深部真菌耐药性的研究进展

?综述?深部真菌耐药性的研究进展

张坚磊综述　王金良审校

【摘要】　近年来深部真菌感染的发病率呈上升趋势,由于抗真菌药物在临床上大量使用,深部真

菌的耐药现象日益增多,耐药真菌感染的治疗已成为一个棘手的临床问题。对耐药机制的深入探讨,

可为寻找控制耐药真菌感染的最佳策略提供线索。

【关键词】　真菌;　感染;　抗菌药;　药物耐受

深部真菌主要有念珠菌属、隐球菌属、曲菌属、毛霉菌属、组织胞浆菌属、球孢子菌属、着色霉菌属、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌等。近10年来,随着广谱抗生素、激素及免疫抑制剂的广泛应用、器官移植的普遍开展,原发及继发性免疫功能低下人群的扩大,使得深部真菌感染率明显上升,致使深部真菌病的治疗面临着严峻的挑战。虽然有一些抗真菌药物相继问世,给真菌病治疗带来了新的转机,但同时耐药菌株的出现也呈增多趋势。现就近年来有关深部真菌耐药性的研究进展作一简要综述。

真菌药物的作用机制

真菌是一种真核生物,与宿主细胞具有非常相似的结构和代谢过程,因此在抗真菌治疗的同时容易造成对宿主细胞的伤害。好在真菌细胞膜与人类细胞膜的组分有所不同,人类细胞膜含有的甾醇主要是胆固醇,而真菌细胞膜的相应成分为麦角甾醇。如果药物能选择性作用于真菌细胞膜上的麦角甾醇或影响麦角甾醇的生物合成,即能达到抗菌治病的效果,同时还能相应减轻药物对宿主细胞的损害。抗真菌药物的发展很快,目前在临床上使用的品种主要有以下几类。

1.作用于真菌细胞膜的药物:该类药物有多烯类(两性霉素B)、唑类(氟康唑、伊曲康唑)等。(1)两性霉素B:能与麦角甾醇结合,使真菌细胞膜产生多孔性,使细胞内液外溢而导致细胞死亡。本品对大多数真菌均具有高度抗菌活性,部分曲菌对本品耐药。主要特点为:口服本品后基本不吸收,大部分在体内代谢灭活,消除半衰期为24h,在体内经肾脏缓慢排出,不易为透析所清除,故肾功能损害者一般情况下避免使用,确有指征应用本品时需减量慎用,避免同时使用肾毒性药物。脂质结合的两性霉素B易被网状内皮系统摄取,更易选择性地转移至真菌细胞而被人体细胞摄取的量减少,从而增加其抗真菌活性并降低副作用。提高患者对两性霉素B的耐受性,在严重真菌感染伴多脏器功能障碍的治疗中尤为重要。目前已有两性霉素B脂质体生产和应用于临床的报道[1]。

(2)氟康唑:氟康唑通过抑制细胞色素P450催化羟化反应使麦角甾醇合成受阻,从而破坏真菌细胞的完整性。氟康唑抗菌谱广,对浅部及深部真菌病的治疗均有良好的疗效[2]。治疗新型隐球菌性脑膜炎(隐脑)疗效良好,白色念珠菌对氟康唑的耐药性较弱,但克柔念珠菌对唑类原发耐药,平滑念珠菌对氟康唑很快产生获得性耐药性,高达>90%[3]。主要特点:本品吸收迅速而完全,血浆蛋白结合率低,约为11%～12%,故药物在体内各组织体液中广泛分布。可透过血脑屏障,脑脊液药物浓度可达血浓度的50%～60%,炎症时更高。氟康唑的消除半衰期在27～37h 左右,主要经肾脏排出,80%以上以原形随尿排泄。

(3)伊曲康唑:本品的作用机制同氟康唑,但伊曲康唑优先与角蛋白组织(如指甲、头发和皮肤)结合,所以在治疗浅表、皮下真菌感染方面有良好的疗效。伊曲康唑对非白色念珠菌和曲菌属的真菌有广谱抗菌活性,然而口服吸收效果差,限制了它在临床上对深部真菌感染的治疗。主要特点:口服吸收不完全,空腹口服和进餐后服用血药浓度差别大,与该药的脂溶性有关。1992年以来,国外开发了口服溶液剂和静脉注射剂,以改善其溶解性,提高吸收度和生物利用度,使其能在更广泛的患者群中治疗全身性真菌感染[4]。唑类药物抗菌谱广,毒性较小。大量研究致力于唑类药物的结构改造,以筛选出新的、活性强的抗真菌药[5]。目前有大量合成的唑类药物正在进行临床前药代动力学和毒性研究,新的唑类药物已经显示出宽的抗菌谱,对耐唑类真菌也有作用[6]。

2.作用于核酸合成的药物:氟胞嘧啶通过真菌细胞的酶系统进入细胞内,转换为氟脲嘧啶,替代尿嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸中,阻断核酸的合成。氟胞嘧啶为抑菌剂,高浓度时有杀菌作用。氟脲嘧啶对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌等具有较高的抗菌活性,对着色真菌、少数曲霉菌有一定抗菌活性,对其他真菌抗菌作用均差,真菌对本品易产生耐药。本品

