骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路_赵晋
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572218）；上海市自然科学基金（13ZＲ1439100）；上海市卫生局局级课题面上项目科研基金（20124303）
作者单位： 1.006300唐山，华北理工大学附属医院血液科；2.200090上海，同济大学附属杨浦医院骨科通信作者：闫振宇，E-
mail ：hbyzy2011@163．com ；张立智，E-mail ：zhanglizhi001@sohu．com DOI ：10.3969/j．issn．1674-2591.2016.02.015
·综述·
骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路
赵晋1，闫振宇1，张立智
2
［摘要］骨性关节炎（osteoarthritis ，OA ）的发生和发展离不开软骨和软骨下骨共同病变的过程。信号
通路的异常在调控OA 软骨下骨和软骨的病变中起重要作用。Wnt 、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein ，BMP ）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activa-ted protein kinases ，MAPK ）信号通路对骨和软骨正常生长发育和代谢有着重要的调控作用，维持了关节的健康和平衡。研究显示，在OA 中，这些信号通路的改变不仅可使OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质的合成破坏，软骨下骨骨重塑，还可通过破坏组织细胞的代谢进一步改变骨和软骨的结构及应力承担能力。因此，本文围绕骨关节炎病变中Wnt 、TGF β/BMP 、MAPK 信号交流在OA 中软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。
［关键词］
骨关节炎；Wnt 信号通路；TGF β/BMP 信号通路；MAPK 信号通路
中图分类号：Ｒ681
文献标志码：A
Signal pathway between cartilage and subchondral bonein osteoarthritis
ZHAO Jin 1，YAN Zhen-yu 1，ZHANG Li-zhi 2
1.Department of Hematology ，North China University of Science and Technology Affiliated Hospital ，Tangshan 006300，China ；
2.Department of Orthopedic Surgery ，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University ，Shanghai 200090，China ［Abstract ］
The occurrence and development of osteoarthritis （OA ）can not be separated from the common patho-
logical changes of cartilage and subchondral bone．Abnormal signal pathway plays an important role in the regulation of bone and cartilage lesions in OA．Wnt 、TGF β（transforming growth factor β）/BMP （bone morphogenetic protein ）、MAPK （mitogen-activated protein kinases ）signaling pathway plays an important role in the normal growth and metabo-lism of bone and cartilage ，maintaining the health and balance of the joints．Studies have shown that in the lesions of os-teoarthritis ，these signals can not only make the cell phenotype and molecular function imbalance of OA subchondral bone and cartilage ，the synthesis of extracellular matrix distroyed ，subchondral bone remodeling ，but also destrog the metabo-lism of tissue cells and further change the structure and bear ability of stress of bone and cartilage．Therefore ，this review summarizes the role and mechanism of Wnt ，TGF /BMP ，MAPK signaling of OA on communication between cartilage and subchondral bone ，in order to provide new methods and ideas for the research and study of osteoarthritis and other bone diseases．
［Key words ］
osteoarthritis ；Wnt signaling pathway ；TGF /BMP signaling pathway ；MAPK signaling pathway
骨关节炎（osteoarthritis ，OA ）是一种以软骨和软骨下骨发生退行性改变为特征的关节疾
病［1］
。软骨下骨和软骨是关节内应力和生物学作
用的主要载体，由于软骨下骨和软骨间有共同的
·
391·CHIN J OSTEOPOＲOSIS ＆BONE MINEＲＲES Vol．9No．2June 20，2016
组织细胞起源，两者间可存在共同的信号调节途径。研究显示，Wnt、转化生长因子β（transfor-ming growth factorβ，TGFβ）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路参与调节了关节内软骨下骨和软骨生长发育和代谢，在维持关节的稳态中起重要作用。
然而，OA中Wnt、TGFβ/BMP、MAPK信号交流机制和功能发生了改变，它们不仅参与OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质合成的破坏，软骨下骨骨重塑，还参与组织细胞的代谢，改变骨和软骨的结构及应力承担能力，促进OA进展［2］。因此，本文对骨关节炎病变中Wnt、TGFβ/BMP、MAPK信号交流在调控OA软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。
Wnt信号通路
Wnt信号通路是以果蝇无翅基因Wingless （Wg）和小鼠同源基因INT-1（Wnt-1）命名的，其在早期胚胎发育、细胞增生和凋亡、器官形成以及肿瘤形成中都发挥重要作用［3］。Wnt信号通路分为“经典”和“非经典”信号通路两种，通过糖原合成酶激酶3β（giycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）抑制β-catenin磷酸化并使其降解的称为经典信号通路（如Wnt1、3、8），即Wnt/β-catenin信号通路，而不影响β-catenin水平的就称为非经典信号通路（如Wnt4、5、11）。
Wnt信号通路在软骨中的作用
Wnt信号通路对软骨、骨以及关节的形成起调节作用，在软骨生成、调节软骨细胞表型以及维持基质的完整性方面有重要作用，可以延长软骨细胞生命周期且抑制其分化为肥大细胞［4］。然而有研究表明对于成人Wnt/β-catenin通路的过表达会诱导分解代谢的因子如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinas，MMPs）、蛋白聚糖酶的表达，使软骨基质发生降解，导致软骨损伤，促进关节中央软骨退化以及关节边缘骨赘形成，这是OA发病的一个重要机制［5-6］。分泌性卷曲受体相关蛋白3（secreted Fizzled-related protein3，sFＲP3）是Wnt的拮抗剂并且FＲZB（frizzled mo-tif associated with bone development）基因（编码sFＲP3）的多态性与OA相关。最近研究表明FＲZB－/－小鼠比野生型对照组小鼠有更严重的软骨损伤，且软骨中MMPs表达增加［7］。此外，Wnt/β-catenin信号通路可通过诱导软骨细胞的成熟和凋亡来调节软骨内骨化的过程，这可能是其促进OA进展的又一重要机制［8］。总之，Wnt/β-catenin通路在不同的生长发育阶段，对软骨有双向调节作用。
Wnt信号通路在软骨下骨中的作用
Wnt通路可调节成骨细胞与破骨细胞的生成以及骨重塑等过程，对骨骼发育以及稳态的维持至关重要［9］。一些实验模型，通过减少Wnt拮抗剂（Frzb－/－）或受体脂蛋白受体相关蛋白5（lipoprotein receptor-related protein5，LＲP5，为Wnt通路的共同受体）使Wnt通路上调或下调，均可导致骨形成增加，软骨下骨硬化［10-11］。一些动物实验也表明，Wnt/β-catenin通路对骨密度和骨矿化程度的调节非常重要。此外，有研究表明，在胚胎后期和出生后的发育过程中，骨小梁形成速率非常依赖于肥大软骨细胞表达β-catenin的水平［12］。肥大软骨细胞表达的β-catenin可调节核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，ＲANKL）的表达来控制软骨下骨生长板的破骨细胞的活性。因此，在OA进程中，软骨细胞中Wnt通路活性的改变可影响软骨下骨生长板破骨细胞的活性，从而导致软骨下骨硬化或关节边缘骨赘形成。
Wnt信号通路拮抗剂及激动剂在OA中的改变
Wnt通路可通过各种拮抗剂和激动剂表达的不同程度的改变来调节OA的进展。硬化蛋白（sclerostin，SOST），sFＲP及Dickkopf蛋白（DKK1）等都是Wnt通路的负性调控因子。Wafa 等［13］对基因敲除SOST的小鼠与野生型小鼠的对照试验表明，通过抑制SOST的表达，有效增强了Wnt/β-catenin信号通路，从而增加了软骨
