IBD的生物治疗
译文：炎症性肠病的生物治疗
原载：Gastroenterology 2002;122(6):1592-1608
慢性炎症生物学的深入了解促进了针对炎症不同靶向生物治疗的发展，许多慢性肠道炎症、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎(UC)的生物疗法已被评价。证明对CD有效的生物制剂包括TNF（infliximab、CDP571）、白细胞黏附分子α4整合素（natalizumab）的单抗，其他一些生物制剂尚未充分证明，包括p55TNF结合蛋白（奥那西普）、干扰素(IFN)-α、IFN-β-1α、抗IFN-γ抗体、抗IL12抗体、p65反义寡核苷酸、粒细胞集落刺激因子和粒-巨噬细胞集落刺激因子、抗IL2受体抗体、上皮生长因子、角化细胞生长因子2（repifermin）、人生长激素、抗CD4抗体和抗α4β7抗体。证明无效的有：IL10、IL11、反义细胞间黏附分子1和TNF受体纯化蛋白etanercept。Infliximab、CDP571和natalizumab的成功应用，使生物治疗在未来IBD治疗上占有重要地位。
对人类和动物免疫系统的认识已经发展到不同免疫通路和T细胞活化机制，包括抗原递呈和共刺激T 细胞活化、CD4＋T辅助细胞分化为Th1、Th2、Th3和Tr1亚群、淋巴细胞移动、TNF和NF-κB介导的炎症。对IBD免疫学基础研究也从描述性观察资料发展到目前从IBD动物模型和患者获取数据，提示CD和UC有截然不同的炎症通路，如CD固有层淋巴细胞表达的细胞因子类型与Th1型免疫反应一致，特征是干扰素-γ（IFN-γ）、IL-2、IL-12和IL-18表达增加，伴随促炎症因子TNF和IL-1β，随之NF-κB表达增加，同时有Th2介导的抗炎症因子IL-10、TGF-β的代偿性增加；UC细胞因子表达类型不同，可能是Th2免疫反应，以IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13表达增加为特征，伴Th1反应相对减弱。这些细胞因子和T细胞类型，以及其生成通路和功能所必须的因子全都代表基于发病机制的、合理生物治疗的潜在靶标。一些生物技术制剂在试验中证明治疗CD有效，更多的制剂正在被评价。本文回顾已经和正在被评价的生物制剂对IBD的治疗作用。
生物治疗的定义和运载工具
生物治疗包括：⑴天然的生物制品和分离物，如血制品、含活的、减毒、灭活微生物的疫苗；⑵重组肽类或蛋白，如生长激素、促红细胞生成素；⑶抗体治疗；⑷核酸治疗和⑸细胞基因疗法。目前，用于IBD 临床或实验的生物治疗主要以蛋白制品为主，多经静脉或皮下使用，包括调节免疫活性的重组人类蛋白、单抗和融合蛋白；反义寡核苷酸也已应用。随着特殊免疫通路的充分认识和动物模型及基因分析发现的粘膜炎症的靶点，各种小分子物质对特殊靶标的活性成分也被发现。小分子筛查有助于进一步了解靶蛋白的生物学结构（蛋白质氨基酸序列、蛋白质三维结构及序列与结构对于蛋白活性的重要性）。
TNF抑制物
各种不同抑制TNF的疗法被用于IBD，包括单抗infliximab、CDP571、p75和p55可溶性TNF受体融合蛋白-依那西普及奥那西普、MAP激酶抑制剂CNI-1493、沙利度胺，都针对TNF产生和分泌通路的不同靶点。
Infliximab
Infliximab是基因工程构建的鼠-人嵌合IgG1单抗，有75％人源和25％鼠源蛋白，鼠源部分是可变的、抗原识别区域，作用机制可能是中和可溶性及跨膜TNF，同时通过补体固定、抗体依赖细胞毒和产生IgG1Fc片断诱导T细胞凋亡，使TNF生成细胞溶解。
Inflliximab最早在单个CD患者的成功经验导致10个CD患者使用10mg/kg、20mg/kg的开放试验，随之进行了剂量研究。基于先期结果，Targen等试验纳入108例活动性CD，剂量分别在5、10或20mg/kg，4周后，5mg/kg、10或20mg/kg组以及安慰剂组分别有48％、25%和4％的完全临床缓解。无反应者给予开放治疗。所有盲法研究和开放交叉研究的患者在12周时再次随机分组进入第二阶段研究，36周中每8周被给予10mg/kg 或者安慰剂，随访48周。在再次治疗研究中，53％维持缓解，而安慰剂组仅20％。44～
48周期间最后给药后8～12周治疗组又多数复发，说明该药有效期约为8周。最近报道了更大规模研究的初步结果，573个活动性CD接受了5mg/kg 的治疗，有效者又被随机分为3组：I组在2和6周给予附加诱导剂量的安慰剂治疗，然后从14周开始每8周给予安慰剂维持治疗；II组在26周给予附加诱导剂量的Inflliximab 5mg/kg治疗，然后从14周开始每8周给予 5mg/kg维持治疗;III组附加诱导剂量同II组，维持治疗为10mg/kg。治疗终点为2周反应率和30周缓解率。573例中有59％在2周时有效; 第30周22%安慰剂组、39%II组和46％III组临床缓解，因此绝对获益率分别为12％、23％和27％，说明每8周给药再治疗维持有效，还说明3次诱导方案比单次更有效。另外,瘘管闭合效果研究，94例肛周引流或腹部瘘管患者随机予5、10mg/kg，或安慰剂治疗，第0、2和6周给药，瘘管完全愈合持续至少4周的比例分别为55％，38％，13％。以上结果还提示Inflliximab有其它的适应症，诸如CD类固醇减量，治疗累及直肠肛门袋的CD，以及难治性UC，但还需要进一步研究。
在临床试验中发现有13％用Inflliximab的CD患者形成人抗嵌合体抗体HACA。不同分析方法的其它研究报道HACA累计发生频率为36％－68％。可能和该药失效有关。产生HACA抗体的患者发生输液反应的机率更高，合用硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或氨甲喋呤或皮质类固醇似乎能降低HACA抗体形成的频率。输液反应指Inflliximab输液过程或其后2小时以内发生的副反应，常见有荨麻疹、呼吸困难和/或低血压，总发生率为17％，安慰剂组为7％。另外，25％患者有迟发性高敏反应，多在停药后2－4年发生。临床Inflliximab治疗的CD患者中有自身抗体形成，包括抗核抗体，抗双链DNA抗体。另一个研究报道发展为ANA阳性的累计发生率为50％，为药物性狼疮表现罕见，但至今有3例CD发生非何杰金淋巴瘤，4例发生类风湿关节炎。用Inflliximab治疗的患者需长期随访直至确定有无淋巴瘤和其它恶性疾病的风险。Inflliximab组感染发生率更高,与安慰剂相比分别为32％、22％，包括败血症、结核、组织胞浆菌病、李斯忒菌病和曲菌病。建议治疗前先行结核菌素试验，阳性者行胸片检查，若有结核感染证据必须先行抗结核治疗。已有关于Inflliximab治疗对妇女妊娠影响的初步资料，但尚不足以得出结论。
CDP571
CDP571是基因工程IgG4人化单抗，将小鼠抗人TNFα单抗的互补决定区转移至人IgG4抗体结构上构建而成。含约95％人源和5％鼠源蛋白，理论上比Inflliximab免疫原性更弱。推测其作用机制是通过IgG4 Fc片断中和可溶性及跨膜性TNF。已有三项CDP571治疗CD研究，第一项研究纳入31例活动性CD，显示CDP571第2周的平均CDAI值下降较安慰剂组更高；第二项研究纳入了167例活动性CD，分别予以10mg/kg 剂量、20mg/kg剂量、安慰剂，治疗2周，有效率分别为54％，37％，27％。10mg/kg组和安慰剂组的差异有统计学意义。而后，每8周（2次剂量）或每12周（1次剂量）予以10mg/kg或安慰剂再治疗，随访24周发现接受再治疗者有更高的临床缓解率，但与安慰剂组差异无统计学意义。在该研究中，肛周瘘管引流患者瘘管愈合率更高（50％）。第三项研究纳入71例激素依赖CD，在激素基础上予以CDP571 20mg/kg 治疗，8周时改为10mg/kg，8周后重复给药，随访16周，44％治疗组成功停用激素并维持临床缓解，安慰剂组仅22％。用卡普兰-迈耶生存曲线估计CDP571治疗组复发时间延长，瘘管愈合率亦更高。安慰剂对照的大样本Ⅲ期研究正在进行中。有研究提示其可能对活动性UC也有效。
接受CDP571治疗的患者中抗特异性抗体发生率5.3％。输液反应的发生率为12.7％，而安慰剂组为7.7%。抗双链DNA抗体阳性率为5.3%，对照组为0％。至今尚无迟发性高敏反应、药物性狼疮或非何杰金淋巴瘤发生。
