靶向药物肺癌治疗案例
美国靶向药物——治疗肺癌——治疗案例肺癌(Lung Cancer)是指发生在肺部上皮细胞的恶性肿瘤，也是一种很常见的癌症，在病理学上大致分为鳞癌、腺癌、和小细胞癌。近年来为了便于临床治疗，又分为“小细胞型肺癌”和“非小细胞性肺癌”二大类。据统计，美国每年患肺癌的人就多达27万左右。中国的人口是美国的四倍左右，近三十年来环境污染又日趋严重，肺癌在中国的发病率定远大于这个数字。虽然有些肺癌（特别是鳞癌、小细胞性肺癌）的发生同吸烟密切相关，但肺癌的发生原因实际上很复杂。几乎可以说，每个地球人发生肺癌的机会是差不多的。甚至连我这样长期从事病理学、多年参与癌症研究的人，肺癌依然毫不留情地找到了我。
自从被诊断肺癌以来的四个多月里，我和每位癌症患者一样，经历了震惊、担忧、镇定、配合的心理过程，也体验了各种诊断和治疗的滋味，终于取得了第一阶段的满意疗效。朋友们伴随着我的文字，断断续续地了解到在美国治疗肺癌的过程。最近，大家建议我能比较完整地谈谈这方面的内容。于是我把自己所经历的诊治过程归纳起来，向各位作一次科普式的介绍。当然，肺癌有许多种类，治疗的手段也各有特色、各有利弊，的确是一个重大的医学领域，足够写好几部皇皇巨著。如果我这段“一个人的故事”,能给有关的网友某些帮助，某些启迪，我就非常满意了。
到目前为止我最深的体会是，对肺癌的有效控制取决于以下几个关键因素：（1）提高警惕，尽早发现；（2）抓紧时机，准确诊断；（3）独特的治疗方案，先进的医学科技；（4）调整心态，与癌共舞。
（一）提高警惕，尽早发现
这一点最容易被人们理解。任何疾病越是处于早期，对人体的危害就越小，也容易治疗。癌症更加如此。要作到早期发现，能有一些基本的医学知识当然有帮助。但有些身体表面的异常变化，即使没有医学知识也能够及时识别。比如无痛性的肿块、结节、溃破，很可能与肿瘤有关。这就有必要请医生作进一步检查，以便确认或排除癌肿。
对于肺癌来说，当然就要留心呼吸道的常见症状，比如咳嗽、胸闷、气急，痰中带血、体重快速减轻、甚至胸痛，都值得高度警惕。在有可能的情况下，应该定期进行胸部X-光检查。长期吸烟的人，特别应该注意这些方面的变化。
我自己所患的肺癌，是一种比较少见的腺癌。它与吸烟关系不大，在体内生长也比较缓慢，但很早就会发生转移。我自己一向体质很不错。首先是肺功能很好，从无胸闷、气急、干咳这方面的症状。即使发现了肺癌之后，我每次的肺功能测定依然是97-100%，和正常人没有差别。我的体重也颇为稳定，从没有过消瘦的体征。所以从来没有意识到癌症已经悄然而生，在我体内不声不响地发展了至少二年才被偶然发现。如果提前一年去作胸部的X-光检查，肯定就会发现早期的病变。这不能不说是一个重大失误。所以我从来不说自己“从何时患癌”，只说“何时发现自己患癌”。
（二）抓紧时机，准确诊断
一旦发现肺部有了可疑（癌症）的病变，就要毫不迟疑地作进一步的检查，决不能拖延。这一方面是为了防止误诊，把肺里的其它病变当成癌症，恐慌起来。更重要的是，仅仅只知道“有了癌症”是远远不够的，而必须尽快地确定肺部的癌症病变的详细特征，以便根据这些特征制定最佳治疗方案。这些特征包括：癌细胞的类型（小细胞型？非小细胞型？鳞癌、腺癌、肉瘤？转移性癌？）；病变的范围（癌病灶的大小、所在位置、是否有扩散、扩散的程度）；癌细胞的分子、遗传特征（是否发生了某些特殊的基因突变？）。只有明确了这些特征，才能有的放矢，制定最适合的治疗方案。
我最初是因为长时间关节疼痛，总以为是损伤所造成的。我反复尝试过好几种治疗方法都不能缓解，才决定去作关节的X光检查。不料第一次检查就带来了
坏消息：高度可疑的转移性病变，最大可能是来自肺部！我的心里顿时一惊，脑子里一阵空白。但很快便平静下来，明白接下来应该怎么作。
我的初诊医生是我的校友，我们几乎不需要讨论，就明白问题的严重性，更明白应该作哪些事。她非常迅速地为我办好了所有的手续，告诉我马上去一家挂钩的临床影像室作全身骨骼扫描（Bone Scan），然后到另一家影像室作胸部核磁共振(MRI)。这些影像学的结果，将会帮助我们确定原发病灶的位置、初步了解癌肿对肺部、胸部、和全身骨骼系统的影响程度。大约三天之后拿到了所有的检查报告，我再去拜会医生，综合讨论二处临床影像检查的结果。果然我的右肺上叶有一个大约三厘米的不规则肿块，符合肺癌的特征。而且我的肺门部位有三个淋巴结也已经肿大，我的胸椎、肋骨、腰椎、髋关节都发生了癌转移的迹象。
在这些结果的基础上，医生认为我有必要作进一步的全身肿瘤标记影像学检查(PET Scan)和颅脑的CT扫描，以便获得可靠而完整的临床影像学资料。医生当场就为我办好了所有的检查手续。我遵照医生的嘱咐，马不停蹄地赶赴地区医院去作全身的PET扫描和颅脑部位的扫描。三天以后拿到了所有的影像资料和诊断报告，果然证明了各个部位的癌转移；更为重要的是，在我的脑里也发现了几个小小的癌转移灶！可以肯定：如果这一切发生在十年前，我就应该开始准备后事了。
所有这些，都属于医学影像学的检查。这些结果都毫不含糊地揭示出我所面临的问题有多么严峻。然而为了获得最可靠的诊断依据，制定最佳治疗方案，还必须从我的肺部拿到一部分癌组织，经过特殊处理之后在显微镜下进行观察分析，确定癌细胞的类型和分子特征。这就是病理学诊断。我作为一个病理学工作者，虽然知道从体内获取癌组织（又称为活检）有一定的风险，还是毫不犹豫地接受了医生的安排，在最短时间里完成了肺活检，仅仅三天之后，就得到了诊断。那三天之中，在医院工作的老朋友每天到病理科去帮我“侦察”。结果刚刚一出来，还来不及发出，老朋友就打电话来通报：非小细胞型腺癌！这首先让我感到了一阵轻松。因为小细胞型肺癌发展很快，随时可能发生意外，是一种高度危急的状态。而我所患的非小细胞型腺癌，发展比较缓慢，这就给医生足够的时间进行周密的计划，选择最佳治疗方案和治疗手段。
为了选择最适当全身药物治疗，还需要确定癌细胞之中的特殊基因突变。于是我的一部分样本还被送到另外一个专业实验室进行检测。但这项检查最快也需要二个星期才能知道结果。
二个星期，癌症在体内就可能进一步发展，对我造成不可思议的损害。我和医生都认为：在等待分子检测的这段时间里，就要刻不容缓地根据现有的资料开始治疗，采用各种必要的手段，及时控制癌症的进一步发展。我们冷静地讨论了各种可能性，最后一致认为，应该争取在宾夕法尼亚大学癌症中心治疗。因为宾大不仅拥有最先进的癌症治疗设备、国际知名的肿瘤治疗专家，更有“以患者为中心”的现代综合治疗体系。另一个重要理由是：我在这里参与癌症的基础研究已经有了十五年，同事们对我都比较熟悉。
经过一夜思考，第二天凌晨我向宾大癌症中心、爱博生癌症研究所的领导和几位老同事报告了自己的病情和检查结果，请他们帮我出主意。几位负责人立即发来了非常热情的回信。除了表示震惊和安慰，还一致推荐宾大医学院首屈一指的肺癌专家兰格教授(Corey Langer)和他的肺癌医疗小组，其中包括肿瘤科医师、神经外科医师、放射治疗医师、研修生、住院医师，高级护士、和一位负责联络的“医导”护士，根据我的病情，制定治疗方案，进行综合治疗。
(三) 独特的治疗方案，先进的医学科技
在医生的词典里，世上的“人”只有病人和健康人。而在有经验的医生眼里，每个病人都是独一无二的。即使二个人所患的疾病相同，他们就医时的年龄、性别、体质、性格、疾病进程也各有差别，对同一种药物的反应也会不同。所以，必须根据每位患者的总体特征，施行适合的治疗方案，才能达到最佳效果。这就是“独特的治疗方案”，或“个性化治疗”。这种“辩症施治、因人而医”的基本原则，无论中医和西医都是相通的。在癌症的治疗过程中，尤其如此。
