1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤

之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项： 系统拆卸 预清洗 清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量 时间和温度 流速、压力和冲洗 设备复杂性及设备设计

清洁验证检验方法验证

生产设备清洁后取样方法和检验方法验证方案 目录 1．概述 2．目的 3．验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 3.2验证小组职责 4. 验证正文 4.1 验证前确认 4.2 验证方法描述 4.3 验证内容 4.3.1检测方法验证部分 4.3.2综合回收率验证 5.偏差总结 6.再验证情况 7.补充与修定 8.评价与结论 9.附录

1.概述 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留，为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其他品种，故必须对生产所用的设备进行清洁。 清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法和淋洗法。 2.目的 本验证方案的目的是考察清洗验证涉及取样过程和所用检测方法的过程，是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察，考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3. 验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 组长：xxx 组员：xxx、xxx 3.2验证小组职责 组长：质量副总经理xxx，负责批准验证方案和验证报告。 组员：xxx，参与验证方案的制定，对验证操作过程监督检查，收集验证资料和数据，参与起草验证方案和验证报告。 组员：xxx，负责参与验证方案的制定，对所取样品进行化验，收集数据并报告结果，审核验证报告。 组员：xxx，负责审核验证方案，审核清洁验证方案和报告，协助验证方案的实施，并审核验证报告。 4. 验证正文 4.1验证前确认 棉花/棉签材质：棉签 紫外分光光度计编号：校验有效期□接受□不接受天平编号：校验有效期□接受□不接受批号：

4.2 检测方法描述 4.2.1检测过程 结构中含有很强的紫外吸收官能团，如双键的苯环等，故可采用紫外分光光度法。 1cm比色皿，在合适的最大的吸收波长处，以甲醇为空白，测定样品溶液的吸收度。 根据测得的吸收度来计算样品残留的量。 4.2.2贮备液的配制 取对照品约10mg，精密称定，置于200ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，混匀，得贮备液（50μg/ml）。 4.2.3计算 测定时同时进行对照品的测定，根据朗伯比尔定律，按下列公式计算： A样 C样=×C对 A对 A：分别为样品和贮备液的吸收度 C：分别为样品和贮备液的溶液浓度 4.3 验证内容 4.3.1检测方法验证部分 为了保证清洗验证和日常清洗结果的可靠性，故对本方案采用的紫外分析方法考察了最大吸收波长确定、最低检测限/定量限、线性和范围、精密度、回收率。其中线性和范围、精密度和回收率项目考察合并在综合回收率考察中，见4.3.2章节。 4.3.1.1最大吸收波长的确定 取贮备液，以甲醇为空白，采用紫外分光光度仪，在400nm到190nm范围内进行扫描，找出最合适的最大吸收波长，并考察溶剂是否干扰。 结果：最合适的最大吸收波长为：nm，吸收图谱见附录3 4.3.1.2最低检测限/定量限 采用50μg/ml的贮备液逐级稀释成不同浓度的溶液测定吸收度，如25μg/ml、10μg/ml、5.0μg/ml、2.5μg/ml等，直至最低定量限。 检测限以1/3的最低定量限计算。

清洁验证可接受限度(中英文版)(PDA TR 49内容节选3)

