毒理学问答题

一、外源化合物毒性作用的影响因素可归纳哪四个方面，请举例说明。

答：化学物质因素。机体因素、化学物与机体所处的环境条件，化学物的联合作用（四个方面每个1分，举例说明2分）

二、什么是Ames试验，试述其原理。

答：细菌回复突变实验利用突变体的测试菌株观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性，常用菌株为鼠伤寒沙门氏菌（3分）：人工诱变的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变。突变的菌株必需依赖外源性组氨酸才能成长，致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长（3分）。

三、毒物兴奋效应及其生物学意义。

答：指某些毒物具有高剂量抑制和低剂量刺激作用的这种现象称为毒物兴奋效应。改变了传统的剂量反应关系模式；改变了对毒物低剂量的认识；改变了对卫生标准制定措施。

四、什么是染色体畸变分析。

答：染色体畸变分析：观察染色体形态结构和数目改变称为染色体畸变分析，方法有：缺失，除染色缺失外需作核型分析或用流式细胞仪做电脑图像分析，关于倒位、插入、重复以及易位均需显带技术，对于染色体分离异常，需在染毒后经过一次细胞分裂才能发现，但此时一些不稳定的染色体畸变往往消失。

五、彗星试验的原理。

答：当DNA损伤时，其超螺旋结构受到破坏，在细胞裂解液作用下，细胞膜，核膜等膜结构受到破坏，细胞内的蛋白质，RNA以及其他成分均扩散到细胞裂解液中，而核DNA由于分子量太大只能留在原位置，在碱性电解质作用下，DNA发生解螺旋，损伤的DNA断链及其片段被释放出来。由于这些DNA的分子量太小且碱变性为单链，所以在电泳过程中带负电荷的DNA会离开核DNA向正极迁移形成‘彗星’状图像，DNA受损越严重，在相同的电泳条件下迁移的DNA量就愈多，迁移的距离就愈长。通过测定DNA迁移部分的光密度或迁移长度就可以测定单个DNA损伤程度，从而确定受试物的作用剂量与DNA损伤效应的关系。

六、什么是急性毒性？其观察指标可分为哪四个方面

答：急性毒性是指实验动物一次接触或24h内多次接触一定剂量的某些外源化学物短期内嗦产生的健康损害作用和致死效应。

观察指标：①中毒症状：行动、神经系统反应、自主神经系统反应等。②体重：隔日测量。③死亡和死亡时间。④病理学检查及其他指标。

七、毒物代谢酶的基本特征有哪些？试举例说明解释

答：特异型广泛、持续少量表达、立体选择性、有结构酶和诱导酶之分四个方面阐述。

八、16世纪的瑞士医生Paracelsus被认为是毒理学的先驱，他曾经说过：“All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”请说明这句话的含义，并解释剂量、毒性。（5分）

参考答案：所有的物质都是毒物，剂量将其分为毒物和药物（1分）。

剂量是指毒物引起损害作用的暴露剂量、吸收剂量和靶剂量。因毒物进入机体的途径、方式不同，所以在暴露剂量相同情况下，最终进入机体内的吸收剂量和靶剂量有所不同。毒性是指毒物引起损害作用的固有能力。

论述

九、化学致癌物筛检的基本方法有哪些，请列举并进行简单介绍

参考答案：

（1）短期试验：①定量构效关系，用于QSAR理论预测毒物的致癌性；②致突变试验常用Ames试验、微核试验、染色体畸变试验、程序外DNA合成试验等用于验证其致突变性；③细胞恶性转化试验，指体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变、包括增殖速度、生长特征、染色体畸变等变化，揭示细胞染毒后的生物学变化，如自控生长能力、接触抑制和细胞排列紊乱或灶状生长，既可筛查遗传毒性，又可筛查非遗传毒性毒物；④哺乳动物短期致癌试验，以癌前病灶为观察终点，所需时间较传统的致癌试验所需时间短。(5分)

（2）哺乳动物长期致癌试验。(3分)是确认动物致癌物的可靠方法，在毒理学安全性评价中的地位是其他体外试验所不能替代的

（3）人群肿瘤流行病学调查。(3分)是确定人类致癌物的重要手段，许多环境致癌物都是通过人群流行病学调查发现的。

（4）促癌剂的检测；转基因动物的应用（该项可不写介绍）

十、为什么检查致突变物需要一组配套试验方案？在选择一组试验方案时应注意哪些问题？

答：评分标准：遗传学终点多样，需要的检测对象多，所以综合考虑应配套进行试验。（5分）；注意问题

包括：阴性与阳性的判定；体外活化系统，方案应包含各个遗传终点。（5分）

详细答案：没有一种试验能涵盖以上所有遗传学终点（1分），所以需要一组试验配套进行。化学毒物的种类和结构多种多样，其致突变的机制不尽相同，作用的靶细胞也不一样，有的是体细胞，或生殖细胞，或两者兼而有之，故在成套观察项目中既要用体细胞检测又要用生殖细胞（2分）；除了从分子水平还要从细胞水平来检测化学毒物的遗传毒性。致突变物中仅少数具有直接致突变作用，大多数为间接致突变作用，即需要在体内代谢活化后，才具有致突变作用（2分）。

化学毒物的致突变性有强，也有弱；有的在某一检测系统中是强致突变物，而在另一系统中可能是弱的致突变物。对于弱致突变物在某些系统中比较容易漏检，即出现假阴性（2分）。通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。（1分）

应注意的问题：阴性和阳性对照的设立；体外试验的活化系统（2分）；

十一、16世纪的瑞士医生Paracelsus被认为是毒理学的先驱，他曾经说过：“All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”请说明这句话的含义，并运用毒理学知识围绕剂量、毒性、毒作用等从多个角度进行分析并举例说明。（14分）

所有的物质都是毒物，剂量将其分为毒物和药物（2分）。

本问题为开放性论述题，考察学生对毒理学相关基本概念的理解。学生首先应明确提出剂量、毒性、毒物兴奋效应、半数致死剂量以及剂量反应关系的定义。然后围绕剂量举例说明阐述影响毒作用的因素有哪些？包括暴露的时间、频率、染毒剂量、靶器官等问题综合分析。