MMPs和蛋白聚糖酶的表达，促进OA进展。最近的一项研究中，对转基因高表达DKK1的小鼠及对照组普通小鼠手术诱导OA模型，发现通过抑制Wnt信号通路，转基因小鼠不仅软骨细胞MMPs产生减少，软骨下骨体积分数和骨赘的体积都减小，从而减轻了小鼠OA的严重程度［14］。此外，也有报道称在诱导软骨损伤的人软骨外植体以及人OA滑膜中，Wnt信号的激动剂如Wnt 诱导分泌蛋白1（Wnt inducible signaling pathway protein1，WISP1）和Wnt16都超表达［15］。
TGF-β/BMP信号通路
TGF-β超家族，包括TGF-β和BMPs等，可调节细胞增生、分化、凋亡以及迁徙等，在胚胎发育时期以及维持组织稳态和多种疾病的发病机制中都有重要作用［16-17］。
TGF-β在软骨及软骨下骨中的作用
TGF-β在OA软骨中的作用：TGF-β在维持关节和代谢的稳态以及结构的完整性方面发挥重要作用，可以调节细胞外基质的合成、软骨细胞的增生和终末分化以及组织的修复［17］。TGF-β在正常软骨虽然有较高水平的表达，但在OA软骨几乎不存在。TGF-β是软骨细胞外基质合成的一种有效诱导物，抑制TGF-β会致使蛋白多糖丢失和软骨退化，这也是OA进展的重要机制［18］。同时，TGF-β对OA软骨的修复也可发挥重要作用，一项研究通过对外科诱导颞下颌骨关节炎兔子模型注射TGF-β，发现实验组与单一溶剂注射的对照组相比关节有完整的纤维软骨覆盖，其蛋白多糖含量增多且有正常的微结构性能，这为OA的治疗提供新的思路［19］。
TGF-β在OA软骨下骨中的作用
TGF-β虽然在OA软骨中几乎不表达，但在软骨下骨中却表达增加，这可能是由异常的应力负荷引起。在破骨细胞重吸收的部位，骨重吸收过程中释放的TGF-β可以诱导MSCs从骨髓腔中迁移至骨重吸收处，分化补充成骨细胞，从而调节骨重建过程，然而在OA中，破骨细胞的骨吸收与TGF-β诱导的间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）分化未能在时间和空间上一致，导致软骨下骨异常骨重建，从而加重软骨退变促进OA进展［20-21］。骨赘的形成与TGF-β1密切相关，试验也表明通过抑制TGF-β1的活性可以抑制骨赘的形成［17］。此外，TGF-β1表达增高还和代表OA早期病变的骨髓损伤有关。
TGF-β对MSCs的诱导分化作用
TGF-β1可以诱导MSCs在软骨下骨的骨髓腔中聚集成簇状，形成骨髓骨样细胞，且伴有血管形成。有研究表明，在前交叉韧带切断术（ante-rior cruciate ligament transection，ACLT）大鼠OA 模型中，去除MSCs的TGFβⅡ型受体可以减缓OA进展［22］。因此，可以推测降低软骨下骨中TGF-β的表达可以减缓OA的进展，而矛盾的是软骨中又需要TGF-β的高表达来维持软骨的稳态，这有待进一步研究如何调控TGF-β的表达来抑制OA的进展，这可能为OA的治疗提供新的思路。
BMPs在OA软骨中的作用
BMPs是高度保守的蛋白，具有多种功能，可调节细胞外基质，在骨重塑过程中发挥重要作用。BMPs可调节骨诱导和软骨形成，已证明BMP2可以调节转录因子SOX9的表达和活性，从而促进骨软骨的分化［23］。同时，BMPs可通过调节蛋白多糖的合成在软骨保护和修复中发挥重要作用。Takahashi等［24］对酵母聚糖诱导的OA大鼠模型进行的研究发现BMP7不仅可以调节软骨的新陈代谢，促进基质合成，还可通过抑制炎性因子来抑制软骨退化。
此外，BMPs也参与了软骨细胞的终末分化过程。在软骨的形成过程中，为了使软骨细胞稳定地处在长骨的末端，软骨细胞的终末分化是被遏制的。然而，在OA中软骨细胞表型改变，通过分泌高水平的MMP13等因子使其类似于软骨细胞终末分化［25］。Jung等［26］通过对小鼠的试验表明可以通过激活BMP通路刺激软骨细胞增生及肥大分化。综上，BMPs不仅可在软骨形成的早期阶段诱导细胞分化，促进基质合成，也可通过促进MMP13等的表达参与终末分化过程致使软骨退化，促进OA进展，由此表明BMPs对软骨既有保护作用也有破坏作用。
·
591
·
CHIN J OSTEOPOＲOSIS＆BONE MINEＲＲES Vol．9No．2June20，2016
BMPs在软骨下骨中的作用
BMPs不仅是有效的成骨刺激因子，还能够在体内外调节成骨细胞和破骨细胞的活性［27］。Tasca等［28］研究表明Smad1/5和Smad4对破骨细胞的分化有重要作用，这说明BMPs参与了破骨细胞的分化，且研究也证明了BMP2可以促进成熟破骨细胞的重吸收。在一项对生长分化因子5（growth differentiation factor5，GDF5）单倍不足小鼠的研究中发现软骨下骨骨密度降低且骨胶原纤维排列紊乱，这表明BMP信号刺激物如GDF5的水平降低可能影响软骨下骨的特性［29］。综上，BMPs在骨重建中的重要作用不能忽视。
MAPK信号通路
MAPKs是一组在所有真核生物都存在的丝/苏氨酸激酶，将一系列的细胞外信号转至细胞核，从而调控细胞的增生、分化及凋亡等过程［30］。MAPKs家族包括：细胞外信号调节蛋白激酶（extracelluler signal-regulated kinase，EＲK）、c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38、EＲK3等8个成员。MAPKs在软骨和骨的生物学中都起到关键作用，尤其是p38、EＲK及JNK在OA的进展中发挥重要作用。
MAPK通路对正常软骨及软骨下骨的作用
在软骨形成过程中，可检测到软骨MAPKs被激活，尤其是p38和EＲK通路，可调节软骨的增生和分化过程［31］。已有报道证明MAPKs可以通过调控成骨细胞和破骨细胞的分化来调控骨量，EＲK通路可介导成骨细胞早期和晚期分化过程，通过磷酸化转录因子Ｒunx2以及活化转录因子4（activating transcription factor4，ATF4）发挥作用［32］。
MAPK通路在OA中对软骨的作用
MAPKs在OA中可调节软骨细胞凋亡。Kong 等［33］在应力负荷对软骨细胞凋亡的作用机制的研究中发现，过度的应力可激活p38、EＲK1/2及JNK通路，促进软骨细胞凋亡。此外，还有研究表明通过低频率的高机械应力作用于软骨细胞，可以通过激活p38通路，刺激炎性介质基因表达增加以及神经增长因子的释放，从而促进OA进展并加重疼痛症状［34］。
OA软骨细胞肥大分化开始特异性表达Ⅹ型胶原、碱性磷酸酶以及MMP13等标志物，不仅造成软骨合成代谢降低，同时也破坏软骨基质。而EＲK和p38的激活是导致关节软骨退变的关键上游信号，可调节软骨细胞肥大分化以及软骨基质降解，加重软骨退变，这可能也是促进OA进展的重要机制。一项研究表明1，25-二羟维生素D可以通过激活EＲK1/2通路增加肥大软骨细胞标志物的表达［35］。此外激活p38通路也会诱导软骨细胞发生肥大分化，当用SB203580抑制p38通路时，可以逆转软骨细胞的分化，从而修复软骨［36-37］。
MAPK通路在OA中对软骨与软骨下骨交流的作用
在OA中可以通过MAPK通路改变软骨和软骨下骨的交流，促进OA进展。Prasadam等［38］研究发现OA关节软骨和软骨下骨之间可以通过激活EＲK1/2通路来调节血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（A disintegrin and metallo-proteinase with thrombospondin motifs，ADAMTs）和MMPs的释放，降解软骨基质。此外，实验表明OA成骨细胞也可通过促进磷酸化激活软骨细胞的EＲK1/2通路，并通过抑制磷酸化激活软骨细胞的p38通路，来介导共培养的软骨细胞肥大分化；而OA软骨细胞可通过EＲK1/2通路增强成骨细胞标记物如Ｒunt2，碱性磷酸酶以及骨钙素的表达［39-40］。
此外，白介素-1（interleukin-1，IL-1）调节软骨的新陈代谢，减少软骨基质的合成并增加MMPs表达，也可通过激活p38、EＲK1/2以及JNK通路发挥作用［41］。这表明MAPKs可以和其他信号通路相互整合共同促进OA进展，有待进一步研究。综上，进一步研究通过适时适量地应用有效的MAPKs抑制剂调控OA的进展可能成为新的研究热点。
小结
综上所述，无论是关节软骨和软骨下骨正常稳态的维持，还是在OA进程中，Wnt、TGFβ/
BMP和MAPK信号通路都发挥了重要的作用。在OA的病理状态下，信号通路在软骨和软骨下骨之间的异常交流加速了OA的进展。这些信号通路是一个复杂又相互作用的系统，深入地研究各个通路在OA的效应条件及各个信号通路彼此相互作用的机制，才能采取更有效的方法来阻断这些信号通路的恶性循环并使其向有益的方向传导，这可能为阻断OA的进展，为其他关节病变的研究和治疗提供新的方法和思路。
参考文献
［1］Man GS，Mologhianu G．Osteoarthritis pathogenesis—a complex process that involves the entire joint［J］．J
Med Life，2014，7：37-41．
［2］Yuan XL，Meng HY，Wang YC，et al．Bone-cartilage in-terface crosstalk in osteoarthritis：potential pathways and
future therapeutic strategies［J］．Osteoarthr Cartilage，
2014，22：1077-1089．
［3］Chiurillo MA．Ｒole of the Wnt/beta-catenin pathway in gastric cancer：An in-depth literature review［J］．
World J Exp Med，2015，5：84-102．
［4］Zhang Y，Pizzute T，Pei M．A review of crosstalk be-tween MAPK and Wnt signals and its impact on cartilage
regeneration［J］．Cell TissueＲes，2014，358：
633-649．
［5］Ning B，Sun J，Yuan Y，et al．Early articular cartilage degeneration in a developmental dislocation of the hip
model results from activation of beta-catenin［J］．Int J
Clin Exp Pathol，2014，7：1369-1378．
［6］Ning B，Wang P，Pei X，et al．Dual function of beta-catenin in articular cartilage growth and degeneration at