清洁验证可接受限度（中英文版）（PDA TR 49内容节选3）4.0 Acceptance Limits Cleaning validation is performed to demonstrate the effectiveness and consistency of a cleaningprocedure. The rationale for selecting limits for product residues, cleaning agents and microbialcontamination, as well as any other process components, should be logically based on the materials thatimpact the manufacturing process and the safety and purity of the product. The acceptable limits forcleaning manufacturing systems and component s should be “practical, achievable and verifiable.” (8)Limits for cleaning validation generally contain some measure related to the active protein (or othermajor component of interest), some measure related to the cleaning agent, some measure related tobioburden levels, some measure related to endotoxin levels, and a requirement that the equipment bevisually clean. In addition, if there are any specific toxicity concerns related to the active protein or otherprocess components (for example, cytotoxicity, al lergenicity, or reproductive hazards), the manufacturer’stoxicology or pharmacology groups may determine if a modification of limits is required, or whether theuse of dedicated equipment is needed.In the discussion that follows, issues for limits are considered based on the nature of the residue and onthe stage of manufacturing (e.g., bulk active vs. formulation/fill). Manufacturing stages include bulk activemanufacturing (all steps resulting in the bulk active drug substance) and formulation/ fill (formulation ofthe bulk active into a finished drug product and primary packaging of that drug product). Bulkmanufacturing is further divided into upstream process steps (all process steps through harvesting) anddownstream process steps (purification and following steps). 4.0 可接受限度 清洁验证的目的是为了证明清洁程序的高效性与一致性。选择产品残留、清洁剂、微生物污染，以及其他任何工艺成分的限度，逻辑上应该基于物料对生产流程和产品的安全性和纯度的影响而定。清洁生产系统和成分的可接受限度应该“切合实际、可达到、可证实”。清洁验证的限度一般包含与活性蛋白（或者其他的主要物质成分）相关分析、与清洁剂相关的分析、与生物负载水平相关的分析、与内毒素水平相关的分析，以及设备目检清洁要求。另外，如果存在任何与活性蛋白或者其他工艺组分相关的特别毒性物质（例如细胞毒性、变应原性、或者生殖危害物），那么生产商的毒理学或生理学团队就需要确定是否有必要改变限度，或者是否需要使用专用的设备。在接下来的讨论中，限度的考虑应该基于自然残留和生产的各个阶段（例如，原液 vs.配制/分装）。生产阶段包括主要原液生产（所有的步骤是为了获取活性药物）和配制/分装（将原液加入到成品的制剂以及药品物质的初级包装）。原液的生产进一步分为上游生产步骤（收获药物前的所有步骤）和下游生产步骤（药物纯化以及后续步骤）。 4.1 key Issues in limits for activesBiotechnology cleaning processes often involve a change of the active molecule itself, which is commonlya protein. Proteins

设备清洁验证指南

第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数

原料药清洁验证方案

原料药清洁验证方案 目的： 1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。 2 为再验证提供数据资料。 范围： 责任： 工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。人力资源部负责对验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。 内容： 1、验证实施小组成员

部门姓名备注 2、验证计划 2.1生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。 2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果 3、验证内容： 验证所需文件3.1． 原料药清洁验证方案

原料药清洁验证方案

振动筛：

2，按500g残留产品平均分配到各个设备表面，其中物料接触设备的总面积为98m 残留限量为： a.擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计 500g×1000 2×10％（保险系数）×―――――――――×100㎝70％（取样回收＝残留限量A2×98m10000 率）2 ㎝/100＝3.57㎎2/25ml=0.14mg/ml ㎝/100残留限度定为：3.57㎎对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。257nm 的氢氧化钠溶液中在3%唑在． 原料药清洁验证方案 b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入500L的溶液，搅拌0.5小时，压滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具的出口处收集洗淋溶液，检测限度，其残留限量为：500g×1000 浓度限量B＝――――――---―×10％（保险系数）＝0.10㎎/ml 500L×1000 对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在257nm波长处检测吸光度，按吸光度计算残留浓度。 3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进行，菌落数≤50个/棉签 3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。 3.3 清洗剂的选择 清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为10 cm×10cm的不锈钢片。 3.4 清洁程序