其中剂量（2）、毒性（2分）毒物兴奋效应（3分），半数致死剂量（2分）剂量与剂量反应关系（3分），靶器官2分，举例3分，阐述，条理清晰（2）

十二、某工厂女工畸形儿发病率增高，工厂需对其生产环境进行毒理学监测，并评价某化合物的发育毒性，该如何操作？（15分）

答：第一阶段试验即生育力与生殖功能试验（1分）目的是检验外源化学物对受孕能力和生殖功能的影响（1分）。在性成熟的雄鼠开始接触受试物60天后，雌鼠在接触14天，并进行交配。上述接触或可以包括全部精子发生期和排卵期。一般分为2～3个剂量组和一个对照组。高剂量组可引起母体轻度中毒，不能出现严重中毒症状或10％以上的死亡。低剂量组只能出现受试物可能引起对人体的生理预应、药理学治疗效应或能对组织中某些酶的活力造成一定的影响，但不应出现中毒症状。中间剂量与高剂量和低剂量成等比级教，只能出现极为轻微的中毒或无任何症状。每组雌性动物20只，雄性10只，最好选用两种哺乳动物。在妊娠接触有害环境因素，第14天时，将一半受试孕鼠处死，剖开子宫，观察记录黄体数、着床数和吸收胎数，并分别计算着床前死亡率和着床后死亡率。另一半孕鼠继续接触受试物，直到分娩和哺乳结束（4分）。

第二阶段试验致畸作用和胚胎毒性的评定（1分）每组雌鼠20只．在妊娠6至15日接触受试物。自然分娩前1天，处死孕鼠，取出胎仔，称重、鉴定性别并检查内脏和骨骼有无畸形（3分）。

第三阶段试验围产期及出生后发育情况试验（1分）受孕动物在妊娠期的第15天开始接触受试物，直到幼仔断奶，以评定受试物可能对胎仔发育后期、母体妊娠、分娩和受乳以及幼仔在新生期间存活和生长发育的影响（1分）。观察指标有受孕率、幼仔性别比例或雌雄两性各占幼仔总数的百分率、出生存活率、哺育成活率等。此外观察生长指数，即雌性和雄性幼仔在出生时和出生后4、7、14、及21天的平均作重。第三阶段试验还可能发现第二阶段试验中来被检出的畸形，例如某些心肺畸形可在第二阶段内造成死胎，而未被检出（3分）。

十三、慢性毒性试验设计方案的建立应考虑哪些问题答：1.合理实验设计：剂量设计是慢性毒性实验成败的关键。2.动物质量和检疫：按照实验方案的要求严格选择。3.动物的饲养环境：动物饲养室的温湿度和照明，动物喂养饲料和饮用水，垫料及动物饲养室使用的消毒剂等均与动物的健康状况密切相关。密切观察并对异常情况及时处理并记录，以判断对实验是否影响。4.受试物的配制及管理：对受试物的接受、保存、使用、留样、剩余供试品的废弃、返还等进行详细记录和监控，总量、保存条件和使用过程严格控制。5.实验操作：①动物中毒症状观察：准确规范。②动物血样采集：注意样本处理条件的一致性。③给药操作：熟练操作技术。体重和摄食量测定：操作统一，避免误差。6.检测条件的控制：多次检测，保持一致，具有可比性。7.重视实验项目管理。

十四、化学致癌的多阶段学说

答：分为引发、促长、进展三个阶段

引发阶段：化学致癌物不可逆地将正常细胞转变为肿瘤细胞的起始步骤。致癌剂诱导细胞的基因突变或表观遗传变异，导致异常增长的单个克隆细胞生成，从而

引发致癌过程。化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用经细胞分裂增殖固定下成为突变细胞。

促长阶段：单个克隆的癌细胞在一种或多种致癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。

进展阶段：由两性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步衍变成更具恶性变形或具有侵袭特征的肿瘤。遗传不稳定性增加和恶性变化，在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出肿瘤的特征。

案例分析题

1.近日，复旦大学某研究生因喝了一口宿舍“过期的饮用水”而永远离开了人世，经调查该饮用水被人蓄意投毒，这种毒物就是N-二甲基亚硝胺，浅黄色油状液体，易溶于水、醇、醚。本品遇热分解放出氮氧化物，可致中毒。用于医药及食品分析研究。可经吸入、食入、经皮肤吸收。对眼睛、皮肤的刺激作用。摄入、吸入或经皮肤吸收可能致死，接触可引起肝、肾损害。可在实验动物中人为制造肝损伤模型。较小剂量长期暴露也可能增加肝癌风险

问题：（1）为何肝脏或肾脏容易成为某些毒物的靶器官？其原因具体有哪些？（5分）

（2）一般腌制食品都含有亚硝酸盐，而亚硝酸盐在特定条件下会转化成亚硝胺，为什么普通人使用后并未引起损害？（5分）

答：（1）因为肝肾分别为毒物吸收和排泄器官;肝肾的血液供应充足；肝脏存在大量的毒物代谢酶，可实现代谢增毒与代谢减毒；肝脏的再生能力强；毒物在肝脏与各类酶及蛋白结合，容易造成蓄积。

靶器官存在可能与一下原因有关：器官在体内的解剖位置和功能；该器官的血液供应；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统的平衡；存在特殊的酶或生化途径；毒物与特殊的生物大分子结合；对损伤的修复能力；对特异性损伤的易感性。

（2）外源性化合物的一般毒性和致畸作用的剂量反应关系是有阈值的，有害效应阈值在NOAEL与LOAEL 之间，普通人的服用量在NOAEL以下，所以为观察到有害作用。而该学生的服用剂量应在LOAEL以上，根据剂量效应关系，该学生服用剂量应超过致死剂量，即超过NOAEL与有害效应阈值，故出现致死后果。

2. DDT是一种用作农用杀虫剂的有机氯农药，可经皮肤吸收，是暴露中毒的典型代表，由于其在常压时即使在12C°以下,也有一定的蒸发,所以吸入DDT蒸汽亦能引起中毒,还可以经消化道进入体内引起中毒.该化学物吸收进入体内后,可随血液分布至全身,其主要受损部位是神经系统,肝脏肾脏及心脏.本品为脂溶性物质,故对富含脂肪的组织具有特殊的亲和力,在人体和动物的脂肪中的畜积性极强。其损伤作用包括以下几个方面（1）分泌亢进如流延，平滑肌痉挛如尿失禁，心血管抑制，如低血压。（2）CNS症状，如烦躁不安。（3）烟碱样症状，如肌肉痉挛。（4）其他并发症，如脑水肿（10分）

问题:

（1）DDT在职业循环主要是什么途径吸收?生活中主要是什么途径吸收?

（2）什么叫首过效应?其对DDT在体内的代谢产生什么影响?

（3）动物长期慢性给予DDT 后,短时间禁食（一天）会出现什么现象，为什么?

（4）如短期暴露DDT，一般情况下，体胖者与体瘦者谁的耐受性更大，为什么?

