屈螺酮的合成工艺研究
屈螺酮的合成工艺研究
口林晓辉１１】章平荣田柯贤炳圈胡先明嗍
（【１】湖北葛店人福药业
湖北－部州４３００７０；【２】湖北医药工业研究院
湖北－武汉４３００６１；ｆ３】【４】武汉大学药学院
湖北?武汉４３００７２）
摘要以１５Ｂ．１６１３一亚甲基—３一羟釜一１７一带－４－烯麓蕾为掉抖．篮４步亿学反应稍备届螺南，息牧率达砑
２４．４鬈。
美■锕工艺研究１５ｐ．１６Ｂ－亚甲基一３一羟基一１７一翻一４一怫难岱屈螺霸
中圈分类号：ＴＵ７３
文献标识码：Ａ
立章编号：１００７－３９７３（２００７）㈣
屈螺酮（ｄｚｍｐｌｍ＇ｍｎｅ，Ｉ），化学名为６ｊＢ，７廖１５艮１６Ｂ一二亚
甲基一３．氧代－１７ａ－孕甾斗烯－２１．１７一羰内醇，是１７－－ｅ螺环
内酶类的孕擞素，由德国先灵公司（ｓ如ｒｉ雌ＡＧ）于７０年代
开发成功。届螺酮具有天然孕酮类似的孕激素活性．同时又具有抗雄性激索的作用，其主要用于女性口服避孕药和激素替代治疗药物。由于其副作用小。耐受性良好。而且还能预防妇女的骨质疏松和高血压等症状。是目前最好的第四代口服避孕药物之一。其复方口服避孕药Ｙａａｎｌｉｎ和澈素替代疗法药物ＡＩｌｇ出ｑ已经在国外上市，预计２００７年垒球销售额达到７亿欧元。因此，研究屈螺酮的合成具有重要意义。１合成路缠
根据文献报道，有多种方法可以合成屈螺酮．主要分为微生物合成挂和化学合成法。如以１５１３．１６Ｂ一亚甲基一３～羟基一１７－酮４烯雄甾（Ⅱ）为起始物经镦生物上７位羟基须经
保护３位羟基、上７位羟基、环氧化、氯化、脱氧．环丙化、丙
炔醇化、氢化、氧化得到屈螺酮。共９步反应。如用化学方法生戚７位羟基，其合成路线将会更长，而且总收率很低。我们采用３一澳丙醇的四氢毗哺醚与化合物Ⅱ反应．然后在酸性条件下脱去保护醚基，继而氧化生成１７螺环的方法。其合成路线如下圈：
∥刮
从Ⅱ到Ⅳ共４步反应。最后生成的屈螺酮采用柱层析ｆ上接第２５贾｝标准值；ｍ为桩上面积置按事．其它参数同前。
桩的几何尺寸、密度不同就台使ｍ值不同。从而复合地基的承载力也不同，但显然桩径越大，桩的密度赫高．复合地基承载力也超高。
２工程实践
施工中的戟基位于丰澜区都市花苑小区。旌工中的难点是地下水位较高，地基土质多为低液限粉性土和低液限粘性土。地基土的天然含水量高，涨绾性高。湿陷性强．承载力低。在此次施工中，采用了换填法和复合地基两种处理措施。
＾座东南角面积约为５０平方米．土基土质为低液限粘性土，下面存在约０．５米深的戟泥．此基础施工时。机械挖豫基底的全部软土，并视地质情况再填换砂砾。
＾Ｄ座之问为小区主干道，上部为厚度１．０ｍ左右低灌限粉性土，下部土质为低液限粘性士，厚度约为４０ｅｒａ左右。若全部换填。不仅造价高。而且上部砂性土也要挖除，不能充分
利用其强度。丽且工期紧，坜地窄，经论征分析确定采用生石灰、级配碎石桩复合地基处理．即将生石灰粉碎并与级配碎石搅拌均匀，量于桩孔中形成桩体，孔径为３０ｃｍ。桩长为１．３ｍ，桩问距ｌ，Ｓｍ，利用石灰的骚水作用、赢子变换爰硬化等作用。并利用级配碎石提高其强度。使桩体腔化粉碎，在石灰碎石桩上面形成复合地基，而且使土基变形更加均匀。减少了构筑物由于土基不均匀沉降ｇＩ起的附加应力，从使用效果来看．处治方法也是很成功的。３小坊
软基条件下的地基处理是建筑中常遇到的向题，软基处理好坏往往会对整体建筑物质量起到决定性的影响。在施工过程中应结合具体工程情况。选择技木可行、经济合理的施工技术方案。即可得到较好的施工效果。
