CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究现状_杨佳
２０１２，２８临床心血管病杂志
（３）：１６３－１６５
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（
Ｃｈｉｎａ）·综述·
ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究现状
杨佳１ 羊镇宇１△
［提要］ 氯吡格雷是目前治疗急性冠状动脉综合征的一种经典抗血小板药物，
能降低冠心病患者尤其是支架术后患者的主要不良心血管事件的风险。但是部分患者存在氯吡格雷抵抗。研究认为，
氯吡格雷抵抗受多因素影响，ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性是最重要的内部因素。ＣＹＰ２Ｃ１９＊２和ＣＹＰ２Ｃ１９＊３是亚洲人群最常见类型，ＣＹＰ２Ｃ１９基因变异者，氯吡格雷抗血小板效应减弱，不良心血管事件增加。因此，常规检测ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态
性可指导临床上氯吡格雷个性化用药。
［关键词］ Ｃ
ＹＰ２Ｃ１９；基因多态性；氯吡格雷；氯吡格雷抵抗；血小板聚集 ［中图分类号］ Ｒ５４１．４ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ １００１－１４３９（２０１２）０３－０１６３－
０３Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｎ ＣＹＰ２Ｃ１９ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐ
ｈｉｓｍＹＡＮＧ Ｊｉａ ＹＡＮＧ Ｚｈｅｎｙｕ（Ｈｅａｒｔ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｉｎ Ｗｕｘｉ Ｃｉｔｙ，Ａｆｆｉｔｉａｔｅｄ ｔｏ Ｎａｎｊｉｎｇ
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｗｕｘｉ，Ｊｉａｎｇ
ｓｕ，２１４０２３，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ
ａｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＧ Ｚｈｅｎｙｕ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙａｎｇｚｈｅｎｙｕ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ Ｓｕｍｍａｒｙ ｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｉｓ ａ ｃｌａｓｓｉｃ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｄｒｕｇ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ａｎｄ ｃｏｕｌｄ ｒｅｄｕｃｅｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｍａｊｏｒ ａｄｖｅｒｓｅ ｃａｒｄｉａｃ ｅｖｅｎｔｓ ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ａｆｔｅｒ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｓｔｅｎｔ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ ｐｈｅｎｏｍ－ｅｎｏｎ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｅｘｉｓｔｓ ｉｎ ｓｏｍｅ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｍａｎｙ
ｐｏｓｓｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ１９ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｆａｃｔｏｒｓ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ＣＹＰ２Ｃ１９＊２ａｎｄＣＹＰ２Ｃ１９＊３ａｒｅ ｍｏｒｅ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ Ａｓｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．Ａｍｏｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ，ｃａｒｒｉｅｒｓ ｏｆ ａｒｅｄｕｃｅｄ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ＣＹＰ２Ｃ１９ａｌｌｅｌｅ ｈａｖｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ
ｌｏｗｅｒ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ａ ｈｉｇｈｅｒ ｒａｔｅ ｏｆ ｍａｊｏｒａｄｖｅｒｓｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ．Ｔｈｕｓ，ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｍａｙ ｈｅｌｐ ｔｏ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｃｌｏｐｉｄｏｇ
ｒｅｌ．Ｋｅｙ
ｗｏｒｄｓ ＣＹＰ２Ｃ１９；ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ；ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ；ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ１
南京医科大学附属无锡市人民医院心脏中心（江苏无锡，
２１４０２３
）△审校者
通信作者：羊镇宇，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙａｎｇｚｈｅｎｙ
ｕ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ 氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗已经
被证实能够显著降低急性冠状动脉综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ），尤其是冠状动脉支架术后患者的主要不良心血管事件（ｍａｊｏｒ ａｄｖｅｒｓｅｃａｒｄｉａｃ ｅｖｅｎｔｓ，ＭＡＣＥ），包括支架内血栓发生的风险，故被广泛应用于ＡＣＳ及行经皮冠状动脉介入治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｃｏｒｏｎａｒｙ
ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ＰＣＩ）。但是部分患者存在氯吡格雷抵抗，研究认为其受多种因素影响，基因多态性是最重要的内部因素。ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系是目前的研究热点，现就其研究现状作一综述。１ 氯吡格雷与氯吡格雷抵抗１．１ 氯吡格雷
氯吡格雷是一种新型的噻吩吡啶类衍生物，是本身无活性的药物前体，在肠道被吸收（这一过程受到ＡＢＣＢ１基因编码的质子泵Ｐ糖蛋白调控）后，１５％经过肝脏细胞色素Ｐ４５０氧化酶（ＣＹＰ４５０酶）
系统（ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５等）的调节，氧化成２－氧基－氯吡格雷，然后再经水解形成一种硫醇衍生物样的活性代谢产物（在血中未检测到），选择性不可逆地抑制二磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｎｉｓｉｎｅ
ｄｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＤＰ）受体（Ｐ２Ｙ１２），间接抑制ＧＰⅡｂ
／Ⅲａ受体与纤维蛋白原结合，导致血小板不能进一步相互聚集，大多数经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物。７５ｍｇ／ｄ维持剂量抑制血小板聚集率的作用在３～７ｄ达到稳态，３００ｍｇ负荷剂量达到最大效应至少需要２４ｈ，６００ｍｇ负荷剂量４ｈ即
可［１］。根据氯吡格雷的药物代谢动力学，在氯吡格
雷５０～１５０ｍｇ范围，主要代谢物药代动力学为线性增长，即血药浓度与剂量成正比。１．２ 氯吡格雷抵抗