农业清洁生产的理论与实践研究

环境与可持续发展 2006年第4期ENV IRONM ENT AND SUSTAINABLE DEVELOPMENT No.4,2006 农业清洁生产的理论与实践研究 贾继文　陈宝成 (山东农业大学资源与环境学院,山东泰安,271018) 【摘要】本文论述了农业清洁生产的相关理论与实践问题。文章首先考察了清洁生产概念的形成与发展过程,指出随着农业生态问题的日益严重,在农业领域推行清洁生产已成为我国农业实现可持 续发展必须认真考虑的问题。文中进一步分析了农业生产过程中各种不合理的生产方式所造成的环境 问题,提出了农业清洁生产的概念及推行农业清洁生产的紧迫性和可行性并从技术角度提出了推行农 业清洁生产的相关措施和途径。 【关键词】农业环境;农业清洁生产;污染控制 中图分类号:X38 文献标识码:A 文章编号:1673-288X(2006)04-0001-04 随着国内外对农产品质量要求的不断提高,在农业领域推行清洁生产已成为我国农业生产须认真考虑的问题。本文对农业清洁生产的相关理论与实践问题做了些探讨,并提出了推行农业清洁生产的相关措施和途径。 1　清洁生产概念的形成与发展 1972年在斯德哥尔摩召开的联合国人类环境会议标志着人类关注环境问题的新开始。1976年欧共体在巴黎举行的“无废工艺和无废生产的国际研讨会”,提出协调社会和自然的相互关系应主要着眼于消除造成污染的根源,而不仅仅是消除污染引起的后果。1979年欧共体理事会宣布推行清洁生产政策。同年在日内瓦举行的“在环境领域内进行国际合作的全欧高级会议”上,通过了《关于少废无废工艺和肥料利用的宣言》,指出无废工艺是使社会和自然取得和谐关系的战略方向和主要手段。此后召开了不少地区性的、国家的和国际性的研讨会。1984、1985、1987年欧共体环境事务委员会三次拨款支持建立清洁生产示范工程。1984和1988年美国与荷兰也相继实施清洁生产。1989年,联合国环境规划署(U NEP IE/PAC)正式提出了清洁生产的概念。1992年,联合国环境与发展大会通过的《21世纪议程》,更明确地指出工业企业实现可持续发展战略的具体途径是实施清洁生产〔1〕。 联合国环境规划署提出的清洁生产(Cleaner Pro-duction简称CP)的定义是:“清洁生产是一种新的创造性思想,该思想将整体预防的环境战略持续应用于生产过程、产品设计和服务中,以增加生态效率和减少人类及环境的风险。对生产过程,要求节约原材料和能源,淘汰有毒原材料,减降所有废弃物的数量和毒性;对产品,要求减少从原材料提炼到产品最终处置的全生命周期的不利影响;对服务,要求将环境因素纳入设计和所提供的服务中。”〔1～5〕清洁生产谋求达到两个目标:(1)通过资源的综合利用、短缺资源的代用、二次资源的利用以及节能、省料、节水,合理利用自然资源,减轻资源的消耗;(2)减少废料和污染物的生成和排放,促进工业产品在生产、消费过程中与环境相容,降低整个工业活动对人类和环境的风险。清洁生产包括清洁的能源、清洁的生产过程和清洁的产品三项内容,而不包括末端治理技术。 近年来,国内外在推行清洁生产方面都取得了很大进展,但从总体上看,这种新的生产方式和环保战略还仅仅局限于工业生产领域,而在农业生产领域,清洁生产这一概念使用得相对较少、较晚。随着传统农业向现代农业的转变,农业生产的现代化程度不断提高,农用化学品的大量或不合理使用以及畜牧业生产的废弃物,已经对生态环境和人类健康产生了重大影响。“有机农业”、“绿色食品”、“无公害食品”等农业经营思想和概念的提出,充分说明人们正日益关注农业生产领域的生态环境问题。农业清洁生产这一概念也因此而提出。 2　农业生产中的污染和环境问题 一般认为,环境污染主要是由工业造成的,农业是环境污染的受害者。事实上,农业生产自身也产生了许多环境问题。从推行农业清洁生产的角度看,认识和解决由农业生产自身引发的污染和环境问题,相对具有更重要的意义。

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP

中英对照-APIC 原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法(括号法)

APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.

