GMP检查过程中注意问题

一、批生产记录不真实

该公司旧厂区中药提取车间用于金银花露等多个品种的中药提取，批生产记录存在同一时间段使用同一设备生产不同品种的情况，如2015年1月6日8:45-18:05使用R0201A、B、C 三个罐提取金银花（露）蒸馏液（1501003），1月6日11:40-12:40使用R0201A、B、C三个罐提取橘红枇杷片稠膏（1501003）。

二、批检验记录不真实

金银花露气相色谱鉴别检测中，部分批次产品间存在套用检测图谱的情况（如1507922和1507924，1506921和1506922，1508902和1508908，1507916和1507917）。

三、金银花露涉嫌非法添加芳樟醇（矫味剂），复方醋酸曲安奈德溶液涉嫌非法添加化学物质（稳定剂）。

处理措施

鉴于广东恒诚制药有限公司上述行为已违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定，省局决定不予核发该公司新建厂区（广东省湛江经济技术开发区东海大道599号，受理号为0011000120150198）的药品GMP证书（旧厂区GMP证书已过效期），相关涉嫌违法违规行为由稽查部门依法查处。

2016年以来，其它4家因投诉举报、飞检，收证GMP证书事件回顾：

毛主席说：人民，只有人民才是创造世界历史的动力

2016年以来，因投诉举报，被飞行检查收回GMP证书的企业，至少有4家。所以，作为药品生产企业，一方面要严格按照GMP要求组织生产，另一方面要关心爱护员工，做好暖心工程。投诉举报，有因飞检，一抓一准哦！

1、鞍山九天制药有限公司2016年3月

事由：投诉举报

3月7日上午11时，省局接到群众举报，反应鞍山九天制药有限公司涉嫌违规生产。省局高度重视，主管副局长紧急协调药品生产监管处、稽查处、省药品认证中心进行会商，制定检查方案，迅速派出联合检查组进行飞行检查，不打招呼、不听汇报、直奔企业、直插现场。飞行检查组于当日下午14时抵达现场后，按照组内预先商议的责任分工迅速分头对生产车间、成品库、原辅料库、化验室等同步开展调查取证工作，查获了企业违规生产的相关记录及票据，查实了举报反映的有关问题，并立即组织市局监管人员固定封存证据，形成调查笔录，并正式将后续的查处工作移交市局，要求市局对企业违法违规行为严厉查处。鉴于企业存在的违法违规生产行为，我局对该企业正在进行的GMP认证审查工作启动了中止程序。

通过本次检查，强化了坚持问题导向的监管思路，深化了飞行检查在有因核查当中的应用，将“四个最严”的要求在严格监管当中进行贯彻落实。

2、辽宁玉皇药业有限公司2016年2月

事由：投诉举报

一、编造批生产记录和物料出入库台账等。

辽宁玉皇药业有限公司促肝细胞生长素溶液实际收率超出批准的范围。按照注册处方，每公斤乳猪肝能生产约18g多肽，但实际生产过程中产出约25g多肽，每次多出的产品均混入其他批次中。2014年、2015年该企业实际使用乳猪肝3970公斤，比注册工艺多生产约

27790克多肽。该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录，虚开肝脏购入发票等方式做平物料帐。

二、主要原料供应商审计不全。

该企业肝脏原料供应商为江苏省东台市四之海冷冻食品厂，建立有供应商档案，档案显示该企业对上述食品厂进行了现场审计，但实际只进行了书面审计。经对该食品厂进行延伸检查，发现其提供给该企业的乳猪肝脏并非全部由其屠宰所得，部分乳猪肝脏存在向周边企业收购的情况，无法有效保证乳猪肝脏原料的质量。

三、修改电子记录等。

该企业用于检验的高效液相色谱仪和紫外可见分光光度计未设置使用权限，计算机系统和仪器工作站同时均反映计算机系统时间日期有改动现象；电子实验数据也未进行备份。3、海南益尔药业有限公司

事由：投诉举报

一、盐酸氟哌噻吨原料药及其制剂氟哌噻吨美利曲辛片质量存在隐患。检查组在原料库对三批盐酸氟哌噻吨（150701、150702、150801）进行抽样，并在该企业美国工业村的口服固体制剂车间抽取已部分用于制剂生产的150602批盐酸氟哌噻吨原料药。将以上4批盐酸氟哌噻吨样品带至美国工业村的实验室，由企业检验员现场对盐酸氟哌噻吨杂质A进行检测。

（1）供试品制备过程中，150602现场检验发现，原料库三批样品与150602样品存在明显差异：

样品加溶剂振摇后溶解，但原料库三批样品不能完全溶解，经超声处理30分钟后，原料库三批样品仍不能完全溶解。（2）150701样品未检出明显的氟哌噻吨主成分色谱峰；150602、150702、150801三批样品的氟哌噻吨峰值分别约为2.6×107、1.9×107、5.3×107，差异较大。其中150602批次原料药已用于制剂的生产。

二、质量控制方面存在的问题。1、修改数据。Thermo HPLC（型号：ultimate-3000，编号A-04-07-21）数据库显示，150601批次盐酸氟哌噻吨原料药的杂质A进行了多次测定，其中2015年6月27-28日（工作站显示的进样时间）测定的样品检测结果合格，HPLC图谱被该批次检验记录采用，但检验记录中打印的图谱显示，对照溶液、供试品溶液和溶剂的测定时间均为2015年6月26日13：59。