目前许多研究表明氯吡格雷并不能使所有冠心病患者获益，许多ＡＣＳ患者对氯吡格雷的反应较差甚至无反应，即便长期服用常规剂量的氯吡格雷，临床上仍不能有效地预防动脉粥样硬化血栓性事件发生，血小板聚集不能有效被抑制，这种现象被称为氯吡格雷抵抗，
包括临床抵抗和实验室抵抗。目前国内外尚无明确统一的氯吡格雷抵抗定义，现多采用
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杨佳，等．ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究现状
ＹＡＮＧ Ｊｉａ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｎ ＣＹＰ２Ｃ１９ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ
ＡＤＰ诱导的血小板聚集率为主要检测指标。国际上定义实验性氯吡格雷抵抗为服用氯吡格雷后，５μｍｏｌ／Ｌ ＡＤＰ诱导的血小板聚集率较基线状态下降幅度＜１０％。Ｌａｕ等定义２０μｍｏｌ／Ｌ ＡＤＰ诱导的血小板聚集率基础值（用药前）与用药后差值＜１０％为氯吡格雷抵抗，１０％～２９％为不完全抵抗，＞３０％为敏感。有研究者认为采用口服氯吡格雷后血小板聚集率＞５０％为氯吡格雷抵抗。还有研究以氯吡格雷持续治疗后残存的血小板聚集率＞７０％为抵抗［２］。目前国外研究多以基线与用药后血小板聚集率的绝对差值≤１０％为存在药物抵抗。
２ ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性
基因多态性是指在一个生物群体中，同时并经常存在２种或多种不连续的变异基因型或等位基因。生物群体基因多态性现象十分普遍，其中，人类基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也来源于单拷贝序列的变异，以及双等位基因的转换和替换。通常分ＤＮＡ片段长度多态性、ＤＮＡ重复序列多态性与单核苷酸多态性。目前报道的ＣＹＰ２Ｃ１９多种突变型均属于单个碱基突变，即单核苷酸多态性。
ＣＹＰ２Ｃ１９基因位于１０号染色体ｑ２４．１～ｑ２４．３位点，编码ＣＹＰ２Ｃ１９蛋白酶。包括９个外显子和５个内含子，ｃＤＮＡ全长１．９４ｋｂ，其中编码区为１．４７３ｋｂ。现已发现ＣＹＰ２Ｃ１９＊１～ＣＹＰ２Ｃ１９＊２５等２７个等位基因，其中有２３个等位基因编码蛋白。编码正常酶活性的基因是ＣＹＰ２Ｃ１９＊１。根据ＣＹＰ２Ｃ１９基因型改变而引起酶代谢活性的改变，可将人群根据对Ｓ－美芬妥英的代谢能力分为２大类：强代谢型和弱代谢型。
ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性具有个体差异和种族差异，尤其在亚洲人和高加索人之间。尽管ＣＹＰ２Ｃ１９酶占人体肝微粒体ＣＹＰ４５０的含量较小，但其酶缺陷在东方人中高达１５％～２３％。在中国汉族人群中，ＣＹＰ２Ｃ１９基因突变的类型主要是ＣＹＰ２Ｃ１９＊２和ＣＹＰ２Ｃ１９＊３。而在亚洲人群中，几乎所有的氯吡格雷弱代谢者的ＣＹＰ２Ｃ１９突变的等位基因也是ＣＹＰ２Ｃ１９＊２和ＣＹＰ２Ｃ１９＊３。
３ ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性与氯吡格雷抵抗
氯吡格雷抵抗受多因素影响，基因多态性是引起抵抗的最重要的内部因素。氯吡格雷的活性代谢产物形成主要由ＣＹＰ４５０酶（ＣＹＰ２Ｃ１９、２Ｃ９、３Ａ４、２Ｂ６、１Ａ２）介导，其中ＣＹＰ２Ｃ１９酶在ＣＹＰ４５０酶系统中占主要地位，而ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性对ＣＹＰ２Ｃ１９酶活性的影响起着决定性作用。因此，氯吡格雷活性代谢产物的形成受ＣＹＰ２Ｃ１９基因型的影响。目前研究较多的是ＣＹＰ２Ｃ１９＊２和ＣＹＰ２Ｃ１９＊３。３．１ ＣＹＰ２Ｃ１９＊２与氯吡格雷抵抗
ＣＹＰ２Ｃ１９＊２基因型变异者，氯吡格雷抗血小板效应减弱。Ｆｒｅｒｅ等［３］研究了６０３例非ＳＴ段抬高性ＡＣＳ患者，ＣＹＰ２Ｃ１９＊２基因多态性与ＡＤＰ诱导的血小板聚集率、血管扩张剂刺激磷蛋白磷酸化指数以及ＡＤＰ诱导的Ｐ选择素的表达明显相关，但是ＣＹＰ３Ａ４＊１Ｂ和ＣＹＰ３Ａ５＊３基因多态性无此相关性。多变量分析显示ＣＹＰ２Ｃ１９＊２等位基因携带者具有更高的血小板指数水平。
ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性与ＭＡＣＥ，包括支架内血栓相关。Ｍｅｇａ等［４］发现１６２例健康受试者中，携带功能减弱的ＣＹＰ２Ｃ１９等位基因者与非携带者相比，氯吡格雷活性代谢物的浓度水平、血小板抑制率更低，ＭＡＣＥ包括支架内血栓的风险更高。同时评估了ＴＲＩＴＯＮ－ＴＩＭＩ ３８试验中１ ４７７例接受氯吡格雷治疗的ＡＣＳ受试者基因变异和心血管预后之间的关系，携带者发生心源性猝死、心肌梗死或者中风的复合风险结果较非携带者相对增加５３％（１２．１％ｖｓ８．０％；ＨＲ １．５３；９５％ＣＩ １．０７～２．１９；Ｐ＝０．０１），而支架内血栓的风险增加了３倍（２．６％ｖｓ ０．８％；ＨＲ３．０９；９５％ＣＩ １．１９～８．００；Ｐ＝０．０２）。Ｓａｗａｄａ等［５］也发现ＣＹＰ２Ｃ１９＊２基因多态性与亚临床血栓的发生有关，并且认为ＣＹＰ２Ｃ１９＊２基因多态性是支架内血栓惟一的独立预测因子。Ｙａｍａｍｏｔｏ等［６］认为ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性可能与残留血小板的高反应性和心血管事件的高发生率有关。
相关研究认为，对氯吡格雷反应的不同可能受药物代谢酶（细胞色素Ｐ４５０［ＣＹＰ］家族）、转运蛋白（Ｐ－糖蛋白）和（或）药物靶蛋白（ＡＤＰ受体Ｐ２Ｙ１２）多种基因编码多态性的影响。Ｍａｌｅｋ等［７］发现Ｐ２Ｙ１２和ＣＹＰ２Ｃ１９两种基因多态性共存，比单基因多态性更有可能与氯吡格雷治疗后血小板持续激活有关，从而增加了ＡＣＳ患者的风险。与ＣＹＰ２Ｃ１９＊２变异导致酶功能丧失的结果相反，ＣＹＰ２Ｃ１９＊１７是保护性因素，基因变异导致转录活性增加，ＣＹＰ２Ｃ１９酶底物大量代谢。Ｓｉｂｂｉｎｇ等［８］认为ＣＹＰ２Ｃ１９＊２和＊１７等位基因是长期服用氯吡格雷抗血小板效应的２个独立的预测因子。
增加药物剂量可以增强抗血小板效应。２００８年Ｇｌａｄｄｉｎｇ等［９］通过ＰＲＩＮＣ试验分析研究了氯吡格雷效应的遗传药理学和药效动力学，认为ＣＹＰ２Ｃ１９＊２和＊４等位基因携带者在服用６００ｍｇ负荷剂量后降低了血小板抑制率，而更高负荷剂量和维持剂量的治疗有效。２００９年又对４０例患者给予标准维持剂量的氯吡格雷７５ｍｇ／ｄ，持续（９．４±９．２）周，后均给予增大剂量（１５０ｍｇ／ｄ）治疗。服用高剂量的ＣＹＰ２Ｃ１９＊２等位基因携带者的血小板抑制率增加［平均增加（９±１１）％，Ｐ＝０．０３］，血小板反应降低［平均减少（２６±３８）血小板反应单位，Ｐ＝０．０４］。同时携带无功能的
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杨佳，等．ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究现状
ＹＡＮＧ Ｊｉａ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｎ ＣＹＰ２Ｃ１９ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ
ＣＹＰ２Ｃ１９＊２和ＣＹＰ２Ｃ９＊３基因并接受１５０ｍｇ／ｄ氯吡格雷治疗的患者，比野生型基因携带者的血小板抑制率有更大的变化（１０．９％ｖｓ ０．７％，Ｐ＝０．０４）［１０］。
尽管高维持剂量的氯吡格雷降低了血小板活性，但是部分患者经治疗后仍然存在血小板高活性。这种现象是否与基因多态性相关还不清楚。Ｊｅｏｎｇ等［１１］将治疗后高血小板活性（ＨＰＰＲ）定义为５ｍｍｏｌ／Ｌ ＡＤＰ诱导的最大血小板聚集率＞５０％。发现ＰＣＩ术后服用１５０ｍｇ／ｄ氯吡格雷的患者中，ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性与增加的血小板活性和ＨＰＰＲ风险预测有关，而ＣＹＰ３Ａ５和ＡＢＣＢ１基因多态性无相关性。携带０、１、２个ＣＹＰ２Ｃ１９变异的等位基因的ＨＰＰＲ的发生率分别为８．７％、２１．７％、５０％（Ｐ＜０．００１），随变异的等位基因数量的增加而上升。多变量分析显示，ＣＹＰ２Ｃ１９基因型变异携带者是一个重要的ＨＰＰＲ的预测因素（ＯＲ：５．５２５，９５％ＣＩ：１．３３３～２３．２５６，Ｐ＝０．０１８）。在这种情况下，可以选择与ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性无关的抗血小板药物。Ｍａｅｄａ等［１２］认为ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性对噻氯匹定没有影响，研究发现低代谢者联用氯吡格雷和阿司匹林的最大血小板聚集率与单用阿司匹林组相当。氯吡格雷组换用噻氯匹定后，所有低代谢者显示血小板聚集率明显降低。因此，噻氯匹定可能成为ＣＹＰ２Ｃ１９低代谢者的一种有效的替代治疗药物。
３．２ ＣＹＰ２Ｃ１９＊３与氯吡格雷抵抗