依那西普（Etanercept）
细胞表面有p55和p75 2种完全不同的TNF受体，可溶性、片断的膜TNF受体存在于体液中，可能在某些慢性炎症疾病中调节TNF活性。依那西普是基因融合蛋白，含两条完全相同的与人IgG1Fc片段融合的重组人p75单体,是完全人源蛋白，比Inflliximab免疫原性弱，作用机制可能为中和可溶性TNF。
小样本前期研究纳入10例活动性CD，皮下给药，每周两次，共12周， 6例在2周时有效。随后的试验结果均不支持依那西普有效。
奥那西普（Onercept）
如前所述，奥那西普是基因工程重组人TNF受体 p55单体，是完全的人源蛋白，理论上较Inflliximab 免疫原性弱。其作用机制尚不清楚，可能是中和可溶性TNF。
小样本的随机剂量研究使用奥那西普11.7mg或CDP571 50mg治疗活动性CD，每周3次给药，共2周，11.7mg组18％、CDP571 50mg组67％临床缓解。正在进行大样本的安慰剂对照Ⅱ期研究。
CNI-1493
CNI-1493 是小分子丙脒腙化合物，能抑制有丝分裂原活化蛋白激酶（MAP-kinase）通路，通过抑制p38和c-Jun N末端激酶MAP激酶信号通路阻断TNF基因的表达。虽是小分子，不属于生物治疗，将其纳入本回顾中讨论是因为其作用靶点针对TNF产生通路的特定步骤，而且是生物治疗抑制TNF的小分子替代物。
Hommes等报道的小样本随机剂量研究，10例活动性CD每天静脉予以8mg/m2或25 mg/m2，共12天。2周后，9例可评估患者中有8例有效，4例缓解。
沙立度胺（反应停）
沙立度胺是小分子化合物，通过增加巨噬细胞TNF mRNA降解抑制TNF生物合成，还抑制TH1极化细胞因子IL-12。虽是小分子物质，不属于生物治疗，纳入本回顾中讨论是因为作用的生物靶点针对TNF产生通路的特定步骤，而且也是生物治疗抑制TNF的小分子替代物。
两个无对照的前期研究采用沙立度胺治疗活动性和伴有瘘管形成的CD。反应率67％、缓解率0％－33％以及80％瘘管闭合，50％活动性CD临床有效。
淋巴细胞移动抑制剂
有多种抑制IBD淋巴细胞移动的手段，包括α4整合素单抗（natalizumab）、α4β7整合素单抗（LDP-02），反义细胞间粘附分子-1（ICAM-1）。α4整合素几乎在所有淋巴细胞中度或高度表达，通常与一个β1或β7亚基并存，分别与内皮血管细胞粘附分子 1 和粘膜地址素细胞粘附分子（Mad-CAM-1）相互作用。α4β7整合素和Mad-CAM-1之间的相互作用对介导白细胞归巢至肠粘膜甚为重要。
Natalizumab
Natalizumab是重组IgG4人化单抗，将鼠抗人α4整合素单抗的互补结合决定区转移至人IgG4抗体上而成。界猴的药物实验表明α4整合素单抗可有效治疗自发性结肠炎。
两个Natalizumab治疗CD的对照研究中，一个纳入30例活动性CD，发现Natalizumab 3mg/kg治疗两周CDAI值下降较安慰剂组更多，临床缓解率为39％，安慰剂组仅8％。Ghosh等报道的大样本量的研究，纳入244例患者，每组分别为单次3mg/kg；2次3mg/kg与6mg/kg，间隔4周或予以安慰剂。6周后，各组缓解率分别为：29％，46％，31％，27％。2次3mg/kg治疗组和安慰剂组比较有统计学意义。大样本Ⅲ期诱导和维持缓解试验正在进行中。无对照的前期研究提示Natalizumab对活动性UC也可能有效。
LDP-02
LDP-02是重组人IgG1单抗，通过将鼠抗人α4β7整合素单抗的互补结合决定区转移至人IgG1抗体结构上而成。界猴药物试验表明α4整合素单抗封闭疗法对自发性结肠炎有效。一项研究纳入29例UC，在0.15 mg/kg剂量皮下给药的5例患者中， 1例内镜下好转，而静脉给药5例患者均无好转， 0.5mg/kg 剂量静脉给药5例患者中3例好转， 2mg/kg剂量静脉给药5例患者中1例好转，安慰剂8例患者中有2例好转。大样本剂量探索试验正在进行。
ISIS 2302（Antisense to ICAM-1）
Isis 2302 是具有20个碱基的磷硫酰寡脱氧核苷酸，与人ICAM-1mRNA 3’端非翻译区结合形成寡脱氧核苷酸-RNA异源二聚体，是广泛存在的Rnase-H核酸酶作用底物，引起特异信使分子裂解，从而减少ICAM-1的表达。一个Ⅱa期安慰剂对照的剂量研究报道，对于使用激素、病情仍处于中至重度的活动CD，
有短期疗效，该研究采用安慰剂和3种剂量的Isis 2302静脉给药，时间13天，观察26天。治疗组15例患者中7例病情好转，安慰剂组5例中有1例。随后的2项研究，一项纳入75例活动性CD，另一项纳入299例活动性CD均未证明该药有效。后一研究中，9例肥胖女性患者亚组具有高Isis 2302血药浓度和缓解率。
TH1极化抑制剂
已应用或可用于的抑制TH1极化治疗IBD的方法有：IL-12单抗，干扰素（IFN）-γ、IL-18和IL-2受体（daclizumab和basiliximab）；还有人IL-10。
抗-IL-12
IL-12是促进Th1反应和调节辅助T细胞的关键因子，与含有β1、β2链的异源二聚体受体相互作用，β1链与细胞结合对IL-12发挥作用，而β2链传递IL-12信号，后者部分由STAT4转录因子磷酸化组成，STAT4转录因子磷酸化后转位至胞核并对INF-γ基因转录起关键作用。INF-γ与表达CD40配体的活化T 细胞相互作用后，抗原呈递细胞分泌IL-12，IL-12再与受体结合作用于活化的幼稚T细胞，引导其分化为产生INF-γ的Th1细胞，并作用于活化的记忆T细胞，启动产生INF-γ的功能。动物结肠炎模型研究发现IL-12抗体能预防或治疗肠道炎症。一项Ⅱ期剂量探索试验正在进行研究应用人抗IL-12抗体治疗活动性CD。
IFNγ和抗-IFNγ
如前所述，INF-γ生成增加是Th1免疫反应极化过程的一部分。理论上，CD使用INF-γ会引起疾病恶化。然而，小样本研究发现，每天静脉或皮下注射小剂量INF-γ，不会使疾病恶化。另外，INF-γ单抗理论上可有效治疗CD。动物模型研究发现，抗IFN-γ抗体不如抗IL-12抗体治疗TNBS结肠炎有效。II期抗IFN-γ抗体治疗CD的研究正在进行。
IL-10
Th2细胞因子IL-10可抑制Th1细胞生成IL-12和IFN-γ并减少巨噬细胞生成IL-12。IL-10缺陷鼠可产生慢性肠炎，用IL-10可完全阻止IBD的发生，同样可一定程度的改善却不能治愈。II a期剂量-疗效研究报道重组IL-10（rHuIL-10）在46例顽固性CD经静脉使用7天后，与安慰剂对照组比较是有效的。遗憾的是，这个令人鼓舞的结果并没有在CD的三项大型研究中得到证实。rHuIL-10治疗94例轻到中度的活动性UC研究并未显示任何的疗效，因此，全身用药指征的研究已停止。最近提示口服含有IL-10的基因工程改造的乳酸杆菌能使结肠粘膜IL-10浓度增高，有强化效果。
抗IL-18
最近发现IL-18主要存在于活化的巨噬细胞和上皮细胞，与IL-12强化IFN-γ诱导Th1产生有共同的生物学活性。IL-12和IL-18可能有协同作用。动物模型研究发现，抗IL-18抗体可有效减轻鼠DSS结肠炎的严重度。人类IL-18的单抗已经问世，其疗效有待验证。
抗IL-2受体抗体（Daclizumab 和 Basiliximab）
IL-2由IL-12、IFN-γ和IL-18诱导的幼稚T辅助细胞分化为Th1细胞后生成。人抗IL-2受体抗体—Daclizumab，可以阻断其与受体的结合。一项难治性UC治疗的研究发现5例中4例有效。尚无嵌合IL-2受体单抗Basiliximab在IBD中报道。Daclizumab 和 Basiliximab治疗IBD的对照试验是有意义的。
NF-κB抑制剂
NF-κB控制着许多在肠道免疫功能上有重要功能的转录因子，包括不同促炎症因子的转录分子（IL-1β、IL-2、IL-12和TNF-α）、细胞表面受体、转录因子和黏附分子。NF-κB家族包括NF-κB1、NF-κB2,p65、c-Rel和与Rel有同源区的RelB。柳氮磺胺吡淀和美莎拉嗪是非选择性NF-κB抑制物。选
择性NF-κB抑制物是IBD治疗充满吸引力的目标。局部使用NF-κB亚单位p65的磷硫酰反义寡核苷酸治疗TNBS结肠炎和IL-10缺陷鼠结肠炎证实有效。有必要研究选择性NF-κB抑制剂在IBD的应用。