答案：(1).经皮肤，呼吸道，消化道；经消化道。

(2).首过效应：外源性化学物质经吸收后在进入体循环之前首先经过门静脉循环进入肝脏，在肝脏生物转化酶的作用下发生生物转化而后才进入体循环。此效应可使DDT经体循环到达靶器官的毒物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度和性质。如学生不清楚DDT在体内代谢途径，则不应提到是否会毒性降低，目前的毒物动力学并未阐明肝脏对DDT是以代谢解毒为主还是代谢增毒（DDE）为主，如学生提出毒性降低则应根据代谢过程提出，否则扣1分（3分）

(3).会时间禁食会因脂肪动员，毒物从脂肪中释放从而导致DDT毒性损伤作用：。（2分）

(4).体胖子者耐受性更大，因为体胖子体内脂肪含量较多，DDT主要储存在脂肪组织，较多的脂肪可以增加对DDT 的耐受。（3分）

毒理学名词解释

名词解释 1、毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科（传统定义）。 2、现代毒理学（modern Toxicology ）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。 1、外源化学物（Xenobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 2、毒性（toxicity）：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。 3、毒物（poison， toxicant）：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物。 4、损害作用（adverse effect）：（毒效应）指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。 5、靶器官（target organ）：外源化学物直接发挥毒作用的器官。 6、生物学标志（biomarker）：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。 7、毒物兴奋效应（Hormesis）：指毒物在低剂量时有刺激作用，而在高剂量时有抑制作用。其基本形式是U型，双相剂量- 反应曲线。 8、半数致死剂量/浓度（median lethal dose or concentration， LD50/LC50 ）：引起半数动物死亡所需的剂量。通过统计处理计算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。 9、阈值（threshold）：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。 10、急性毒作用带（acute toxic effect zone，Zac）：半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 11、慢性毒作用带（chronic toxic effect zone，Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch 之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 12、毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。毒性是一种能力，中毒是一种状态，而毒效应是一种表现。 13、毒效应谱（spectrum of toxic effect）：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化。 13、量反应（graded response）：属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。14、质反应（quantal response）：属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。 15、不确定系数（LIF）：根据所得的有害作用阈值量或最大无有作用剂量提出的安全限值时，为解决由动物资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。1、生物转运（biotransport）：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化。 2、生物转化（biotransformation）：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。特点：反应的连续性、反应类型的多样性、解毒与致毒的双重性。 3、蓄积（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象，包括物质蓄积和功能蓄积。 4、肠肝循环（enterohepati circulation）：一部分如葡萄糖醛酸结合物可为肠道菌群水解，脂溶性增强，被肠道重吸收，返回肝脏，形成肠肝循环。毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。 5、代谢活化（metabolic activation）：又称生物活化（bioactivation），一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化。 6、脂水分配系数：脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度，当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。8：血气分配系数：气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比为 7、首过消除：经胃肠道吸收的外源化学物通过门 静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入 体循环，这种现象称---- 1、终毒物（ultimate toxicant）：指与直接内源 靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导 致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。 2、自由基（free radicals）：是在其外层轨道中 含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。特 点：①化学性质十分活泼②反应性极高，半减期 极短，作用半径短。 3、增毒（toxication）或代谢活化：外源化学物 在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。 4、解毒（detoxication）：消除终毒物或阻止终毒 物生成的生物转化过程；在某些情况下，解毒可能 与中毒竞争同一外源化学物。 1、毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种 以上外源化学物对机体产生的毒性效应。 2、相加作用（addition joint action）：剂量相 加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个 外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。它 们每一化学物以同样的方式、相同的机制，作用于 相同的靶，仅仅效力不同。 3、独立作用（independent action）：各外源化 学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作 用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现 出各自的毒性效应。 4、协同作用（synergistic effect）：外源化学 物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学 物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。 5、拮抗作用（antagonistic joint action）：外 源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个 外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。 6、加强作用（potentiation joint action）：一 种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化 学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。 1、蓄积作用（accumulation）：外源化学物连续 地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代 谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在 体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄 积作用。 2、物质蓄积（material accumulation）：当实验 动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在 体内测出物质的原型或其代谢产物时，称为物质蓄 积。 3、损伤蓄积（damage accumulation）：如果在机 体内不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒 性作用，称之为损伤蓄积（功能蓄积）。 4、一般毒性：指外源化学物在一定的接触剂量， 一定的接触时间和一定的接触方式下对动物产生 综合效应的能力。 5、急性毒性（acute toxicity）机体一次或24 小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内 所产生的毒作用及死亡。 1、突变（mutation）：遗传结构本身的变化及引起 的变异称为突变，是一种可遗传的变异，可分为自 发突变（spontaneous mutation）和诱发突变 （induced mutation）。 2、致突变作用或诱变作用（mutagenesis）：外来 因素引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而 且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。 4、基因突变（gene mutation）：基因中DNA序列 的变化，因基因突变限制在一特定的部位，也称为 点突变（point mutation ）。 DNA中发生碱基 对的缺失、增添或改变而引起基因结构的改变。 5、染色体畸变（chromosome aberration）：指染 色体的结构改变，是遗传物质大的改变，一般 可用光学显微镜检查细胞有 丝分裂中期的染色体来发现。 6、S9混合液：经多氯联苯处理后制备的肝匀浆， 再经9000g离心分离所得上清液，加上适当的缓冲 液和辅助因子。主要含有 混合功能氧化酶（MFO），是国内常规应用于体外致 突变试验的代谢活化系统。 7、遗传负荷（genetic load）：指一种物种的群体 中每个个体所携带的可遗传给下一代的有害基因 的平均水平。 1、化学致癌物（chemical carcinogen）：是指具 有化学致癌作用的化学物质。大多数是亲电子活性 产物。 2、化学致癌作用（chemical carcinogenesis）： 是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化 并发展成为肿瘤的过程。 3、直接致癌物（direct carcinogens）：本身直 接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可 致癌。 4、间接致癌物（indirect carcinogens）：本身 并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成 的代谢产物才具致癌作用。 