Ｌｅｅ等［１３］研究发现，ＣＹＰ２Ｃ１９＊３是氯吡格雷抵抗的独立危险因素。将４５０例成功行ＰＣＩ术患者随机分为双联组（阿司匹林和氯吡格雷）和３联组（阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑）。用Ｖｅｒｉ－ｆｙＮｏｗ Ｐ２Ｙ１２评估氯吡格雷抵抗，并对３８７例患者进行基因分析。其中１１２例（２８．９％）发生了氯吡格雷抵抗。对氯吡格雷敏感者中，绝大部分同时服用西洛他唑。由于西洛他唑对氯吡格雷抵抗产生了显著的影响，进一步检测了双联和３联组中单核苷酸多态性和氯吡格雷抵抗之间的关系。所有受试者中，ＣＹＰ２Ｃ１９＊３Ａ等位基因在氯吡格雷抵抗组中明显多于氯吡格雷敏感组。
ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性导致血小板对氯吡格雷反应的可变性已成定论，临床上应该对接受氯吡格雷治疗的患者早期检测基因型，制定个体化治疗方案，指导临床合理化用药，解决氯吡格雷抵抗或低反应的问题，以有助于减少ＰＣＩ术后支架内血栓的形成和ＭＡＣＥ的发生，改善患者预后。如存在ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性，可以通过增加氯吡格雷给药剂量，或者改用其他抗血小板药物，比如噻氯匹定、普拉格雷、替卡格雷等。值得注意的是，以基因型为依据的氯吡格雷治疗，需进行大量前瞻性药物遗传学研究。
参考文献
［１］ＮＧＵＹＥＮ Ｔ Ａ，ＤＩＯＤＡＴＩ Ｊ Ｇ，ＰＨＡＲＡＮＤ Ｃ．Ｒｅ－
ｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ［Ｊ］．ＪＡｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００５，４５：１１５７－１１６４．
［２］ＣＵＩＳＳＥＴ Ｔ，ＦＲＥＲＥ Ｃ，ＱＵＩＬＩＣＩ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅＴ７４４Ｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｐ２Ｙ１２ｇｅｎｅ ｏｎ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｅ－
ｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａ ６００－ｍｇ ｌｏａｄｉｎｇ ｄｏｓｅ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｉｎ ５９７ｐａ－
ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ＳＴ－ｓｅｇｍｅｎｔ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎ－
ｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ，２００７，１２０：８９３－８９９．
［３］ＦＲＥＲＥ Ｃ，ＣＵＩＳＳＥＴ Ｔ，ＭＯＲＡＮＧＥ Ｐ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｏｆ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｐ４５０ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｎ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎ－
ｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００８，１０１：１０８８－１０９３．［４］ＭＥＧＡ Ｊ Ｌ，ＣＬＯＳＥ Ｓ Ｌ，ＷＩＶＩＯＴＴ Ｓ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｃｙ－ｔｏｃｈｒｏｍｅ ｐ－４５０ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｌｏｐｉ－
ｄｏｇｒｅｌ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００９，３６０：３５４－３６２．［５］ＳＡＷＡＤＡ Ｔ，ＳＨＩＮＫＥ Ｔ，ＳＨＩＴＥ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐａｃｔｏｆ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ２Ｃ１９＊２ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｎ ｉｎｔｒａ－
ｓｔｅｎｔ ｔｈｒｏｍｂｕｓ ａｆｔｅｒ ｄｒｕｇ－ｅｌｕｔｉｎｇ ｓｔｅｎｔ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎＪａｐａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ Ｊ，２０１１，７５：９９－１０５．
［６］ＹＡＭＡＭＯＴＯ Ｋ，ＨＯＫＩＭＯＴＯ Ｓ，ＣＨＩＴＯＳＥ Ｔ，ｅｔａｌ．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ１９ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｏｎ ｒｅｓｉｄｕａｌｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓ－
ｅａｓｅ ｄｕｒｉｎｇ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，２０１１，５７：１９４－２０１．
［７］ＭＡＬＥＫ Ｌ Ａ，ＫＩＳＩＥＬ Ｂ，ＳＰＩＥＷＡＫ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏ－ｅｘｉｓｔｉｎｇ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ Ｐ２Ｙ１２ａｎｄ ＣＹＰ２Ｃ１９ｇｅｎｅｓａｓ ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ Ｊ，２００８，７２：１１６５－１１６９．
［８］ＳＩＢＢＩＮＧ Ｄ，ＧＥＢＨＡＲＤ Ｄ，ＫＯＣＨ Ｗ，ｅｔ ａｌ．Ｉｓｏｌａｔｅｄａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ＣＹＰ２Ｃ１９ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉ－
ａｎｔｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｔｈｅｒａ－
ｐｙ［Ｊ］．Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ，２０１０，８：１６８５－１６９３．［９］ＧＬＡＤＤＩＮＧ Ｐ，ＷＥＢＳＴＥＲ Ｍ，ＺＥＮＧ Ｉ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｃｌｏｐｉ－
ｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＰＲＩＮＣ（Ｐｌａｖｉｘ
Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＡＣＣ
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ，２００８，１：６２０－６２７．
［１０］ＧＬＡＤＤＩＮＧ Ｐ，ＷＨＩＴＥ Ｈ，ＶＯＳＳ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａ－ｃｏｇｅｎｅｔｉｃ ｔｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｐｉｄ ＩＮ－
ＦＩＮＩＴＩ ａｎａｌｙｚｅｒ：ａ ｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＡＣＣ
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ，２００９，２：１０９５－１１０１．
［１１］ＪＥＯＮＧ Ｙ Ｈ，ＫＩＭ Ｉ Ｓ，ＰＡＲＫ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｒｉａｇｅ ｏｆｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ２Ｃ１９ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｉｓｋｏｆ ｈｉｇｈ ｐｏｓｔ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｈｉｇｈ ｍａ－