１４协论坛?２００７年第６期ｌ下】
的方法精饼。与传统方法相比．此路线的反应步骤大大减步。
缩短了生产周期．降低了成本。
２台成实验
测熔点所用强度计未校准。按磁共振氢谱用ＶａｆｉａｎＭｅ口ｌｒｒｙ３∞型测定。红外光谱用Ｔｈｅｒ珊ＮｉｏｏｋＮ雠岫４７０Ｆｒ型测定。质谱用ｚＡＢ－３Ｆ型测定。化台物Ⅱ为率公司生
产。其他试荆和溶剂均为化学纯。
（１）１５１３，１６Ｂ一亚甲基—缸，１７Ｂ一羟基一１７ａ－（３一羟基丙
醇）—一烯一孕甾（Ⅲ）的合成。
向带有温度计的三口烧杯内加人９０ｒａｌ干的ＴＨＦ和３０ｍｌ的３一澳一１一丙醇四氢毗脯醚（０．２ｔ００１）。通氮气保护。室温下加人Ｌｌｇ（Ｏ．３ｍ０１）金属锂，控制反应温度小于加屯反应
１小时。加入９．０９（０．０３ｒｏｄ）的化台物Ⅱ溶于９０ｍｌＴＨＦ的溶液，子４州℃反应３小时。反应完毕。用水破坏过量的金属
锂。用乙酸乙脂提取两次，舍并有机层。减压浓缩至干。用９０ｍｌ甲醇溶解．加入２０ｍｌ水和ｎ２９（１．０５ｍｍ０１）对甲苯磺酸于室温反应５小时。反应完毕．碱压浓缩出大部分的溶剂，冷
却结晶。过滤，干燥得到７．８Ｅ的化舍物Ⅲ．收率８６．７％。ｍｐ：１９３—１９５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９３ＣＭ—ｌ。ｌＨ删Ｒ（ＣＨｃｌ３）：０．９（Ｂ’
３Ｈ，１８－ｃＨ３），１．１（ａ，３Ｈ，１９－ＣＩＤ）５．４（ｄ，１Ｈ，６－Ｈ），３．７（ｄ，２Ｈ，２２一
Ｈ２）。
（２）１５Ｂ．１６Ｂ一亚甲基＿３一氧代一１７瑾一孕甾—４一烯－２ｌ，１７一
羰内醢（Ｉｖ）的合成。
将７血（２０ｍｍ０１）化台物Ⅲ加入到反应瓶中，加人
１００ｍｌ甲苯。升温回流带水至馏出物澄清。降温至８０℃，加人３９（１４．Ｔｍｍ０１）的异丙醇铝和３．０ｍｌ（２９ｍｍｏｉ）环已酮。升温回流反应２小时。反应完毕降温至５０℃后加人２０ｍｉｉ０％的硫酸溶液。再降至室温后用水洗涤至中性。加入无水硫酸镘干燥，减压蒜干。用乙酸乙脂结晶，得到约６．０９的化合物Ⅳ，收率８３．３％。ｍｐ：１７７—１７９０Ｃ。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０，１６６５ＣＭ一１。ｌＨ—Ｎ胍（Ｃｌｉ０３）：０．９（～３ＩＩ＇１８－－ＣＨ３），１．１（邸ｌＩ’１９．一ＣＨ３）。６．１“ＩＨ，４一哪。
（３）１５Ｂ。１６Ｂ一亚甲基一３一氧代一１７ｃｔ一孕甾－４，６一＝烯一２ｌ，１７一装内酯（Ｖ）的合成。
将６．０９（１６．５ｒｅｔ００１）化台物ｖ溶于６０ｍｌ乙酸乙脂中，加入５９（２０．３ｍｍ０１）匹ｔ氯苯醌于６５－７０＇Ｅ反应４小时．冷却至室温，将析出的大量固体过滤，母液用１０％的亚硫酸氢钠洗涤３次，加人无水硫酸镬干燥，减压燕干．用乙酸乙脂结晶得到４．５９化合物ｖ。收率７５％。ｍｐ：１７４一１７６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）；１７３０，１６２０ＣＭ一１。ｌ｝Ｉ－ＮＭＲ（ＣＨ０３）：０．９（ｓ，３Ｈ，１８－ＣＨ３），１．１（ｓ，３Ｈ，１９－ＣＨ３），５．６（＆．ＩＨ争珥．６．１（ｄ．１Ｈ卢Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ”Ｄ。