5、终致癌物（ultimate carcinogen）：指不需代 谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所 形成的具有致癌作用的代谢物的统称。 1、畸形（malformation）：指出生前因素引起发育 生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷（异常）。 2、畸胎（terate）：具有畸形的胚胎或胎仔。 3、致畸性（teratogenicity）和致畸作用 （teratogenic effect）：均指在妊娠期（出生前） 接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或 作用。（致畸作用所表现的形态结构异常，在出生 后立即可被发现） 4、致畸物或致畸原（t eratogen）：凡在一定剂量 下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸 形的化学物。 5、胚胎毒性（embryotoxicity）：通常是指外源 性因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束 的所有的毒性。表现为：胚胎 期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收 胎，也偶有晚死胎。 6、发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogy）： 研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育 结局及有关的作用机制、发病 原理、影响因素和毒物动力学等。 7、发育毒性（developmental toxicity）：出生 前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发 的任何有害影响。 8、致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎对致畸物 最为敏感，一般称为危险期（critical period） 或致畸敏感期。 9、致畸指数：致畸指数=母体LD50/胎体最小致畸 作用剂量。 10、出生缺陷:婴儿出生前已形成的发育障碍。 1、安全性（safety）：即在规定条件下化学物暴露 对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。 （化学物在规定的使用方式和用量条件下，对人体 健康不产生损害）。 2、安全性评价（safety evaluation）：利用规定 的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害 效应（损伤、疾病或死亡），并 外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人 群的健康是否安全。 4、可接受的危险度：是指公众和社会在精神、心 理等各方面均能承受的危险度。 3、危险度：指在具体条件下，某一种因素对机体、 系统或（亚）人群产生有害作用的概率，可分为绝 对危险度和相对危险度。 5、危险度评定（risk assessment）：以损害作用 评定、剂量－反应关系评定和接触评定的各种参数 为依据，对外源化学物对人 群健康的危害程度作出估计。 6、VSD：实际安全剂量，相应于可接受危险度的外 源化学物暴露剂量称为实际安全剂量。 7、管理毒理学（regulatory toxicology)收集， 处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基 于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的 决策。 8、基准剂量BMD：依据动物试验剂量-反应关系的 结果，用一定得统计学模型求得的受试物引起一定 比例动物出现阳性反应剂量的95%可信限区间下 限值。 9危险性管理：依据危险性评价的结果，权衡出管 理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措 施。 简答题 1、简述毒理学的基本功能以及三大领域。 答：⑴毒理学两个基本功能：①检测理化因素产生 的有害作用的性质（危害性鉴定功能）； ②评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险 度评价功能）； ⑵三大研究领域：①描述毒理学②机制毒理学③管 理毒理学 1、生物学标志有哪几类？ 答：暴露生物学标志：测定组织、体液或排泄物中 吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反 应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于 暴露于外源化学物的信息。效应生物学标志：机 体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。 反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关 的健康有害效应的信息。易感生物学标志：反映 机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产 生反应能力的指标。 2毒作用分类：速发性或迟发性作用，局部或全身 作用，可逆或不可逆作用，超敏反应，特异质反应 1、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点 及影响因素。答：⑴经胃肠道吸收：吸收方式主 要通过简单扩散，还可以通过主动转运、滤过、胞 饮或吞噬；吸收部位主要在小肠。影响胃肠道吸 收的因素：①化学物的脂溶性和水溶性；②胃肠道 的酸碱度；③消化道内容物的数量和性质、胃肠的 蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生 一定的影响。⑵经呼吸道吸收：吸收对象气态物 质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、雾、粉尘）；吸 收的方式——简单扩散；主要的吸收器官—— 肺；经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速，仅次于静 脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环 而分布全身。影响因素：①主要取决于脂溶性和 浓度；外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中 的浓度差；③血气分配系数；④肺通气量和经肺血 流量；⑤气溶胶颗粒的直径大小⑶经皮肤吸收：外 源化学物经表皮分为两个阶段，第一阶段为穿透阶 段，第二阶段为吸收阶段。主要的影响因素：① 化学物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水 分配系数接近于 1，易被吸收进入血液。光有水溶 性或光有脂溶性吸收困难；②皮肤条件表皮损伤 可促进外源化学物吸收。皮肤潮湿，促进吸收充 血和炎症。 2、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。 答：⑴毒物在组织中的贮存：①血浆蛋白作为贮存 库（清蛋白）；②肝和肾作为贮存库；③脂肪组织 作为贮存库；④骨骼组织作为贮存库。⑵意义： 外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对 急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学 物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断 释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长， 并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物 是慢性毒性作用发生的物质基础 4、简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物 转化的因素。 答：⑴毒物经过生物转化可以：①多数化学物经 生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加， 易于排泄； ②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚 至产生致突变、致癌和致畸作用；生物转化是机体 对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态 的主要机制。⑵生物转化反应类型：I相反应和 II相反应；①I相反应的类型：氧化、还原和水 解反应。②II相反应主要——结合反应。⑶影 响生物转化因素：①代谢酶的诱导和抑制；②代 谢酶的种属差异和个体差异；③遗传与代谢酶的多 态性；④代谢饱和状态；⑤其他。 1、简述终毒物的四种类型。答：⑴亲电子剂：指 含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分 子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个 不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活 性氧化还原反应物：一种特殊的产生氧化还原活性 还原剂的机制。 2、简述靶分子反应的几种类型。答：⑴非共价结 合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成， 具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子 通道以及某些酶等靶分子的交互作用。⑵共价结 合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。⑶ 去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原 子，将这些化合物转变为自由基。⑷电子转移。⑸ 酶促反应。 3、多数毒物发挥毒性作用经历的4个过程：1、 经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个 或多个靶部位；2、进入靶部位的终毒物与内源靶 分子发生交互作用（反应）；3、毒物引起机体分子、 细胞和组织水平功能和结构的紊乱； 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当 机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱 超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症 和纤维化等毒性损害。（无法修复） 1、简述影响毒作用的主要因素。答：影响毒作用 的主要四类因素：⑴化学物因素：①化学结构（取 代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同 系物的碳原子数和结构的影响）；②理化性质（脂 /水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分 配系数；比重；电离度和荷电性）；③不纯物和外 源化学物的稳定性。⑵机体因素：①物种、品系 及个体的遗传学差异；②宿主其他因素对于毒性作 用敏感性的影响⑶环境因素：①气象条件；②季 节或昼夜节律；③动物宠养形式；④外源化学物的 接触特征和赋形剂。⑷联合作用：①非交互作用； ②交互作用 2、试述联合作用的类型。答：⑴非交互作用：① 相加作用：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒 性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效 应的算术总和。每一化学物以同样的方式，相同的 机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同；② 独立作用：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效 应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然） 不同，各化学物表现出各自的毒性效应