ｉｎｔｅｎａｎｃｅ－ｄｏｓｅ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ｏｆ １５０ｍｇ／ｄａｙ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆｔｈｅ ＡＣＣＥＬ－ＤＯＵＢＬＥ（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙ ａ Ｄｏｕｂｌｅ Ｄｏｓｅ ｏｆ Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ＧｅｎｅＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＡＣＣ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｎｔｅｒｖ，２０１０，３：７３１－７４１．
［１２］ＭＡＥＤＡ Ａ，ＡＮＤＯ Ｈ，ＡＳＡＩ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｉｍｐａｃｔｓ ｏｆ ＣＹＰ２Ｃ１９ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｔｉ－
ｐｌａｔｅｌｅｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ ａｎｄ ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ，２０１１，８９：２２９－２３３．
［１３］ＬＥＥ Ｊ Ｍ，ＰＡＲＫ Ｓ，ＳＨＩＮ Ｄ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｔ－ｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ｇｅｎｅ ｗｉｔｈ ｃｌｏ－
ｐｉｄｏｇｒｅｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｄｒｕｇ－ｅｌｕｔｉｎｇ ｓｔｅｎｔ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ
Ｋｏｒｅａｎｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００９，１０４：４６－５１．
（收稿日期：２０１１－０６－２１ 修回日期：２０１１－１０－２４）
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氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床
氯毗格雷和华法林代谢相关基 因多态性检测及临床 检验通讯第60期 北京积水潭医院检验科主办2017年4月 氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及 临床应用 一、概述 氯吡格雷是心血管疾病中广泛用于抗血小板的药物。多项研究表明，CYP2C佃*2功能缺 失型突变在亚洲人种出现频率约为29%-35%，而CYP2C19*3出现频率约为2%-9%，均高于白种人和
非洲人。FDA建议，临床医生在使用氯吡格雷前应检测患者的CYP2C佃基因型，对已证实的氯吡格雷代谢不良者应考虑增加剂量，或使用其他抗血小板药物。 华法林是一种双香豆素衍生物，是目前临床 上应用最广泛的口服抗凝药物之一，用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及房颤导致的血栓形成。华法林治疗窗较窄，很小的剂量都可能导致不良反应的发生，且在不同个体
达到相同作用效果，高低剂量者之间可相差10倍以上。CYP2C9基因多态性对华法林剂量影响较大。VK0RC1是维生素K循环中的关键酶，华法林因抑制该酶而阻断维生素K以辅因子形式参与羧化酶的催化反应，抑制了凝血因子U、 %、区、X 的功能活性，从而产生抗凝作用。 FDA指出：在使用华法林时，建议检测CYP2C9 和VKORC1基因型。 检测方法 Sulfurylase APS+PPi ATP lucirerin oxy Luciferin Luciferase ATP Light nucleotide incorporation light seen as a peak in Pyrvgmm 图1、焦磷酸测序检测原理 本实验室采用PCR-焦磷酸测序法”进行该 项目的检测。本法是由4种酶催化的同一反应体系中的酶级联化学发光反应。实验时，一条生物素标记的测序引物与单链模板DNA退火后，在DNA聚合酶、ATP硫酸化酶、荧光素酶和三磷酸腺苷双磷
氯吡格雷用药指导的基因检测
氯吡格雷用药指导的基 因检测 公司标准化编码 [QQX96QT-XQQB89Q8-NQQJ6Q8-MQM9N]
氯吡格雷用药指导的基因检测 氯吡格雷是治疗急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入术后抗栓的基础药物，但4%~30%患者在治疗期间出现氯吡格雷疗效下降，甚至出现氯吡格雷抵抗。氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。中国人群中14%为CYP2C19慢代谢型，常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；而在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考，对于CYP2C19PM型患者，建议考虑调整治疗方案或治疗策略。此外，ABCB1-3435C>T影响到氯吡格雷在肠道的吸收，突变型(TT型)肠道吸收减少，生物利用度降低，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。同时携带ABCB1突变基因和CYP2C19突变基因与携带ABCB1和CYP2C19野生型等位基因相比，其心血管事件发生风险比达到。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用。PON1-G576A基因多态性可影响氯吡格雷中间代谢产物2-氧代-氯吡格雷转化为活性硫醇衍生物的能力，从而影响氯吡格雷抗血小板活性。与PON1-576GG型比较，GA型患者半年后出现支架内血栓的风险比为，出现心肌梗死的风险比为，而AA型患者发生的风险比分别为和，携带此等位基因的患者往往存在氯吡格雷抵抗风险。因此，建议在使用氯吡格雷前进行PON1、CYP2C19和ABCB1基因检测，依据患者基因型确定合适给药方案。 该项目收费为1600元，每个患者只需检测1次即可。临床医生可按照相应流程提出检测申请，并采用EDTA抗凝真空采血管（紫色帽头）采集外周静脉血2ml（无需空腹，无论是否用药，随时抽取血标本），检测人员将在2个工作日内出具基因检测报告，并提供个体化给药建议供临床参考。 医院在用的氯吡格雷规格：
氯吡格雷个体化用药基因检测
氯吡格雷个体化用药基因检测 通过CYP2C19基因分型，指导氯吡格雷个体化用药，提高药物临床疗效，降低毒副作用。 临床研究证实，CYP2C19*2、*3、*17位点多态性影响氯吡格雷的代谢速率，从而影响药物的疗效。权威机构推荐： 2012年，中国国家食品药品监督管理局（CFDA ）在氯吡格雷说明书中增添了药物基因组学意见， 指出CYP2C19慢代谢情况与氯吡格雷的作用降低相关。 美国FDA 、欧盟药品局（EMA ）、日本药品与医疗器械管理局（PDMA ）、加拿大健康局 （HCSC ）强调CYP2C19慢代谢者使用氯吡格雷的疗效降低，发生副作用的风险增加。 2015年，国家卫计委个体化医学检测技术专家委员会发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》， 肯定了CYP2C19基因检测在氯吡格雷个体化用药中作用。检测技术：荧光定量PCR 探针法，技术成熟可靠。重复性高：批内及批间重复性均达95%以上。准确度高：探针引物特异性高，准确性达95%以上。 杭州中翰金诺医学检验所 地 址：浙江省杭州市余杭经济开发区兴国路519号电 话：4000 919 220 传真：0571-8902 8159网 址：https://www.wendangku.net/doc/ce14705754.html, 邮 箱：info@https://www.wendangku.net/doc/ce14705754.html, 注： * 表示用药建议仅供临床医生参考，不作为最终治疗依据，具体药物选择及用法用量请遵医嘱。1. SA Scott, K Sangkuhl, EE Gardner, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011,90(2):328-32. 2. Holmes D R, Dehmer G J, Kaul S, et al. Journal of the American College of Cardiology, 2010, 56(4): 321-341. 3. 丁力平, 胡桃红,马会利等. CYP2C19基因分型指导下的支架血栓治疗一例.中国心血管病研.2010,8(12):926-927 4. 4. 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)概要[J]. 实用器官移植电子杂志, 2015, 3(5):257-267. 样本要求：EDTA 抗凝外周血 2ml 保存及运输条件：2～8℃低温保存、运输
个体化用药基因检测报告单模板氯吡格雷等