different stages of postnatal cartilage development［J］．
Int Orthop，2012，36：655-664．
［7］Bougault C，Priam S，Houard X，et al．Protective role of frizzled-related protein B on matrix metalloproteinase in-
duction in mouse chondrocytes［J］．ArthritisＲes Ther，
2014，16：Ｒ137．
［8］Kawaguchi H．Ｒegulation of osteoarthritis development by Wnt-beta-catenin signaling through the endochondral
ossification process［J］．J Bone MinerＲes，2009，24：
8-11．
［9］BaronＲ，Kneissel M．WNT signaling in bone homeosta-sis and disease：from human mutations to treatments
［J］．Nat Med，2013，19：179-192．
［10］Lodewyckx L，Luyten FP，LoriesＲJ．Genetic deletion of low-density lipoprotein receptor-related protein5increa-
ses cartilage degradation in instability-induced osteoar-
thritis［J］．Ｒheumatology：Oxford，2012，51：1973-1978．［11］Zhu M，Tang D，Wu Q，et al．Activation of beta-catenin signaling in articular chondrocytes leads to osteoarthritis-
like phenotype in adult beta-catenin conditional activa-
tion mice［J］．J Bone MinerＲes，2009，24：12-21．［12］Golovchenko S，Hattori T，Hartmann C，et al．Deletion of beta catenin in hypertrophic growth plate chondrocytes
impairs trabecular bone formation［J］．Bone，2013，55：
102-112．
［13］Bouaziz W，Funck-Brentano T，Lin H，et al．Loss of sclerostin promotes osteoarthritis in mice via beta-cate-
nin-dependent and-independent Wnt pathways［J］．Ar-
thritisＲes Ther，2015，17：24．
［14］Funck-Brentano T，Bouaziz W，Marty C，et al．Dkk-1-mediated inhibition of Wnt signaling in bone ameliorates
osteoarthritis in mice［J］．ArthritisＲheumatol，2014，
66：3028-3039．
［15］Blom AB，Brockbank SM，Van Lent PL，et al．Involve-ment of the Wnt signaling pathway in experimental and
human osteoarthritis：prominent role of Wnt-induced sig-
naling protein1［J］．ArthritisＲheum，2009，60：
501-512．
［16］Ｒeyes De Mochel NS，Luong M，Chiang M，et al．BMP signaling is required for cell cleavage in preimplantation-
mouse embryos［J］．Dev Biol，2015，397：45-55．［17］Shen J，Li S，Chen D．TGF-beta signaling and the devel-opment of osteoarthritis［J］．BoneＲes，2014，2．［18］Van Der Kraan PM．Age-related alterations in TGF beta signaling as a causal factor of cartilage degeneration in
osteoarthritis［J］．Biomed Mater Eng，2014，24：75-80．［19］Ying B，Chen K，Hu J，et al．Effect of different doses of transforming growth factor-beta（1）on cartilage and sub-
chondral bone in osteoarthritic temporomandibular joints
［J］．Br J Oral Maxillofac Surg，2013，51：241-246．［20］Crane JL，Cao X．Bone marrow mesenchymal stem cells and TGF-beta signaling in bone remodeling［J］．J Clin
Invest，2014，124：466-472．
［21］Tang Y，Wu X，Lei W，et al．TGF-beta1-induced migra-tion of bone mesenchymal stem cells couples bone re-
sorption with formation［J］．Nat Med，2009，15：
·
791
·
CHIN J OSTEOPOＲOSIS＆BONE MINEＲＲES Vol．9No．2June20，2016
757-765．
［22］Zhen G，Wen C，Jia X，et al．Inhibition of TGF-beta sig-naling in mesenchymal stem cells of subchondral bone
attenuates osteoarthritis［J］．Nat Med，2013，19：
704-712．
［23］Zhao L，Li G，Zhou GQ．SOX9directly binds CＲEB as a novel synergism with the PKA pathway in BMP-2-in-
duced osteochondrogenic differentiation［J］．J Bone
MinerＲes，2009，24：826-836．
［24］Takahashi T，Muneta T，Tsuji K，et al．BMP-7inhibits cartilage degeneration through suppression of inflamma-
tion in rat zymosan-induced arthritis［J］．Cell Tissue
Ｒes，2011，344：321-332．
［25］Michigami T．Current understanding on the molecular basis of chondrogenesis［J］．Clin Pediatr Endocrinol，
2014，23：1-8．
［26］Jung YK，Kim GW，Park HＲ，et al．Ｒole of interleukin-10in endochondral bone formation in mice：anabolic
effect via the bone morphogenetic protein/Smad pathway
［J］．ArthritisＲheum，2013，65：3153-64．
［27］Xu L，Kong Q．Ｒesearch progress of key signaling path-ways in osteoblast differentiation and bone formation reg-
ulation［J］．Zhongguo Xiufu Chongjian Waile Zazhi，
2014，28：1484-1489．
［28］Tasca A，Stemig M，Broege A，et al．Smad1/5and smad4expression are important for osteoclast differentia-
tion［J］．J Cell Biochem，2015，116：1350-1360．［29］Daans M，Luyten FP，LoriesＲJ．GDF5deficiency in mice is associated with instability-driven joint damage，
gait and subchondral bone changes［J］．AnnＲheum
Dis，2011，70：208-213．
［30］Gao SC，Yin HB，Liu HX，et al．Ｒesearch progress on MAPK signal pathway in the pathogenesis of osteoarthri-
tis［J］．Zhongguo Gushang，2014，27：441-444．［31］Hutchison MＲ．BDNF alters EＲK/p38MAPK activity ratios to promote differentiation in growth plate chondro-
cytes［J］．Mol Endocrinol，2012，26：1406-1416．［32］Greenblatt MB，Shim JH，Glimcher LH．Mitogen-activa-ted protein kinase pathways in osteoblasts［J］．Annu
Ｒev Cell Dev Biol，2013，29：63-79．
［33］Kong D，Zheng T，Zhang M，et al．Static mechanical stress induces apoptosis in rat endplate chondrocytes
through MAPK and mitochondria-dependent caspase ac-