（４）６Ｂ’７Ｂ：１５Ｂ，１６ｐ一二亚甲基－３一氧代－１７ｔｘ一孕甾—４一
烯－２１．１７一羰内酯（Ｉ）的合成。
将１咄（４５．５ｍｍｏｉ）：．甲基碘化亚砜溶于５０ｍｌ二甲基亚砜中，加＾２．０９（５０ｍｍ０１）６０％的氲钠于２０－２５℃下反应ｌ小时。在此温度下加入４．Ｏｇ（１１．４ｍｍ０１）化合物ｖ反应２０小时。将反应液冲人到６００ｍｌ的冰水中．静置、过滤、干燥得到屈螺幂粗品约４．坛。通过装有硅胶的柱层析后用乙酸己脂精制得到１．８Ｅ屈螺酮精品，收率４５％。ｍｐ：１７４－１７６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０，１６８０ＣＭ一１。１Ｈ—ＮＭＲ（ＣＨａ３）：０．９（ｓ，３Ｈ，１８－ＣＨ３），１．１（９３Ｈ，１９－ＣＨ３）．５．７０，ｌＨ，４—?均。ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋１）。【ｏＥ】Ｄ：－１７９。（ＣＨＣｌ３，ｅ－－０．５）ｏ
３结果与讨论
引人１７螺内醋环的方法有很多．如采用丙炔醇化后氢化氧化的方法。采用硫立叶德试剂在１７位立体迸择性生成１７Ｂ环氧乙烷。然后与丙二醴乙二醇缩合，再脱去羧基的方法。我们采用烷基锂反应的方法得到化合物Ⅲ，产物的收事较高，而且几乎投有杂质产生。然后利用ＯｐｐｅＭｕｅｒ反应生成１７螺内醣环，步骤较少，收率较佳。适合工业化生产。
同样，引人６ｍ双键的方甚较多，我们采用轻为简便的四氯苯醒一步脱氢得到Ａ４。６＿３．酮．收率较高。
参考文献：
［１】Ｒｕｂｉｇ，Ａｄａ）ｅｐｉｒｅｎｏｎｅｓｎｅｗＣａｌｄｉｏｖａｅｃｕｌａｒ－ａａｃｔｉｖｅ呻’８ｅＢｌｉｎｗｉｔｈｅｕａｔｌａｌｄｏｔｅｒｏｎｅａｎｄｚｍｔｈｎ＆ｏｇｅｎｌｃ肼ｑ础ｄｉｍＢｃ￡盱ｉｃ２００３．６（ｓｕｐｐＬ３）．４９－５４．
［２１ｗａｌｔｅ￡，Ｅ．Ｓｙｂｆｌｌｅ．Ｂ．ＣｏｎｃｅｐｔｉｏｎａｎｄｐｈａｍｍｃｏｄｙⅧｎｌｃ０ｆ，ｄｍｓｐｉｒｅｎｏｎｅＳｍ－ｏｉｄｓ２００３，６８（１０－１３），８９１－９０５．
网Ｂ删虹Ｄ．ＨｏｆｍｅｌＪｅ‘Ｈ．Ｌａｍｅｎｔ，ＨＳｙｎｔｈｅ摹ｅｙｏｎｓｐｉｔｏｒｅｎｏｎ，ｅｌｎｅｍｉｌｅｕｅｌｌ●咄ｗｉｒｋａａｎｌｅｎａｌｄｏｓｔｅｒｏｎ－－ｓｕｔａＳｏｎｉＢｔｅｎＡｎｇｅｗｃｈｅｍ１９８２．９４（９），７１８－７１９．一。【４】Ｃｏｓｔａｎｔｌｎｏ，Ｉ．ｅｎｎ＆，吐“Ｐｒｏｅｅｅｓｆｏｒｔｈｅ啡Ｐａ枷∞０ｆｄｒｏｓｐｉＩｅｎ∞ｅＷＯ２００６０６１３０９２００６，６．
【习Ｂｉｔｔｌｅｒ，Ｄ．Ｌａｕｒｅａｔ，Ｈ．ＮｉｅＡｈｅｈ，ＩＬ邓－Ｈｙｄｍｘｙ－Ａ６－ｓｔｅｒｏｉｄｓａｎｄｐ∞ｃｅ∞ｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｔｈｅｒｅｏｆ＂ＦＡ４７２３１０
１９８４－９—１８．
网Ｗｉｅｃｈｅ＾Ｒ．Ｂｉｒｄｅｒ，Ｄ．Ｋｅｒｂ，Ｕ．１７８－ｈｙ＆ｖｘｙ－４－肌ｄｒｏｓｌ衄－３－－ｏｎｅｓｓａｄｐｌ”Ⅻｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｔｈｅｒｅｏｆ
ＤＥ４１８０５７０１９７９—１２—２５．