Thermo HPLC（型号：ultimate-3000，编号A-04-07-21）工作站电脑的存在更改系统时间问题。

（1）系统时间从2015年7月17日更改为2015年7月6日，2015年7月6日对150701例如，

批次氟哌噻吨美利曲辛片含量均匀度进行测定；（2）系统时间从2015年7月13日更改为2015年6月21日，2015年6月21日对氟哌噻吨中间体进行测定；（3）系统时间从2015年7月12日更改为2015年6月27日。

“150601盐酸氟哌噻吨杂质A”序列显示，“氟哌噻吨混合对照”两次进样的时间分别为2015年6月27日的15：31和15：35，与每针30分钟的运行时间相矛盾。

2、选择使用数据。150601批次盐酸氟哌噻吨原料药在2015年6月29-30日也进行了检验，但企业未能提供该次检验的实验记录。进样序列中的图谱显示，4针供试品色谱图中氟哌噻吨杂质A的峰面积（2.916，5.153，3.566，3.447）均大于对照溶液中氟哌噻吨杂质A的峰面积（1.191），不符合质量标准要求。150601批次盐酸氟哌噻吨用于150702、15070

3、15070

4、15070

5、150706批次氟哌噻吨美利曲辛片的生产。

三、擅自调换抽样样品。检查组在海南益尔仓库原料库对在库原料（盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛）进行抽样（大包装），样品传至固体制剂车间进行分装。分装时发现，所分装的盐酸氟哌噻吨样品的包装标签（150701、150702）与检查组在原料库所抽取样品不一致，盐酸氟哌噻吨150801批次样品消失。初步调查，原料库所放盐酸氟哌噻吨原料药有两个包装内的产品存在质量问题，当企业得知检查组抽样后，另取合格的样品，将检查组从原料库抽取的样品替换。

4、哈高科白天鹅药业集团有限公司

事由：投诉举报

一、实际生产工艺与2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程不一致。该企业促肝细胞生长素提取物溶液实际提取过程使用胃蛋白酶水解，但企业提供的2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程中均未体现酶解工序。

二、编造促肝细胞生长素提取物溶液的批生产记录、检验记录和相关物料记录。

1.现场检查期间，给检查组提供编造的数据和材料。现场提供的促肝细胞生长素提取物溶液批生产记录（批号：140701、140901、141201、141202、150201）、仓库相关物料的分类进出账、实验室检测记录等均为编造，实际并未生产以上五个批次的提取物溶液。

2.经检查组对企业电脑进行数据恢复，进一步检查发现该企业分别于2014年和2015年生产促肝细胞生长素溶液7批和16批，但企业无法提供相应的批生产、批检验等原始记录，生产过程无法追溯。

3.两台高效液相色谱仪（HPLC）未安装审计追踪功能，未设置登录用户及权限，计算机操作系统时间有修改痕迹。

（1）编造HPLC的电子数据。检查发现实验室的两台HPLC中存有批号为140701、140901、141201、141202、150201等5批促肝细胞生长素提取物溶液图谱。

（2）篡改紫外分光光度计（UV）的电子数据。将140701批促肝细胞生长素提取物溶液的UV数据修改后，用于141202批。

三、肝脏采购自脏器收购联系人，企业与供应商和乳牛肝脏收购联系人均未签订购销质量协议，企业乳牛肝脏质量标准中仅有外观、色泽等感官指标，无法追溯来源并控制质量。

2010版GMP检查GMP认证检查综合评定原则与严重缺陷举例

GMP认证检查综合评定原则 综合评定应采用风险评估的原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别对检查结果进行评定。 评定应综合考虑产品类别、缺陷的性质和出现的次数。缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。 现场检查综合评定时，低一级缺陷累计可以上升一级或二级缺陷。 （一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“符合”； （二）有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情况或计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的，评定结果为“不符合”。 缺陷分类的整体思路 严重缺陷指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的。属于下列情形之一的为严重缺陷： ◆对使用者造成危害或存在健康风险的； ◆与药品GMP要求有严重偏离，易造成产品不合格的； ◆文件、数据、记录等不真实； ◆存在多项主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统未能有效 运行 一般缺陷：不属于严重缺陷和主要缺陷，偏离药品GMP要求 产品风险分类 （一）高风险产品：

治疗窗窄的药品：高活性、高毒性、高致敏性产品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的产品，如青霉素类、细胞毒性产品、性激素类）；无菌药品；生物制品、血液制品；生产工艺复杂的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均或不符合质量标准的工艺，如：小剂量固体制剂中的粉末状物料混合与制粒、长效或缓释产品） 治疗窗窄的药品如：环孢素、地高辛、华法林等。 （二）一般风险产品： 指高风险产品以外的其它产品 严重缺陷举例 一、机构与人员 （一）组织机构不能保证药品生产质量管理的要求，如 1、质量管理机构不是独立的部门，不能独立履行质量保证和质量控制的 职责。（第16条） 2、管理职责规定不明确，存在多项质量管理职责遗漏。（第18条） 3、职责委托给不具有相当资质的人并对产品质量造成影响。（第19条） 4、无制度保证受权人独立履行产品放行职责。（第20条） （二）缺乏足够的、符合资质要求的人员保证生产质量管理正常进行，如： 1、企业的质量管理、生产管理负责人、受权人不符合相关资质要求，且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。（第22条至25条） 2、从事质量检验的人员缺乏基本理论知识及实际操作技能。（第18条）

GMP认证现场检查缺陷项整改报告

目录 １、现场检查缺陷项描述及原因分析 (2) 1.1 主要陷项（2项）描述及原因分析 (2) 1.2 一般缺陷项（15项）描述及原因分析 (6) 2、风险评估 (7) 3、整改措施 (11) 4、整改情况 (14)