毒理学实验

实习一实验动物的一般操作技术 一、目的和意义 毒理学研究需要用实验动物来进行各种实验，通过对动物的实验观察和分析来研究毒作用，获得毒物的毒性、剂量-反应关系、毒作用机制等方面的资料，因此动物实验是毒理学研究中重要的手段之一。 通过本次实习学习毒理学实验中有关动物实验的基本操作技术，掌握实验动物的选择、动物抓取、染毒方法和生物材料的采集等技术。 二、内容 （一）健康动物的选择 无论选择哪种种属品系的动物进行实验，均要求选择健康的实验动物。健康动物检查时要求达到：外观体型丰满，被毛浓密有光泽、紧贴体表，眼睛明亮，行动迅速，反应灵活，食欲及营养状况良好。选择时重点检查以下项目： 1.眼睛明亮，瞳孔双侧等圆，无分泌物。 2.耳耳道无分泌物溢出，耳壳无脓疮。 } 3.鼻无喷嚏，无浆性粘液分泌物。 4.皮肤无创伤、无脓疮、疥癣、湿疹。 5.颈部要求颈项端正，如有歪斜提示可能存在内耳疾患，不应选作实验动物。 6.消化道无呕吐、腹泻，粪便成形，肛门附近被毛洁净。 7.神经系统无震颤、麻痹。若动物（大鼠、小鼠）出现圆圈动作或体位倒置呈圆圈摆动，应该放弃动物。 8.四肢及尾四肢、趾及尾无红肿及溃疡。 （二）实验动物的性别鉴定 动物性别不同对毒物的敏感性也不同，这可能与性激素、肝微粒体羟基化反应有关，也随受试物而异。因此，要根据实验要求选择性别，一般实验如对性别无特殊要求者，宜选用雌雄动物各半。 1.大鼠、小鼠主要依肛门与生殖孔间的距离区分，间距大者为雄性，小者为雌性。成年雄鼠卧位可见到睾丸，雌性在腹部可见乳头。 2.豚鼠用在一只手抓住豚鼠颈部，另一只手把开靠近生殖器孔的皮肤，雄性动物在圆孔中露出性器官的突起，雌性动物则显出三角形间隙，成年雌性豚鼠胸部有两个乳头。 3.家兔将家兔头轻轻夹在实验者左腋窝下，左手按住腰背部，右手拉开尾巴并将尾巴夹在中指和无名指中间，然后用拇指和食指稍稍把生殖器附近的皮肤扒开。雄兔即可见一圆

毒理学名词解释

Toxicology modern Toxicology Xenobiotics “ ” toxicity poison toxic substance toxicant adverse effect target organ biomarker Hormesis U -

dose mg/kg·BW - dose-effect relationship - dose-response relationship effect graded response response quantal response / median lethal dose or concentration LD50/LC50 LD50 lowest observed adverse effect level LOAEL no observed adverse effect level NOAEL

threshold safety limit value acute toxic effect zone Zac Zac=LD50/Limac Zac chronic toxic effect zone Zch Zch=Limac/Limch Zch Limac Limch spectrum of toxic effects

adaptation tolerance resistance therapeutic index TI LD50/ED50TI 5 margin of exposure MOE NOAEL NOAEL/ MOE margin of hazard MOH / margin of safety MOH= / MOH LIF ADME disposition biotransportation

毒理学实验方法与技术

毒理学实验方法与技术 作者：王心如主编 出版社：人民卫生出版社 ?出版时间：2006-2-1 ?字数：302000 ?版次：1 ?页数：203 ?印刷时间：2006-2-1 ?开本： ?印次： ?纸张：胶版纸 ?I S B N ：9787117056618 ?包装：平装 所属分类：图书>> 医学>> 医药卫生教材 第一章毒理学实验基础 第一节毒理学实验的原则和局限性 在描述毒理学的试验中，有三个基本的原则： 1.化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。基本假设为：①人是最敏感的动物物种；②人和实验动物的生物学过程包括化学物的代谢，与体重(或体表面积)相关。这两个假设也是全部实验生物学和医学的前提。以单位体表面积计算在人产生毒作用的剂量和实验动物通常相近似。而以体重计算则人通常比实验动物敏感，差别可能达10倍。因此可以利用安全系数来计算人的相对安全剂量。已知人致癌物都对某种实验动物具有致癌性。实验动物致癌物是否都对人有致癌性，还不清楚，但此已作为动物致癌试验的基础。一般认为，如果某一化学物对几个物种实验动物的毒性是相伺的，则人的反应也可能是相似的。 2.实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需和可靠的方法。此原则是根据质反应的概念，随剂量或暴露增加，群体中效应发生率增加。毒理学试验中，一般要设3个或3个以上剂量组，以观察剂量-反应(效应)关系，

确定受试化学物引起的毒效应及其毒性参数。毒性试验的设计并不是为了证明化学品的安全性，而是为了了解化学品可能产生的毒作用。仅仅检测受试化学物在人的暴露剂量是否引起毒效应是不够的，尽管此剂量已超过人可能的暴露剂量。当引起毒效应的最低剂量(LOAEL)与人的暴露剂量接近时，说明该化学物不安全。当该剂量与人的暴露剂量有很大的距离(几十倍，几百倍或以上)，才认为具有一定安全性，此距离越大，安全性越可靠。如果在研究中所用的一系列的剂量不能引起毒性效应，则认为所用剂量还不足够高，应增加剂量，以确定受试化学晶的毒性。但如果在试验的最高剂量组的剂量与人可能的暴露剂量有足够的安全界限，则对于安全性评价来说未观察到毒效应的研究是可以接受的。在毒理学试验中实验模型所需的动物总是远少于处于危险中的人群。为了在少量动物得到有统计学意义的可靠的结果，需要应用相对较高的剂量，以使效应发生的频率足以被检测到。例如，低达0.01％的癌症发生率，这意味着在100万人群中有100人发生癌症，此发生率太高，不能为公众接受。在实验动物直接检测如此低发生率将至少需要30000只动物。因此，在毒理学试验中，对相对较少的实验动物必须以较高剂量进行试验，然后根据毒理学原则外推估计低剂量的危险性。 3.成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物是为了使实验结果具有代表性和可重复性。以成年的健康(雄性和雌性未孕)实验动物作为一般人群的代表性实验模型，而将幼年和老年动物、妊娠的雌性动物、疾病状态作为特殊情况另作研究。这样可降低实验对象的多样性，减少实验误差。毒理学实验结果的敏感性取决于受试物处理引起毒效应强度和实验误差两个因素，处理引起的毒效应强，实验误差小，则实验结果的敏感性增加，反映受试物处理的真实效应，反之亦然。实验设计是要规定实验条件，严格控制可能影响毒效应的各种因素，保证实施质量，降低实验误差。只有这样，才能保证试验结果的准确性和可重现性。外源化学物从不同途径染毒实验动物所表现的毒性可有很大差异，这是由于染毒部位解剖生理特点不同，外源化学物吸收进入血液的速度和量也不同，首先到达的器官和组织也不同。因此，毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人接触该受试物的方式。历史上，环境污染物及某些药物所引起的中毒和死亡多次发生，引起各国的重视，推动了毒理学的发展，各国政府主管部门制订和多次修订了有关药品