清洁验证合格限度计算

复方氨基酸注射液生产 清洁验证残留限度推算 以10 ppm为标准计算单位面积的残留量。假设残留物均匀分布在设备内表面。 计算过程 10 ppm =10 μg/ml ? 10 mg/kg 某产品日常生产最小批量：2500L ? 2500kg 每批产品生产接触总面积S= 20m2，(配制系统 19 m2和灌封机1 m2) 每批总残留量（产品中所有氨基酸组分残留到下批产品中的总量）： =10 mg/kg x 2500 kg =25000 mg 单位面积残留量限度: =25000 mg/20m2 =1250 mg/m2

=12.5 mg/100cm2 取安全因子F=10， 最后的残留限度=1.25 mg/100cm2

氯雷他定片剂生产 清洁验证残留限度推算 以最低日治疗剂量的1/1000为标准计算单位面积的残留量。假设残留物均匀分布在设备内表面。 最小批量：10kg 最低日治疗剂量（MTDD) =每天最少给药片数x含量/片（mg) =1片x10mg/片=10mg 每天最大服用量 (LDSD) =每天最多给药片数x重量/片（mg) =1片x87mg/片=87mg 相关设备内表面积 9制粒机：8000cm2 9烘干机：50000cm2

9整粒机：1000cm2 9V形终混机：10000cm2 9压片机：1000cm2 设备总表面积：70000cm2 计算过程 产品残留允许的最低限度 = MTDD (mg) x 1/1000 x 1/LDSD(mg) = 10x10-3(mg)/87(mg) 换算成每公斤B产品中A产品残留量=10x10-3x106(mg)/87(kg) =104(mg)/87(kg) 下批最小批量为10(kg)， 则活性物质总残留量 =104(mg)/87(kg)*10(kg) =105/87(mg)

APIC原料药厂清洁验证指南(201405 中英文)

APIC原料药厂清洁验证指南（201405中英文） ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC) GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS APIC原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents

1.0 FOREWORD 前言 The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC. 本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 Annick Bonneure, APIC, Belgium Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany. Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal Filip Quintiens, Genzyme, Belgium Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands Stefan Wienken, BASF, Germany. With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium Anthony Storey, Pfizer, U.K. Rainer Fendt, BASF, Germany. The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike. 原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。 The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary. 原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。 It is important that the requirements for the finished manufacturing companies are not transferred back in the process to active pharmaceutical ingredient manufacturers without consideration for the different processes that take place at this stage. 重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。 For example, higher limits may be acceptable in chemical production compared to pharmaceutical production because the carry-over risk is much lower for technical and chemical manufacturing reasons 例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。

生态农业+清洁生产

生态农业 生态农业是按照生态学原理和经济学原理，运用现代科学技术成果和现代管理手段，以及传统农业的有效经验建立起来的，能获得较高的经济效益、生态效益和社会效益的现代化农业。它要求把发展粮食与多种经济作物生产，发展大田种植与林、牧、副、渔业，发展大农业与第二、三产业结合起来，利用传统农业精华和现代科技成果，通过人工设计生态工程、协调发展与环境之间、资源利用与保护之间的矛盾，形成生态上与经济上两个良性循环，经济、生态、社会三大效益的统一。 生态农业——是指在保护、改善农业生态环境的前提下，遵循生态学、生态经济学规律，运用系统工程方法和现代科学技术，集约化经营的农业发展模式，是按照生态学原理和经济学原理,运用现代科学技术成果和现代管理手段,以及传统农业的有效经验建立起来的，能获得较高的经济效益、生态效益和社会效益的现代化农业。 清洁生产 清洁生产是指将综合预防的环境保护策略持续应用于生产过程和产品中，以期减少对人类和环境的风险。清洁生产从本质上来说，就是对生产过程与产品采取整体预防的环境策略，减少或者消除它们对人类及环境的可能危害，同时充分满足人类需要，使社会经济效益最大化的一种生产模式。 清洁生产（cleaner production）在不同的发展阶段或者不同的国家有不同的叫法，例如“废物减量化”、“无废工艺”、“污染预防”等。但其基本内涵是一致的，即对产品和产品的生产过程、产品及服务采取预防污染的策略来减少污染物的产生。 环境标准体系 （1）体系：在一定系统范围内具有内在联系的有机整体。 （2）环境标准体系：各种不同环境标准依其性质功能及其间客观的内在联系，相互依存、相互衔接、相互补充、相互制约所构成的一个有机整体。 （3）环境标准体系结构：环境标准分为国家标准和地方标准。国家环境保护标准分为强制性标准和推荐性标准，强制性标准必须执行。 （4）国家标准（五项） ①国家环境质量标准：为保障人群健康、维护生态环境和保障社会物质财富，并考虑技术经济条件，对环境中有害物质和因素所作的限制性规定。国家环境质量标准是一定时期内衡量环境优劣程度的标准，是环境质量的目标标准。