药品GMP认证初检现场检查缺陷项 整改报告 2012年8月我公司迁建拉萨经济技术开发区的异地技改工程通过竣工验收，并取得消防、环保相关合格批复。2012年11月完成药品生产地址、注册地址变更，取得地址变更后的药品生产许可证、药品注册证补充申请批件。根据《药品生产质量管理规范认证管理办法》（试行）规定，2013年1月28日至31日国家GMP认证中心组织认证专家小组对我公司进行了GMP认证现场检查。检查综合评定结果严重缺陷项为0项，主要缺陷项为2项，一般缺陷项15项。对此我公司及时拟定了缺陷整改方案，并严格按照方案规定进行整改。 １、主要缺陷项（2项）描述及原因分析 1.1 主要缺陷项（2项）描述及原因分析 1.1.1 “振动式药物超微粉机和漩涡振荡筛均未采用针对铁屑的磁选装臵，不能保证药粉加工中的铁屑剔除”：（71条）” 前处理车间用于原生药粉加工粉的粉碎机、振荡筛，分别选用“LWF100-B振动式药物超微粉碎机”和“ZS-515漩涡振荡筛”。设备主体及接触药品部件均为不锈钢材质，但两台设备均未配臵剔除铁屑的磁选装臵，不能保证去除药材粉碎、过筛过程中可能产生的铁屑。 分别选用济南龙微制药设备有限公司生产的和江苏瑰宝集团有限公司生产的。 1.1.2 “未按药典标准对批号为121201批的冰片、107-120201批薄荷脑进行含量测定，甘油、羟苯乙酯无委托检验即放行投入使用。（223条）” 检查检验记录时，批号为107-120201批薄荷脑购进时，因为对照品

新版GMP认证检查缺陷

新版 GMP 认证检查缺陷 主要缺陷:1条 现场检查时企业仅对 201101002批次 20%的人血白蛋白进行了持续稳定考察留样, 其他制品没有持续稳定考察留样。企业稍后重新制定了稳定性考察方案, 其他批次人血白蛋白及其他制品拟开展持续稳定性考察。公司对原料、中间品和成品稳定性考察欠规范, 如冻干静注人免疫球蛋白(pH4原液、半成品的储存期确定,企业以三批成品合格为标准,以此来判断所确认原液、半成品在储存期内是否合格; 新生产区试生产成品的稳定性留样方案不合理, 仅选择性留样部分产品。 依据:第二百三十六条某些情况下,持续稳定性考察中应当额外增加批次数,如重大变 更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外, 重新加工、返工或回收的批次,也应当考虑列入考察,除非已经过验证和稳定性考察。 一般缺陷; 21条 1、物料取样间和无菌、微生物限度检查所使用的消毒剂未除菌过滤处理,无菌检查空调系统每次使用后停机,不易保持空气清洁度。 依据:第十二条质量控制的基本要求: (一应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员,有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动; (二应当有批准的操作规程,用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察, 必要时进行环境监测, 以确保符合本规范的要求; (三由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样;

(四检验方法应当经过验证或确认; (五取样、检查、检验应当有记录,偏差应当经过调查并记录; (六物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验,并有记录; (七物料和最终包装的成品应当有足够的留样, 以备必要的检查或检验; 除最终包装容器过大的成品外,成品的留样包装应当与最终包装相同。 2、轧盖、洗瓶等岗位人员对本岗位的关键控制参数不清楚。 依据:第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训,培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外, 还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训,并定期评估培训的实际效果。 3、进入洁净区三更使用的乳胶手套经高压灭菌后发生粘连,公司在更衣程序中要求戴两次手套,非常困难,不能达到洁净目的。 依据:第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。 4、部分物料的管理欠规范,如原老厂区使用的标签、说明书和包材等剩余包装材料未及时处理, 仍以合格物料标识; 熔浆生产区检测间内冰箱内有 14瓶液体(0.9%灭菌氯化钠无标识。 依据:第一百零三条应当建立物料和产品的操作规程,确保物料和产品的正确接收、贮 存、发放、使用和发运,防止污染、交叉污染、混淆和差错。 物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行,并有记录。

gmp检查缺陷项目整改报告

gmp检查缺陷项目整改报告 篇一：GMP认证现场检查缺陷项整改报告 目录 １、现场检查缺陷项描述及原因分析 ................................................ (2) 1.1 主要陷项（2项）描述及原因分析 ................................................ . (2) 1.2 一般缺陷项（15项）描述及原因分析 ................................................ .. (6) 2、风险评估 ................................................ ................................................... .. (7) 3、整改措施 ................................................ ................................................... (11) 4、整改情

况 ................................................ ................................................... (14) 药品GMP认证初检现场检查缺陷项 整改报告 XX年8月我公司迁建拉萨经济技术开发区的异地技改工程通过竣工验收，并取得消防、环保相关合格批复。XX年11月完成药品生产地址、注册地址变更，取得地址变更后的药品生产许可证、药品注册证补充申请批件。根据《药品生产质量管理规范认证管理办法》（试行）规定，XX年1月28日至31日国家GMP认证中心组织认证专家小组对我公司进行了GMP认证现场检查。检查综合评定结果严重缺陷项为0项，主要缺陷项为2项，一般缺陷项15项。对此我公司及时拟定了缺陷整改方案，并严格按照方案规定进行整改。 １、主要缺陷项（2项）描述及原因分析 1.1 主要缺陷项（2项）描述及原因分析 1.1.1 “振动式药物超微粉机和漩涡振荡筛均未采用针对铁屑的磁选装臵，不能保证药粉加工中的铁屑剔除”：（71条）” 前处理车间用于原生药粉加工粉的粉碎机、振荡筛，分别选用“LWF100-B振动式药物超微粉碎机”和“ZS-515漩