6.兽药临床前毒理学评价程序试验指导原则

兽药临床前毒理学评价试验指导原则 一、概述 (一)定义与目的 为保障新兽药对使用对象动物（靶动物）的安全，特别是人的食品消费安全，必须对临床前兽药的毒理学（或安全性）进行评价。目前，对兽药的安全性进行评价一般采取毒理学评价方法，包括三性（急性、亚慢性、慢性毒性）试验和三致（致突变、致畸、致癌）试验，以预测新兽药的安全性。临床前药物毒理学评价的目的是预测临床用药的安全性，为临床试验提供可靠的参考。毒理学评价结果不但为最后确定该化合物是否可以作为新兽药使用提供科学依据，还是制订动物性食品中最高残留限量（MRL）的重要依据。 （二）适用范围 本指导原则适用于评价兽用化学药品（化学合成药、抗生素、药物饲料添加剂）及消毒剂临床前的安全性。 1.兽用原料药需明确下列信息：①供试药品名称，包括通用名、化学名；②供试药品（必要时包括杂质）的化学结构、纯度、性状及物理、化学性质；③供试药品的质量标准及其说明；④供试药品的质量检验报告及稳定性报告；⑤供试药品的适用范围、使用方法和最低、最高推荐量；⑥供试药品的贮存条件、注意事项及保质期。 2.兽药制剂需明确下列信息：除提供第1条所要求的资料外，还需提供制剂配方和生产工艺。 3.供试药品样品数量要求：需提供每个供试药品同一批号的3份样品及其检验报告；每份样品应为检验需要量的5～10倍。必要时，还需提供适当的对照品。 评价兽药安全性的毒理学试验必须在农业部认定、并具有GLP试验条件的机构进行。 二、毒理学评价程序及内容

兽药毒理学评价试验一般分为五个阶段，具体研究内容如下： （一）第一阶段：急性毒理学试验阶段 的测定：所有用途的原料药必做； 1.经口LD 50 的测定：注射用原料药必做，肌注、皮下注射或腹腔注射 2.注射途径LD 50 途径任选一种； 的测定：供皮肤给药的原料药必做； 3.经皮LD 50 4.皮肤刺激试验：供注射和透皮吸收的制剂必做； 5.肌肉刺激试验：供肌内注射的制剂必做； 6.眼结膜刺激试验：眼科用、喷雾和易挥发的制剂必做； 7.粘膜刺激试验：子宫注入剂、喷雾和易挥发的制剂必做； 8.溶血性试验：静脉注射用制剂必做。 （二）第二阶段：亚慢性毒性试验阶段 研究内容有：30～90天亚慢性毒性试验：所有原料药必做； （三）第三阶段：致突变试验阶段 原料药必做此阶段试验，各种制剂可不做此阶段试验。 1.Ames试验，必做； 2.小鼠骨髓细胞微核试验，必做； 3.小鼠精子畸形试验或睾丸精原细胞染色体畸变分析试验任选一项，必做； 4.小鼠骨髓细胞染色体畸变分析试验，必要时选做； 5.显性致死试验，必要时选做； 以上致突变试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与体细胞、体内和体外试验相结合的原则，任何原料药不能低于三项，必要时做四至五项；如果在1～3项试验有阳性结果或可疑时，可选做第4、5项试验。 （四）第四阶段：生殖毒性试验阶段 原料药必做此阶段试验，各种制剂可不做此阶段试验。 1.传统致畸胎试验：所有原料药必做； 2.繁殖毒性试验：选做；如果做此项试验，可不做第1项试验。

药物毒理学复习大纲及习题资料-共15页

药物毒理学复习纲要 - 与考试内容不全相同 1. 毒理学“ Toxicology”与药物毒理学“ Pharmacotoxicology”的区别？ ①. 毒理学是指有关“毒物研究” ，而药物毒理学是指????.. ②. 现代毒物学是一门有关研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质而产生 有害作用(毒性)的科学。 ③. 药物毒理学是一门实验性科学，研究药物对机体有害作用发生发展表观特征和机 制、最终结果及其危险因素，主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。 2.“药物毒理学、毒性反应、毒代动力学、急性毒性试验、半数致死量”等概念及英文翻译。 ①. 药物毒理学( Pharmacotoxicology )：是一门关于研究药物对机体有害作用的科 学。主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致机体全身或局 部病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用；同时也研究药物对机体有害作用 的发生发展与转归、毒理机制及其危险因素的科学。 ②. 毒性反应(toxic reaction )：指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药 者靶组织(器官)发生的危害性反应。 ③. 毒代动力学( toxicokinetics )：它是运用药代动力学的原理和研究方法，探讨药 物毒性作用发生和发展规律的一门新兴学科。通过动物体内、外和人体外的研究方 法，在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，获得药物的基本药代动力学参数， 定性定量地研究实验动物体内药物吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律 与特点。 ④. 急性毒性试验( acute toxicity )：是指机体(实验动物)一日内一次或多次接触 药物产生毒性反应，甚至引起死亡。 ⑤. 半数致死量( LD50 )：指能引起50%的动物或实验标本产生死亡的浓度或剂量。 3.药物毒理学研究的领域： ①. 描述性毒理学( descriptive toxicology )：通常仅直接考虑药物毒性的结 果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息 ②. 机制毒理学 ( mechanistic toxicology )：通过药物对细胞或组织产生毒性 的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的机制。 ③. 应用毒理学( applied toxicology )：基于描述性毒理学和机制毒理学提供的资 料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否呈现足够低的危险，新药临床 前安全性评价内容类似该研究范畴。 4.通常从药物毒理学角度而言，药物毒性作用可包括： (6 个) ①. 变态反应; ②. 毒性反应; ③. 致癌性; ④. 生殖毒性和发育毒性 ⑤. 致突变与遗传毒性 ⑥. 特异质反应。 5.影响药物毒性作用的主要因素？药物进入体内是否产生毒性作用，与下列4 个因素有关：