T细胞活化抑制剂
T细胞活化是一个复杂的过程，要求由II类MHC将抗原递呈给T细胞受体。然而，孤立的抗原递呈导致无能（耐受）或凋亡，共刺激分子的其他信号对T细胞激活也是必须的。T细胞识别抗原导致共刺激分子CD40配体在T细胞表面的表达。CD40L接着结合抗原递呈细胞的其他共刺激分子CD40，刺激共刺激分子B7的表达并分泌激活T细胞的细胞因子。B7接着结合T细胞表面的共刺激分子CD28。即使没有共刺激，在抗原识别时T细胞也可以表达CD40L，但CD40L持续表达则要求有B7-CD28和抗原的共刺激。B7和CD28通路相互促进，业已发现的共刺激分子包括ICOS、B7RP、B7-1、B7-2和B7H可能是抑制T细胞激活相关靶点。目前，很少有针对T细胞受体、II类MHC或不同共刺激分子靶向治疗的实验资料。但正在进行CD40L 单抗治疗CD患者的II期临床实验。
抗CD4抗体
在调节细胞免疫时，CD4 T细胞、T辅助细胞通过分泌多种细胞因子来发挥重要的核心作用，调节大量效应功能，包括免疫球蛋白分泌、补体激活、中性粒细胞趋化和巨噬细胞激活。IBD患者肠道固有层和上皮细胞内的抑制性T细胞和辅助T细胞存在正常比例，而激活后增加。一篇完全缓解的CD患者感染HIV 报道说明CD4细胞在IBD中的重要性。
cM-T412
cM-T412是基因工程IgG1鼠-人嵌合单克隆CD4抗体，有75％人和25％鼠蛋白。小规模I期研究发现，8例CD和4例UC患者以cM-T412经静脉20mg/d治疗7天，随后再予40mg/d共4天。CD患者中7例、UC 中3例有内镜和组织学缓解。此后研究获得类似结果，且无机会感染发生。由于涉及到CD4的淋巴毒性，未再进一步研究。
MAX.16H5
MAX.16H5是CD4的单抗，在I期研究中，治疗3例CD和7例UC，共7天，4周后，2例CD和2例UC 再次治疗，所有CD和UC有效，5例有持续反应，特别是接受了再治疗的病例。循环CD4细胞明显减少但效果持续时间较短。
BF-5
BF-5是鼠单抗，获自IgG1同型和CD4特异性激活T细胞免疫鼠。在I期药物剂量研究中，12例CD 患者用BF-5治疗，8例用0.5mg/kg－1.d－1静脉使用7天，4例0.5mg/ kg－1.d－1静脉使用1天接着1.0mg/ kg －1.d－1静脉使用6天，有4例改善，但无CD4细胞计数的明显下降。
生长因子
许多生长因子在IBD发病中起重要作用，包括转化生长因子β、上皮生长因子（EGF）和角化细胞生长因子-1(KGF-1)。
上皮生长因子（EGF）
EGF刺激胃肠道上皮细胞增生，在IBD发病中的作用尚不清楚。灌肠治疗23例左半UC试验证明治疗组82％缓解，安慰剂组只有8％。停止治疗后可维持疗效至少2周。
KGF
纤维母细胞因子7即KGF-1在胃肠道广泛表达，是肠上皮细胞有力的刺激因子。IBD患者的KGF-1在胃肠道的数量和分布改变。重组人KGF-1治疗DSS和CD45RBHi结肠炎的动物实验证明有效。KGF-1变异体，
KGF-2(repifermin) 也可有效治疗DSS结肠炎鼠模型和消炎痛致小肠损伤的大鼠模型研究。II期研究已经完成，结果尚不清楚。
其他生物治疗
IFN-α
自然情况下IFN-α由病毒感染的细胞产生，诱导细胞抵抗病毒感染。重组IFN-α-2a、IFN-α-2b和IFN-α-n临床上用于治疗HIV相关卡波氏肉瘤、黑素瘤,、慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎。对IFN-α反应可能是通过JAK-STAT通路。IFN-α-2a的研究报道CD有效率在50％以上，UC达到93％。一项IFN-α-2a 和泼尼松龙灌肠治疗左半UC研究报道有相同的有效率。IFN-α-2a的研究报道治疗CD的有效率从33％到50％。
IFN-β-1a
自然条件下IFN-β由病毒感染细胞产生，诱导细胞对病毒感染的抵抗。重组IFN-β临床用于治疗多发性硬化。对IFN-α反应也许是通过JAK-STAT通路。IFN-β治疗5例CD的预试验显示80％有效。IIa 期安慰剂对照研究，88μg每周3次使用12周18例UC，有效率为50％，安慰剂组为14％。大型的IIb 期治疗CD实验正在进行。
粒细胞集落刺激因子（Filgrastim）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Sargramostim)
与CD相似的伴随肠道炎症的遗传综合症包括慢性肉芽肿病、糖原沉积病和Chediak-Higashi综合症。报道使用Filgrastim有助于CD肛周瘘口的封闭。随后的两项Filgrastim（18例）和Sargramostim（11例）的研究报道两者能够有效的治疗慢性活动性和瘘管性CD。II期Sargramostim治疗活动性UC的研究正在进行中。
人生长激素
生长激素是调节性蛋白多肽，可增加肠道氨基酸和电解质摄取，降低肠道渗透性并诱导胰岛素样生长因子I的表达从而刺激胶原的合成。CD使用的原理是可逆转伴随炎症的分解代谢过程。治疗活动性CD的对照试验证实人重组生长激素组的平均CDAI积分较安慰剂组下降明显。进入缓解期的比例未报道。使用更加方便的改善评价的对照试验正在计划中。
IL-11
IL-11由间质来源细胞产生，具有多种生物学功能，包括血小板生成和增强肠粘膜屏障的功能，能够有效治疗TNBS结肠炎大鼠。基于此重组人IL-11（rhIL-11）被用来治疗CD，皮下注射rhIL-11治疗活动性CD研究的结果总是负性的。第二阶段研究表明，在未接受泼尼松治疗的活动性CD中使用，前一组所达到的缓解明显高于安慰剂组。III期试验已停止。
结论
依赖于T细胞活化和Th1极化或调节反应减弱的细胞中介免疫对IBD患者肠道炎症的启动和维持有重要的作用。以TNF、白细胞黏附、TH1极化、T细胞激活（和T细胞清除）、NF-κB为靶标的生物制剂和多种治疗方法作为潜在IBD的治疗手段而被评价。新的治疗靶点必须经过基因分析和动物模型研究，但最终还是在人类的疾病来检验，决定这一疗法的适宜人群、治疗的最佳时机、与哪种药物联合应用和使用的程序，最好的效果以产生最小的毒性。然而，从infliximab、CDP571和natalizumab治疗CD的效果，可以肯定，生物治疗将在未来的IBD治疗中发挥重要作用。
防疫管理制度文本
（一）养殖档案管理制度 一、设置养殖档案专卷专柜，并专人管理。 二、对生产和防疫各环节及时、准确、如实记录，填写生产和防疫记录表格。 三、养殖档案管理人员及时收集、汇总、保管生产和防疫记录，并按类别、时间等归类装订成册。 四、按照无公害生产标准要求，审核生产记录，对于存在问题及时向场长汇报，以便随时纠正。 五、每项生产和防疫记录最少保留2年。 六、应当销毁的档案应严格按操作规程执行，作好销毁记录，长期保存备查。 （二）兽药、兽用生物制品管理制度 一、贯彻预防为主的方针。 二、进行预防、治疗、诊断时使用的兽药，应来自具有《兽药生产许可证》和产品批准文号的生产企业，所用兽药标签符合《兽药管理条例》规定。 三、疫苗等生物制剂符合“兽医生物制品质量标准”要求， 并按规定运输、保管和使用。 四、杜绝使用、镇痛药、镇静药、中枢兴奋药、化学保定药及骨骼肌松驰药。 五、慎重使用经农业部批准的拟肾上腺素药、平喘药、抗（拟）胆碱药、肾上腺皮质激素类药和解热镇痛药。 六、坚持科学用药，严格遵守规定的用法、用量。 七、严格遵守药物安全使用规定和休药期规定。 八、建立并保存全部购药、用药记录。 九、禁止使用人用药物和兽用药物原粉。 十、禁止使用未经国家批准或已经淘汰的兽药。 （三）疫病监测及疫情报告制度 一、定期对动物疫病和免疫后抗体水平进行监测，了解免疫状态，选择最佳免疫时机，有效控制疫病发生。 二、积极配合市动物疫病预防控制机构的监督抽查。 三、发现疑似重大动物疫病时，要立即隔离病畜，并立即向当地畜牧兽医部门报告。 四、积极配合畜牧兽医部门或专家现场诊断。 五、一旦确诊为重大动物疫病时，要配合畜牧兽医部门采取控制扑灭措施，并无害化处理病死畜禽，彻底清理消毒，场内人员、物品不得外出。 六、对于重大动物疫情，不得瞒报、迟报或谎报。 七、接受市动物卫生监督所的监督和指导。 八、疫病监测及疫情报告每月上报一次，即每月1-2日上报上月的疫情监测及疫情情况，发现疑似重大动物疫情应立即报告。