XXXXXXXXXXXXXXX药剂科 脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单 姓名：XXX 性别：女年龄：67 身高：体重：民族： 科室：心内科病历号：病床号：33 送检医生：XXXX 送检日期：.02.09 临床诊断: 冠状动脉粥样硬化、PCI术后 DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因） 序号检测基因检测位点检测结果 1 CYP2C19* 2 681G>A（rs4244285）GG 2 CYP2C19* 3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*1野生纯合型 4 PON1 576 G > A (rs662) AA：PON1突变纯合型 检测结论：该患者CYP2C19酶为正常代谢型，酶活性表达正常，PON1基因型突变纯合型（AA），酶活性表达减弱。该患者PCI术后，行标准氯吡格雷治疗，1年后发生支架血栓的风险，比正常人高11.6倍，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷可能无法有效转化为其活性代谢产物，可能导致氯吡格雷抵抗，使得血栓形成风险增加。 个体化用药建议： (1)该患者采用氯吡格雷（75mg，qd）抗血小板治疗，可能无法发挥良好的抗血小板作用。因此，建议替 代使用新型抗血小板药物替格瑞洛；但应关注替格瑞洛所致呼吸困难。或给予氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（100mg/d）和西洛他唑三联抗血小板治疗；或者将阿司匹林剂量增加至200~300mg/d；或停用氯吡格雷，换用其他抗血小板药。 (2)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效。 (3)治疗期间应密切关注患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案。 (4)在应用氯吡格雷时，应避免使用CYP2C19酶抑制药，如奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等，因其可 抑制CYP2C19酶，导致CYP2C19酶活性进一步减弱，使得氯吡格雷生物转化进一步下降，而降低氯吡格雷疗效。如必须使用，可替代使用其他对氯吡格雷作用影响较弱的药物如雷贝拉唑或H2受体阻断剂如雷尼替丁等。 (5)合并使用他汀类降脂抗炎药物，应避免使用阿托伐他汀、辛伐他汀等药物，体外研究表明，阿托伐他 汀及其体内代谢产物阿托伐他汀酯均对氯吡格雷有竞争性抑制作用，可降低氯吡格雷生物转化达90%，并呈浓度依赖性，可能会导致氯吡格雷疗效进一步减弱。可选择对氯吡格雷影响较弱的瑞舒伐他汀钙或氟伐他汀钠。 (6)上述建议仅供临床医生参考，具体使用还应该结合临床实际情况来制定和调整用药方案。 说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考。此外，ABCB1-3435C>T为氯吡格雷第二独立风险因素，突变型(TT型)肠道吸收减少，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用，PON1-576G>A基因多态性可影响PON1活性表达，是氯吡格雷疗效重要预测因子。与野生型(GG型)比较，GA型和AA型氯吡格
CYP2C19基因多态性检测
CYP2C19基因多态性检测 项目简介：CYP2C19是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢 酶，在肝脏中有很多表达。CYP2C19基因座位于染色体区10q24.2上，由9个外显子构成。CYP2C19具有很多SNP位点，最常见的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。CYP2C19*2会导致转录蛋白的剪切突变失活，而CYP2C19*3能构成一个终止子，破坏转录蛋白的活性。据统计，CYP2C19*2和CYP2C19*3两个突变位点能解释几乎100%的东亚人和85%的高加索人种的相关弱代谢遗传缺陷，而其他两种等位基因CYP2C19*4和CYP2C19*5主要在高加索人种中分布。大量证据证实，不同人种在CYP2C19的底物的代谢能力有很大差异；2–5%高加索人是弱代谢者，而13–23%的亚洲人是弱代谢者。这是由于在亚洲人口中CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因的高频率造成的。通过CYP2C19基因检测，判断患者对相关药物的代谢能力，可以指导临床用方案的制定，实现个体化用药治疗。 临床上常用的经由CYP2C19酶代谢的药物： 1、治疗胃酸相关性疾病：如质子泵抑制剂：奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、泮托拉唑（pantoprazole）、 雷贝拉唑（rabeprazole）、埃索美拉唑 （Esomeprazole）。 2、治疗心血管疾病：Clopidogrel、氯吡格雷、抗凝血药物。 3、抗真菌药物：Voriconazole、伏立康唑、广谱抗真菌药物。 4、神经类药物：①S-美芬妥英mephenytoin为乙内酰脲类抗癫痫药，在体内的羟化代谢主要由单基因CYP2C19编码表达的CYP2C19酶蛋白介导，由羟化酶CYP2C19氧化生成4’-羟基美芬妥英；②地西泮diazepam，一种长效的镇静、安眠药；③丙米嗪imipramine ，抗抑郁药，N-去甲基化和2-羟化；④苯巴比妥phenobarbital，传统的抗癫痫药；⑤抗心律失常药,抗抑郁药,抗精神病药，β受体阻断剂,抗高血压药和止痛剂。 5、抗肿瘤药：环磷酰胺。 6、抗结核药：利福平。 7、孕激素：黄体酮。 8、抗疟疾药：氯胍。 9、HIV蛋白酶抑制剂。 10、抗移植排斥药物：他克莫司、兰索拉唑。 CYP2C19基因多态性检测标本采集及出报告时间：病人抽静脉血2ml（用 EDTA-K2抗凝）送检验科分子生物诊断室，4个工作日出报告。 电话：8801063 手机：余宗涛65327 高波 64444 CYP2C19基因多态性检测临床意义： 1、基因剂量效应。 2、CYP2C19基因多态性，导致了个体间酶活性的多样性。等位基因的突变使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出一定的规律性，表现出正常基因纯合子>正常基因与突变基因杂合子> 突变基因纯合子或杂合子的变化趋势。 3、对于不同代谢能力的个体，运用不同的药物剂量等策略是非常必要的，可达到更好的治疗效果。 4、根据CYP2C19基因型给予个性化的药物和剂量可以降低副作用发生率-安全性；提高治
氯吡格雷基因检测结果报告(汇编)
精品文档 精品文档脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单 NO. 姓名：性别：年龄：身高：体重：民族： 科室：病历号： 病床号： 送检医生： 送检日期： 临床诊断: DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因） 序号检测基因检测位点 检测结果 1 CYP2C19*2 681G>A（rs4244285）GA 2 CYP2C19*3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*2突变杂合型3 CYP2C19*17 806C>T (rs12248560) CC 4 PON1 576 G > A (rs662) GA：PON1突变纯合型 检测结论：该患者PON1为突变杂合型此基因型氯吡格雷活性代谢物水平减弱，血小板活性较少被抑制。CPY2C19酶活性表达弱，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险，应关注血小板等指标，临床可根据实际情况调整方案。 个体化用药建议： 1)目前可使用氯吡格雷标准方案进行抗血小板治疗，但使用氯吡格雷血栓风险中等，特别是半年后引发 支架血栓与心肌梗死风险。应持续关注抗凝效果，如抵抗应及时调整方案，换用其他抗血小板药物。 2)如发生抵抗，建议治疗卒中等脑血管狭窄等可将氯吡格雷换为西洛他唑或双嘧达莫阿司匹林复合剂 型，如心血管狭窄可换用替格瑞洛或使用三抗治疗； 3)或上调氯吡格雷剂量至150mg/d持续1至3个月后根据血小板情况调整方案。 4)如患者同型半胱氨酸水平较高，建议同时补充叶酸,VB6,VB12等药物控制水平。治疗期间应密切关注 患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案，并加用保护胃黏膜药物或PPI类药物，该患者如继续使用氯吡格雷，应尽量避免同时使用奥美拉唑等PPI类药物，可选择如雷贝拉唑等不经CYP2C19代谢的药物； 5)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效； 本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。 说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的
氯吡格雷基因检测结果报告