为了保证“个性化医疗”的顺利实施，就必须打破传统学科互相分隔、相互转诊的被动局面，针对疾病的特点，整合基础医学和临床医疗的优势力量，组成专项疾病研究治疗中心，及时将医学研究的最新成果转化为有效的治疗手段，拯救患者的生命、改善患者的生存质量。这是近年来临床医学的新趋势。这方面最常见的是心血管疾病、糖尿病、癌症治疗中心。这一次，我总算亲身体会到了这种专项疾病治疗中心的特殊优势。
兰格教授仔细分析了我所有的临床影像学和病理学资料之后，我们一致认为：我的体质虽然好，但肺癌已经扩散到了体内的其它部位，特别是骨骼系统和颅脑部位，所以不宜采用外科治疗。我当时的病情最适合的治疗措施是放射治疗和全身药物治疗，也就是人们常说的“放疗”和“化疗”。
为了控制骨骼转移，我接受了放射治疗。骨骼和颅脑是肺癌最容易转移的二个部位，我就是一位典型的“样本”。因为药物治疗的最佳方案，取决于基因突变检测的结果，至少二周之内还不能开始。在等待基因突变检测结果的同时，必须分秒必争，尽快解决癌细胞在颅脑和骨骼系统转移生长的巨大隐患。兰格教授同放疗和神经外科医师会商之后，让我先同这二位医师见面，尽快开始骨骼放射治疗，杀灭髋关节和腰椎这二个最主要的转移病灶。他的“医导”护士很快就为我联系好了放疗科、神经外科医师、伽马刀治疗中心的负责医师。
第二天，我在同一个门诊部拜会了肺癌小组的放疗科医师帕桑塔教授。她详细询问了我的病史、做过了体检，然后同我讨论放疗的计划。因为我的腰椎和右侧髋关节聚集着大量的癌细胞，造成了骨结构的破坏、腰椎的压缩性骨折，引起严重的疼痛。更为担心的是，这些部位的癌细胞还有继续增殖、进一步转移的危险性。所以这二个部位必须马上接受放射治疗。经过初步计算，我需要十次低剂量的放射治疗，杀灭癌细胞，同时尽可能减少副作用。
那时候我走路已经很困难。家里人把我送到医院门口之后，再用医院备用的轮椅把我推到癌症中心的放射治疗科。放疗就在肿瘤内科门诊的楼下。我乘电梯到了楼下，只报出了姓名和生日，挂号处就马上查到了我的安排。她让我填好一张登记表，稍等不久就有一位放疗科的技术员来接待我，先带我到换衣服的地方穿上医院的治疗服装，然后进入放射治疗室，在治疗台上进行体表的测量和标记。有了这些标记，每天的放射治疗不但非常精确，而且颇为迅速，一般只需要在治疗仪上静静地躺三十分钟就结束了。
第十次治疗结束后，接待室的服务员笑容满面地向我表示祝贺，还为我举行了简短的“毕业典礼”。他让我站在一个亮闪闪的铜钟前面，用力敲响铜钟，接待室所有的患者、家属、和工作人员一起热烈鼓掌，表示祝贺。然后服务员为我递上一件合身的纪念品：宾大放射治疗科的纪念衫。那口钟是一位病友出院时赠送的礼品，据说是客轮起航时敲响的信号钟，安置在休息室里。每一位结束
了放疗的患者都会兴致勃勃地敲响那口钟，标志着“人生新的航程就要启程了”。仪式虽然简短，却令人久久难忘。
放疗结束，敲响铜钟，新的人生就要启航了！
消除颅脑转移：伽马刀治疗。第二次放射治疗之后，我按照计划休息几天，进行伽马刀治疗。我先去拜会伽马刀治疗中心的负责人，一位神经外科大夫。他调阅了我的病史和全部影像资料，特别是颅脑的扫描，然后询问了我最近的病史，又进行了神经科必要的体检，很快就确定了第二天治疗的计划。当时我的脑内已经发现了五个小型的转移病灶，最大的已经达到5毫米。如果不尽快消除，任何一个转移病灶增大之后，都会危及我的生命，所以不能推延。
许多人都知道，颅脑的组织和血液循环系统之间，有一层结构特殊的“血脑屏障”。在正常情况下，可以防止血液中的细菌、病毒和有害物质侵入脑内，这就保证了中枢神经系统的安全。然而，一旦脑内发生了疾病，比如感染（炎症）或肿瘤（癌症），血液中的药物却难以通过这层特殊的“防御结构”进入脑内发挥治疗作用。如今，我的颅脑之中已经有了五个转移性肿瘤，抗癌药物又难以进入脑内发挥作用，脑外科手术不仅会造成巨大的创伤，也难以彻底清除这样细小的多发性癌巢，实在是得不偿失。所以放射线治疗就是首要的选择。而伽马射线治疗仪（俗称“伽马刀”）简直就是针对像我这样的病情而研发的现代放射治疗设备，可以一次消除20多个病灶。为了尽快消除隐患，医生决定第二天清晨就为我治疗。
第二天清晨，我和家人最先赶到伽马刀治疗中心。经过术前的高精度颅脑CT扫描，发现我的脑内实际上已经有了14个癌转移病灶！医生和他的治疗小组根据最新的扫描定位结果，进行术前会商，确定了对每一个病灶进行辐射治疗的最佳角度和强度，避免损伤正常的大脑结构。这些辐射治疗的角度和强度，立即被输入治疗仪的电脑程序。随后我也被送进治疗室，经过必要的准备之后，麻醉师就开始为我施行浅度的全身麻醉，治疗仪也在电脑的指挥下准确地进入预定的位置。我在催眠的音乐声中逐渐飘入梦乡，治疗就开始了。大约2小时之后，我按时苏醒过来，治疗过程也圆满结束了。隐藏在我脑内的14个“定时炸弹”全部被消除了。更为幸运的是，这次长达2小时的治疗非常成功，没有留下任何并发症或后遗症。过后我满怀感激，特地把这段经历用“伽马神刀”为题，
记录在博客里。
全面围剿癌细胞：药物靶向治疗。癌症的药物治疗，通常也称为“化疗”，是在全身范围内对癌细胞进行杀灭。只要是有血液供应的部位的癌细胞，都逃不脱抗癌药物的剿杀。就在我接受放射治疗和伽马刀治疗的这段时间，远在纽约的一家医学实验室也在分秒必争地检测我癌细胞之中的基因突变。我去伽马刀治疗中心进行准备的半路上，意外地接到了医院打来的电话，告知我苦苦等待的消息：我的癌细胞之中果然发现了一种特殊的基因突变，恰好符合靶向治疗新药（Tarceva，erlotinib; 中国译名特洛克）的条件。我兴奋之余，赶紧把这结果发邮件给我的主治大夫兰格教授。老先生也非常高兴，立即告诉我和小组的有关人员，等我伽马刀治疗之后观察24小时，如果没有副作用，就可以开始药物靶向治疗。
针对癌症的全身药物化疗，有很长的历史，也有多种药物可供选择。但这些药物大多数都是针对癌细胞过度增生的特征而研发的。它们除了杀灭肿瘤细胞，也会伤及体内所有再生的细胞。骨髓造血细胞、毛发、消化道上皮细胞都是正常情况下活跃增生的细胞，当然也会受到抗癌药物的杀伤，出现一系列的副作用，比如贫血、脱发、胃肠道反应、免疫系统缺陷等。如果我的癌细胞没有发现特殊的基因突变，我就要不可避免地接受这样的“常规化疗”，经历这一系列副作用。
幸运的是，近年来肿瘤生物学家发现，在一部分肺癌细胞内都会出现一种异
常的基因突变，导致细胞发生异常代谢过程。这个代谢异常促使癌细胞脱离正常的调控机制而过度增生，逐渐形成癌细胞病变。针对这个特殊的基因突变关键步骤，科学家在前几年研发出针对这部分肺癌细胞的新药（Tarceva），专门有选择地杀灭代谢异常的癌细胞，而不会伤及其它细胞，也不会对毛发、骨髓、胃肠道造成损伤。这就是所谓的靶向药物治疗。现在，我的肺癌细胞里恰好也发现了这种特殊的基因突变，适合运用靶向药物治疗，这对我来讲无疑是一个非同小可的好消息，简直就是求之不得的“神药”。
回到家的第三天，治疗小组的护士打电话告诉我，小组已经批准了我的Tarceva靶向治疗方案，让我第二天就去门诊见她，讨论药物治疗的细节，包括剂量、注意事项、和可能出现的副作用。因为我的处方药物要从指定的邮购药方寄来，估计需要二周才能收到。但科里有一批病人捐赠的药物可以先给我使用。等我收到自己的药物之后，再把剩余的捐赠药物退回科里。