生物标志物
泥炭沉积的类脂化合物（正构烷烃、脂肪醇、脂肪酸、甾酮、三萜类化合物和类异戊二烯、直链酯类等）、纤维素中C，H，O 同位素，以及泥炭腐殖化度和孢粉、生物化石等都是恢复古环境的良好指标。虽然泥炭的这些气候代用指标能够反演古环境的相对干湿、冷暖，但并不能定量地给出温度值的大小。 1、GDGTs（甘油二烷基甘油四醚脂） 研究较多的GDGTs化合物主要包括类异戊二烯类（GDGT-0~GDGT-4）和支链类（I~III）两大类，类异戊二烯GDGTs被认为是古菌细胞质膜中所特有，是古菌存在的生物标志化合物。 与该指标的相关内容： （1）CBT：环化指数（the Cyclisation ratio of Branched Tetraethers） （2）MBT：甲基化指数（the Methylation index of Branched Tetraethers （3）研究发现支链GDGTs 结构中甲基个数（MBT指数）主要受当地年平均大气温度（MAAT）影响，其次受环境pH影响；支链GDGTs结构中环戊烷个数（CBT指数）主要受环境pH控制。 （4）环化指数（CBT）/甲基化指数（MBT）是近年来根据支链四醚膜类脂（GDGTs）提出的定量化重建土壤pH和陆地年平均大气温度（MAAT）的生物标志物指标。 （5）Weijers等人提出的MBT/CBT 指标在近海、湖泊沉积中都得到了较好应用，并依此将MBT/CBT 指标应用到泥炭沉积中，讨论了指标在泥炭沉积中的适用性和应用潜力。文章发表在2007年的《Geochimica et Cosmochimica Acta》上。 （6）许云平等利用GDGTs来重建全新世渤海湾有机碳的来源及沉积能量（2010年国家自然科学基金项目）。由GDGTS衍生出的指标BIT比值可用作湖相、河口、滨浅海环境沉积物中判识有机质来源的重要指标。 （7）高效液相色谱-质谱仪（HPLC-MS）进行GDGTs分析（当前存在的主要问题）。 2、脱-A-三萜烯系列化合物（属脂肪族） 脱-A-三萜类是地质体中重要的生物标志化合物，已在石油和各种沉积物中多有报道，认为是高等植物三萜类经光化学和/或微生物氧化使得A环丢失的降解产物。该系列化合物在沉积物中的出现一方面说明被子植物的输入，另一方面显示A环的丢失是高等植物五环三萜类较为普遍的转换途径。 与该指标的相关内容 （1）可反映气候的干湿、温度高低以及沼泽水位的高低； （2）研究发现，该指标在泥炭中的积累与沼泽发育期生物群落结构组成差异密不可分；（3）脱-A-三萜烯变化序列与植被群落结构演替具有相关性（可以与孢粉、植物大化石的结果相互验证） （4）GC-MS分析采用惠普6890气相色谱与HP5973质谱联用仪
医用冰箱管理制度流程
精心整理 医用冰箱管理制度一、医用冰箱主要存放需低温保存的药物、试剂、疫苗、生物制品、贵重药品等，不得存放其他物品。 二、冰箱内放置温度计或冰箱电子温度计，温度控制在2-10℃（如有特殊要求，安说明书执行）药品避免与冰箱内壁接触。 三、 不超过二、建立药用冰箱管理登记制度。 三、由专人（或固定班次）定期进行清洁、消毒、除霜、检查整理物品，并记录签名，以保持冰箱整洁，物品摆放有序。 四、冷藏室温度应恒定在2～8℃，监测温度；每周使用500mg/L 的含氯消毒液清洁消毒一次；每月除霜一次；存在问题及时维修并有记录签名
五、药物应分类放置，每类药品都应有独立的贮存箱（或篮、框），如生物制品、中药、抗生素等；存放药品贮存箱外面应有醒目标志，便于拿取。 六、所有存放冰箱的药品和试剂包装上都要有有效期，定期进行效期检查；冰箱内药品数量不可积累过多，节余药品需及时清点定期返回药房。 七、启封抽吸药液后的余量，如放入冰箱，必须注明抽吸日期、时间、余量和签名，严格按照药物说明书使用，配制过期，及时废弃。 一、 放在2 某些胶囊或胶丸（如维生素E胶丸、鱼肝油等）类药品受热会出现软化、破裂、漏油，甚至整瓶粘在一起，有时还会发出异味，这类药品也应冰箱保存。⑥外用药品如滴眼液、滴鼻液、滴耳液、洗剂和漱口液等，及外用搽剂。使用后应拧紧瓶盖，同时置于冰箱中冷藏。⑦悬浮剂视具体情况而言。若以粉末状盛装在容器内，在未冲泡的状态下，在标示的有效期内室温保存即可。一旦加水之后，置于冰箱中冷藏，保存期限不超过15天。⑷“忌”入冰箱的药物——①片剂、胶囊、散剂、乳膏类药物，不要放入冰箱，因为冰箱的潮湿环境会改变这些药物的性状，出现变脆、破裂、
生物制剂管理办法
标题简写：生物制剂临床使用管理办法编号：4.14.2.1【C】2 制定日期：2015年09月制度分类：医技 修定日期：制定部门：药剂科 执行日期：2015年10月批准人： 生物制剂临床使用管理办法 一、目的 为加强生物制剂的管理，进一步规范该类药物的临床应用，保障医疗质量和医疗安全。 二、依据 《生物制剂管理规定》、《中华人民共和国药典（临床用药须知）》（2010） 三、适用范围 全院生物制剂使用、管理科室。 四、内容 （一）生物制剂的范畴 生物制剂是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。种类有疫苗、菌苗、类毒素、免疫血清、血液制剂、诊断用品、噬菌体、生物技术制剂等。 （二）生物制剂的使用 1、应严格按照药品说明书的适应证和医疗保险的有关规定合理应用。 2、应严格按照药品说明书规定的用法用量，并结合患者的实际情况拟订给药方案。
3、生物制剂应单独使用，严禁与其他药品混合、配伍使用。 4、应高度重视、注意观察生物制剂可能出现不良反应的情况。 5、生物制剂的安瓶有裂纹、标签不清、药液变色、有摇不散的异物和絮状物者均不可使用。过期失效的严禁使用。 （三）生物制剂的贮存 1、生物制剂对温度、光照等非常敏感，必须严格按照药品说明书规定的环境条件贮存。 2、属于高危药品的生物制剂有专门的存放位置，并设警示标识。（四）生物制剂的监督管理 1、医院应定期组织专家对生物制剂的临床使用情况进行统计分析和专项点评，分析结果由医务科干预。 2、医院定期组织生物制剂合理应用规范的培训，并进行相关知识的考核。 3、加强对生物制剂安全性监测，对其不良反应／事件按照“可疑即报”的原则进行监测和报告。 4、药剂科应对生物制剂的安全性、有效性和质量等定期进行评估。 5、药剂科汇总生物制剂的不良反应/事件，定期向医院通报有关情况。
生物标志物
生物标志物 科技名词定义 中文名称：生物标志物 英文名称：biomarker 定义：用于监测和评价能够导致生物有机体的生物化学和生理学改变的化学污染物。 所属学科：海洋科技（一级学科）；海洋科学（二级学科）；环境海洋学（三级学科） 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布 生物标志物：在亚个体和个体水平上既可以测定污染物暴露水平，也可以测定污染物效应的生理和生化指标。 对于疾病研究，生物标志物一般是指可供客观测定和评价的一个普通生理或病理或治疗过程中的某种特征性的生化指标，通过对它的测定可以获知机体当前所处的生物学过程中的进程。检查一种疾病特异性的生物标志物，对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能起到帮助作用。寻找和发现有价值的生物标志物已经成为目前研究的一个重要热点。 自1994年蛋白质组概念提出，定量蛋白质组学已经成为蛋白质组学研究的热点和中心。定量蛋白质组学便是检测正常与疾病状态下组织全部表达蛋白质在量上的差别。 定量蛋白质组学中的蛋白质定量技术也成为发现生物标志物的重要途径。 生物标志物是生物体受到严重损害之前，在不同生物学水平（分子、细胞、个体等）上因受环境污染物影响而异常化的信号指标。它可以对严重毒性伤害提供早期警报。 这种信号指标可以是细胞分子结构和功能的变化、可以是某一生化代谢过程的变化或生成异常的代谢产物或其含量，可以是某一生理活动或某一生理活性物质的异常表现，可以是个体表现出的异常现象，可以是种群或群落的异常变化，可以是生态系统的异常变化。 生物标志物分类 从功能上一般分为: 接触（暴露）生物标志物 （biomarker of exposure）; 效应生物标志物
生物制剂临床使用管理规定
生物制剂临床使用管理 规定 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT
生物制品临床使用管理办法 为加强生物制品（含血浆源医药产品，下同）的管理，进一步规范该类药物的临床应用，保障医疗质量和医疗安全，根据《生物制品管理规定》、《血液制品管理条例》以及《中华人民共和国药典<临床用药须知>（2010）》的有关规定，结合我院实际情况，制定本管理办法。 一、生物制品的管理 （一）组织管理 1.药事管理与药物治疗学委员会负责我院生物制品的临床应用管理，下设“生物制品管理工作组”负责日常工作。生物制品安全与合理使用列入科室医疗质量和综合目标管理考核。 2.严格按照《处方管理办法》、《医疗机构药事管理规定》、《生物制品管理规定》、《血液制品管理条例》、《国家处方集》等法规和文件要求，加强对生物制品采购、处方、调剂、临床应用和药物评价的管理。 （二）生物制品采购与遴选 1.生物制品由药品招标采购办公室统一采购供应，采购目录向黑龙江省卫生厅备案。任何其他科室或部门不得从事生物制品的采购、调剂活动，不得在临床使用非药学部门采购供应的生物制品。
2.按照药品监督管理部门批准并公布的药品通用名称购进生物制品，优先选用《国家处方集》、《国家基本药物目录》和《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收录的生物制品品种。 3.确因疾病治疗需求，对未列入医院药品处方集和基本药品供应目录的生物制品，可以启动临时采购程序。临时采购须严格执行医院相关规定。 （三）使用管理 1.处方/医嘱开具生物制品临床应用严格执行《清水河县医院生物制品临床应用实施细则》。严格按照药品说明书规定使用，不得超适应证、超剂量使用、超疗程使用。对超疗程使用的药品，主管医师应有用药评估，并在病程记录中明确说明。人血白蛋白和免疫球蛋白按特殊使用药品管理，严格执行医院相关规定和审批流程。 2.药品调配调配生物制品须凭医师开具的处方或医嘱单，经药师审核后予以调配；并由药师复核药品，确认无误方可发放或配置。 3.用药复核给患者使用生物制品前必须核对患者信息、药品信息，并仔细检查药品的外观状况，确认无误后方可给药。静脉用生物制品应根据药品说明书规定选择合适溶媒配制输液，不得与其他药物混合、配伍使用，应建立单独输液通道。
最新版本—生物制品类药物临床使用规范及管理制度
文件名称：生物制品类药物临床使用规范及管理制度 所有权：药学部编码:LUSH-PH 编史：■新发布□部分修订□完全修订 制定日期:2014年12月1日生效日期： 修订日期: 页码：9页 适用于:■兰州大学第二医院□其他 符合下列标准: ■JCI ■三级甲等医院□主管部门政策及制度■自定 1.0 目的及范围: 目的：规范生物制品类药物的管理及临床应用，保障医疗质量安全。 范围：全院所有医务人员。 2.0 定义 2.1生物制品：指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织等作为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂，它包括疫(菌)苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品等。 2.2血液制品：指从人类血液提取的任何治疗物质，包括全血、血液成分和血浆原医药产品（如人血浆蛋白制品，包括人血白蛋白、人血丙球、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血酶原复合物、纤维蛋白原、乙肝人免疫球蛋白、破伤风人免疫球蛋白等）
3.0 文件阐述 3.1本办法只适用于生物制品类药物：包括生物制品中的毒素、类毒素和血浆原医药产品。 3.2严格按照《处方管理办法》、《医疗机构药事管理规定》、《生物制品管理规定》、《血液制品管理条例》、《国家处方集》等法规和文件要求，加强对生物制品类药物采购、处方、调剂、临床应用和药物评价的管理。 3.3生物制品类药物采购与遴选 3.3.1按照药品监督管理部门批准并公布的药品通用名称购进生物制品类药物，优先选用《国家处方集》、《国家基本药物目录》和《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收录的生物制品类药物品种。 3.3.2受本办法约定的生物制品类药物由药学部统一向省药品招标目录中采购供应。任何其他科室或部门不得从事生物制品类药物的采购、调剂活动，不得在临床使用非药学部门采购供应的生物制品类药物。验收时应严格执行《生物制品批签发管理法》。 3.3.3确因疾病治疗需求，对未列入医院药品处方集和基本药品供应目录的生物制品类药物，可以启动临时采购程序。临时采购须严格执行医院相关规定。 3.4 使用管理：处方/医嘱开具: 生物制品类药物临床应用严格按照药品说明书规定使用，不得超适应证、超剂量使用、超疗程使用。对超疗程使用的药品，主管医师应有用药评估，并在病程记录中明确说明。。
生物标志物_biologicalmarker_
倍,经χ2检验,差异均有显著性;二项分布拟合与Edward检验均显示,扬中胃癌的发病存在明显的家庭聚集性,符合多基因遗传方式;先证者家庭成员发生胃癌的危险性显著高于均衡可比的对照家庭成员,核心家系成员间患病率的差异,可能与胃癌遗传易感性和家庭内环境因素暴露的差异有关[5,6]。 分析胃癌家族史在家庭聚集性中的作用,结果显示(资料未列出):先证者家系有胃癌家族史的比例为28134%(761/2685),对照家系胃癌家族史的比例为2170%(69/2557),两者差异有极显著性,χ2 =64612,P=01001;同样,胃癌病例有家族史的比例为41175%(291/697),也显著高于非胃癌对照家族史的比例11186%(539/4545),表明遗传易感性因素在胃癌发生中有重要地位。 同时,也应该看到,以肿瘤发病率为观察研究的终点指标,对遗传易感性作用相对较弱的散发性肿瘤而言,敏感性较低,出现一些难于解释的阴性结果,需要借助分子遗传学、分子生物学技术,准确判断肿瘤早期生物学表型与遗传易感性(基因型)之间的关系。根据国内外现有流行病学资料:胃癌是在多种环境和遗传因素长时间、多步骤、交互作用下的结果[2,7],无论是外源性致癌物,或是机体产生的内源性致癌物,都要通过宿主遗传易感性因素(研究比较成熟的是各种代谢酶基因多态性)的作用,才能最终导致癌变,因此,有必要采用分子流行病学方法,进一步阐明在致癌物代谢的各条通路中,易感基因及其多态性所起的作用[8212],我们已经利用在扬中胃癌高发区获得的环境暴露与基因多态性资料,对此进行了探讨。有关结果将另文报道。 参考文献 1李茂森,耿昌友,朱阳春,等.扬中市1991～1995年恶性肿瘤发病及死亡情况调查研究1肿瘤,1997,17:47724781 2C orrea P1Human gastric carcinogenesis:a multistep and multifactorial process2first American cancer s ociety award lecture on cancer epidemiology and prevention1Cancer Res,1992,52:6735267401 3Perera FP1Environment and cancer:who are susceptible?Science, 1997,278:1068210731 4S tadtlander CT,W aterbor JW1M olecular epidemiology,pathogenesis and prevention of gastric cancer1Carcinogenesis,1999,20:2195222081 5Nagase H,Ogino K,Y oshida I,et al1Family history2related risk of gastric cancer in Japan:a hospital2based case2control study1Jpn J Cancer Res,1996,87:1025210281 6La Vacchia C,Negri E,Franceschi S,et al1Family history and the risk of stomach and