2010版实施指南清洁验证

2010版实施指南清洁验证 【技术要求】应根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程。制定清洁规程时应考虑各种设备的清洁周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法（包括清洗次序、各种参数等）、清洁效果的确认、设备贮存管理等。验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么方法能准确地定量残留量，清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。 【要点分析】 A. 清洁方法和清洁规程的检查要点 1必须保证清洁效果和重现性 2固定所有可变量，包括： ①设备拆卸程度和装配方法 ②清洁剂名称与成分 ③清洁溶液的浓度、数量和配制方法 ④清洁溶液的温度、流速、接触时间 ⑤清洁各步骤、部位 ⑥已清洁设备的放臵时间 ⑦已清洁设备的保留时间 3清洁规程要点:严密，易懂，可操作 ①拆卸、连接:应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。 ②预洗/检查:应建立相对一致的起始点,以提高随后各步操作的重现性,重点在于检查。 ③清洗:重点在固定各参数,必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法,应明确清洁剂的组成,必须规定温度控制的范围、测量及

控制温度的方法。 ④淋洗:目的在于洗去清洁剂。为提高淋洗效率,宜采用多次淋洗的淋洗方法。 ⑤干燥:根据需要决定是否进行干燥。除去设备表面的残留水分可防止微生物生长。 ⑥检查:发现可能的意外,及时发现,便于采取补救措施,而不危害下批产品。 ⑦储存:规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间,以防止再次污染。 ⑧装配:应规定装配的各步操作,附以图表和示意图以利于操作者理解。此外,要注意装配期间避免污染设备和部件。 B. 清洗验证的要求 1建议至少进行连续三批的验证 ①每批生产后按照清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果、取样并化验。重复上述过程三次。三次试验的结果均应符合预定标准。 ②不得采用重新取样再化验直至合格的方法。如检测不合格,应调查原因为清洁方法不当还是人员操作失误等原因。如为清洁方法原因,应重新制定清洁规程,重新取样,进行验证。 2采用已经验证的分析方法。 检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 3对擦拭取样方法验证 ①棉签擦拭方法需进行回收率验证。 ②取样点的选择应有代表性,考虑取样部位材质、取样面积等因素,应同待检测设备相适应。 4根据具体情况进行再验证 ①在发生各种变更时,需进行评估是否必要再进行清洁验证。

清洁验证检验方法验证

生产设备清洁后取样方法与检验方法验证方案 目录 1．概述 2．目的 3．验证小组成员与职责 3.1验证小组成员 3.2验证小组职责 4、验证正文 4、1 验证前确认 4、2 验证方法描述 4、3 验证内容 4、3、1检测方法验证部分 4、3、2综合回收率验证 5.偏差总结 6.再验证情况 7.补充与修定 8.评价与结论 9.附录

1.概述 生产过程中所用的生产设备均可能有残留物遗留,为了最大程度的避免由于上一批次生产产品的残留影响下一批次或其她品种,故必须对生产所用的设备进行清洁。清洁后要对该清洗方法进行取样检测残留量。一般通常的取样方法为棉签擦拭法与淋洗法。 2.目的 本验证方案的目的就是考察清洗验证涉及取样过程与所用检测方法的过程,就是对人员取样操作、残留物转移、测试过程的考察,考察项目最低定量限、线性、综合回收率等。 3、验证小组成员与职责 3、1验证小组成员 组长:xxx 组员:xxx、xxx 3、2验证小组职责 组长:质量副总经理xxx,负责批准验证方案与验证报告。 组员:xxx,参与验证方案的制定,对验证操作过程监督检查,收集验证资料与数据,参与起草验证方案与验证报告。 组员:xxx,负责参与验证方案的制定,对所取样品进行化验,收集数据并报告结果,审核验证报告。 组员:xxx,负责审核验证方案,审核清洁验证方案与报告,协助验证方案的实施,并审核验证报告。 4、验证正文 4、1验证前确认 棉花/棉签材质:棉签 紫外分光光度计编号: 校验有效期□接受□不接受天平编号: 校验有效期□接受□不接受批号: 4、2 检测方法描述 4、2、1检测过程 结构中含有很强的紫外吸收官能团,如双键的苯环等,故可采用紫外分光光度法。 1cm比色皿,在合适的最大的吸收波长处,以甲醇为空白,测定样品溶液的吸收度。根