GMP现场检查指导原则

药品生产现场检查风险评定指导原则 药品监督管理部门对在企业现场检查中发现的缺陷应根据本指导原则进行分类，附件列举了部分缺陷事例及其分类情况，旨在规范药品检查行为，指导药品检查机构（人员）对发现的缺陷进行科学评定。 本指导原则适用于药品监督管理部门组织的药品GMP认证检查、跟踪检查等检查工作；在药品飞行检查中，涉及药品GMP执行情况的，也可参照本指导原则进行检查和判定。 一、缺陷的分类 缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。（具体举例见附件1～3） （一）严重缺陷 严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。属于下列情形之一的为严重缺陷： 1．对使用者造成危害或存在健康风险； 2．与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险； 3．有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为； 4．存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。 （二）主要缺陷 主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。属于下列情形之一的为主要缺陷：1．与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险； 2．不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责；

3．存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。 （三）一般缺陷 一般缺陷是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。 二、产品风险分类 企业所生产的药品，依据风险高低分为高风险产品和一般风险产品。 （一）高风险产品 以下产品属高风险产品: 1．治疗窗窄的药品； 2．高活性、高毒性、高致敏性药品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性、性激素类药品）； 3．无菌药品； 4．生物制品（含血液制品）； 5．生产工艺较难控制的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的产品，如：脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等）。 （二）一般风险产品 指高风险产品以外的其他产品。 三、风险评定原则 对现场检查所发现的缺陷，应根据其缺陷严重程度以及产品风险分类，综合判定其风险高低。 风险评定应遵循以下原则： （一）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关。

药品GMP认证检查结果评定程序(征求意见稿)

药品GMP认证检查结果评定程序 （征求意见稿） 1.目的 本程序规定了对企业药品GMP检查中发现的缺陷根据其风险进行分类的原则，列举了各类风险的缺陷情况，旨在保证检查员采用统一的检查标准，并依据风险评定对检查结果进行判定。 2.适用范围 本程序适用于药品认证管理中心组织的药品GMP认证检查、跟踪检查、飞行检查的结果判定。 3.职责 3.1 检查组对企业进行现场检查，根据药品GMP 要求，发现企业存在的缺陷，并将这些缺陷进行分类，并根据这些缺陷对检查结果做出判断，形成检查报告。 3.2 经办人审核检查报告和企业的整改报告，做出初审意见。 3.3 处长审核初审意见，报中心分管主任审批后，报送国家局。 4.检查结果判定 4.1 缺陷的分类 缺陷是指药品GMP检查过程中，检查员记录的所有偏差或不足，这些偏差或不足经确认后写入检查报告中。缺陷分为“严重”、“主要”和“一般”，其风险等级依次降低。 4.1.1严重缺陷 属于下列情形之一的为严重缺陷： 1)对使用者造成危害或存在健康风险； 2)与药品GMP要求有严重偏离，易造成产品不合格； 3)文件、数据、记录等不真实； 4)存在多项主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统未能有效运行。 4.1.2主要缺陷 属于下列情形之一的为主要缺陷： 1)与药品GMP要求有较大偏离； 2)不能按要求放行产品，或质量受权人不能履行其放行职责；

3)存在多项一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。 4.1.3一般缺陷 不属于严重缺陷和主要缺陷，但偏离药品GMP要求的为一般缺陷。 4.2 产品分类 企业所生产的产品，依据风险分为高风险产品和一般风险产品。 4.2.1高风险产品 以下药品属高风险产品 1)治疗窗窄的药品 2)高活性、高毒性、高致敏性产品（包括微量交叉污染即能引发健康风险的产品，如青霉素类、细胞毒性产品、性激素类） 3)无菌药品 4)生物制品 5)血液制品 6)生产工艺复杂的产品（是指参数控制的微小偏差即可造成产品不均匀或不符合质量标准的工艺，如：小剂量固体制剂中的粉末状物料混合与制粒、长效或缓释产品） 4.2.2 一般风险产品 指高风险产品以外的其它产品。 5.评定原则 5.1缺陷的风险评定 检查缺陷的风险评定应遵循以下原则： 1)所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关。 2)所评定的风险与产品的类别有关。当产品为一般风险产品时，附件1中所述的缺陷一般不会被评定为严重缺陷，除非发现极端情况，如：假药或大范围的交叉污染、虫害成群或不卫生的情形。 5.2 检查结果的判定 GMP检查结果分为“符合”和“不符合”。检查结果判定与相关风险有关，风险评估综合考虑缺陷的性质、严重程度以及所评估产品的类别。 5.2.1 属于下列情形之一的可判定检查结果为“符合”：

GMP缺陷分析集锦

【GMP缺陷分析集锦】安徽省46家药品生产企业GMP 跟踪及飞行检查缺陷分析（下） 2015-03-08 摘要: 目的该文通过对安徽省2012 年46家药品生产企业GMP 跟踪及飞行检查中存在的缺陷项目采用统计学方法进行汇总分析，找出企业在实施2010 版GMP 中易出现的缺陷项目，并分析成因，探讨对策。 3 讨论 3.1 存在问题及原因由表2、表3、表4 可知，缺陷项目相对集中在质量控制与质量保证、文件管理、厂房与设施、机构与人员、设备这五部分，占总缺陷项目的75．23%; 中药饮片生产企业主要存在检验记录不全、留样不足、部分药品无质量标准及工艺规程等; 大多数企业普遍存在的缺陷项目为人员培训、温湿度与压差、批记录、样品管理、供应商评估以及货位卡管理等。由此可以看出企业在实施2010 版GMP 中存在的一些共性问题: 3.1.1 实验室管理不足 检验实验室通过规范的取样、严格执行国家标准、获取公正可靠的数据，为质量控制的决策提供了有力、直观地支撑，是质量控制活动的核心。如表3 所示，严重缺陷中出现频次最高的两项缺陷均为实验室管理中的检验记录和留样问题，分析其产生原因有以下几点:

一是检验所需的对照品、对照药材往往价格昂贵、数量大，企业在实际购买中有困难; 二是企业质量管理及检验人员实际操作能力欠缺，不能保证检验的准确性; 三是每批原料、每批成品都要全检，检验量大、检验周期长，费用昂贵。正是以上原因，有些认证通过的企业因为检验成本过高，人员操作不够熟练而降低检验标准的现象才会普遍存在。 3.1.2 质量控制与质量保证中的概念未能有效的应用到生产中 2010 版GMP 细化了有关变更控制、偏差处理、纠正预防措施、风险管理、供应商审计等质量管理方面的内容，这些方面也是企业实施2010 版GMP 的难点，占缺陷的比例最高。质量管理是一个系统的工作，需要企业管理层以及QA、QC、生产、验证、工程等多个部门的参与和分工协作，需要企业制订一系列完整、详细、可操作性强的计划、方案、程序和操作规程，并且质量管理内部各个部分以及与生产、验证等其他部分内容存在千丝万缕的联系，然而，部分企业存在质量管理比较粗放、质量体系系统性联系不足、质量体系覆盖的广度与实施的深度欠缺等问题，具体表现为年度质量回顾、供应商审计、风险管理等流于形式，偏差调查不够深入，纠正预防措施滞后等。 3.1.3 不注重人员培训

新版GMP检查常见缺陷(部分)

检查常见缺陷： 未对辅料残留物环氧乙烷进行检测。（第12条） 质量受权人的相关培训不到位。（第25条） 未建立人员因身体不适而不适应生产的报告制度。（第29条） 对参观和未经培训人员进入生产区和质量控制区未进行更衣指导。（第23条） 未严格执行一般生产区厂房的清洁或消毒的书面操作规程。（第41条） 未规范保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。（第45条） 对多产品共用厂房、设施、设备的可能性缺少相应的评估报告。（第46条1款） 设备的排水设施的防倒灌的装置非空气阻隔式。（第51条） 仓储区满足物料和产品的贮存条件的检查或监控记录不全。冷库自动监控温度装置失灵。（第58条） 原辅料不合格区、成品退货和召回区未进行有效隔离。（第61条). 设备预防性计划和操作规程不完善，维护和维修记录不全。（第80条） 用于药品生产或检验设备和仪器的使用日志中缺少清洁、维护、维修等内容；第86条） 应对制药用水及原水进行定期监测。未对纯化水总回水和总送水的电导率进行日常监测。（第100条） 空气净化设备安装清单未存档；用于洁净室灭菌的浓度确认无相应文件说明；洁净室消毒周

期确认资料内容不完整（第139条）。 物料接收记录未注明包装容器的数量；未注明生产厂家。（第106条） 缺少确认每一包装内原辅料的记录。(第110条） 工艺验证中未对混合均一性进行统计分析。（第138条） 验证方案及报告中缺融浆罐、反应罐搅拌速度，搅拌桨的最低高度、反应温度等运行参数，并未对参数评价。（第139条5款） 对新建车间设备运行与制品生产过程验证，质量控制缺少与原车间进行比较评价。（第142条） 验证总计划未对空调净化系统、制药用水系统年度质量回顾等相关内容提出要求。（第145条） 生产工艺规程和部分操作规程及记录内容不全。一些操作参数和控制参数不明确。（第150条） 批生产记录的修订未按操作规程管理。（第153条） 文件的起草、修订、审核、批准签名和日期不规范。（第154条） 偏差和变更管理文件中没有明确规定偏差和变更的类别方式。（第155条） 部分记录填写数据的空格不够。记录未及时填写。（第159条） 过滤器完整性试验仪器打印的记录、高效液相色谱、红外光谱等图谱未标明样品或产品的批号和记录设备的信息、操作人员的签名和日期。（第160条）

药品GMP认证检查缺陷举例(严重主要一般缺陷)

药品GMP认证检查缺陷举例 附件1 严重缺陷举例 本附件列举了部分严重缺陷情况，但并未包含该类缺陷的全部，可根据需要增加其它的缺陷。 人员 -高风险产品生产企业的质量管理或生产管理负责人无药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），且对其负责的工作缺乏足够的实践经验。 厂房 -无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。 -有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。 -生产区或检验区未与其它用于高风险产品的生产区有效分隔。 -厂区卫生状况差，到处有生产残留物积聚／有清洁不充分导致的异物。 -虫害严重。 设备 -用于高风险产品的复杂生产操作用设备未经确认符合要求，且有证据表明存在故障。 生产管理 -无书面的生产处方。 -生产处方或生产批记录显示有明显的偏差或重大的计算错误。 -伪造或篡改生产和包装指令。 质量管理 -质量管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。 原辅料检验 -伪造或篡改分析结果。 成品检验 -批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完成对成品的检验。 -伪造或篡改检验结果／伪造检验报告。 记录 -伪造或篡改记录。 稳定性 -无确定产品效期的数据。 -伪造或篡改稳定性考察数据／伪造检验报告。 无菌产品 -关键灭菌程序未经验证。 -注射用水（WFI）系统未经验证，有证据表明存在微生物／内毒素超标的情况。 -未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。 -无菌灌装产品在灌装期间无环境控制／未监控微生物。 -培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。