colorectal cancer1Cancer,1992,70:502551 7T oy oshima H,Hayashi S,Hashim oto S,et al1Familial aggregation and covariation of diseases in a Japanese rural community:com paris on of stomach cancer with other diseases1Ann E pidemiol,1997,7:44624511 8K ato S,Onda M,M atsukura N,et al1G enetic polym orphisms of the cancer related gene and Helicobacter pylori in fection in Japanese gastric cancer patients1An age and gender matched case2control study1Cancer, 1996,77:1654216611 9K ato S,Onda M,M atsukura N,et al1Helicobacter pylori in fection and genetic polym orphisms for cancer2related genes in gastric carcinogenesis1 Biomed Pharmacother,1997,51:14521491 10Ng EK,Sung JJ,Ling TK,et al1Helicobacter pylori and the null genotype of glutathione2S2trans ferase2mu in patients with gastric adenocarcinoma1Cancer,1998,82:26822731 11National Institute of Environmental Health Science.Research on environment2related disease1Environmental G enome Project119981 Available from:http://w w w1niehs1nih1g ov/envgenom1 12沈靖.人类基因组计划与肿瘤预防研究面临的机遇.肿瘤,2000, 20:682721 (收稿日期:2000202220) (本文编辑:邵隽一) ?名词小词典? 生物标志物(biological marker) 能够反映致病因素或毒物从暴露到效应过程各个环节性质的特异性生物分子,如DNA、蛋白质、酶、脂质、糖类等。生物标志物的确定和检测是流行病学研究中的关键问题,因为这种确定和检测可被用来进行病因探讨、危险因素的评价、致病因子致病机理的研究、人群易感性评估、疾病流行规律的掌握、疾病防治措施的研究和评估等。 生物标志物大致上可分为两大类,一类是根据表型和基因型的特点分为表型生物标志物和基因型生物标志物,前者包括蛋白质、多肽、脂质、糖类和其他在血清和体液中可检测到的特异性分子,后者主要包括基因类型及突变型、DNA加合物、DNA多态性等;另一类是根据致病因子作用机体的过程,可划分为暴露生物标志物、作用生物标志物、效应生物标志物等。 随着分子生物学理论和技术的深入发展,研究生物标志物的技术手段日趋先进、完善。现可用先进的核酸研究技术、蛋白质研究技术、酶学研究技术、免疫学研究技术等检测和研究生物标志物。 (方福德100005北京市中国医学科学院基础医学研究所) (收稿日期:2000209219) (本文编辑:邵隽一) ? 6 3 ?中华预防医学杂志2001年1月第35卷第1期 Chin J Prev M ed,January2001,V ol35,N o. 1
生物制剂临床使用管理办法 定
生物制剂临床使用管理办法 总则 一、为加强生物制剂（含血浆源医药产品，下同）的管理，进一步规范该类药物的临床应用，保障医疗质量和医疗安全，根据《生物制品管理规定》、《血液制品管理条例》、《处方管理办法》、《医疗机构药事管理规定》以及《中华人民共和国药典<临床用药须知>（2010 版）》等的有关规定，结合我院实际情况，制定本管理办法。 二、生物制剂是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为原料，应用传统技术或现代生物技术制成，用于人类疾病预防、治疗和诊断的制剂。本办法所指生物制剂不包括用于预防接种的疫苗、类毒素及诊断用生物制剂。 三、本办法适用于本院使用生物制剂治疗过程中涉及的医师、药师、护士、检验及其他相关人员。 生物制剂的组织管理 四、医院药事管理与药物治疗学委员会依法依规对医院生物制剂管理工作实施统筹、监督和管理。 主要工作职责： 1、建立健全本院生物制剂的品种遴选、临床应用管理、评价及监管等各项办法； 2、负责本院生物制剂合理使用的宣传、培训及监管； 、药学部门负责本院生物制剂的供应、临床使用监测等日常工作。3．
生物制剂采购与遴选管理 五、生物制剂由药学部门统一采购供应，任何其他科室或部门不得从事生物制剂的采购、调剂活动。在临床中使用非药学部门采购供应的生物制剂，必须严格执行《科左后旗人民医院患者自带药品管理规定》。 六、按照药品监督管理部门批准并公布的药品通用名称购进生物制剂，优先选用《国家处方集》、《国家基本药物目录》、《内蒙古自治区基本药物补充目录》和、《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收录的生物制剂品种。 七、确因疾病治疗需求，对未列入医院基本药品供应目录的生物制剂，可以启动临时采购程序。 八、为保证我院使用的生物制剂的质量，凡在我院使用的生物制剂，其生产企业必须通过 GMP 认证，经营企业必须通过 GSP 认证。同时，经营企业必须提供以下证件或资料，以留存备查。 （一）加盖经营企业公章的生产企业 GMP 证书复印件及药品经营企业 GSP 证书复印件； （二）经营企业必须与我院签订药品购销质量合同，同时提供加盖公章的药品经营许可证复印件、营业执照复印件，加盖公章并有企业法人签章或签字的企业法定代表人的委托授权书原件及身份证复印件；（三）提供生物制剂时应同时提供加盖经营企业公章的该批生物制剂的生物制剂批签发合格证复印件及该批生物制剂的检验报告复印
微生物制剂使用
池塘微生物制剂使用技术 微生态制剂是指在微生态理论指导下采用已知的有益微生物， 经培养、复壮、发酵、包埋、干燥等特殊工艺制成的用于动物的生 物活菌制剂。有时将其称为益生菌、益生素等。我国微生物制剂于 上世纪80年代开始应用于水产养殖，经过20多年的发展，目前已 颇具规模，光合细菌、EM菌、枯草芽孢杆菌、放线菌、硝化细菌、反硝化细菌、乳酸菌等被广泛应用于水产养殖业。 一、水产养殖业应用微生物制剂的背景 随着水产养殖业的迅猛发展，养殖规模越来越大，由于种质退化、池塘老化、饲料不当投喂等原因导致病害频繁发生，可以说，病害问题目前已成为制约我国水产养殖业发展的一个重要因素。为了防治疾病，用药量不断加大，尤其是抗生素的大量使用，不仅使一些致病菌产生较强的抗药性，同时也影响了鱼虾肠道内的有益菌群的正常生长，引起肠道内菌群生态的失调，从而影响鱼虾类的抗病能力。同时，大量使用药物对生态环境产生了不良影响，甚至对人类的健康带来威胁。2001年我国出口欧盟的冻虾仁产品含有违禁物质氯霉素便是敲响了我国水产品质量安全的警钟。因为药物残留超标引发的水产品质量安全事件迫使人们开始思考，如何让水产养殖业走上健康发展的轨道。答案只有一个：推行水产品无公害养殖技术。由于微生物制剂可通过调节养殖水体内的微生态平衡，净化水质，达到提高养殖品种健康水平及改良养殖环境的目的，而且微生物制剂具有无残留、无耐药性、无污染等副作用，它在一定程度上可部分替代或完全替代抗生素，为无公害水产品的生产创造条件。 二、水产微生物制剂的种类及其特点 作为水产动物微生物制剂的主要菌种有光合细菌、酵母菌、乳酸菌、硝化细菌、芽孢杆菌等。以复合型产品为主，如EM菌。 1、光合细菌：在水产养殖业中应用较广泛的微生物制剂，它是一类能进行光和作用原核生物的总称，它们的共同点是体内具有光和色素，可在厌氧、光照条件下进行光合作用。其在养殖水体内，可利用硫化氢或小分子有机物作为供氢体，同时也能将小分子有机物作为