tivation signaling pathways［J］．PLoS One，2013，
8：e69403．
［34］Ｒosenzweig DH，Quinn TM，Haglund L．Low-frequency high-magnitude mechanical strain of articular chondro-
cytes activates p38MAPK and induces phenotypic chan-
ges associated with osteoarthritis and pain［J］．Int J
Mol Sci，2014，15：14427-14441．
［35］Orfanidou T，Malizos KN，Varitimidis S，et al．1，25-Di-hydroxyvitamin D（3）and extracellular inorganic phos-
phate activate mitogen-activated protein kinase pathway
through fibroblast growth factor23contributing to hyper-
trophy and mineralization in osteoarthritic chondrocytes
［J］．Exp Biol Med：Maywood，2012，237：241-253．［36］Chen S，Fu P，CongＲ，et al．Strategies to minimize hy-pertrophy in cartilage engineering and regeneration［J］．
Genes Dis，2015，2：76-95．
［37］Ｒosenzweig DH，Ou SJ，Quinn TM．P38mitogen-activa-ted protein kinase promotes dedifferentiation of primary
articular chondrocytes in monolayer culture［J］．J Cell
Mol Med，2013，17：508-517．
［38］Prasadam I，CrawfordＲ，Xiao Y．Aggravation of AD-AMTS and matrix metalloproteinase production and role
of EＲK1/2pathway in the interaction of osteoarthritic
subchondral bone osteoblasts and articular cartilage
chondrocytes—possible pathogenic role in osteoarthritis
［J］．JＲheumatol，2012，39：621-634．
［39］Prasadam I，Friis T，Shi W，et al．Osteoarthritic cartilage chondrocytes alter subchondral bone osteoblast differen-
tiation via MAPK signalling pathway involving EＲK1/2
［J］．Bone，2010，46：226-235．
［40］Prasadam I，Van Gennip S，Friis T，et al．EＲK-1/2and p38in the regulation of hypertrophic changes of normal
articular cartilage chondrocytes induced by osteoarthritic
subchondral osteoblasts［J］．ArthritisＲheum，2010，
62：1349-1360．
［41］Li H，Chen C，Chen S．Posttraumatic knee osteoarthritis following anterior cruciate ligament injury：Potential bio-
chemical mediators of degenerative alteration and specific
biochemical markers［J］．BiomedＲep，2015，3：
147-151．
（收稿日期：2015-08-26）
血管生成(Angiogenesis)信号通路图
本实验技术来源于SciMall科学在线 血管生成（Angiogenesis）信号通路图 血管生成是通过人体中存在的诸多互补和复杂的信号途径调节的.血管内皮生长因子(VEGF)-血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管生成素(Ang)-Tie2轴和Dll4-Notch这3个复杂的、相辅相成的信号传导通路可在调节血管生成中发挥重要作用. VEGF与内皮细胞上的两种受体KDR和Flt-1高亲和力结合后，直接刺激血管内皮细胞增殖，并诱导其迁移和形成官腔样结构；同时还可增加微血管通透性，引起血浆蛋白（主要是纤维蛋白原）外渗，并通过诱导间质产生而促进体内新生血管生成。VEGF在血管发生和形成过程中起着中枢性的调控作用，是关键的血管形成刺激因子。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。TNF-α是一类具有血管活性的细胞因子，可诱导异位子宫内膜炎性细胞因子MCP-1，IL-6和IL-8等的释放，促进异位内膜及基质细胞增殖及炎性细胞浸润，新生血管形成，组织粘连，从而形成异位病灶。 （来源：Scimall科学在线） 本信号转导涉及的信号分子主要包括： HIF1α，PHDs，HIF1β，PI3K，Akt，mTOR，S6K，4E-BP1，eIF4E1，elF4E1，Ras，MEK1，MEK2，Erk1，Erk2，MNK，CBP，P300，TCEB1，TCEB2，Rbx1，Cul2，VHL，MMP，Cox2，PAI-1，VEGF，PDGFR-β，VEGFR2，Tie2，FGFR，IGFR，TGFα-R，SLIT，ROBO，Src，FAK，p38，MAPK，Smad2，Smad3，PLCγ，NOS等。 点击图中信号分子，自动寻找相关试剂
软骨保护是关键 骨关节炎治疗莫走弯路
软骨保护是关键骨关节炎治疗莫走弯路 导语骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是中老年人群中常见的慢性关节疾病，主要累及脊柱及膝、髋、手等负重关节或活动多的关节，伴随着疾病的进展，患者常常表现为受累关节的疼痛和功能障碍，严重影响患者的生活。正确认识OA 病变的本质是开展规范、合理治疗的前提，在结合指南共识和临床经验指导的基础上，还需注意防止一些常见的误区。规范治疗从正确认识OA 做起骨关节炎的发生与衰老、肥胖、炎症、创伤、关节过度使用、代谢障碍及遗传等因素有关，以活动关节的软骨变性、软骨下骨重塑和为主要病理特点[1]。国际骨关节炎研究会（Osteoarthritis Research Society International, OARSI）对OA 的最新定义表明，OA 的发生起源于关节内损伤或微损伤导致的包括促炎反应在内的异常修复反应，这种异常由分子、细胞层面逐渐累积，最终导致关节的解剖和病理改变[2]。OA 的临床表现与受累关节的病理改变以及继发的关节和滑膜炎症密切相关，包括疼痛、关节僵硬、关节肿大、骨摩擦音（感）、关节无力及关节活动障碍[1]。OA 在不同关节的发病率有所不同，导致的临床症状也可能千差万别，为OA 的正确诊断增加了难度。在所有关节中，膝关节受累最为常见，除了疼痛和关节活动障碍外，严重病例还可能出现膝内翻或膝外
翻畸形[3]；脊柱受累同样比较常见，椎体和后突关节的增生和骨赘除了引起疼痛和活动僵硬以外，还可能压迫局部血管、神经，引起相应的放射痛和神经症状[1]。准确的诊断是OA 规范治疗的前提，影像学检查是OA 诊断主要的辅助手段，其放射学特征表现为软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成、关节间隙变窄等，伴有滑膜炎的OA 患者还可能出现实验室检查的异常表现，包括C-反应蛋白 （C-Reactive Protein, CRP）、红细胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR）的轻度升高，关节液中单个核白细胞轻度增多等[1]。根据临床表现和相应的影像学、实验室检查的结果，OA 的诊断可以成立，但须注意的是，患者的临床症状与影像学表现可能并不平行，临床需仔细评估以防漏诊、误诊，同时需要注意与类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎和银屑性关节炎等症状相似的关节疾病进行鉴别。OA 治疗需谨防走入几大误区OA 治疗的目的在于缓解疼痛、保护关节功能、延缓疾病进展、改善生活质量，治疗手段包括非药物治疗、药物治疗和外科手术。大多数已发布的OA 治疗指南均推荐将非药物干预手段与药物治疗联合作为OA 治疗的基本原则[1, 4]。非药物干预手段是OA 治疗的基石，通过患者健康教育、适当的关节肌肉锻炼和有氧运动、减轻体重以及使用关节保护装置等，可以对OA 的治疗起到积极作用，并为药物治疗打下基础
骨关节病及其治疗现状
首都医科大学附属北京友谊医院罗先正 写在课前的话 骨关节炎(OA)是一种常见于老年人的退行性疾病，临床以关节疼痛和活动受限为典型表现。有资料显示，在未来几十年里，随着人口数量增加和老龄化，预计骨关节炎有可能成为工业社会中引起身体残疾，增加医疗费用和降低生活质量的首要原因。通过本课程学习，您将能充分掌握骨关节炎的相关知识。 一、骨关节炎的历史 早在公元前300余年，希腊学者希波格拉首先认识到这个疾病，并将其命名为骨关节炎（OA）。由于骨关节炎多发生于老年人群，故又称老年关节炎或退行性关节炎。根据影像学改变又称增生性关节炎。 1956年关节的X线片用于OA诊断，1963年根据关节X线片将OA分为四级： 1级：关节间隙变窄；软骨水分减少；表层磨损变薄。 2级：边缘骨赘形成；即骨刺呈唇样或鸟嘴样突出。 3级：软骨下骨反应硬化；软骨不规则；软骨下骨质受力不匀而导致反应性骨硬化.X 线表现广泛性骨密度增高。 4级：软骨下囊性变；关节面下呈圆形或类圆形透明区；为OA后期改变。 二、骨关节炎的诊断 （一）骨关节炎的影像学诊断标准 Kellgren和Lawrecne的影像学诊断标准为： 1. 0级：正常； 2. Ⅰ级：关节间隙可疑陕窄；可能出现骨赘；