第二天我及时赶到癌症中心的门诊部，见到了兰格教授的高级护士。她询问了我24小时之中的情况，又进行了常规体检和神经科体检，确信没有伽马刀治疗的任何副作用，这才同我详细交代Tarceva治疗的注意事项。最后给我拿出一小瓶患者捐赠的“神药”。我谢过了护士，兴冲冲回到家里，按照嘱咐，服下了当天的第一片。从那以后，我的治疗就变得简单多了：只需要每天服用一片小小的Tarceva药片（150毫克），喝一大杯水，然后就按常规休息、上班、锻炼身体。一个月之后，按照我的总体反映，医生又把我的药物剂量调整到每天100
毫克，继续治疗。
复查喜讯：治疗初见成效。又过了一个月，我按计划去作了一系列临床影像扫描，然后去拜见兰格教授，复查二个月来的治疗结果。老先生一进门，先给了我一个热情的拥抱，然后才坐下来打开电脑，一边笑眯眯地点着头，一边在屏幕上给我解释临床影像的结果。他知道我是学医的，所以交谈十分随意。首先，我的食欲已经有了明显的恢复；体重和体力也在缓慢而稳步地回升。我现在不仅不再需要使用轮椅，而且可以步行300-500米。从各项扫描的图像来看，肺部的原发性癌已经缩小了百分之六十到七十，而且结构上已经比较松散，肺门部位的淋巴结也已经缩小百分之五十到六十，有一个淋巴结已经消失；肾上腺本来有一个转移性病灶，现在已经消失；骨骼和关节的癌性侵蚀已经停止。更重要
的是，我的脑内再也没有出现新的转移病变。所有的结果都表明，我对于前一阶段的各项治疗（放射治疗、伽马刀治疗、药物靶向治疗）反应非常好，我的总体情况已经有了显著的改善，而且正在稳定。
我和家人顿时感到如释重负，连连向兰格教授表示由衷的谢意。他却说：“应该感谢的是你。你能有如此满意的治疗反应，和你乐观的情绪、主动的配合有关。你也让我们感到自己的工作真正有意义，有成就感。希望能有更多这样的消息啊！”
回顾这三个多月的治疗，我的确有不少值得庆幸的理由。此刻首先想到的是：（1）围绕癌症病人而建立的综合治疗机构。这种体制不仅大大减少了病人在各个科室之间来回奔忙的拖延与烦恼，而且增进了不同科室、不同医务人员之间的交流与协作，提高了治疗的效率、改善了治疗的质量。（2）先进的医疗科技，使我在心力交瘁的关键时刻能得到伽马刀和靶向治疗药物这样神奇的治疗手段，彻底改变了我的病情。（3）完善的医疗保健体制。据我了解，癌症的诊断、治疗过程所使用的设备与药品，价格都比较昂贵。仅仅伽马刀治疗，就需要支付7万至10万美金的治疗费。而靶向治疗的药物，每片的售价也要一百多美金。所有这些费用，除了基本挂号费之外，大部分都由我所参加的医疗保险机构支付，这就及时解除了我的财务之忧。
（四）调整心态，与癌共舞
这一点我虽然写在最后，却最不容易作到。有许多网友告诉我，大约有百分之七十的癌症病人其实是被“吓死”的。可见精神因素对疾病的转归何等重要！在美国，任何疾病，包括癌症的诊断，都会直接把真相通知患者本人。一般人都能坦然面对，但也有不少人感到恐惧、感到绝望，甚至作出不合情理的事来。因为文化理念不同，这一点似乎在中国尤其严重。所以在中国，癌症的诊断往往先通知家属，而不会直接告诉患者本人，以免“发生意外”。忧心忡忡的家属出于关爱，苦苦编织一个美丽的谎言，让患者在迷茫之中被动地接受各种治疗。
其实在我看来，这种过度的恐惧是不必要的。认真说来，道理也不复杂。首先，这种恐惧的心理只会让患者长时间地生活在被动与迷茫之中，并不能改变疾病的本质。其次，这种盲目的心态不仅不会改善患者的治疗结果，也难以获得患者的积极配合。最后，这种低落的情绪会反过来影响患者和家人的关系，降低
患者本人和家人的生活质量，进一步形成恶性循环，导致更为不利的后果，实在是得不偿失。何苦呢？
我在“癌症为什么不可怕”那篇文章里，说出了自己的心里话。那些话，既是讲给癌友的，又是讲给亲友的，也是讲给我自己的。说到底，癌症不过是一种比较特殊的慢性病，它对人的危害程度，未必会比中风、肝硬化、肺结核、心肌梗死、慢性肾炎、肺纤维化更严重、更痛苦。即使患了癌症，依然有足够的时间、多种有效的治疗手段来治疗、控制。更何况，越来越多的癌症患者经过积极的治疗，早已获得长时期的改善，恢复了正常的生活。所以，人生就像一幅多姿多彩的画卷，而癌症，不过是其中黑色的一笔。我们既然不能避免，就不妨冷静地面对，积极地配合医生，认真治疗，争取最佳效果，没有必要怨天怨地，折磨自己。
说到根本，不少人恐惧“癌症”，无非是因为癌症的治疗比较麻烦，到后来难免一死。珍惜生命，这当然无可非议，所以我们才要积极治疗。然而古今往来，无论是帝王、总统，富豪、贫民，还是活佛、神父，有谁能作到万寿无疆，永生不灭？死亡，是生命的自然结局。明白了这个千古不变的大道，即使戴上了一顶“癌症”的桂冠，也未必就是倒霉透顶。还不如绝地求生，调整心态，与癌共舞，活个爽快。何必要时时烦恼？
非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识 小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新 共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM 治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8% （45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。 共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制 Camidge将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。 50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代 （T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含
肺癌术后辅助治疗
肺癌术后辅助治疗 在临床工作中，经常有患者及家属问“医生我都已经做了肺癌根治手术了还需要进行治疗吗？”，这个问题的答案不是固定的要根据具体的病变情况，手术切除范围，术后病理分期来具体问题具体分析。肺癌的治疗是以手术为主的综合治疗模式，有时需要术后辅助治疗，有时可以不需要。 近几十年，包括筛查、诊断、手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及抗血管生成治疗等肺癌诊治的各个方面都取得了重大进展。但是，手术仍是目前非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）首选的治疗方法，只有接受根治性手术的患者才有治愈的希望。然而，残酷的现实是，只有20%左右的中早期肺癌患者有手术机会。这部分患者若没有接受后续的辅助治疗，5年生存率仍然令人失望。如何延长这部分患者的无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS），一直是临床研究的重要方向。 首先我们看看第八版肺癌TNM分期及我国CSCO原发性肺癌诊疗指南的内容。（见下图）
目前NSCLC术后全身性辅助治疗的方式有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗。接下来一一赘述： 含铂双药化疗 IALT研究：第一个证明NSCLCL完全切除术后辅助化疗能提高生存率的临床研究，纳入了1867例完整手术切除的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者，中位随访时间56个月，结果显示：与对照组相比，含铂两药化疗组5年OS率提高4％（P＜0.03）。2008 年ASCO年会公布了IALT研究7.5年的数据，结果显示化疗带来的生存获益随时间推移而降低（P＝0.01）。化疗的累积毒性可能影响了患者的远期生存获益，但不管怎样，辅助化疗仍在预防疾病复发上有重要作用。
肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)
肺癌靶向药物（靶点机制划分） EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有 18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于
肺癌的靶向治疗进展
肺癌的靶向治疗进展 北京协和医院呼吸内科 李龙芸 葛 楠 肺癌已成为发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。2006年报告，每年全世界新增肺癌病例达130万，每年死亡病例为120万。我国肺癌病死率在城市已居肿瘤死亡首位，达60万。尤其青年和女性人群发病率和死亡率迅速增长。预计2025年肺癌每年死亡数将达100万。非小细胞肺癌约占肺癌的80%以上，多数患者确诊时已属晚期，因此化疗仍是肺癌的主要治疗方法。但化疗后一般生存期仅8～10个月，5年存活率仅10%～15%。以铂为基础的联合化疗失败后，再次治疗的一般生存期仅5～7个月。为提高疗效，肺癌多学科综合治疗模式将是21世纪肺癌治疗的方向，为提高治愈率，延长生存期，保障患者生存质量，必须根据肺癌的组织学类型、分期、个体生活状态、分子生物学特性等制定最佳治疗方案，并希望涌现更多的新药，但10年来化疗的疗效并未获得突破性进展。靶向治疗的建立，为肺癌病人新生获得了新的希望。 21世纪分子靶向治疗(molecular targeted therapy)已取得了飞跃的进展，对癌症的治疗已能针对其特异分子变化进行靶的治疗，减少了对正常细胞的毒副作用。复发期病人一般状况随着多种化疗的进行会不断恶化，为了改善病人的临床症状，提高生活质量，延长生存时间，迫切需要有新的有效的治疗措施。许多新的靶向性治疗的研究将为晚期NSCLC的治疗提供新的治疗途径。 一、 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物(表1) (一) 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib、ZD1839、Iressa)已成为复发性晚期NSCLC 治疗中的热点。因NSCLC中EGFR表达率高达30%～80%。EGFR是一种糖蛋白受体，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位于细胞膜上，配体与受体的胞外部分结合后，受体胞内部分的酪氨酸残基即磷酸化，使EGFR激活，进一步活化ras，将表面细胞信号转至细胞核内，介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，细胞周期G1→S期失控。其他大量信息也可通过本通路转导，使肿瘤发生转移，化疗疗效不佳，复发率高，存活期短。因此EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TKI)是肿瘤治疗的重要靶分子。吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、肿瘤侵袭及转移等。FDA批准吉非替尼作为NSCLC新型靶向治疗药物。参加临床试验中的病人均为晚期NSCLC病人，并对标准化、放疗和激素治疗无效及预后甚差。IDEAL-1，IDEAL-2的试验结果证实，吉非替尼250mg1次/日，口服，对晚期NSCLC 的有效率为12%～18.4%。中位生存期6.5～6.56个月。病人症状有明显改善。在CR+PR患者中症状改善为69.2%，SD患者中为70%，PD中为11.8%。女性疗效优于男性，分别为19%及3%。腺癌的有效率为13%，其中肺泡癌有效率达25%～35%。非吸烟者疗效也较好。副作用主要为皮疹和腹泻。3～4度不良反应占7%，因药物相关副作用停药者＜2%。 吉非替尼在中国临床注册的临床试验中，显示对曾接受化学治疗失败者接受吉非替尼治疗有效率27%，中位生存期11.1月，安全性良好，国际多中心INTEREST Ⅲ期临床研究比较了吉非替尼与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发、转移的NSCLC疗效，参加研究患者达1466例，其中21%为亚裔人群，主要终点：总生存期两组相似，分别为7.6月及8个月，1年存活率32%及34%，证实了吉非替尼和化疗药物多西他赛疗效相当，但药物安全性和生活质量改善方面吉非替尼显著优于多西他赛，且病人总的治疗费用也明显低下，再次确定了吉非替尼是晚期NSCLC二线标准治疗方案。并可适用于各
肺癌分子靶向治疗
肺癌分子靶向治疗 一肿瘤靶向治疗的基本概念 随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。 所谓“靶向治疗”，通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向；第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。 传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”，主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如①血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。②毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后
出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。③肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。④生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。然而，随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必“抬头”，所以，这化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗，不是真正意义上的靶向治疗。同样，如所谓的靶向化疗、靶向放疗、靶向手术、氩氦靶向及射频靶向等治疗，不可避免也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性及问题。 细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗”，它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。rAAV-BA46/her2-DC/CTL治疗乳腺癌就是一例很好的细胞靶向治疗的例子。BA46 几乎在所有的乳腺癌体细胞上表达，而且表达在细胞膜上，而在乳腺以外的正常组织内不表达或少量表达，以BA46抗原肽免疫转基因鼠，可在转基因鼠身上诱导出特异的细胞免疫，它是乳腺癌DC治疗非常理想的肿瘤抗原。腺相关病毒（AAV）以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基因治疗研究中最理想的病毒载体之一。构建重组的rAAV-BA46表达载体，制备高滴度的rAAV-BA46病毒，为以BA46为靶抗原，基因转导DC来治疗乳腺癌的有效的方法。其他类似的治疗还有：治疗前列腺癌的rAAV-PSMA-DC/CTL，治疗多种肿瘤的TIL、A-LAK等。这些细胞靶向治疗均能非常准确、高效地杀灭肿瘤。