-未对首次无菌检查不合格进行彻底调查，就根据复试结果批准放行产品。

GMP检查容易出现的缺陷

新版GMP认证检查要点及常见缺陷 培训 哈尔滨***药业有限公司

目录 1、物料管理检查常见问题 2、厂房与设施管理常见问题 2.1厂区环境问题 2.2、垃圾处理 2.3、公共设施 2.4厂区硬件设施问题 2.5洁净厂房容易出现的问题 2.6空调系统检查容易出现的问题2.7水系统容易出现的问题 2.8压缩空气问题 3、设备系统常见问题 4、生产管理常见问题 5、清洁验证常见问题 6、工艺验证常见问题:

现场检查要点及常见问题 1、物料管理检查常见问题 1.1物料缺少合格证； 1.2原材料没有制造商或供应商的任何标签； 1.3入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料是从单个批还是多个批提供给药厂的； 1.4入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的，取样不应用取样车，应有取样间，原料等要有独立的取样间，可以不用空气净化，应有彩钢板，墙面光滑，头孢类应有独立的取样间，不应该到车间取样，车间取样有风险，不接受（如果取样在车间，那么生产时不取样，取样时不生产）。物料入库，待验时，可用绳拦上并标识，合格后再标合格，但文件要体现。 1.5物料不合格品问题：不合格品应有独立隔断，面积应与生产相适应，不合格品库至少应有一批的物料托盘，考虑不合格的品的储存面积，不合格品也应有阴凉、温湿度要求，和正常合格品条件一致。QA向仓库发放待检验、合格及不合格的标签。对发放的标签的数量没有进行控制。 1.6现场物料合格证与数量不符合。 1.7缺少虫害控制措施，虫害控制措施无编号，无控制和检查，仓库使用物理杀虫剂，不许使用化学杀虫剂。捕蝇灯应有清洁检查记录应有编号。粘鼠板应有检查，有设施，有控制，有设计图，脏了要更换，

gmp缺陷整改报告

竭诚为您提供优质文档/双击可除 gmp缺陷整改报告 篇一：新版gmp整改报告doc 制药有限公司 药品gmp认证现场检查不合格项目整改报告 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心： 针对20XX年4月20日至24日国家食品药品监督管理局药品gmp认证检查组对我公司大容量注射剂、小容量注射剂、冻干粉针剂进行现场检查提出的14项一般缺陷项目，我公司在第一时间召开了整改会议，对存在缺陷的原因进行了详细的调查，对可能造成的风险进行了评估，会议中对拟采取的整改方案进行了审核批准，并按方案要求将各项整改项目落实到位，现将缺陷项目的整改情况予以报告（整改方案附后）。 ()制药有限公司 20XX年5月10日 药品gmp认证现场检查缺陷的整改方案 1、部分生产人员现场考核记录未按规定进行保存。（第

二十六条） 1.1.缺陷的描述：我公司针对生产操作规程（特别是关键岗位的sop）培训考核，主要以现场考核为主，由被培训员工在现场进行模拟操作，培训教师在现场观察其整个模拟操作过程。被培训人现场操作无差错，则在《培训记录》成绩栏中记为合格，被培训人现场操作有明显差错，则在《培训记录》成绩栏中记为不合格，并填写《培训效果评价表》。现场考核没有以文字的形式记录考核过程，所以在生产人员培训档案中没有现场考核记录。 1.2.产生缺陷的原因分析：在我公司的《人员培训管理制度》中，对于sop培训现场考核内容，没有明确的规定，没有以文件形式制订现场考核记录。 1.3.相关的风险分析评估：现场考核没有记录，存在现场考核的针对性和考核过程没有可追溯性。该缺陷也存在于其他部门sop现场考核中，发生的频率较高。该缺陷不对产品质量产生直接影响。该缺陷为一般缺陷，风险等级为低风险。 1.4.（拟）采取的整改与预防措施： 1.4.1.修订《人员培训管理制度》文件，在文件“5.11.培训效果评估”中增加现场考核的具体办法，即将现场考核内容按程序和重要性，分解为若干关键操作步骤，按顺序进行考核和记录，对“5.11.培训效果评估”中条款顺序进行

关于GMP检查组检查中提出一般缺陷的整改报告

关于GMP检查组检查中提出一般缺陷的整改报告 XXX食品药品监督管理局： 贵局于2014年4月14日-----4月15日派检查组对照《GMP认证现场检查项目》对我公司中药饮片加工厂进行现场GMP跟踪检查，经检查组检查评定结果为严重缺陷0项，一般缺陷14项，分别为0604，0701，1001，1204，3601，4002，4101，4303，4904，6402，6801，7402，7502，8301项。并对检查中的问题提出了指导整改意见，我公司根据以上检查中提出的不合格项目组织召开专题会议研究部署，安排落实相关人员立即开展整改，现将整改情况汇报如下： 1、0604项存在的问题是从事质量检验的人员实际检验操作技能和经验鉴别能力欠佳。 整改措施：要求检验人员加强专业知识和日常检验操作技能的学习，进一步提高经验鉴别的能力。 2、0701项存在的问题是从事中药饮片生产的部分人员GMP知识培训效果欠佳。 整改措施：立即制定培训计划，就GMP 知识以及相关法律法规和日常操作规范，对饮片厂人员定期培训以牢固树立规范操作的意识。 3、1001项存在的问题是防止昆虫进入的措施不到位。 整改措施：更换防虫设施。 4、1204项存在的问题是中间储物区较小，与生产规模不相适应。 整改措施：因我厂生产规模较小每天生产品种少，很少占用中间储存区，对提出的缺陷我们尽快整改。 5、3601项存在的问题是部分生产设备无明显状态标示。