3. Ⅱ级：关节间隙轻度变窄；明显骨赘形成； 4. Ⅲ级：关节间隙明显陕窄；中等量骨赘形成；软骨下骨质轻度硬化； 5. Ⅳ级：关节间隙可能消失；多量骨赘形成；关节面下骨质硬化明显；关节肥大或变形。 （二）骨关节炎的分类 骨关节炎可分为哪两类？引起骨关节炎的可能原因有哪些？ 骨关节炎可分为原发性关节炎和继发性骨关节炎。原发性关节炎病因不明，与年龄增加、体重指数有关，女性多于男性。继发性骨关节炎具有较明确原因，根据病因不同，可分为以下7种类型： 1.关节外伤后形成的创伤性骨关节炎； 2.关节感染后形成的感染性骨关节炎； 3.先天发育不良所致的继发骨关节炎，如髋臼发育不良等； 4.骨坏死所致的关节炎，如原发性股骨头坏死所致髋关节炎； 5.代谢免疫疾病所致的关节炎，如牛皮癣性关节炎、痛风等； 6.神经系统疾病所致的关节炎，最常见的是夏科氏关节； 7.其他：如地方性疾病、大骨节病等。 （三）骨关节炎临床诊断标准 骨关节炎临床诊断标准包括：关节疼痛或压痛；晨僵≥30min ；年龄≥40岁；关节活动时有磨擦声；关节弹响或活动受限；浅表关节可出现不同程度肿胀；膝关节可出现浮髌阳性。 三、骨关节炎的危害性和流行病学
细胞信号转导
细胞信号转导 李婧 2015212351 一、名词解释 内分泌 接触依赖性通讯 受体 G蛋白 第二信使 二、单项选择题 1、下列不属于信号分子的是 A.K+ B.cAMP C. cGMP D.Ca2+ 2、下列那个不是信号转导系统的主要特性 A.特异性 B.放大效应 C.整合作用 D.传递作用 3、（）是细胞表面受体中最大的多样性家族 A.G蛋白偶联受体 B.RTK C.Notch D.细胞因子 4、G蛋白偶联受体中（）是分子开关蛋白 A.G α B.Gβ C.GΘ D.Gγ 5、G蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发（）的关闭 A.cAMP–PKA信号通路 B.Notch信号通路 C.JAK-STAT信号通路 D. cGMP门控阳离子通道 6、（）信号对细胞内糖原代谢起关键调控作用 -Ca2+ B.DAG-PKC C. cAMP–PKA D.RTK-Ras A.IP 3 7、（）的主要功能是引发贮存在内质网中的Ca2+转移到细胞质基质中，使 胞质中游离Ca2+浓度提高 B.PIP2 C.DAG D.PKC A. IP 3 8、（）主要功能是控制细胞生长、分化，而不是调控细胞中间代谢 A.RTK B. PKC C.PKB D.Wnt 9、Hedgehog信号通路控制 A.糖原代谢 B.细胞凋亡 C.细胞分化 D.氨基酸代谢 10、细胞通过配体依赖性的受体介导的（）减少细胞表面可利用受体数目。 A. 抑制性蛋白产生 B.内吞作用 C.敏感性下调 D.消化降解 三、多项选择题 1、细胞分泌化学信号可长距离或短距离发挥作用，其作用方式分为 A.内分泌 B.旁分泌 C.通过化学突出传递神经信号 D.外分泌 2、下列（）是糖脂 A.霍乱毒素受体 B.百日咳的毒素受体 C.甲状腺受体 D.胰岛素受体 3、下面关于受体酪氨酸激酶的说法正确的是 A.是一种生长因子类受体 B.受体蛋白只有一次跨膜 C.与配体结合后两个受体相互靠近，相互激活 D.具有SH2结构域
骨关节炎-中文综述
题目骨关节炎关节软骨研究进展 作者 摘要 归纳了。。。研究中的关键问题 指出了。。。及其。。。研究的主要进展 讨论了。。。的类型、影响因素、过程机理和描述方法 在此基础上，对。。。规律的研究前景进行了展望 关键词 前言 骨关节炎（OA）是受多因素影响的慢性进行性非炎症退行性的关节疾病，常会累及肌肉骨骼的疾病，以软骨、软骨下骨和滑膜的病理改变为主（1）。软骨细胞是关节软骨在OA病理生理中的关键细胞，也是软骨内骨化正常的骨骼发育、关节软骨的保护和关节运动功能的维持的关键因素。此外软骨细胞分泌细胞外基质，保护组织免受关节软骨的破坏。说明关节软骨与OA 的发生发展密切相关。目前对OA治疗主要是缓解疼痛，无明确有效的针对改善关节软骨病情和理想的消炎止痛药。因此，探讨关节软骨在OA中的病理机制将有巨大的临床价值。 正文 1.OA的病理生理 OA可由多种病因引起，尤其与高龄相关，继而导致骨和软骨的降解和修复的过程。然而，对于这些骨和软骨相互作用的变化是否有一个共同的通路，还需要研究者们不断探索。 1.1软骨细胞的调节 软骨细胞在OA中非常重要，与骨骼发育、关节软骨的保护与关节运动紧密相关。在原代人类软骨细胞，其中一个信号瀑布是由胶原II和其释放的细胞因子介导的，包括白介素（IL）-6，同时响应细胞因子产生基质金属蛋白酶（MMPs）。死亡的软骨细胞会减少软骨的细胞构成，剩余的软骨细胞被细胞因子和生长因子激活，促进分解和使细胞分化异常，如抑制IL-1导致细胞外基质（ECM）降解（18）。天然胶原主要包括MMP-1、MMP-8和MMO-13，其中MMP-13是软骨细胞终末分化的早期标志物。 1.2关节软骨的降解 刺激软骨细胞外基质的两个关键分子是II型胶原（如MMPs）和蛋白聚糖（如聚蛋白多糖酶，ADAMTS），由软骨细胞镶嵌在基质中，也被蛋白水解酶降解。它的降解导致关节软骨基质的丢失。蛋白聚糖被蛇毒去整合素和金属蛋白酶结构域调控，主要通过ADAMTS-4和ADAMTS-5实现。 MMPs和ADAMTS在软骨降解介导ECM丢失中可能是最重要的酶。此外，MMP-13和ADAMTS-5可通过促进分解信号使OA改变，同时也可以调节合成信号维持软骨内环境的稳定。 I型胶原是第一个被描述的人源化OA软骨中诱导的基质分子，可在OA中观察到其上调。 此外，DDR家族代表细胞表面酪氨酸激酶受体和一些纤维状胶原的交互，以两种形式存在，DDR1和DDR2。II型胶原更加特异性的与DDR2结合。DDR2是OA软骨降解中的中央调节分子，也与压力途径相关，通常包括IL-6，作为促炎细胞因子的原型，通过原代人类软骨细胞预处理再由II型胶原释放（28）。
Notch信号通路在血管生成中的作用研究进展
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2012.004.015基金项目:国家自然科学基金资助项目(81170036)作者单位:410011长沙, 中南大学湘雅二医院呼吸内科通信作者:陈平,E m a i l :p i n g c h e n 0731@s i n a .c o m N o t c h 信号通路在血管生成中的作用研究进展 纵单单 陈平 陈燕 ?摘要? 血管生成存在于机体生长发育的各个阶段三N o t c h 信号是细胞间相互作用的重要信使,大量的研究发现N o t c h 信号在细胞分化及血管生成方面发挥重要的调控作用三N o t c h 信号参与生理性血管生成可能与以下机制有关:调节尖细胞与茎细胞的分化,调节动静脉分化二内皮祖细胞二血管壁细胞二 血管内皮生长因子二一氧化氮以及与其他信号通路相互作用三此外,N o t c h 信号在肿瘤以及损伤后组织修复等病理性血管生成中亦发挥重要作用三明确N o t c h 信号的作用机制对疾病的治疗有重要意义三 ?关键词? N o t c h 信号通路; 血管生成;内皮祖细胞;血管内皮生长因子;肿瘤R e s e a r c ha d v a n c e o fN o t c h s i g n a l i n g i nm o d u l a t i o n o f a n g i o g e n e s i s Z O N GD a n -d a n ,C H E NP i n g ,C H E N Y a n .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h eS e c o n d X i a n g y a H o s p i t a l ,C e n t r a lS o u t h U n i v e r s i t y ,C h a n g s h a 410011,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :C H E NP i n g ,E m a i l :p i n g c h e n 0731@s i n a .c o m ?A b s t r a c t ? A n g i o g e n e s i s e x i s t s i n v a r i o u s s t a g e s o f t h e g r o w t h a n d d e v e l o p m e n t o f t h e b o d y .N o t c h s i g n a l i n g i s a c e l l -c e l l s i g n a l i n gp a t h w a y .R e c e n t s t u d i e sh a v e s h o w n t h a tN o t c hs i g n a l i n gp l a y s a r o l e i n s e v e r a lb i o l o g i c p r o c e s s e s ,s u c ha sc e l ld i f f e r e n t i a t i o na n da n g i o g e n e s i s .N o t c hs i g n a l i n g i n v o l v e di n p h y s i o l o g i c a la n g i o g e n e s i s m a y b er e l a t e d t o t h ef o l l o w i n g m e c h a n i s m s :r e g u l a t e st h et i p /s t a l lc e l l d i f f e r e n t i a t i o n ,a r t e r i a l - v e n o u s d i f f e r e n t i a t i o n ,e n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s ,m u r a l c e l l s ,v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r ,n i t r i c o x i d e a n d c o o p e r a t e sw i t ho t h e r s i g n a l i n gp a t h w a y s .I na d d i t i o n ,N o t c h s i g n a l i n gp l a y sa ni m p o r t a n t r o l e i n p a t h o l o g i c a l a n g i o g e n e s i s ,s u c ha st u m o ra n g i o g e n e s i sa n di m p a i r s r e p a r a t i v e a n g i o g e n e s i s a f t e r i s c h e m i a .T h e r e f o r e ,a c l e