靶向治疗肺癌早期
靶向治疗肺癌早期 第一类： 为表皮生长因子抑制剂。常用药物为特罗凯、易瑞沙。其主要机理是通过与特定的靶点表皮生长因子受体，EGFR结合，启动相应的信号通路，最终达到控制肺癌生长的作用。 第二类： 为抗血管生成抑制剂，如阿瓦斯丁。其主要机理是阻断肿瘤新生血管的生成，从而使肿瘤生长缺乏足够的营养，最重达到饿死肿瘤的目的。目前这两类药物都在临床得以广泛应用，被美国癌症综合治疗机构确立为标准治疗方案的药物之一。 肺癌靶向药物疗效显著： 有临床研究数据显示，应用靶向药物治疗非小细胞肺癌，在普通肺癌患者中的有效率肿瘤缩小50%以上，疗效保持4周以上超过20%，而在经过基因分析的优势人群中，有效率能达到70%～80%。 除此以外还有约40%的患者，药物能对他们的肿瘤起稳定作用肿瘤没有缩小，但也没有扩大和转移，靶向治疗药物对非小细胞肺癌的疾病控制率达到60%～70%。 专家提醒： 具体应该选用何种分子靶向药物，一定要在肿瘤科医生的指导下应用，切忌自己在网络上随便买药应用。因为，一方面药物的质量难以保证，更重要的一点是一旦药物无效，反而具有一定的不良反应。特别的例子如：部分病人有肺间质性病变的病史，可是病人应用靶向药物没有经过基因检测，疗效不佳并且出现间质性病变加重。 肺癌是属于人体呼吸系统的疾病，肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肺癌的致病原因比较复杂，至今都不能确定到底哪一种致癌因子导致的肺癌，肺癌一般全身症状并不明显。肺癌的治疗方法也有很多，下面我们就来讲解一下癌症的治疗方法： 肺癌的治疗方法其实没有固定的，肺癌的治疗方法的选择取决于肿瘤的大小，就相比消化系统癌症而言，肺癌的患者饮食是比较好解决的，肺癌病人应少吃油腻跟辛辣、烟、酒等有刺激性的食物。 肺癌的治疗方法还有当病人经过手术切除，或中西医放射治疗，病情达到完全缓解或部分缓解之后因注意完全禁止吸烟，注意生活环境空气的质量，保证空气新鲜，肺癌的治疗方法还有采用放射治疗和化学治疗，从而促使肿瘤变小，控制癌症症状。
肺癌多种靶向药物临床数据对比
肺癌多种靶向药物临床数据对比 1. 吉非替尼：化疗失败后使用吉非替尼可延长总生存期半个月，对不吸烟的患者、亚洲的患者特别有效（延长总生存期3-4个月）。但吉非替尼联合常规化疗药物效果很差，总生存期甚至有所缩短，因此吉非替尼一般作为三线药物。 2. 厄洛替尼：如果不考虑人种差异，化疗失败后使用厄洛替尼的效果优于吉非替尼（HR: 0.70 vs 0.89），可延长总生存期2个月。厄洛替尼联合常规化疗药物效果不明显，但也不至于像吉非替尼一样呈劣效性。另外，厄洛替尼对于不吸烟、EGFR突变的患者效果非常好，总生存期延长10个月以上。 3. 埃克替尼：埃克替尼与厄洛替尼极其类似，治疗效果优于吉非替尼，但由于没有埃克替尼vs厄洛替尼对照试验数据，只能推测二者效果相当。但埃克替尼的半衰期很短，每天需要口服3次，总的来说逊色于厄洛替尼。 4. 阿法替尼：阿法替尼对于吉非替尼、厄洛替尼耐药型患者并不好，虽然无进展生存期显著延长，但总生存期是缩短的。有意思的是，该药对于EGFR的Del19突变、L858R 突变有奇效，无进展生存期延长一倍，而总生存期与常规化疗相当，因此作为一线药物获批。 5. 克唑替尼：克唑替尼是专门针对ALK阳性患者的药物，无进展生存期延长一倍。由于ALK阳性在肺癌中所占的比例在3-5%，市场虽不小但也不大。 参考临床试验： 吉非替尼vs安慰剂 1692例化疗失败的非小细胞肺癌患者按2:1随机分成吉非替尼组（250mg/天）、安慰剂组，中位总生存期分别为5.6个月、5.1个月（HR=0.89）。对于不吸烟的患者（n=375），中位总生存期分别为8.9个月、6.1个月（HR=0.67）；对于亚洲人，中位总生存期分别为9.5个月、5.5个月（HR=0.66）。 Ref: Lancet. 2005, 366（9496）， 1527-1537. 厄洛替尼vs安慰剂 731例化疗失败的非小细胞肺癌患者按2:1随机分成厄洛替尼组（150mg/天）、安慰剂组，中位总生存期分别为6.7个月、4.7个月（HR=0.70），无进展生存期分别为2.2个月、1.8个月（HR=0.61）。 Ref: N Engl J Med. 2005, 353（2）， 123-132. 克唑替尼vs培美曲塞/多西他赛 347例ALK阳性非小细胞癌患者分成克唑替尼组、常规化疗组，中位无进展生存期分
肺癌靶向治疗总结
一、抗血管生成 恩度：重组人血管内皮抑素，联合化疗用于初治或复治非小细胞肺癌。2005年被中国FDA推荐用于晚期非小细胞肺癌一线用药。 15mg溶于500ml生理盐水中，输注3-4h。连续使用14天，休7天。第5天使用化疗。 贝伐珠单抗：重组人源化抗VEGF-A单克隆抗体。可阻断VEGF-A与其受体（VEGFR-1及VEGFR-2）的结合，是第一种被证明联合化疗能够延长非小细胞肺癌患者生存的抗 血管生成药物。2015年被批准用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌等一线治疗。可联合化疗、EGFR-TKI类、免疫治疗。 鳞癌细胞类型及既往有咯血（＞2级）史为贝伐珠单抗的最主要禁忌症。 雷莫芦单抗：以VEGFR-2为靶点的人源化单克隆抗体。一线治疗效果并不理想。可用于鳞癌及非鳞癌细胞类型NSCLC患者二线治疗的抗血管生成药物。 阿帕替尼：新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，其与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合并将其抑制。 安罗替尼：新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2017中国批准其用于晚期NSCLC患者的 三线治疗。口服2周，休1周。 二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类 表皮生长因子受体（EGFR）突变（EGFR基因突变通常发生于18～21 号外显子，其 中19 号外显子缺失及21 号外显子L858R 点突变是最常见的敏感突变。G719X、 L861Q和S7681、20号外显子插入突变等是罕见突变） 第一代TKI类：埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼。 第二代：阿法替尼、达克替尼。 第三代：奥希替尼（T790M突变） 第一、二代靶向药耐药（中位使用时间约10月，会出现耐药），最常见的耐药机制：T790M突变（60%）。HER2和MET扩增占耐药机制的20%。 奥希替尼：晚期EGFR突变一线首选。可用于EGFR罕见突变（20号外显子插入突变） 奥希替尼耐药机制：一线使用奥希替尼，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂。一 线使用一代耐药后出现T790M突变后使用奥希替尼，即二线用药后耐药，机制比较复杂。