咸宁市农业清洁生产技术实践与生态补偿政策案例分析

咸宁市农业清洁生产技术实践与生态补偿政策案例分析-农 学论文 咸宁市农业清洁生产技术实践与生态补偿政策案例分析 沈丰菊，赵润，张克强 （农业部环境保护科研监测所，天津300191） 摘要：农业清洁生产是防治农业面源污染、保护水环境、遏制生态环境恶化，节能减排、增效增收，促进现代农业和社会可持续发展的必然选择。通过在咸宁市开展农业清洁生产技术实践与生态补偿政策研究，总结出了茶叶—桂花套作有机种植模式、猪—沼—菜循环农业模式、休闲观光有机果园模式和葡萄生态种植模式等立体种养模式，为建立中国农业生态补偿法律法规和政策措施提供了经验借鉴。 关键词：农业；清洁生产；生态补偿；政策措施；案例分析 中图分类号：S181 文献标志码：A 论文编号：cjas 基金项目：中欧政策对话支持项目“中国—欧盟应对气候变化的农业清洁生产技术实践与生态补偿政策研究”(PDSFⅡ-A10)。 第一作者简介：沈丰菊，女，1979 年出生，青海海东人，助理研究员，硕士，主要从事畜禽养殖业污染减量及农业生态补偿政策研究。 通信地址：300191 天津市南开区复康路31 号农业部环境保护科研监测所，Tel：，E-mail：[emailprotected]。 通讯作者：张克强，男，1968 年出生，湖北黄冈人，研究员，博士，主要从事畜禽养殖业污染防治研究。通信地址：300191 天津市南开区复康路31 号农业部环境保护科研监测所，E-mail：[emailprotected]。 1

收稿日期：2014-12-26，修回日期：2015-04-07。 0 引言 随着中国集约化农业的快速发展，农业面源污染已成为影响中国农村生态环境污染尤其是水环境污染的重要因素。化肥、农药、生长调节剂和农膜等农业投入品大量使用于种植业生产过程中，据统计，中国耕地的化肥使用量平均约为40 t/km2，有些蔬菜生产基地的化肥使用量甚至高达100 t/km2，而发达国家规定的化肥使用量安全上限为22 t/km2。大量使用化肥造成氮、磷等营养物质过剩[1-5]，随着农田灌溉及降水过程，大量的氮、磷营养物通过地表径流、农田排水和地下渗透作用进入湖泊、河流等水体中，引起水体的富营养化、地下水硝酸盐严重污染[6-10]。农业面源污染已经成为制约中国生态环境保护和农业可持续发展的重要影响因素[11-14]，而发展有机农业是控制农业面源污染的有效途径之一[15-18]。近年来，为解决农业面源污染问题，农业部与相关部门大力推进农业清洁生产，鼓励发展循环农业。农业清洁生产就是从生产的源头预防和控制[19-21]，转变农业生产方式[22-23]、改善农业生产技术[24-26]、减少农业投入品的用量[27-28]、降低农业污染物的毒性[29-30]，以减轻农业生产过程对环境和人类造成的不利影响。 1 咸宁市农业生产与生态环境现状分析 咸宁市是一个传统的农业大市，近几年建设现代农业成效显著，农业和农村经济的发展呈现良好态势[31]。2013 年，全市农林牧渔及服务业总产值264.70 亿元，比上年增长5.6%；农作物总播种面积41.78 万hm2，比上年增长0.7%；粮食产量104.67 万t，比上年增长1.5%。特色农业发展良好，全年蔬菜产量230.09 万t，比上年增长4.4%；油菜产量8.0 万t，比上年增长8.1%；