整改措施：责令操作人员对生产设备必须标明状态标示。 6、4002项存在的问题是购入的部分中药材没有详细记录、包装上无明显的标签或标签内容不完整。 整改措施：是要求保管员认真补漏记录，规范填写标签。 7、4101项存在的问题是麸皮等物料购进单位的资质证明不全。整改措施：已向购进单位索要了相关资质并存档保存。 8、4304项存在的问题是中药材、中药饮片未分库存放。 整改措施：对已切制的中药饮片分库存放。 9、4904项存在的问题是溶器具清洗池偏小。 整改措施：已更换溶器具清洗池。 10、6402项存在的问题是已过时的文件在炮制现场出现。 整改措施：等新的炮制标准下发后，立即按新标准执行。 11、6801项存在的问题是部分批生产记录填写不及时，数据不完整。 整改措施：以对缺损资料补充完整，并要求人员认真填写记录。 12、7402项存在的问题是质量管理和检验人员较少，与中药饮片的生产规模不相适应。 整改措施：挑选合适人员补充到该岗位，加强质量管理和饮片检验。 13、7502项存在的问题是质量管理部门未严格履行留样和取样制度。 整改措施：立即整改做到严格按GMP留取样规定进行留样和取样。 14、7502项存在的问题是自检不彻底，对缺陷的整改效果不佳。 整改措施：组织质量管理人员，再次开展自检，对提出缺陷项目逐一整改，确保GMP在中药饮片厂规范有序运行。 我公司对检查组提出的以上不合格项目进行了整改和责任落实，

药品GMP现场检查缺陷项目整改要求

药品生产质量管理规现场检查 缺陷项目整改要求 为实践科学监管理念，规企业缺陷整改报告撰写，引导企业采取有效措施对现场检查发现的缺陷进行整改，提升药品生产企业生产质量管理水平，根据《药品生产质量管理规（2010年修订）（卫生部令第79号）》和《药品生产质量管理规认证管理办法》（国食药监安[2011]365号），制订本指导原则。 一、总则 1、本指导原则适用于药品GMP认证、跟踪检查等缺陷项目的整改； 2、企业整改时应按照药品GMP理念，深入分析缺陷产生原因，对现场检查所发现的缺陷进行风险评估，区分缺陷是否属于系统性缺陷，举一反三，措施得当，确保整改到位； 3、企业自检发现缺陷项目的整改也可参照此原则实施。 二、缺陷整改程序

现场检查结束后，原则上企业应在20个工作日向省级药品检查机构报送缺陷整改报告，如无法在规定时限完成整改，企业可报送相应的整改计划。 三、整改报告要求 1、整改报告的基本要求 （1）整改报告由正文和附件两部分组成。 正文部分至少应包括：缺陷的描述、缺陷原因的分析、缺陷的风险评估、纠正及预防措施、采取措施后的有效性评价、整改完成情况。正文部分表述可以是文字，也可以采用以下表格形式（表1）。 表1 整改正文表 附件部分应是与正文中每个缺陷相对应的证明性材料。 （2）整改报告应针对缺陷项目，容真实完整，数据清晰，

表达清楚，文字通顺，用语准确，如实反映企业的整改落实情况，并加盖企业公章（每页或骑缝章）。 2、整改报告的具体要求 （1）整改报告正文的具体要求 缺陷描述。企业可提供不合格项目情况表复印件，并针对相应的缺陷进行详细的描述，如发生的时间、地点、数据、具体情节及相关人员等，文字表达应准确无误。 缺陷原因分析。企业应对缺陷产生的原因进行分析，分析要深入查找缺陷发生的根本原因： 1）如涉及软件的，企业应分析是否制订了相应的文件；相应的文件容是否完善、合理；相关文件是否进行了培训；员工是否按照文件要求操作；质量管理部门是否进行了有效的监督控制。 2）涉及硬件的，主要从设计选型、施工安装、日常维护、验证等进行原因分析，并审阅支持该硬件的文件系统。整改资料中应附改造后的设施设备图片、影音资料等。