a rm e c h a n i s mo f t h eN o t c h s i g n a l i n gp a t h w a y c a n p r o v i d e a v a l u a b l e t h e r a p e u t i c s t r a t e g y f o r t h e d i s e a s e s .?K e y w o r d s ? N o t c h s i g n a l i n g p a t h w a y ;A n g i o g e n e s i s ;E n d o t h e l i a l p r o g e n i t o r c e l l s ;V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r ;T u m o r N o t c h 信号通路最初发现于果蝇, 是一条高度保守的信号传导途径,广泛存在于各种生物体内,在机体生长发育过程中起到关键作用,从多方面调控细胞增殖二分化及凋亡三近年来大量研究表明 N o t c h /D l l 4信号通路在血管生成中起到重要作用三本文就N o t c h 通路在生理性及病理性血管生成中的作用及其调控机制作一综述三 1 N o t c h 信号通路组成 N o t c h 信号通路是一条高度保守的信号转导途径,由胞外配体二跨膜受体二D N A 结合蛋白及靶基因四部分组成三哺乳动物体内含4种同源N o t c h 受体(N o t c h 1~4)及5种同源配体(D l l 1二D l l 3二D l l 4二 J a g 1二J a g 2)[1 ]三N o t c h 受体是Ⅰ型单跨膜蛋白,包括胞外部分二跨膜部分及胞内部分三N o t c h 蛋白的 胞外部分均含有36个串联排列的表皮生长因子 (e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r ,E G F )样重复系列以及3个富含半胱氨酸的L N R 样重复序列三部分E G F 样序列可与相邻细胞的配体结合,L N R 样重复序列 则调节受体胞内与胞外区域的相互作用[ 2-3] 三跨膜部分主要由C a 2+ 依赖的非共价键结合形成的异源二聚体构成三胞内部分由R AM 结构域(R B P 结合 区),核定位序列N L S ,7个锚蛋白重复序列A N K 结构域,富含脯氨酸二谷氨酸二丝氨酸及苏氨酸的P E S T 结构域,以及翻译启动区T A D 五部分组成三N o t c h 配体也是表达于细胞表面的Ⅰ型跨膜蛋白,配体胞外D S L 区域负责与N o t c h 受体及部分E G F 样重复序列结合[1,3 ]三N o t c h 信号由相邻两个细胞 的N o t c h 受体和配体相互作用而激活, 受体与配体结合导致受体构象发生改变,跨膜部分被连续切割, 四 992四国际呼吸杂志2012年2月第32卷第4期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2 012,V o l .32,N o .4
骨性关节炎总结
骨性关节炎总结 骨性关节炎是一种慢性关节疾病，主要病理变化是关节软骨的退行性变和继发性骨质增生。常说的老年性关节炎、增生性关节炎、肥大性关节炎、创伤性关节炎等都是指的这种病。骨性关节炎以关节疼痛为特征，有时关节肿胀，甚至关节功能障碍。骨性关节炎随年龄增长发病率增加，多数是50岁以上的病人。 骨性关节炎是一种常见病，发病率很高，是一种严重危害中老年人健康的慢性进行性骨关节病。随着医学的发展，对该病的研究不断深入，出现了很多新的治疗方法，比如透明质酸关节注射、中西医结合治疗、钻孔减压术等。这些新的治疗方法在缓解关节疼痛、提高疗效方面发挥了重要作用。实践证明，通过综合治疗及科学的关节保养，多数骨性关节炎患者的病痛能够得到有效的控制。 因此，骨性关节炎患者要积极接受正规治疗。另外，更重要的是要了解关节的病理、生理等医学知识，知道怎样科学地保养关节。这样，不仅能积极配合医生治疗，还能充分发挥主观能动性，改善关节功能，增强关节软骨的营养，延缓关节进一步退变。 骨性关节炎病理病因 骨性关节炎的病因
骨性关节炎分为继发性和原发性两种。原发性骨性关节炎最常见，又称特发性骨性关节炎，是一种慢性炎症性疾病，也有人提出骨性关节炎是滑膜关节对各种刺激(包括衰老)所进行的修复过程。继发性骨性关节炎也很常见，常继发于关节畸形、关节损伤、关节炎症或其它伤病，又称创伤性关节炎。尽管对原发性骨性关节炎的病因目前尚未完全明了，但已明确以下许多因素可以造成关节软骨破坏：1、个体因素：骨性关节炎男女均可受累，但以女性多见，尤其是闭经前后的妇女。从中年到老年，随着年龄的增长，关节多年积累性劳损，导致关节软骨发生退行性变。肥胖和粗壮体型的人中发病率较高，其原因为体重超重，关节负重增加，促成本病发生。 2、饮食因素：关节软骨没有血管，其营养依靠从关节液中吸取。营养不良可导致和加重本病的进展。 3、免疫学异常：关节软骨原是一个无血管的封闭的屏障，软骨组织大多处于机体自身免疫监视系统相隔离的状态，在原发性骨关节炎病人的滑膜中，可见少数单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，并见大量具有细胞因子分泌功能的滑膜细胞增生。骨关节炎可能是一种依赖 T细胞的局部炎症反应过程。有学者在骨性关节炎的髋关节软骨表层发现了IgG、IgM和IgC，这种病人中产生多发性关节炎的频率较高。
骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路_赵晋
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81572218）；上海市自然科学基金（13ZＲ1439100）；上海市卫生局局级课题面上项目科研基金（20124303） 作者单位： 1.006300唐山，华北理工大学附属医院血液科；2.200090上海，同济大学附属杨浦医院骨科通信作者：闫振宇，E- mail ：hbyzy2011@163．com ；张立智，E-mail ：zhanglizhi001@sohu．com DOI ：10.3969/j．issn．1674-2591.2016.02.015 ·综述· 骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路 赵晋1，闫振宇1，张立智 2 ［摘要］骨性关节炎（osteoarthritis ，OA ）的发生和发展离不开软骨和软骨下骨共同病变的过程。信号 通路的异常在调控OA 软骨下骨和软骨的病变中起重要作用。Wnt 、转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF β）/骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein ，BMP ）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activa-ted protein kinases ，MAPK ）信号通路对骨和软骨正常生长发育和代谢有着重要的调控作用，维持了关节的健康和平衡。研究显示，在OA 中，这些信号通路的改变不仅可使OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡，细胞外基质的合成破坏，软骨下骨骨重塑，还可通过破坏组织细胞的代谢进一步改变骨和软骨的结构及应力承担能力。因此，本文围绕骨关节炎病变中Wnt 、TGF β/BMP 、MAPK 信号交流在OA 中软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述，以期为OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。 ［关键词］ 骨关节炎；Wnt 信号通路；TGF β/BMP 信号通路；MAPK 信号通路 中图分类号：Ｒ681 文献标志码：A Signal pathway between cartilage and subchondral bonein osteoarthritis ZHAO Jin 1，YAN Zhen-yu 1，ZHANG Li-zhi 2 1.Department of Hematology ，North China University of Science and Technology Affiliated Hospital ，Tangshan 006300，China ； 2.Department of Orthopedic Surgery ，Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University ，Shanghai 200090，China ［Abstract ］ The occurrence and development of osteoarthritis （OA ）can not be separated from the common patho- logical changes of cartilage and subchondral bone．Abnormal signal pathway plays an important role in the regulation of bone and cartilage lesions in OA．Wnt 、TGF β（transforming growth factor β）/BMP （bone morphogenetic protein ）、MAPK （mitogen-activated protein kinases ）signaling pathway plays an important role in the normal growth and metabo-lism of bone and cartilage ，maintaining the health and balance of the joints．Studies have shown that in the lesions of os-teoarthritis ，these signals can not only make the cell phenotype and molecular function imbalance of OA subchondral bone and cartilage ，the synthesis of extracellular matrix distroyed ，subchondral bone remodeling ，but also destrog the metabo-lism of tissue cells and further change the structure and bear ability of stress of bone and cartilage．Therefore ，this review summarizes the role and mechanism of Wnt ，TGF /BMP ，MAPK signaling of OA on communication between cartilage and subchondral bone ，in order to provide new methods and ideas for the research and study of osteoarthritis and other bone diseases． ［Key words ］ osteoarthritis ；Wnt signaling pathway ；TGF /BMP signaling pathway ；MAPK signaling pathway 骨关节炎（osteoarthritis ，OA ）是一种以软骨和软骨下骨发生退行性改变为特征的关节疾 病［1］ 。软骨下骨和软骨是关节内应力和生物学作 用的主要载体，由于软骨下骨和软骨间有共同的 · 391·CHIN J OSTEOPOＲOSIS ＆BONE MINEＲＲES Vol．9No．2June 20，2016