靶向药物肺癌治疗案例.总结
美国靶向药物——治疗肺癌——治疗案例肺癌(Lung Cancer)是指发生在肺部上皮细胞的恶性肿瘤，也是一种很常见的癌症，在病理学上大致分为鳞癌、腺癌、和小细胞癌。近年来为了便于临床治疗，又分为“小细胞型肺癌”和“非小细胞性肺癌”二大类。据统计，美国每年患肺癌的人就多达27万左右。中国的人口是美国的四倍左右，近三十年来环境污染又日趋严重，肺癌在中国的发病率定远大于这个数字。虽然有些肺癌（特别是鳞癌、小细胞性肺癌）的发生同吸烟密切相关，但肺癌的发生原因实际上很复杂。几乎可以说，每个地球人发生肺癌的机会是差不多的。甚至连我这样长期从事病理学、多年参与癌症研究的人，肺癌依然毫不留情地找到了我。 自从被诊断肺癌以来的四个多月里，我和每位癌症患者一样，经历了震惊、担忧、镇定、配合的心理过程，也体验了各种诊断和治疗的滋味，终于取得了第一阶段的满意疗效。朋友们伴随着我的文字，断断续续地了解到在美国治疗肺癌的过程。最近，大家建议我能比较完整地谈谈这方面的内容。于是我把自己所经历的诊治过程归纳起来，向各位作一次科普式的介绍。当然，肺癌有许多种类，治疗的手段也各有特色、各有利弊，的确是一个重大的医学领域，足够写好几部皇皇巨著。如果我这段“一个人的故事”,能给有关的网友某些帮助，某些启迪，我就非常满意了。 到目前为止我最深的体会是，对肺癌的有效控制取决于以下几个关键因素：（1）提高警惕，尽早发现；（2）抓紧时机，准确诊断；（3）独特的治疗方案，先进的医学科技；（4）调整心态，与癌共舞。 （一）提高警惕，尽早发现 这一点最容易被人们理解。任何疾病越是处于早期，对人体的危害就越小，也容易治疗。癌症更加如此。要作到早期发现，能有一些基本的医学知识当然有帮助。但有些身体表面的异常变化，即使没有医学知识也能够及时识别。比如无痛性的肿块、结节、溃破，很可能与肿瘤有关。这就有必要请医生作进一步检查，以便确认或排除癌肿。 对于肺癌来说，当然就要留心呼吸道的常见症状，比如咳嗽、胸闷、气急，痰中带血、体重快速减轻、甚至胸痛，都值得高度警惕。在有可能的情况下，应该定期进行胸部X-光检查。长期吸烟的人，特别应该注意这些方面的变化。
肺癌靶向治疗失败后的选择
龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/d02004214.html, 肺癌靶向治疗失败后的选择 作者：章必成 来源：《大众健康》2011年第03期 何女士确诊晚期非小细胞肺癌（以下均简称肺癌）已经一年余。2009年初，她首先接受 了化疗，疗效差强人意。她拒绝继续化疗，于是选择了分子靶向治疗（易瑞沙）。 一个月后，奇迹出现了，不仅肺部的原发病灶消失得无影无踪，而且肺内、淋巴结、骨转移灶全部消失殆尽！ 可惜好景不长，这样的疗效仅仅维持了5个月。之后，她又服用了另外一种分子靶向治疗药物——特罗凯，结果令人失望：无效。 万不得已，医师再次对其实施了化疗。可是，连续更换了3种化疗方案，不仅肺部原发肿瘤越长越大，而且远处转移灶越来越多。 万般无奈之下，医师建议何女士再次服用易瑞沙。 奇迹再次出现了！刚刚过去了半个月，何女士各种症状明显减轻；一个月后复查肺部CT，肺部原发肿瘤及转移灶都在逐渐缩小，部分病灶已经消失。 近5年来，分子靶向治疗（主要是易瑞沙、特罗凯）开始大量应用于肺癌的治疗，不仅延长了很多患者的生命，而且因为具有使用方便、副作用小等优势，使得很多年老体弱、难以耐受放化疗的患者获得了新生。毫不夸张地说，分子靶向治疗的出现是肿瘤治疗史上一个重大的里程碑，从此，肺癌进入个体化治疗时代。各种治疗指南和专家共识推荐的分子靶向治疗范围涵盖了晚期肺癌的一线、二线、三线甚至维持治疗。但是，无论患者近期疗效如何，最终可能都会不可避免地遇到耐药或治疗失败。此时，肿瘤患者和肿瘤内科医师该何去何从？ 一线分子靶向治疗失败后的治疗 虽然目前普遍认为晚期肺癌应该首选双药方案化疗，但对于表皮生长因子受体突变阳性的肺癌患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南认为分子靶向治疗也可以作为一线选择。如
肺癌靶向治疗药物按作用机制划分
肺癌靶向药物（靶点机制划分） 突变EGFREGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在NSCLC的研究中，EGFR一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的NSCLC患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的EGFRTKI则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增加EGFRTKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21号外显子突变（最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的45%和40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变，占总突变情况的5%-10%。18号外显子的突变能增加EGFRTKI的敏感性，而20号外显子的突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者，应用TKI治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不理想，1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并根据突变情况选择是否行EGFRTKI一线治疗。常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI一般情况下患者对． 瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现3级-4级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子 （T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、HER-2扩增（8%）、PI3K突变（5%）及NSCLC转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如T790M、HER2、MET及PI3KCA 等。比如第二代的不可逆EGFRTKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFRTKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFRTKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代EGFRTKI（CO-1686和AZD9291）对T790M的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686和AZD9291对经一代EGFRTKI治疗过，且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR分别达到58%和64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。）