药房退药管理制度
药房退药管理制度 为了保证广大患者的用药安全和自身利益，规范退药行为，并有效地预防因“退药退费”造成的医疗事故和药害事件的发生，根据《药品管理法》和《医疗机构药事管理暂行规定》及有关规定，进一步结合我院实际情况，特制订本制度。 制度适用于本院门诊西药房、中药房、病房药房、静配中心等门诊患者及住院部患者的退药。 原则上药学部发出的药品，概不退换。 退回药品必须是本院药学部发出的药品，批号与本院购入药品相符；药品包装应完整、清洁；封口密闭完好；特殊条件保存的药品可证实其保存条件符合要求；药品在有效期内； 一、符合下列情况之一者允许“退药退费” 1、经证实确属工作人员错误发放的药品，无论药品情况如何，相关药房予以退 换； 2、经证实确属因用药引起不良反应事件的； 3、经证实确属医生开错药，有下列情况之一，且经医务处批准退药者。①因医 生责任心不强没有问清患者病史、过敏史、用药情况等而错开或重复开药的； ②医生跨科开药，不了解药品情况（如禁忌症等）错开的；③违反大病统筹 及公费医疗规定，开贵药、自费药未经申报或未经患者同意的，患者存在报销问题要求退药的。 4、住院患者在院死亡后，未使用完的药品； 5、住院患者病情发生变化，经上级医生批准，需采取新的治疗方案的； 6、住院患者因病情变化需转科治疗，经会诊需更改用药方案的； 7、药房无货或药房药品数量不够的。 二、符合下列情况之一者不允许“退药退费” 1、传染病用药（如阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦）； 2、口服麻醉、精神、毒性等特殊药品，患者不再使用时，应无偿交回剩余的药 品，由药房麻醉药品专管员按有关规定报损保管； 3、药品批号与本院购入或自制制剂药品批号不一致的； 4、需冰箱低温保存的特殊药品，如生物制剂胰岛素等、软塑包装或PVC包装的 液体注射剂药品（如输液、电解质平衡液）； 5、外包装有污染或者字迹的，有效期在三个月以内的药品或者因患者所开药物 在家搁置过久而超过有效期的； 6、散开式包装的医院制剂药品； 7、住院药房已经发出的口服药品。 三、退药手续 1、因药学部工作人员错误和药品质量问题者，可到相关药房进行退换。 2、因药品不良反应退药者，开方医生必须按照本院《药品不良反应监测管理实 施细则》办理相关手续后，由开方医生开具退药申请单，退回本张处方数量范围内的致不良反应的药品。 3、因医生开错处方而需要退药者，有医生开具退药申请单，经医务处处长、副 处长签章同意，可退回错开、误开药品。药学部将其作为不良医疗质量事件，填写“医生差错本”备查。 4、住院患者因死亡而需要退药者，由开方医生开具退药申请单，隶属科主任批
生物标志物监测环境污染研究新进展
广东化工 2010年第4期· 150 · https://www.wendangku.net/doc/cf18801912.html, 第37卷总第204期 生物标志物监测环境污染研究新进展 姜元臻 (中山市环境监测站，广东中山 528400) [摘 要]生物标志物在环境污染监测方面的应用日益重要，文章侧重于对生物标志物在此方面的应用进行全面阐述，包括：生物标志物的定义及分类，生物标志物的特征及优势，生物标志物在检测环境污染的应用，最后还提出了生物标志物在环境监测方向的展望。 [关键词]生物标志物；环境污染；生物监测 [中图分类号]O65 [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2010)04-0150-03 New Advances of Study on Monitoring Environmental Pollution by Biomarkers Jiang Yuanzhen (Zhongshan Environmental Monitoring Station, Zhongshan 528400, China) Abstract: Biomarkers is becoming more and more important in the application of environmental monitoring. The article focased on a comprehensive exposition of biomarker application in this regard, which included definition and classification of biomarker, characteristics and advantages of biomarker, biomarker’s application in the detection of environmental pollution, finally made an outlook of biomarker in the direction of environmental monitoring. Keywords: biomarker；environmental pollution；biomonitoring 1 生物标志物概述 1.1 生物标志物的定义 目前，中国的环境监测工作还主要是针对环境中化学成分的存在量进行检测。物理化学监测虽然能清楚地知道环境中各化学成分的具体含量及其变化，但却不能直接反应环境对生物所造成的毒害作用。另外，由于环境中的许多污染物含量很低，相互混合，体系复杂，仅用化学因子监测的手段往往不能够全面的反映环境的污染状况。在环保观念日益增强的今天，社会对环境评价的全面性和准确性的要求也日益增高，这就要求建立一个综合的、多手段的、多参数的环境监测体系以实现快速、高效、准确地对环境状况作出全面的评价。而生物监测正好补充了理化监测的不足。 生物标志物是生物体受到严重损害之前，在分子、细胞、个体或种群水平上因受环境污染物影响而产生异常变化的信号指标。一种标志物应能敏感有效地反映出生物体发生严重损伤之前的生物变化，并能准确评估生物体所处的污染状态及其潜在危害，为环境污染提供早期警报。随着分子生物学理论和技术的迅速发展，生物标志物(biomaker)的研究作为一个崭新的领域逐渐引起了国内外共同关注[1]。1987年美国国家科学院首先将生物标志物定义为由生物体或样品可测出由外来化合物导致的细胞学或生物化学组份或过程、以及结构或功能的变化[2]。Benson和DiGiulo[3]认为生物标志物是在生物个体所测得的生物化学、生理学或病理学反应，而这些生物学反应能给出环境污染物的暴露，或由暴露所引起的亚致死效应资料。 生物指示物(Bioindicators)自上世纪70年代污染生态学中出现并一直沿用至今。最初只是将耐污的生物物种称为指示生物(Indicator species或Bioindicator)，随着污染生态学的野外研究和实验室毒性试验研究，逐渐将生物指示物的应用范围扩大至污染生态学的不同生物学组织层次，小至分子水平，大至生态系统结构与功能，包括发生在分子、生物化学、生理、病理组织、生物个体、种群、群落和生态系统等不同生物学组织水平上的生物学效应，从生物学的角度为环境质量的监测和评价提供依据。简单地讲，生物标志物就是可衡量环境污染物的暴露及效应的生物反应。一个理想的生物标志物应具备化学特异性，能够微量鉴定、试验费用低廉、检验快速，与环境样品中污染物有量的相关性等。寻找理想的生物标志物一直是环境监侧、环境毒理学及环境医学领域研究的重要内容。 1.2 生物标志物的分类和各种类型的生物标志物 从功能上看，生物标志物一般可分为三类[4]，即暴露生物标志物(Biomarkers of exposure)，反应或毒性效应生物标志物(Biomarkers of responser or toxic effect)，易感性生物标志(Biomarkers of susceptibility)。 1.2.1 暴露生物标志物 暴露生物标志物指示机体经化学品的暴露，即污染物引起的物体的反应，如指示对重金属暴露的金属硫蛋白(MTs)，但此类标志物不能指示污染物的毒性效应，有助于研究生物对化学分析方法很难检测到的的环境中的不稳定化合物的暴露。暴露生物标志物一般依靠测定体液和组织中特定化学物质或者其代谢物，或者与生物分子相互作用形成的产物。 