毒理学常用名词解释

毒理学常用名词解释 危险度评价（risk assessment）：即基于毒理学试验资料，化学物接触资料和人群流行病学资料等科学数据的分析，确定接触外源化学物后对公众健康危害的可能性，发生损害效应的性质、强度、概率，确定可接受危险度水平和相应的实际安全剂量，为管理部门制定和修正卫生标准，制定相应法规，确定污染治理的先后次序，评价治理效果提供科学依据的过程称为危险度评价。 危险度（risk）：又称风险，是指按一定条件在一定时期内接触有害因素和从事某种活动所引起的有害作用的发生概率。例如疾病发生率、损伤发生率、死亡率等。 危害鉴定（hazard identification）：是危险度评价的定性阶段，目的是确定接触外源化学物是否可能产生损害作用，作用性质、强度。 剂量-反应关系评定（dose–response relationship assessment）：是危险度评定的定量阶段。通过剂量—反应关系评定外源化学物接触水平与有害效应发生概率之间的关系。可用于危险度评价的人类资料往往很有限，常要用到动物试验的资料，而危险度评价最为关心的是处于低剂量接触的人群，这一接触水平往往低于动物试验观察的范围。这样需要有从高剂量向低剂量外推及从动物毒性资料向人的危险性外推的方法，这也构成了剂量—反应关系评定的主要方面。由于将动物实验的毒理学资料外推到人存在着高剂量向低剂量外推，从短时间向长时间外推，从小样本向大样本外推，特别是存在着种属差异这些不肯定因素，因此将动物实验毒理学资料外推时必须非常慎重，因此在剂量—反应关系评定中，人群流行病学资料就成为更重要、更关键的资料，因此在剂量—反应关系评定中必须重视人群流行病学资料。根据外源化学物毒作用类型不同，剂量—反应关系评定可分为有阈值化学物的剂量—反应关系评定和无阈值化学物的剂量—反应关系评定。 接触评定（exposure assessment）：接触评定要确定人体通过不同的途径接触外源化学物的量及接触条件，是危险度评价中很重要部分。接触评定也是危险度评价中最不确定部分，人体可通过不同途径接触外源化学物，如经口、经皮肤、经呼吸道等，在不同阶段，接触化学物的种类及量也不同，且接触往往是长期的，有许多接触需要靠历史资料来评估。 接触评定首先要确定化学物在各种环境介质中的浓度及人群的可能接触途径，然后估算出每种途径的接触量，再得出总的接触量。对于接触量的估算既要有一般人群，也要有特殊人群（高危险人群）的评价，对于不同接触情况的人群经常需要分别进行评定。接触评定主要靠对化学物的监测资料，在缺少足够的监测资料时，需要通过有效的数学模型进行估计。人体生物材料中化学物及其代谢物的监测资料（接触生物学标志），可用于人群过去及现在接触情况的评定。 外源化学物对机体的危害主要取决于吸收进入体内或到靶器官的剂量，在危险度评价中基于生理学的毒代动力学模型可描述接触剂量之间的关系。 危险度特征分析（risk characterization）：亦称危险度裁决（risk judgement），是危险度评价的最后一步。将危害鉴定、剂量—反应关系评定、接触评定中进行的分析和所得结论综合在一起，对人体危险度的性质和大小做出估计，说明并讨论各阶段评价中的不肯定因素及各种证据的优缺点等为管理部门进行外源化学物的危险度管理提供依据。 危险度管理（risk management）:指管理部门根据危险度评价结果，为控制对人体及环境

第二节 化妆品毒理学检测方法

第二节化妆品毒理学检测方法 一、总则 General Principles 1 范围 本规范规定了化妆品原料及其产品安全性评价的毒理学检测要求。 2 化妆品原料的检测 化妆品的新原料，一般需进行下列毒理学试验： 1）急性经口和急性经皮毒性试验； 2）皮肤和急性眼刺激性/腐蚀性试验； 3）皮肤变态反应试验； 4）皮肤光毒性和光敏感试验*（原料具有紫外线吸收特性需做该项试验）； 5）致突变试验（至少应包括一项基因突变试验和一项染色体畸变试验）； 6）亚慢性经口和经皮毒性试验； 7）致畸试验； 8）慢性毒性/致癌性结合试验； 9）毒物代谢及动力学试验*； 10）根据原料的特性和用途，还可考虑其它必要的试验。 如果该新原料与已用于化妆品的原料化学结构及特性相似，则可考虑减少某些试验。*试验方法参照GB7919-87 化妆品安全性评价程序和方法；OECD 化学物质试验指南(OECD Guidelines for Testing of Chemicals)。 3 化妆品产品的检测 1)检测项目 在一般情况下，新开发的化妆品产品在投放市场前,应根据产品的用途和类别进行相应 的试验，以评价其安全性。 2) 检测项目的选择原则 由于化妆品种类繁多，在选择试验项目时应根据实际情况确定。 3)每天使用的化妆品需进行多次皮肤刺激性试验，进行多次皮肤刺激性试验者不再进行急性皮肤刺激性试验，间隔数日使用的和用后冲洗的化妆品进行急性皮肤刺激性试验。 4)与眼接触可能性小的产品不需进行急性眼刺激性试验。 二、毒理学方法的原理与方法基础 香波是一种主要的发用化妆品，其发展已有较长的历史。 三、急性经皮毒性试验

毒理学

毒理学 第一章绪论 ●毒理学(Toxicology)：研究外源化学物对生物体损害作用及其机制的科学 ●外源化学物(xenobiotics)：是在人类生活的环境中存在、可能与机体接触并进入机体， 在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质” 内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物 现代毒理学(Modern toxicology)：是以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学 毒理学研究方法整体动物试验(in vivo) 体外试验（in vitro) 人体观察（Human Toxicology) 流行病学研究(Epidemiological Study) ●毒理学主要三大研究领域描述毒理学（Descriptive toxicology）直接研究的是毒性 鉴定（毒性实验），以期为安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索 机制毒理学（Mechanistic toxicology）研究化学物质对生物机体产生毒性作用的细胞、生化和分子机制。 管理毒理学（Regulatory toxicology）根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的 ●毒理学方法的替代与更新（3R原则） 第一个“R”是替代试验（Replacement），即利用简单的生物系统如培养的细菌，哺乳动物和人的组织、细胞以及特殊的动物器官或非生物构建体系等方法取代动物试验 第二个“R”是减少动物的使用数量(Reduction)，在保证实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计，减少动物用量 第三个“R”是精化和改良技术(Refinement) 《取代replacement》，尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害 第四个“R”责任(Responsibility)，主要是增强人们的伦理观念，不仅对动物负责，更要对人类负责，保证各类产品进入市场后，在正常和可预见的使用条件下对消费者无伤害 第二章毒理学基本概念(Basic Toxicology Terminology) ●毒物（toxicant / poison）是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质 ●毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有的能力。毒性是物质一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。 毒效应：化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应。即毒作用 中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态●毒效应谱(spectrum of toxic effect)：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化 ●选择性毒性(selective toxicity)：是指在接触条件完全相同的情况下，化学物对某种生命物质的毒性较大，而对另一种生命物质的毒性较小或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具有毒作用的现象 靶器官（target organ）外源化学物可以直接发挥毒作用的器官