肺癌一代靶向药吉非替尼片中文说明书
肺癌一代靶向药易瑞沙吉非替尼片中文说明书 本文由印康源整理提供。易瑞沙是迄今为止研究最为广泛的口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制是：通过与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，阻断EGFR信号传导系统，将位于下游的ras/raf/MAPK系统功能封闭，从而阻断EGF诱导的肿瘤细胞生长，促进凋亡，同时减少血管内皮生长因子，中性成纤维生长因子和TGFA含量，抗血管生成，达到靶向治疗的目的，已作为单一治疗药物用于晚期NSCLS。目前除了英国版易瑞沙，还有孟加拉和印度版本，微信：yinkangyuan1 首次服用易瑞沙半个月左右出现效果？ 对于首次服用易瑞沙的患者,如果患者症状比较明显，且易瑞沙对其有效果，一般在半个月左右，会有明显的症状和精神上的改善，快的话三五天就能有明显感觉。最多四十天如果没有任何改善，且病情有明显进展，应该认定易瑞沙，对于该患者个体是没有效果的，应该停药。患者可以在服药两个月的时候，做一个肺部的检查，观察肿块是否有明显的缩小。服药两个月患者症状没有明显恶化，或者比服药前恶化速度减慢，也应该认定该药是有效的。 什么是易瑞沙？ 易瑞沙是转移性EGFR和非小细胞肺癌患者的靶向治疗药 易瑞沙是一种有针对性的治疗手段——每天服用一片药片，这是专门为非小细胞癌（NSCLC）已经蔓延到肺部以外并有某种类型的表皮生长因子受体（EGRF）基因异于常人的患者研发的药物。你的医生将进行测试，以确保IRESSA适合您。 易瑞沙是怎样起作用的？ 您的医生会使用活体检测或者组织样本来检测EGFR突变的存在。EGFR是一种在人体细胞表面发现的蛋白质。突变的EGFR通过发出使细胞生长和分裂的信号而参与癌细胞生长。 但是IRESSA可能会对你有所帮助。原理是，IRESSA附着在你的肺癌细胞上的某些异常类型的EGFR蛋白上。实践证明这样做能够减慢这些细胞的生长并可能有助于减小肿瘤的大小。你一直有很多目标。这并不需要改变。不要让NSCLC阻碍你追求你的梦想和兴趣。 了解如何使用易瑞沙 重要的安全信息 在服用易瑞沙之前，告诉您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括您是否： 有肺或呼吸问题 曾经有肝脏问题 有视力或眼睛问题 怀孕或计划怀孕。易瑞沙会伤害你未出生的宝宝。 能够怀孕的女性应该在易瑞沙治疗期间使用有效的节育方法，并且在最后一剂IRESSA后至少2周。你应该避免在易瑞沙治疗期间怀孕。 如果您在易瑞沙治疗期间怀孕，请立即告诉您的医务人员。 正在哺乳或计划哺乳。目前还不知道易瑞沙是否会进入你的母乳。易瑞沙治疗期间不要进行母乳喂养。在此期间与您的医疗保健提供者谈谈喂养宝宝的最佳方式。 告诉您的医疗保健提供者您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素或草药补充剂。
肺癌术后靶向药物治疗仍具争议
肺癌术后靶向药物治疗仍具争议 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效卓越，多项随机对照研究确定了一线使用EGFR-TKI可改善EGFR突变肺癌的肿瘤缓解率和无进展生存（PFS）期，能否从晚期一线进一步扩展到早中期肺癌辅助治疗，从延长晚期肺癌PFS到提高手术患者的治愈率是一个备受关注的研究方向。虽然目前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南明确反对TKI辅助治疗，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南则提示可作为研究的方向，然而多达51%受访医师仍建议辅助靶向治疗。系列临床研究为此孜孜不倦的探索，直至今天，对于TKI辅助治疗时程、疗效、获益人群等仍颇具争议。 辅助治疗的原理是通过清除极少量循环肿瘤细胞，从而提高一部分患者治愈率；而对于一些残留癌细胞较多、对治疗相对不敏感患者，退而求其次，希望能延长无瘤生存（DFS）期。对于后者，可理解成进展期一线治疗在出现影像学或肉眼可见病灶的提前应用。 肿瘤辅助靶向治疗有成功例子，如伊马替尼用于胃肠道间质瘤（GIST），曲妥珠单抗用于乳腺癌；但也有失败例子，如结肠癌辅助靶向治疗的C-08研究显示，在贝伐珠单抗术后应用的1年期间内，生存曲线有所分离，但停药后很快就汇合，在贝伐珠单抗用药期间降低了复发风险，但停药后复发风险反而产生反弹效应，提示对残留癌细胞的抑制只是一过性的，该研究中贝伐珠单抗术后联合化疗并未延长3年DFS，也没有提高治愈率。在肺癌TKI辅助治疗的BR19研究中，两组的总体人群OS和DFS都无显著性差异，吉非替尼组的生存曲线整个轨迹甚至都在安慰剂组的下方。该研究于2005年提前终止，纳入了接近一半在辅助化疗中也无获益的ⅠB期患者，TKI中位治疗时间仅4.8个月，TKI的治疗效应被大量野生型非选择性人群承受的毒副反应掩盖。更令人难以理解的是，15例EGFR突变患者的OS生存曲线，吉非替尼组仍然在安慰剂组下方，吉非替尼增加了死亡风险。其中一种解释是，在BR19研究中，由于吉非替尼组的中位辅助治疗时间只有4.8个月，而安慰剂组进展后接受TKI治疗时间更长，从而使安慰剂组从TKI获益更多。 KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，在研新药RAS抑制剂安卓健针对无药可医的KRAS突变肿瘤表现出了良好的安全性及初步的有效性，患者不良反应小，正常人服用后皆未对生化值产生影响，说明其可以很好地保证患者后期治疗的生活质量。目前正于FDA进行二期临床试验。 纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）一项回顾性研究提示，167例（ⅠB70%，Ⅱ15%，Ⅲ15%）均有EGFR敏感突变的选择性人群中，TKI（吉非替尼或厄洛替尼）辅助治疗和含铂化疗对比有延长EGFR突变人群2年DFS的趋势（89%对72%，P=0.06），该研究TKI中位治疗时间为20个月，DFS生存曲线重现结肠癌C-08研究的中间分开、两头相接特征。从这一系列患者的后续随访资料中发现，在TKI辅助治疗后进展的患者中，二次TKI治疗的有效率仍高达73%，中位PFS为10个月，接近一线TKI治疗的数据。 “值得注意的是，该研究纳入45%Ⅰ期患者，而Ⅱ期患者2年DFS率（78%）甚至劣于Ⅲ期患者（91%），提示相对早期患者呈现获益不明显趋势；此外，Ⅱ期单组研究在无
小细胞肺癌靶向药物治疗进展