VEGF相关信号通路在血管新生中的研究进展_向本旭
2015年12月第25卷第12期 中国比较医学杂志 CHINESE JOUＲNAL OF COMPAＲATIVE MEDICINE December ，2015Vol．25No．12 ［基金项目］1．“重大新药创制”科技重大专项，项目编号：2012ZX09102201－106；2．国家自然科学基金项目编号：81373994。［作者简介］向本旭（1990－），男，硕士研究生，研究方向：神经药理。E-mail ：xiangbenxu@126．com 。［通讯作者］王文（1968－），男，博士研究生导师，研究方向：神经药理，中药药理。E- mail ：lzwwang@163．com 檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵檵殝殝 殝 殝 。综述与专论 VEGF 相关信号通路在血管新生中的研究进展 向本旭1，刘婷婷1，孙芳玲1，艾厚喜1 ，王 文 1，2 （1．首都医科大学宣武医院，北京100053；2．北京市脑重大疾病研究院，北京100069） 【摘要】组织器官在生理或病理状态下，受到促血管生成因子的刺激，引发生血管新生。VEGF 、Notch 、Wnt /β-catenin 、Ang1（2）/tie2、PI3K-AKT 等多个信号通路参与到该过程，对血管新生的各个阶段产生影响。其中VEGF 联系众多信号通路，对血管新生整个过程进行调节，发挥了无可替代的作用。近年来国内外对VEGF 及相关信号通路调节血管新生机制的研究取得了一定的进展，对多种疾病发病机制的阐明及临床药物的研发提供了新的理论依据。我们总结了近年来相关研究成果， 希望为血管新生相关疾病的治疗提供新的可能性。【关键词】VEGF ；血管新生；研究进展【中图分类号】Ｒ-33 【文献标识码】A 【文章编号】1671-7856（2015）12-0081-06 doi ：10.3969．j．issn．1671－7856.2015.12.016 Advances in research on VEGF-related signaling pathways in angiogenesis XIANG Ben-xu 1，LIU Ting-ting 1，SUN Fang-ling 1，AI Hou-xi 1，WANG Wen 1， 2（1．Xuanwu Hospital of Capital Medical University ，Beijing 100053，China ； 2．Beijing Institute for Brain Disorders ，Peijing 100069，China ） 【Abstract 】Tissues and organs generate angiogenesis under the stimulation of angiogenic factors in physiological or pathological conditions．Multiple signal pathways including VEGF ，Notch ，Wnt /β-catenin ，Ang1（2）/tie2and PIK-Akt etc．have effects on various stages of angiogenesis．VEGF exerts irreplaceable effects on the whole process of angiogenesis through multiple signal pathways．Over the past few years ，new progress has been made in the researches of mechanisms regulating angiogenesis through VEGF-related signal pathways both at home and abroad．These findings provide us new theoretical basis for clarification of the pathogenesis of many diseases and clinical drug development．In this article we will summarize the recent research progress in this field ，hoping to provide new possibilities for the treatment of angiogenesis-related diseases． 【Key words 】VEGF ；Angiogenesis ；Ｒesearch progress 哺乳动物血管新生始于胚胎期血管网络的形成过程，在低氧或炎症的诱导下，VEGF 、bFGF 、PDGF 这类促血管生成因子大量产生，与血管内皮细胞胞膜上的相应受体相结合进而引发下游信号级联，促进血管新生。血管新生依赖血管外促血管生成因子的刺激，在细胞外基质蛋白酶的作用下首 先引起血管基底膜被溶解，进而促进血管内皮细胞向血管外游离形成新生血管，后经过重构和成熟，新生微血管逐步融入现存血管系统，形成稳定的血管。VEGF 介导的各信号级联分别参与上述血管新生各个过程，直接控制血管新生的发生发展，在一定程度上决定了血管新生的结果。
信号通路15—Angiogenesis
信号通路15—Angiogenesis 图▲血管生成信号通路图
血管生成（Angiogenesis）是指一个新的微血管发展成一个血流供应系统的生理过程。 这与Vasculogenesis（血管发生）不同，Angiogenesis是指由已有的血管（vessels）形成新血管，Vasculogenesis指在先前没有血管生成的情况下形成新血管。发育胚胎的初始血管通过Vasculogenesis形成，随后Angiogenesis负责发育和疾病中的大部分血管生长。 血管生成在人体生长或发育的过程中扮演重要的角色，如伤口愈合、女性经期、胎儿生长发育。另外，血管生成是肿瘤恶化过程中的重要步骤，血管生成是肿瘤从休眠期转变成恶性、生长迅速、可能侵袭其它组织的关键。而相较于癌症的研究，血管生成也在断肢接合、心肌梗塞、脑中风、老人退化性黄斑等病症上占有很重要的地位。 血管生成分为两类： 芽生性（Sprouting）血管生成：由内皮细胞形成全新的血管而不是分裂现有的血管。 套叠性（Intussusceptive）血管生成：又称为分裂（splitting）血管生成，毛细血管壁延伸到内腔中将单个血管分成两股而产生新的血管。
血管生成过程由体内化学信号控制。这些信号可以刺激受损血管的修复和新血管的形成。有些化学信号称为血管生成抑制剂，干扰血管形成。通常，这些化学信
当一个小的休眠肿瘤启动血管生成（称为“血管生成开关”）时，肿瘤会分泌一些诱导内皮细胞（endothelial cells ，ECs）向肿瘤块出芽和趋化的因子。在肿瘤块内部的低氧环境中，转录因子HIF-1α（Hypoxia-Inducible-Factor-1α）被稳定并激活促成血管生成过程的多个基因的表达。HIF-1α诱导的蛋白包括血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），其分别促进血管通透性和ECs的生长。其它分泌因子如PDGF，促血管生成素1（angiopoietin 1）和促血管生成素2（angiopoietin 2）促进趋化性，而ephrins通过维持细胞-细胞分离引导新形成的血管。其它HIF-1α诱导的基因产物包括基质金属蛋白酶（MMPs），分解细胞外基质以促进ECs迁移并释放相关生长因子。某些整联蛋白如αVβ3在血管生成的ECs表面被发现，促进ECs向临时细胞外基质（ECM）的出芽，迁移和存活。分泌到肿瘤周围微环境的因子激活肿瘤相关巨噬细胞（TAM），TAM随后产生血管生成因子如VEGF和MMP，从而进一步促进血管生成。周细胞（Pericytes）作为支撑细胞，包裹ECs的基底外侧表面并在正常生理条件下调节血管收缩和扩张。在肿瘤血管生成的过程中，芽生血管缺乏周细胞，随后由ECs 招募来提供结构支撑间接促进肿瘤存活。例如，由ECs分泌的PDGF充当位于周细胞膜上的PDGF受体的配体，导致周细胞产生并分泌通过内皮VEGF受体信号传导的VEGF。
骨性关节炎汇总
骨性关节炎汇总
————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期：
骨性关节炎总结 骨性关节炎是一种慢性关节疾病，主要病理变化是关节软骨的退行性变和继发性骨质增生。常说的老年性关节炎、增生性关节炎、肥大性关节炎、创伤性关节炎等都是指的这种病。骨性关节炎以关节疼痛为特征，有时关节肿胀，甚至关节功能障碍。骨性关节炎随年龄增长发病率增加，多数是50岁以上的病人。 骨性关节炎是一种常见病，发病率很高，是一种严重危害中老年人健康的慢性进行性骨关节病。随着医学的发展，对该病的研究不断深入，出现了很多新的治疗方法，比如透明质酸关节内注射、中西医结合治疗、钻孔减压术等。这些新的治疗方法在缓解关节疼痛、提高疗效方面发挥了重要作用。实践证明，通过综合治疗及科学的关节保养，多数骨性关节炎患者的病痛能够得到有效的控制。 因此，骨性关节炎患者要积极接受正规治疗。另外，更重要的是要了解关节的病理、生理等医学知识，知道怎样科学地保养关节。这样，不仅能积极配合医生治疗，还能充分发挥主观能动性，改善关节功能，增强关节软骨的营养，延缓关节进一步退变。 骨性关节炎病理病因 骨性关节炎的病因