《毒理学实验》课程大纲

《毒理学实验》课程大纲 课程代码： 课程学分：2 课程总学时：28 适用专业：生物科学专业 一、课程概述 1．课程性质 毒理学是利用医学实验动物学、分子生物学、遗传学、免疫学、细胞学以及病理学等相关学科的技术，从预防医学的角度，研究人类生产和生活活动中可能接触的外源化学物对机体的生物学作用，特别是损害作用及其机理，为制定防治措施和制定使用标准提供科学依据，并做出安全性评价、为科学管理提供指导的一门应用科学。 2．课程背景 在环境污染和环境安全问题日趋严重的今天，毒理学已经也应该作为一门人类的生存常识课程开设了。外源化学物几乎在时时刻刻、方方面面威胁、损害着我们的身体。尽早尽快地了解毒理学知识，是认识、预防、治疗外源化学物损伤的前提，是做好管理和正确使用的基础，是保证环境安全和食品安全的必要条件。 3．课程价值 通过本课程的学习，可使学生了解身边的有害物质及其对人体的危害方式，掌握毒理学的基础理论、基本知识和基本技能，初步熟悉毒理学的原理，概念和应用，并对毒理学的国内外新成就和发展有所了解，为学生预防身边有害物质的侵害提供方法，为政府制定防治措施和制定使用标准提供科学依据，为进一步学习有关学科打下毒理学的基础。 二、设计理念与开发思路

1．设计理念 毒理学是研究人类生产和生活活动中可能接触的外源化学物对人体的损害作用及其机理的科学。本课程是为保护人类健康而设计，它可以为预防和治疗现代频发高发的人类疾病提供基本的思路和方法。2．开发思路 面向全体学生,注重素质教育；整体设计目标,体现灵活开放；突出学生主体,尊重个体差异；倡导目标驱动,强调体验实践；注重过程评价,促进学生发展；开发课程资源,拓展学用渠道。 三、课程目标 （一）课程的总体目标 为获得保护自己、他人乃至全人类的健康的知识和技能的需要和进一步增强和增加保护环境的意识和行动而使学生较全面地理解和掌握毒理学基本概念、基本原理和基本技能。在学习过程中注重培养学生热爱生命、保护环境的道德理念，使学生能够认清潜伏在我们身边环境中、甚至日常生活和每天饮食中能经常伤害到我们身体的有毒有害物质，培养学生增强自我保护同时也珍爱他人，免受身边有毒有害物质伤害的能力，并注意引导和培养学生学会使用自学大纲、教科书和教学参考书，不断提高学生的动手能力、自学能力、语言表达能力和创新意识。 (二)具体目标 1、知识目标 （1）培养学生掌握毒理学及实验的基础知识。 （2）使学生能够认识和掌握潜伏在我们身边环境中、甚至日常生活和每天饮食中能经常伤害到我们身体的有毒有害物质。 （3）培养学生能运用所学知识对世界范围内特别是我国癌症、心脑血管疾病高发频发予以合理的解释并能给出一些预防方法的建议。 （4）培养学生能了解本课程的实际应用和发展动态。

(完整word版)(整理)动物毒理学资料.

一、选择题： A型题：每一道题有A、B、C、D、E五个备选答案，在答题时只需从5个备选答案中选择一个最合适的作为正确答案，并写在上面相应题号的相应空格内。 1、下列为合成N-亚硝基化合物前体物的是 C A．CO B．KNC C．NaNO2 D．NaCl E．Cl2 2、下列属特殊毒性的是C A．蓄积性毒性 B．急性毒性 C．致癌性 D．慢性毒性 E．亚慢性毒性 3、小鼠一次灌胃的最大体积是D A．0.5ml B．1ml C．1.5ml D．2ml E．2.5ml 4、在众多毒性参数中，制定日许量和各种卫生标准的依据是D A．半数致死量 B．半数耐受量 C．阈剂量 D．最大无作用剂量 E．最大耐受量5、世界卫生组织的英文缩写是B A．FDA B．WHO C．FAO D．IPE E．IARC 6、下列化学物在致畸试验中不能作为阳性对照物的是A A．维生素A B．环磷酰胺 C．五氯酚钠 D．乙酰水杨酸 E．敌枯双 7、蓄积毒性作用观察的效应指标是 A．肿瘤 B．中毒 C．死亡 D．畸胎 E．微核 8、DDT、六六六、多氯联苯等有机氯农药在体内的贮存库是 D A．肝脏 B．心脏 C．肾脏 D．脂肪组织 E．神经组织9、下列禁用于食品动物的药物是C A．链霉素 B．青霉素 C．克伦特罗 D．喹乙醇 E．土霉素10、有机磷酸酯类根据小鼠的LD50值进行分类，下列为高毒类的是C A．敌百虫 B．3911 C．乐果 D．敌敌畏 E．皮蝇磷 11、引起水俣病的毒物是 A．砷 B．汞 C．甲基汞 D．铅 E．氟 12、在大多数情况下，相同剂量的同一种化学物以不同的途径染毒，相对而言引起毒性最小的染毒途径是E A．腹腔注射 B．肌肉注射 C．静脉注射 D．经口 E．经皮 13、下列化学致癌物攻击DNA分子的主要部位是 A．腺嘌呤碱基 B．鸟嘌呤碱基 C．胞嘧啶碱基 D．胸腺嘧啶碱基 E．尿嘧啶碱基 14、影响化学毒物在膜两侧转运的最主要因素是A A．脂水分配系数 B．分子量 C．分子离解度 D．体液pH E．膜两侧的浓度差 15、下列为N-亚硝基化合物在体内合成的最佳场所的是E A．胃 B．肠 C．膀胱 D．口腔 E．肝脏16、LD50与毒性评价的关系是 A．LD50值与毒性大小成正比B．1/LD50与毒性大小成反比 C．LD50值与急性阈剂量成反比 D．LD50值与毒性大小成反比 E．LD50值与染毒剂量成正比 17、下列不是有毒元素的是 A．Cd B．Hg C．Pb D．As E．Fe 18、下列不是N-亚硝基化合物与BaP共有的致癌特点的是