综 述 Zongshu 《中外医学研究》第17卷 第12期（总第416期）2019年4月- 186 - Chinese and Foreign Medical Research Vol.17, No.12 April , 2019 2013. [16]屈娴.精油完全手册[M].北京：北京紫图图书有限公司，2011：14-570. [17] Burns E，Zobbi V D，Panzeri R，et al.Aromatherapy in childbirth：a pilot randomized controlled trial[J].Obstetrics Gynecol，2007，114(7)：838-844. [18] Ahmadi S A，Karimi N A.The effect of lavender essence on labor pain in nulliparous women referred to kuosar hospital 2010[J].Edrak J，2013(32)：10-18. [19]秦红娟.产程中应用芳香疗法对分娩结局的影响[J].临床研究， 2018(6)：21-22. [20]胡春艳，董旭婷，赵梅，等.芳香疗法在临床护理工作中的应用[J]. 护理研究，2013，27(6C)：1783-1795. (收稿日期：2018-11-19) ①广西医科大学第七附属医院 梧州市工人医院 广西 梧州 543001 小细胞肺癌靶向药物治疗进展 周毅① 【摘要】 小细胞肺癌(SCLC)是一种肺神经内分泌肿瘤，占肺癌总数的15%~20%，其特点是恶性程度高，容易出现转移，大多数病例确诊时已为晚期，预后差，化疗、放疗是其主要的治疗方法，而且处以平台期。早期的治疗反应比较好，之后会出现耐药导致病情进展，再次治疗效果差，所以需要新的有效的治疗方法。随着非小细胞肺癌靶向药物治疗的兴起，也相继研发出一些针对小细胞肺癌的靶向药物，如基因遗传、血管生成、凋亡通路等抑制剂。本文主要对小细胞肺癌靶向药物治疗进展作一综述。 【关键词】 小细胞肺癌； 靶向药物； 治疗策略； 恶性肿瘤 doi：10.14033/https://www.wendangku.net/doc/d02004214.html,ki.cfmr.2019.12.088 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2019)12-0186-03 Advances in Targeted Drug Therapy for Small Cell Lung Cancer/ZHOU Yi.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17(12)：186-188 【Abstract】 Small cell lung cancer(SCLC) is a kind of lung neuroendocrine tumor，about 15% to 20% of the total lung cancer，its characteristics are high degree of malignancy，easy to metastasis，most cases have been diagnosed as late，poor prognosis，chemotherapy，radiotherapy is the main treatment method，but also in the platform period.The early treatment response is relatively good，and then drug resistance will lead to the progression of the disease，and the treatment effect will be poor again，so new and effective treatment is needed.With the rise of targeted drug therapy for non-small cell lung cancer，some targeted drugs have been developed for small cell lung cancer，such as inhibitors of genetic inheritance，angiogenesis and apoptosis pathways.This article reviews the progress of targeted drug therapy for small cell lung cancer. 【Key words】 Small cell lung cancer； Targeted drugs； Treatment strategy； Malignant tumor First-author ’s address：The Seventh Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Wuzhou Workers ’ Hospital，Wuzhou 543001，China 肺癌在各种恶性肿瘤的发病率和死亡率中均居首位，小细胞肺癌在肺癌中所占比例不大，但其恶性度极高，生长迅速，容易出现复发和转移。通常诱发的原因有吸烟、环境污染、遗传等[1]，一般难以早期发现，能手术治疗的比较少，主要治疗手段是传统的化疗、放疗，近年来也有应用靶向药物治疗小细胞肺癌的临床研究。本文对小细胞肺癌靶向药物治疗进展综述如下。1 抗体-药物偶联物 抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)可以特异性识别肿瘤细胞表面的抗原，并靶向杀死肿瘤细胞，其中主要是通过本身携带的高效小分子细胞毒药物[2]。运用这样的组合形式，可以解决单克隆抗体单独使用所产生的部分限制，同时还可以减少细胞毒性药物对正常细胞的毒性。实际上，多个研究结果表明，ADC 化合物输送效应分子到目标细胞的比例远小于1%，乐观估计也只有1.5%。很多人对这个数字比较失望，即使如此，该药的靶向性仍然远远高于传统的系统给药模式， 不良反应发生率也明显低于传统药物，临床已经证明，目前的ADC 药物已经为患者带来很好的疗效，那么新一代ADC 药物将可能更好，基因泰克和辉瑞等公司已经出台了相关研究计划，试验结果振奋人心，由此可以看出抗体-药物-偶联物对治疗小细胞肺癌很有前景[3]。1.1 Roval-T Rova-T(抗体-药物共轭体)，其中的抗体部分可识别肿瘤细胞，同时将细胞毒性药物传送到肿瘤内部，进而定向杀伤肿瘤细胞。初期的研究结论为Rova-T 对治疗小细胞肺癌的效果很好[4]。有研究显示，74例复发SCLC 患者中，在可评估疗效的61例患者中有25%的患者获得完全缓解(CR)或者部分缓解(PR)，72%的患者至少达到稳定(SD)[5]。Rova-T 对小细胞肺癌患者有明显的疗效，Rova-T 在未来很有可能是治疗小细胞肺癌患者的新的选择。1.2 Sacituzumab Govitecan Sacituzumab govitecan(IMMU-132)是人源化的抗Trop-2单克
肺癌靶向治疗药物
EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想，个月的 PFS 完败于化疗组的个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经