脱氧核糖核酸（DNA）位点测定报告单 NO. 姓名：性别：年龄： 身高：体重：民族： 科室：病历号：病床号： 送检医生：送检日期：临床诊断: DNA序列测定结果：（氯吡格雷用药相关基因） 序号检测基因检测位点检测结果 1 CYP2C19* 2 681G>A（rs4244285）GA 2 CYP2C19* 3 636G>A（rs4986893）GG CYP2C19*1/*2突变杂合型 3 CYP2C19*17 806C>T (rs12248560) CC 4 PON1 576 G > A (rs662) GA：PON1突变纯合型 检测结论：该患者PON1为突变杂合型此基因型氯吡格雷活性代谢物水平减弱，血小板活性较少被抑制。CPY2C19酶活性表达弱，因此，从理论上认为该患者使用常规剂量(75mg/d)的氯吡格雷有一定抵抗风险，应关注血小板等指标，临床可根据实际情况调整方案。 个体化用药建议： 1)目前可使用氯吡格雷标准方案进行抗血小板治疗，但使用氯吡格雷血栓风险中等，特别是半年后引发 支架血栓与心肌梗死风险。应持续关注抗凝效果，如抵抗应及时调整方案，换用其他抗血小板药物。 2)如发生抵抗，建议治疗卒中等脑血管狭窄等可将氯吡格雷换为西洛他唑或双嘧达莫阿司匹林复合剂 型，如心血管狭窄可换用替格瑞洛或使用三抗治疗； 3)或上调氯吡格雷剂量至150mg/d持续1至3个月后根据血小板情况调整方案。 4)如患者同型半胱氨酸水平较高，建议同时补充叶酸,VB6,VB12等药物控制水平。治疗期间应密切关注 患者有无皮肤黏膜及消化道等部位出血的发生，若出现则应调整给药方案，并加用保护胃黏膜药物或PPI类药物，该患者如继续使用氯吡格雷，应尽量避免同时使用奥美拉唑等PPI类药物，可选择如雷贝拉唑等不经CYP2C19代谢的药物； 5)调整给药方案后，应检测血小板聚集率或血栓弹力图以评价临床疗效； 本结论仅根据基因检测结果和循证医学证据得出，具体用药方案，尚需结合患者血小板反应等具体情况综合判断。 说明：氯吡格雷为前体药，主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。CYP2C19基因存在多态性，其酶有四种不同的代谢类型：快代谢型(RM，*1/*1)；超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)；中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)；慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。常规剂量的氯吡格雷在慢代谢型患者中产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用下降，形成血栓风险增加；在超快代谢型患者中产生活性代谢产物增加，抑制血小板聚集作用增强，出血风险增加。2010年美国FDA修改的氯吡格雷说明书中黑框警示：CYP2C19基因型检测结果应作为医生调整治疗策略的参考。此外，ABCB1-3435C>T为氯吡格雷第二独立风险因素，突变型(TT型)肠道吸收减少，心血管事件发生率明显高于野生型(CC型)。最新研究证实，PON1在氯吡格雷生物转化上起着关键作用，PON1-576G>A基因多态性可影响PON1活性表达，是氯吡格雷疗效重要预测因子。与野生型(GG型)比较，GA型和AA型氯吡格雷抵抗风险增加，其半年后发生支架内血栓风险亦明显增加。
氯吡格雷
氯吡格雷（Clopidogrel），属于噻吩吡啶类抗血小板药物，第二代ADP受体拮抗剂。氯吡格雷为无活性的药物前体，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化，其中约85%被酯化为无活性的代谢产物经肠道代谢，仅有约15%氯吡格雷被活化生成具有活性的代谢产物发挥其抗血小板药理作用。 主要机制：为选择性的、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12的结合及继发ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化从而抑制血小板聚集。火化后的氯吡格雷主要是与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久的抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。 氯吡格雷反应多样性的定义：氯吡格雷在临床上作为抗血小板制剂其疗效使大多数患者明显受益，然而，仍有一部分患者不可避免的出现并发症，研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应呈现明显的个体差异，这种对氯吡格雷呈现低应答（Low responder）或无应答（Clopidogrel nonresponse）的现象称之为氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）。目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrel Response Diversity，CRD）。 氯吡格雷反应多样性的定义：？ CRD的相关因素：CYP2C19酶基因多态性、糖尿病、体重指数等因素有关。脂溶性他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀等和除泮托拉唑外的质子泵抑制剂可通过竞争性抑制影响氯吡格雷活化、增加氯吡格雷应答和无应答几率。 CYP2C19酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要成员，在不同种族和人群中具有显著差异。有研究指出，CYP2C19酶基因多态性与该酶活性密切相关。不同研究对氯吡格雷翻一个多样性产生的机制看法不同，目前大多数学者认为导致氯吡格雷反应多样性的原因有以下几个方面： 1、C YP2C19基因多态性与氯吡格雷反应多样性 所谓基因多态性(polymorphism )，是指在一个生物群体编码的基因序列中，存在由一个或多个不连续等位基因(allele)发生突变。这种多态性是导致编码的蛋白质（尤其是酶）生物活性产生差异的重要原因。细胞色素P450 酶系中多种代谢酶具有基因多态性，CYP2C19为其中之一。 CYP2C19酶主要在肝细胞微粒体中编码生成，主要存在于肝细胞中，具有明显的器官特异性。CYP2C19基因序列位于人类第10号常染色体上，整个蛋白质分子由490个氨基酸组成，分子量约55933，其中全部顺序包括9个外显子和8个内含子，序列已清楚，具有明显的分
氯吡格雷基因多态性,个人整理
氯吡格雷是一种前体药物，本身无抗血小板作用，需要经过细胞色素P450将其转化为活性代谢产物才能实现其血小板抑制效应。部分患者在长期服用氯吡格雷后，血小板活性未得到有效控制导致严重支架内血栓形成、再发心肌梗死等不良心血管事件发生，临床上称这种现象为氯吡格雷抵抗。CYP2C19是氯吡格雷活性代谢产物生成过程中的主要酶，而CYP2C19基因多态性是导致氯吡格雷抵抗的最重要的因素[1]。 2010 年3 月, 美国食品药品监督管理局(FDA) 宣布氯吡格雷抵抗的“黑框警告”，提醒应用氯吡格雷后出现心血管不良事件与CYP2C19 功能缺失的等位基因有关。 CYP2C19 不同位点的等位基因对氯吡格雷的代谢的作用强度不同, 在各等位基因中,*1 为正常功能等位基因；*2 和*3 为功能缺陷型等位基因（其在亚洲人群中突变频率分别为30％～50％和5％～10％）；*17 是功能增强等位基因（其在我国人群中的突变频率为1.2％～3％），携带CYP2C19*2 和*3 等位基因者为CYP2C19 慢代谢型，此类人群氯吡格雷体内活化速率降低、活性代谢产物减少、抗血小板活性降低。Meta 分析的结果表明，在服用氯吡格雷的患者中，携带1～2 个CYP2C19 功能缺陷型等位基因的患者发生不良临床事件的危险性可能会增加55~76％[2]。
建议（1）基因多态性所致血小板反应性差异对个体临床结果的影响尚不能肯定，不推荐常规进行CYP2C19基因型检测。（2）这些个体化用药建议主要用于行PCI 的ACS 患者。目前还没有数据支持CYP2C19基因型检测用于其他场合的用药指导[3]。 常用经由CYP2C19代谢的药物： ①质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑 ②抗抑郁药：氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰 ③抗癫痫药：丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥、地西泮 ④其他：伏立康唑、利福平 [1]张丽娜,王浩然,丁虎,等.氯吡格雷吸收和代谢通路相关基因变异与临床个体化用药实践.分子诊断与治疗杂志,2013,5(5):289-294 [2]刘俊,朱艳虹,栾佳杰,等.基因型检测在氯吡格雷个体化抗血小板治疗中的应用价值.中国药房,2014,25(12):1097-1098. [3]钟诗龙,韩雅玲,陈纪言,等.氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读.中国实用内科杂志,2015,35(1):38-41
基因多态性与髋关节发育不良的相关性研究进展_侯华成