1.2.2 反应或毒性效应生物标志物 效应标志物是指在一定的环境暴露作用下，生物体产生相应的可测定的生理生化变化或其它病理方面的改变，即指示污染物对生物体健康状况的损害效应，如指示DNA损伤的DNA 加合物(DNA-adducts)，它可能是生物机体中某一内源性成分或测定机体功能容量，产生疾病或障碍的改变等。确定化学物质的生物学效应的生物标志物很多，从最简单的标志物如监测体重变化至复杂的标志物如采用免疫化学技术测定特定同功酶[5]。酶活性抑制持久，因此，可作为重要的效应生物标志物。如血细胞数和血细胞损伤的检测可提供各种资料，出现姊妹染色单体交换指示染色体潜在损伤，可由环氧乙烯暴露引起；缺乏特有淋巴细胞指示免疫抑制，可由二恶英(TCDD)等化学物质引起。HSP70家族是序列最保守并且对污染物的应激反应最为显著的一类应激蛋白。沈骅等[6]以鲫鱼为实验动物，Cu，EDAT-Cu，Zn，Pb，Cd，染料橙(HC Orange 1)及两种金属同时进行长期低浓度暴露，在不同浓度下，应激蛋白HSP70被不同程度地诱导，并有明显的剂量效应关系。研究发现，在低于国家渔业水质标准的浓度下，HSP70仍然有显著的诱导表达，说明水体中污染物在低于现行渔业水质标准的浓度下，长期暴露仍然会对鱼类产生一定的损伤。HSP70比传统的生长、繁殖等生物指标更为敏感。 1.2.3 易感性生物标志物 易感性标志物是指当生物体暴露于某种特定的外源化合物时，由于其先天遗传性或后天获得性缺陷而反映出其反应能 [收稿日期] 2009-07-31 [作者简介]姜元臻(1982-)，男，山东人，硕士，主要从事环境监测方面的工作。
神经生物学常见标志物
神经生物学研究中的常用标志物 每一类列举了常用标志物，有的给出了解释和用途。 神经元轴突标志物 Tau： Neuron Type of MAP; helps maintain structure of the axon ---------------------------------------------------------------------------- 神经元树突标志物 Drebrin、MAP、SAP102 微管相关蛋白Microtubule-associated protein-2(MAP-2)：Neuron Dendrite-specific MAP; protein found specifically in dendritic branching of neuron 是组成神经元细胞骨架的重要组成成分，包括：MAP5、MAP1.2和MAP1(x)三种不同类型。在神经系统发育、形成和再生过程的不同时期扮演着重要的角色。其中MAP5为早期微观相关蛋白，在胚胎期和新生动物大脑中有较高表达，并随大脑的逐渐成熟而退化，对神经元突起的生长具有重要的引导作用。MAP2包括三种亚型：MAP2a、MAP2b和MAP2c。其中MAP2b和MAP2c出现较早。随着 年龄的增长MAP2被组织蛋白酶D所降解，在不同类型的神经元中表达量存在差异。 ---------------------------------------------------------------------------------------------- 神经元早期标志物 Tubulin、b-4 tubulin ：Neuron Important structural protein for neuron; identifies differentiated neuron Nervous System微管蛋白为球形分子, 分为两种类型:a微管蛋白(a-tubulin)和β 微管蛋白(β-tubulin), 这两种微管蛋白具有相似的三维结构, 能够紧密地结合成二聚体, 作为微管组装的亚基，能够聚合并且参与细胞分裂。a和β微管蛋白各有一个GTP结合位点, 位于a亚基上的GTP结合位点, 是不可逆的结合位点，结合上去的GTP不能被水解，也不能被GDP替换。位于β亚基上的GTP结合位点结合GTP后能够被水解成GDP，所以这个 位点又称为可交换的位点(exchangeable site,E位点)。β-III Tubulin又名tubulin β-4，是原始神经上皮中所表达的最早的神经元标志物之一。其作为神经元特有标志物，被广泛应用于神经生物学研究。 Noggin： Neuron A neuron-specific gene expressed during the development of neurons Neurosphere Embryoid body (EB)： ES Cluster of primitive neural cells in culture of differentiating ES cells; indicates presence of early neurons and glia ----------------------------------------------------------------------------------------- 星型胶质细胞标志物 Astrocyte、S-100、Microglia Markers Glial fibrillary acidic protein (GFAP) ：Astrocyte Protein specifically produced by astrocyte属于三型中间丝蛋白家族成员，在星型胶质细胞中大量特异性表达。在外周 神经系统中的卫星细胞和部分雪旺氏细胞中也有少量表达。神经干细胞也会频繁并大量的表达GFAP。因此，GFAP抗体经常被作为星型胶质细胞的标志物用于神经生物学研究。另外，对于一些来源于星型胶质细胞的脑源性肿瘤，GFAP的表达量也较高。最近研究表明：在位 于肝脏的枯否细胞、镜上皮细胞、唾液腺肿瘤细胞和红细胞中亦有GFAP的表达。 ------------------------------------------------------------------------------------------- 少突胶质细胞标志物 Myelin basic protein (MPB) ：Oligodendrocyte Protein produced by mature
退药管理规定
退药管理规定 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT
退药管理规定 根据卫生部《医疗机构药事管理规定》第二十八条规定：“为保障患者用药安全，除药品质量原因外，药品一经发出，不得退换。”为保证药品质量和患者用药安全，针对实际工作中患者要求退药的情况，特制定本规定。 一、药品是一种特殊商品，凡属下列情况，一律不予退药： 1、无原始凭据的； 2、因费用报销原因的。 3、已打开包装使用的，或药品包装已损坏的 4、药品有效期内购的药，未按医嘱用药，由于放置或其他原因药品过期而退药的。 5、特殊药品或有特殊保存要求的，如需低温、避光保存的；生物制剂；精麻毒等。 6、患者携带药品院外输液的； 7、没有独立包装的口服药品发出后不得退药。 8、以药品说明书中注明的不良反应为由拒绝用药的； 二、根据临床医疗工作实际情况，对符合下列条件之一的，可予退药： 1、经药房工作人员确认，药品存在有明显的质量问题；
2、由经治医师签字说明，确属处方用药不当（禁忌症、超治疗用量、重复用 药、药物过敏史、肝肾功能障碍或说明书以外用药且未告知等），患者不宜继续使用该药。 3、患者住院治疗后，病房确诊与门诊初诊诊断不一致，药物治疗方案需要改变的； 三、门诊退药必须符合下述条件： 1、患者在我院就诊，并为我院药房所取药品； 2、药品至少是完整的最小单位包装；内外包装无破损、无污渍、不影响继续使用； 3、药品的产地、品名、规格、批号等与我院发出的药品完全一致； 4、有完整的原始凭据； 5、退药时间不得超过取药后一周，过期不予办理。 四、病区退药必须符合下述条件： 1、住院病人用药过程中发生不良反应，不能继续使用该药物时，科室负责人需到药房填写不良反应报告表并附退药单，药房可收回未使用药品。 2、特殊情况：如住院病人停止医嘱、转科、转院、死亡等，不再使用某种药品，可持当班护士和护士长双签名的退药单到药房办理退药； 3、退回的药品要保证包装完好，无污染；已拆封开启或标签脱落包装破损、变 形污染的药品不得退回。