网＾ｎｈ’ＱＥＲｅｙｎｏｌｄｓ，Ｇ．ＥＲａｓｍｕ明ｏｌｈＧ．Ｈ．Ａｄｄｉｔｉｏｎ０ｆｄｉｍｅｌｈｙｌ∞∞曲ｌｌｉⅡｍｅｔｈｙｌｌｄｅ∞ｓｔｅｒｏｉｄａｌ４．６—ｄｉ∞—３一
ｏｎｅ：ｓｔｏｒｉｃｅｆｆｅｃｔＯｎｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ０ｆｔｈｅ６，７－ｗｅｔｈｙｌｅｎｅｇｒｏｕｐ＂ｒｅｔｒａｈｅ＆ｏｎ挑１９７４，３＇２９１－４．
【８】何明华，廖清正．屈螺酮的合成［Ｊ］．中国新药杂志２００６．１５（２０）．１７５６－ｉ７５９．
科协论坛?２００７年第６期（下ｌ
屈螺酮的合成工艺研究
作者：林晓辉， 章平荣， 柯贤炳， 胡先明
作者单位：林晓辉(湖北葛店人福药业,湖北·鄂州,430070)， 章平荣(湖北医药工业研究院,湖北·武汉,430061)， 柯贤炳,胡先明(武汉大学药学院,湖北·武汉,430072)
刊名：
科协论坛（下半月）
英文刊名：SCIENCE & TECHNOLOGY ASSOCIATION FORUM
年，卷(期)：2007，""(6)
被引用次数：0次
参考文献(8条)
1.Rubig A drospirenoneanewcardiovascular-aactive progestin with antialdoterone and antiandrogenic peoperies climacter ic 2003(z3)
2.walter E.Sybille B Conception and pharmacodynamic of drospirenone Steroids 2003(10-13)
3.Bittler D.Hofmeiser https://www.wendangku.net/doc/c912957749.html,urent H Synthese von spirorenon,einem neuen stark wirksamen aldosteron-antagonisten 1982(09)
4.Costantino Lenna Process for the preparation of drospirenone 2006
5.Bittler https://www.wendangku.net/doc/c912957749.html,urent H.Nickisch K5β-Hydroxy-△6-steroids and process for the preparation thereof 1984
6.Wiechert R.Bittler D.Kerb U17β-hydroxy-4-an drosten-3-ones and process for the preparation thereof 1979
7.Arth G E.Reynolds G F.Rasmusson G H Addition of dimethyloxosulfoniun methylide to steroidal 4,6-dien-3-one:steric effect on the formation of the 6,7-wethylene group 1974
8.何明华.廖清江屈螺酮的合成[期刊论文]-中国新药杂志 2006(20)
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