caloric restriction on the gene expression of Foxo13，and4 （FKHR，FKHRL1，and AFX）in the rat skeletal muscles［J］．Mi- crosc Res Tech，2002，59（4）：331-334． ［7］Liu CM，Yang Z，Liu CW，et al．Effect of RNA oligonucleotide tar-geting Foxo-1on muscle growth in normal and cancer cachexia mice［J］．Cancer Gene Ther，2007，14（12）：945-952． ［8］Kim HJ，Kobayashi M，Sasaki T，et al．Overexpression of FoxO1in the hypothalamus and pancreas causes obesity and glucose intoler- ance［J］．Endocrinology，2012，153（2）：659-671． ［9］Waddell DS，Baehr LM，van den Brandt J，et al．The glucocorticoid receptor and FOXO1synergistically activate the skeletal muscle at- rophy-associated MuRF1gene［J］．Am J Physiol Endocrinol Metab，2008，295（4）：E785-E797． ［10］Sandri M，Lin J，Handschin C，et al．PGC-1alpha protects skeletal muscle from atrophy by suppressing FoxO3action and atrophy-spe- cific gene transcription［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103 （44）：16260-16265． ［11］Yang H，Wei W，Menconi M，et al．Dexamethasone-induced protein degradation in cultured myotubes is p300/HAT dependent［J］．Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2007，292（1）：R337-R344．［12］Smith IJ，Alamdari N，O'Neal P，et al．Sepsis increases the expres-sion and activity of the transcription factor forkhead box O1 （FOXO1）in skeletal muscle by a glucocorticoid-dependent mecha- nism［J］．Int J Biochem Cell Biol，2010，42（5）：701-711． ［13］Sandri M，Sandri C，Gilbert A，et al．Foxo Transcription factors in-duce the atrophy-related ubiquitin ligase atragin and cause skeletal muscle atrophy［J］．Cell，2004，117（3）：399-412． ［14］Mammucari C，Milan G，Romanello V，et al．FoxO3controls auto-phagy in skeletal muscle in vivo［J］．Cell Metab，2007，6（6）：458- 471． ［15］Frost RA，Nystrom GJ，Jefferson LS，et al．Hormone，cytokine，and nutritional regulation of sepsis-induced increase in atrogin-1and MuRF1in skeletal muscle［J］．Am J Physiol Endocrinol Metab， 2007，292（2）：E501-E512．［16］Crossland H，Constantin-Teodosin D，Gardiner SM，et al．A poten-tial role for Akt/FOXO signalling in both protein loss and the im- pairment of muscle carbohydrate oxidation during sepsis in rodent skeletal muscle［J］．J Physiol，2008，586（Pt22）：5589-5600．［17］Alamdari N，Constantin-Teodosin D，Murton AJ，et al．Temporal changes in the involvement of pyruvate dehydrogenase complex in muscle lactate accumulation during lipopolysaccharide infusion in rats［J］．J Physiol，2008，586（6）：1767-1775． ［18］Yachi K，Inoue K，Tanaka H，et al．Localization of glucocorticoid-induced leucine zipper（GILZ）expressing neurons in the central nervous system and its relationship to the stress response［J］．Brain Res，2007，1159：141-147． ［19］Krzysiek R．Role of glucocorticoid-induced leucine zipper（GILZ）expression by dendritic cells in tolerance induction［J］．Transplant Proc，2010，42（8）：3331-3332． ［20］He L，Yang N，Isales CM，et al．Glucocorticoid-induced leucine zipper（GILZ）antagonizes TNF-αinhibition of mesenchymal stem cell osteogenic differentiation［J］．PLoS One，2012，7（3）：e31717．［21］Bruscoli S，Donato V，Velardi E，et al．Glucocorticoid-induced leu-cine zipper（GILZ）and long GILZ inhibit myogenic differentiation and mediate anti-myogenic effects of glucocorticoids［J］．J Biol Chem，2010，285（14）：10385-10396． ［22］Sun X，Fischer DR，Pritts TA，et al．Expression and binding activity of the glucocorticoid recepter are upregulated in septic muscle［J］． Physiol Regul Integr Comp Physiol，2002，282（2）：R509-R518．［23］Sun X，Nlammen Jnl，Tian X．Sepsis induces the transcription of the glucocorticoid recepter in skeletal muscle cell［J］．Clin Sci （Lond），2003，105（3）：383-391 ［24］Peruchi BB，Petronilho F，Rojas HA，et al．Skeletal muscle electron transport chain dysfunction after sepsis in rats［J］．J Surg Res， 2011，167（2）：e333-338． ［25］Mirza KA，Wyke SM，Tisdale MJ．Attenuation of muscle atrophy by an N-terminal peptide of the receptor for proteolysis-inducing factor （PIF）［J］．Br J Cancer，2011，105（1）：83-88． 收稿日期：2012-05-14修回日期：2012-08-22编辑：刘劲 基因多态性与髋关节发育不良的相关性研究进展 侯华成1，2△，史冬泉2（综述），蒋青2※（审校） （1．南京大学医学院，南京210093；2．南京大学医学院附属鼓楼医院关节中心，南京210008） 中图分类号：R684．2文献标识码：A文章编号：1006-2084（2013）02-0252-04 doi：10．3969/j．issn．1006-2084．