骨性关节炎分为继发性和原发性两种。原发性骨性关节炎最常见，又称特发性骨性关节炎，是一种慢性炎症性疾病，也有人提出骨性关节炎是滑膜关节对各种刺激(包括衰老)所进行的修复过程。继发性骨性关节炎也很常见，常继发于关节畸形、关节损伤、关节炎症或其它伤病，又称创伤性关节炎。尽管对原发性骨性关节炎的病因目前尚未完全明了，但已明确以下许多因素可以造成关节软骨破坏： 1、个体因素：骨性关节炎男女均可受累，但以女性多见，尤其是闭经前后的妇女。从中年到老年，随着年龄的增长，关节多年积累性劳损，导致关节软骨发生退行性变。肥胖和粗壮体型的人中发病率较高，其原因为体重超重，关节负重增加，促成本病发生。 2、饮食因素：关节软骨内没有血管，其营养依靠从关节液中吸取。营养不良可导致和加重本病的进展。 3、免疫学异常：关节软骨原是一个无血管的封闭的屏障，软骨组织大多处于机体自身免疫监视系统相隔离的状态，在原发性骨关节炎病人的滑膜中，可见少数单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，并见大量具有细胞因子分泌功能的滑膜细胞增生。骨关节炎可能是一种依赖T细胞的局部炎症反应过程。有学者在骨性关节炎的髋关节软骨表层发现了IgG、IgM和IgC，这种病人中产生多发性关节炎的频率较高。 4、气候因素：常居潮湿、寒冷环境的人发病率高。这主要
膝关节原发性骨关节炎软骨和软骨下骨病理改变的定量研究
Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery, December 2011, V ol. 25, No.12·1434· 膝关节原发性骨关节炎软骨和软骨下骨 病理改变的定量研究 宋伟杨柳王富友 【摘 要】目的 观察膝关节原发性骨关节炎（osteoarthritis，OA）胫骨平台软骨和软骨下骨病理改变特点，对比内、外侧平台软骨和软骨下骨结构参数，探讨钙化层和软骨下骨在OA发病机制中的作用。方法取2009年10月－2011年5月行人工全膝关节置换术治疗的30例30膝原发性OA患者自愿捐赠的新鲜胫骨平台标本进行实验。其中男11例，女19例；年龄55～78岁，平均65.1岁。病程10～25年，平均16.6年；患膝内翻畸形1～23°，平均9.3°。大体观察胫骨平台后在内、外侧中央负重区取材，常规制备脱钙石蜡切片，行HE和番红O/固绿染色，观察关节软骨退变特点，参照Mankin评分标准评分并分期；观察钙化层及软骨下骨病理改变。应用Image Pro Plus 6.0图像分析软件测量软骨和软骨下骨结构参数，包括软骨全层（total articular cartilage，TAC）厚度、钙化层（articular calci? ed cartilage，ACC）厚度、ACC/TAC比值、软骨下骨板（subchondral bone plate，SCP）厚度以及骨小梁体积分数（trabecular bone volume，BV/T V）。结果大体观察内侧平台软骨退变较外侧严重，内侧平台软骨Mankin评分为（12.4 ± 1.1）分，显著高于外侧平台的（8.3 ± 1.6）分（t=12.173，P=0.000）。根据Mankin评分结果在60个标本中，14个为OA早期，可见软骨浅表层裂隙、潮线复制和软骨下骨增厚；19个为OA中期，可见软骨深层裂隙、多发软骨下骨吸收陷窝和明显增厚的软骨下骨；27个为OA晚期，可见软骨全层缺失、软骨内化骨和“象牙化”软骨下骨。软骨和软骨下骨结构参数测定示：内侧平台TAC厚度显著低于外侧平台，ACC/TAC比值、BV/TV及SCP厚度显著高于外侧平台，差异均有统计学意义（P < 0.05）。内、外侧平台ACC厚度比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论钙化层和软骨下骨可能在OA发生与进展中发挥了重要作用。 【关键词】原发性骨关节炎非钙化软骨钙化层软骨下骨图像分析 HISTOMORPHOMETRIC ANALYSIS OF ARTICULAR CARTILAGE AND SUBCHONDRAL BONE FROM PRIMARY OSTEOARTHRITIC KNEES/SONG Wei, YANG Liu, WANG Fuyou. Center for Joint Surgery, Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400038, P.R.China. Corresponding author: YANG Liu, E-mail: jointsurgery@https://www.wendangku.net/doc/cf15285593.html, 【Abstract】Objective To investigate the pathologic characteristics of the articular cartilage and subchondral bone from osteoarthritic knees, and to compare the structural parameters of articular cartilage and subchondral bone between the medial and lateral tibial plateau, so as to determine the role of calcified zone and subchondral bone in the pathogenesis of osteoarthritis (OA). Methods The tibial plateaus were taken from 30 patients undergoing total knee arthroplasty between October 2009 and May 2011. The subjects included 11 males and 19 females with an average age of 65.1 years (range, 55-78 years). The mean disease duration was 16.6 years (range, 10-25 years); the mean varus angle of the diseased knee was 9.3° (range, 1-23°). After gross observation, the cartilage-bone samples were taken out from the most weight-bearing regions in the internal areas of the medial and lateral plateaus. The decalci? ed paraf? n-embedded sections were prepared and stained with HE and Safranin O/fast green for cartilage assessment (Mankin score), staging, and bone histomorphometry; the pathologic features of the cartilage and subchondral bone were also observed. The thickness of total articular cartilage (TAC), articular calci? ed cartilage (ACC), subchondral bone plate (SCP), and the trabecular bone volume (BV/TV) were measured by Image Pro Plus 6.0 imaging system, then the ratio of ACC/TAC was calculated. Results Macroscopic results showed that articular cartilage degeneration was more severe in the medial plateau than in the lateral plateau; Mankin score of the medial plateau (12.4 ± 1.1) was signi? cantly higher than that of the lateral plateau (8.3 ± 1.6) (t=12.173, P=0.000). In the 60 samples, 14 samples were at stage I, characterisd by ? ssures within the super? cial zone, duplicated tidemark, and thickend subchondral bone; 19 samples were at stage II, characterisd by ? ssures extending into the deep zone, multiple subchondral bone resorption pits, and obviously thickend subchondral bone; and 27 samples were at stage III, characterisd by full-thickness cartilage defects, endochondral ossification, and eburnated subchondral bone. The bone histomorphometric study showed that TAC thickness of the medial plateau was signi? cantly lower than that of the lateral plateau (P < 0.05); the ratios of ACC/TAC, BV/TV, and SCP thickness 基金项目：国家自然科学基金面上项目（30870639）；国家自然科学基金重点项目（31130021） 作者单位：第三军医大学西南医院关节外科中心（重庆，400038） 通讯作者：杨柳，教授，博士生导师，研究方向：组织工程和关节外科，E-mail: jointsurgery@https://www.wendangku.net/doc/cf15285593.html, 网络出版时间：2011-11-12 21:15:14；网络出版地址：https://www.wendangku.net/doc/cf15285593.html,/kcms/detail/51.1372.R.20111112.2115.201112.41_010.html