GMP检查中的缺陷分析

缺陷中出现频次较多的是： （1）生产操作人员岗位SOP培训内容不具体（0601） （2）从事药品生产的部分人员未严格按规范要求培训和考核（0701） （3）验证过程中的数据和分析内容不完整（6001） （4）部分制定的文件内容不具体，可操作性不强（6501） （5）批生产记录内容不完整（6801） （6）质量管理部门未严格履行取样和留样的职责（7502） （7）质量管理部门未严格履行试剂、试液、标准品、培养基的管理制度（7503） 上述1—5条涉及企业教育培训不到位，文件可操作性不强，记录不完整，没有及时按要求归档。这些问题各个企业或多或少都存在，存在的情况不尽相同，缺乏共性，不便展开叙述。下面就6、7两条反映质检部门存在的问题讲几点意见，即通常在GMP现场检查中对QC 重点检查的四个方面，它们是在用玻璃计量器具的校正，检定菌的管理，剧毒试药的管理以及留样观察。（标液室内试液的配制记录、对照品的数量、各仪器使用记录） 在用计量器具的校正 ●常用玻璃器具的种类： 检验中常使用的玻璃计量器具有滴定管，分度吸管，单标线吸管，单标线容量瓶，量筒，量杯，温度计等。 ●我们强调的是在用的计量器具管理，即在生产现场使用的计量器具。仓库中尚未领用的计量器具不在管理之列。 在用的计量器具起码要做到以下三点要求： （1）所有的在用计量器具应统一编号，并在计量器具上要有标记，一具一号，不重复。此编号随着玻璃计量器具的损坏而消失，标记脱落应及时补上。 （2）在用计量器具周检率应为100%。 （3）在用计量器具周检合格率应为100%。 ●玻璃量器的校正：（公司人员标定是否需要标定资格？） （1）量器校正的必备条件 ①采用衡量法进行容量校正对环境要求： 工作室温度≤20oC±5oC； 室内温度变化≤1oC/h； 水温与室温之差≤2oC ②衡量法所用介质——纯化水。 ③校正所用设备： 三等砝码、相应称量范围的天平、分度值为0.1oC的温度计、分度值为0.2s的秒 表、放大镜、测温筒、有盖称量杯、检定用的架和夹。 （2）量器外观和结构的检测 用目视观察或刻度放大镜和斜面进行，应符合国家计量检定规程的规定。 （3）量器的密合性检测 ①具塞量瓶和量筒 将水充至量器的最高标线处，塞子应不涂油脂，擦干，盖上后用手指轻压着，颠倒十次，每次颠倒至倒置状态至少停留10秒，试验完毕后用吸水纸在塞与瓶（或筒）口周围擦干，不得有水渗出。 ②具塞滴定管

某公司GMP现场检查

GMP认证现场检查缺陷项目整改报告大容量注射剂（造影剂）

GMP认证现场检查缺陷项目整改回复报告 国家药品认证管理中心于2011年5月10日至2011年5月13日对我公司位于大容量注射剂（造影剂车间）进行GMP认证现场检查，现场检查未发现严重缺陷和主要缺陷，发现一般缺陷13项。 公司按《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）对存在的问题制定了整改计划，并按要求对存在问题进行整改，现将整改具体情况汇报如下： 缺陷1、对洁净区操作人员清洁消毒工作的培训内容未能及时根据新修订GMP进行更新；质量转受权人部分法规知识欠缺。（27） 1)、将原执行文件PR-318G《三十、十万级洁净区清洁、消毒工作》、PR-316G《百、万级洁净区清洁、消毒工作》文件根据新版GMP要求进行修订，修订为PR-316H《A级、B级和C级洁净区清洁、消毒工作》、PR-318G H《D级洁净区清洁、消毒工作》。将洁净级别按2010版规范附录要求分为A、B、C、D级，并在文件内对洁净区的级别进行对应分类，如A（百级）、灌装间辅助区域B级，C（万级）及D （十万级）等，并对岗位人员进行了培训考核。 修订后的PR-316H《A级、B级和C级洁净区清洁、消毒工作》摘 要见附件1-1 PR-318 H《D级洁净区清洁、消毒工作》摘要见附件1-2 修订后的文件培训记录见附件1-3

2)、对质量转受权人的培训情况进行了审核，其已接受过相关法规的培训考核，能够理解相关法规的内容要求，但对其仍进行了相关法规的再培训，包括《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，明确了《药品生产许可证》、《药品生产批件》、GMP认证以及产品上市的相互关系和要求。 质量转受权人相关法规培训记录见附件1-4 2、灭菌前室与灭菌后室之间的门，没有防止灭菌车直接进入灭菌后室的有效措施。（38） 1)变更sop PO-2 101 007B《灭菌岗位的标准操作规程》，对穿越灭 菌前室与灭菌后室之间的人流及物流加以控制，在灭菌前室与灭菌后室之间的门上安装单向门禁，仅限于灭菌后的空车返回。该门仅由车间管理人员在灭菌后室开门，空车可由灭菌后室进入前室，并进行登记。 2）在灭菌前室与灭菌后室之间门上的灭菌前室一面粘贴警示标识，禁止灭菌前室人物从该门穿越进入灭菌后室，并对人员进行文件培训。 PO-2 101 007C《灭菌岗位的标准操作规程》摘要见附件2-1： 单向门禁图片见附件2-2 警示标识图片见附件2-3 PO-2 101 007C《灭菌岗位的标准操作规程》培训记录见附件2-4 3、C级区一楼和二楼洁净走廊消防箱内消防栓接口密封不严。（50）1）立即对C级区一楼和二楼洁净走廊消防箱内消防栓接口进行密封，密封情况良好。

GMP缺陷分类

Health Products and Food Branch Inspectorate 健康产品与食品检查部 Guide-0023 指南-0023 Risk Classification of GMP Observations, 2003edition GMP缺陷的风险分类 2003版 Supersedes: June1st,2000edition 替代2000年6月1日版本 Date issued:April4th,2003 2003年4月4日颁布 Date of implementation:June1st,2003 2003年6月1日执行 Ce document est aussi disponible en fran?ais. 本文可提供法语版 翻译者：张磊上海中信国健药业有限公司 校对：张华上海市食品药品监督管理局认证审评中心

TABLE OF CONTENTS 目录 1.0PURPOSE目的 (4) 2.0BACKGROUND背景 (4) 3.0SCOPE范围 (4) 4.0DEFINITIONS定义: (5) 5.0GUIDE指南 (8) 5.1Assignment of the risk to an observation缺陷的风险评定 (8) 5.2Assignment of the inspection rating检查结果分级的评定 (8) 5.2.1Risk1observation:1类风险缺陷 (8) 5.2.2Risk2observation:2类风险缺陷 (9) 5.2.3Risk3observations:3类风险缺陷 (9) 5.3Additional guidance补充指南 (9) Appendix1附录1 (11) Appendix2附录2 (14) Appendix3附录3 (25)