2013．02．020 摘要：髋关节发育不良（DDH）是婴幼儿时期一种常见的骨科疾病，发病率为1? 2?。其是由股骨头和（或）髋臼的大小、形态、取向和（或）组织构成异常导致，通常指关节囊松弛和（或）髋臼太浅。DDH可导致膝关节不稳定、关节疼痛、步态异常及早发型骨性关节炎，因此早期预防、早期诊断和早期治疗显得尤为重要。预防该病必须了解病因，而遗传因素是DDH的重要病因之一。 关键词：髋关节发育不良；基因多态性；病例对照研究 Research Progress in the Association between Gene Polymorphism and Developmental Dysplasia of the Hip HOU Hua-cheng1，2，SHI Dong-quan2，JIANG Qing2．（1．Medical School of Nanjing University，Nanjing210093，China；2．The Center of Diagnosis and Treatment for Joint Disease，Nanjing Drum Tower Hospital Affiliated to Medical School of Nanjing University，Nanjing210008，China） Abstract：Developmental dysplasia of the hip（DDH）is a common skeletal disease during the period of infant and child，and its morbidity is nearly1?-2?．Hip dysplasia refers to an anomaly in the size，shape，o-rientation，or organization of the femoral head，acetabulum，or both．This disease usually comprises shallow ac-etabulum and/or lax joint capsule．Hip instability，joint pain，gait abnormalities and premature arthritis are common clinical signs．It is important to prevent，diagnose and treat DDH as early as possible．More about the etiopathogenesis should be learned for the prevention，and genetic factor is one of the most important etiologi-cal factors of the disease． Key words：Developmental dysplasia of the hip；Gene polymorphism；Case-control study 髋关节发育不良（devel-opmental dysplasia of the hip，DDH）表现为股骨头与髋臼的相对位置异常，主要原因为关节囊松弛和（或）髋臼太浅［1］。危险因素很多，包括臀先露、女性、巨大儿、多胎妊娠、首次妊娠、羊水过少、襁褓的使用［2］和遗传因素［3］。遗传学研究发现，DDH呈家族聚集倾向，双生子研究表明单卵双生同时发病率为41%，而双卵双生仅 · 252 ·医学综述2013年1月第19卷第2期Medical Recapitulate，Jan．2013，Vol．19，No．2
药物基因检测位点及意义
药物基因检测位点及意义
检测项目名称基因位点检测意义 氯吡格雷01CYP2C19*2(G >A) 细胞色素氧化酶 2C19*2型，代谢酶 预测氯吡格雷抵 抗风险，给出个体 合适剂量，提高氯 吡格雷疗效，降低 无效用药风险。 氯吡格雷为前药， 体外无活性，口服 经肠(ABCB1)吸 收,入肝脏，经肝药 酶CYP2C19*2、 *3、*17代谢激活， 其活性代谢产物， 再经过PON1激 活，才能发挥抗血 小板的功效。 CYP2C19*2、*3、 *17及PON1酶活 性决定了氯吡格 雷的疗效。 其中， CYP2C19*17突变02CYP2C19*3(G >A) 细胞色素氧化酶 2C19*3型，代谢酶 60CYP2C19*17(C >T) 细胞色素氧化酶 2C19*17型，代谢 酶 152PON1(A>G) 对氧磷酶1，代谢 酶
后，氯吡格雷活性增强，敏感度高，出血风险高，需高度关注出血风险，尤其是蛛网膜下腔出血。 氯吡格雷简化版（只测两个位点）01CYP2C19*2(G >A) 细胞色素氧化酶 2C19*2型， 代谢酶 仅仅判断氯吡格 雷抵抗风险，只能 测出部分抵抗患 者，会有漏检，且 不能判断出血风 险。 02CYP2C19*3(G >A) 细胞色素氧化酶 2C19*3型， 代谢酶 华法林69VKORC1(1639 G>A) 维生素K环氧化 物还原酶复合物1 亚单位，靶点 华法林经CYP2C9 代谢后失活，基因 突变者导致该药 在体内蓄积，应减 量；VKORC1为
12CYP2C9*3(107 5A>C) 细胞色素氧化酶2C9*3型，代谢酶华法林作用靶点，基因突变者，对华法林敏感性增加，应减量。VKORC1 CYP2C9用于起始剂量和维持剂量的计算，起始剂量给药五天后，转入维持剂量微调。缩短调药时间，降低血栓和出血等不良反应发生。 阿司匹林106PEAR1（G>A）PEAR1 ：GG等位基因对阿司匹林抗血小板应答好；AA\AG基因型，用阿司匹林（或结合氯吡格雷），PCI患者，心梗和死亡率高。预测疗效，给出个
氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床.doc
检验通讯第60期 北京积水潭医院检验科主办2017年4月 氯吡格雷和华法林代谢相关基因多态性检测及临床应用 一、概述 氯吡格雷是心血管疾病中广泛用于抗血小板的药物。多项研究表明,CYP2C19*2效用缺失型突变在亚洲人种出现频率约为29%-35%,而CYP2C19*3出现频率约为2%-9%,均高于白种人和非洲人。FDA建议,临床医生在使用氯吡格雷前应检测患者的CYP2C19基因型,对已证实的氯吡格雷代谢不良者应考虑增加剂量,或使用其他抗血小板药物。 华法林是一种双香豆素衍生物,是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药物之一,用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及房颤导致的血栓形成。华法林治疗窗较窄,很小的剂量都可能导致不良反应的发生,且在不同个体达到相同作用效果,高低剂量者之间可相差10倍以上。CYP2C9基因多态性对华法林剂量影响较大。VKORC1是维生素K循环中的关键酶,华法林因抑制该酶而阻断维生素K以辅因子形式参与羧化酶的催化反应,抑制了凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的效用活性,从而产生抗凝作用。FDA指出：在使用华法林时,建议检测CYP2C9和VKORC1基因型。 二、检测方法 图1、焦磷酸测序检测原理 本实验室采用“PCR-焦磷酸测序法”进行该项目的检测。本法是由4种酶催化的同一反应体系中的酶级联化学发光反应。实验时,一条生物素标记的测序引物与单链模板DNA退火后,在DNA聚合酶、A TP硫酸化酶、荧光素酶和三磷酸腺苷双磷酸酶4种酶的协同作用下,将引物上每一个dNTP的聚合与一次荧光信号的释放偶联起来,通过检测荧光的释放和强度,达到实时测定DNA序列的目的。判读结果时,根据荧光信号峰图读取核苷酸序列。焦磷酸测序具有检测速度快、特异性好的特点,比对试验中,与“金标准”的Sanger测序符合率100%。 三、临床应用 1、CYP2C19*2和CYP2C19*3多态性检测 CYP2C19参与氯吡格雷、S-美芬妥英、奥美拉唑、伏立康唑、安定、去甲安定等药物的代谢。CYP2C19遗传变异可导致酶活性的个体差异,使人群出现超快代谢者（UM）、快代谢者（EM）、中间代谢者（IM）和慢代谢者（PM）4种表型（表1）。 表1.CYP2C19基因型与代谢类型 代谢类型基因型 测序检测结果 CYP2C19*2 (G681A) CYP2C19*3 (G636A) 超快代谢UM *17/*17 (*17位点暂不开展检测) 快代谢EM *1/*1 GG GG 中代谢IM *1/*2 *1/*3 GA GG GG GA 慢代谢PM *2/*2 *2/*3 *3/*3 AA GA GG GG GA AA 氯吡格雷是一种抗血小板药物,广泛用于急性冠脉综合征、缺血性脑血栓、闭塞性脉管炎和动脉硬化及血栓栓塞引起的并发症。心脏支架手术后的患者需长期服用氯吡格雷以防止支架内再梗。氯吡格雷主要经CYP2C19代谢活化后发挥抗血小板效应。CYP2C19 PM患者应用常规剂量的氯吡格雷后体内活性代谢物生产减少,对血小板的抑制作用下降。美国FDA和美国心脏病学会建议,对于CYP2C19慢代谢基因型患者需考虑改变治疗方案,具体意见为：CYP2C19*1/*1基因型个体应用氯吡格雷有效,可常规使用；CYP2C19*2或*3基因型个体对氯吡格雷疗效降低,建议更换成普拉格雷或替卡格雷；CYP2C19*2或*3突变型纯合子个体应用氯吡格雷效果差,建议换