作者单位:300192天津市第一中心医院检验学部

口服吸收迅速而完全,消除半衰期为3～6h,肾功能不全者可明显延长,80%～90%以原形从尿中排泄,可经透析排出体外。

3.作用于真菌细胞壁的抗真菌药物:真菌细胞壁由β2(1,3)2葡聚糖、甘露糖和几丁质等成分组成,它在维持细胞的生长和正常的生理功能中起了重要的作用。Caspof ungin(cancidas)为默克公司开发的抗真菌新药,目前已通过FDA专业组批准用于治疗顽固性或不能耐受其他治疗的侵入性曲霉病患者[2,3]。该药为棘球白素类似物,能够抑制β2(1,3)2葡聚糖合成酶,使细胞壁结构异常,致使细胞破裂、细胞内容物渗漏。临床试验证明,Caspof ungin具有广谱抗真菌活性,它对耐氟康唑的念珠菌、曲霉菌、孢子菌等均有较好的活性。与其他类抗真菌药物合用,能起到很好的协同作用,有利于疾病的治疗。在人体内,Caspof un2 gin的分布容积为每升9.67,血浆消除半衰期为9～11h,主要在肝脏内代谢失活,中度肝功能不全的患者需调整剂量[7]。治疗时间取决于患者的状态和临床效果。

4.其他:几丁质是β2(1,4)连接的N2乙酰葡萄糖胺的链状聚合物,是细胞壁的支架结构。几丁质合成酶催化N2乙酰葡萄糖胺的聚合,在真菌的细胞分裂和成熟中起重要作用。为此,抑制几丁质合成酶即可起到抗真菌作用。尼可霉素Z和X即为几丁质酶抑制剂类抗真菌药物的代表[5]。尼可霉素Z和X对富含几丁质合成酶的真菌抗菌活性较高,但同时也使其抗菌谱较窄。研究证实,尼可霉素与氮唑类药物合用会大大提高疗效,尼可霉素Z正在进行Ⅰ期临床研究。除了几丁质合成酶抑制剂之外,还有作用于甘露聚糖和甘露聚糖2蛋白质复合物的药物。抑制真菌蛋白质生物合成的药物、抑制真菌鞘类磷脂生物合成的药物及电子转移酶抑制剂正在研制开发中。

真菌耐药的定义及分类[8]

真菌的耐药性是一个广泛的概念,即表示抗真菌药物对真菌感染的治疗失败。判断真菌耐药时需慎重,只有排除了其他可能造成治疗失败的因素,确认这种抗真菌药物对某一患者的真菌感染治疗无效,并从患者体内分离出与最初感染相同的真菌(即具有相同的生物型、基因型或基因亚型),而且治疗失败后分离的真菌对该抗真菌药物的最小抑菌浓度(minimal inhibitory concent ratio n,M IC)较治疗前明显升高,这时才能确定耐药性产生。

抗真菌药物的耐药性分为固有性耐药(使用抗真菌药物前存在的)、获得性耐药(即使用抗真菌药物后因稳定的或暂时性的基因型改变而获得的耐药性)和临床耐药(即所用的抗真菌药物对实验室分离的真菌似乎完全敏感,而对患者进行治疗时却引起的感染加重或复发的现象)。这种临床耐药性大多发生于某些严重的免疫缺损(如A IDS、中性白细胞减少)患者或受修复材料,如中央静脉导管感染的患者。

抗真菌药敏试验[9]

目前临床上已有多种抗真菌药敏感性试验(药敏试验)方法可供选择,包括肉汤常量和微量稀释法、琼脂扩散法、平皿扩散法和E检验。这些技术在费用、重复性、方法间的兼容性以及对结果的解释方面均有不同。由于抗真菌药与致病真菌的相互作用受到多种因素的影响,体外药敏试验结果与临床治疗效果的相关性还有待进一步确定。

美国国家临床和实验室标准委员会(National Committee for Clinical Laboratory Standard,NC2 CL S)已推出针对酵母菌敏感试验的标准化方法,此方法提供了氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶和两性霉素B 对念珠菌属各菌种不同敏感程度的判定值,对证明念珠菌属对氟康唑呈中高水平耐药很有帮助。深部真菌感染患者的免疫抑制程度可能对治疗结果更具决定性,但目前尚缺乏有效的判定指标。可靠的药敏试验在抗真菌治疗过程中可能具有更重要的作用。NC2 CL S的微量稀释法对丝状真菌的药敏试验也进行了标准化,但目前这种方法仍在评价中。更多的多烯类和棘白菌素(ech㈩ocand㈩s,抗细胞壁药物)药物敏感性终点判定的标准化工作正在进行,判定点和药敏试验的具体方法有待进一步确定。抗真菌药物标准化敏感性试验有可能成为确定最佳抗真菌治疗策略的有力工具。

深部真菌的耐药机制[10]

1.对多烯类抗真菌药的耐药机制:体外对两性霉素B的天然耐药可见于丝状真菌,如孢子丝菌和镰刀霉,偶可见于土曲霉或烟曲霉,以及少见的酵母菌,如白吉利毛孢子菌、葡萄牙念珠菌和季也蒙念珠菌等。一些常见的非白色念珠菌,如光滑念珠菌和克鲁斯念珠菌,体外试验也显示出对两性霉素B具有某种程度的耐药。新型隐球菌对两性霉素B的天然耐药十分罕见,与这种耐药相关的危险因素尚未明确。尽管多烯类在临床应用30多年,其继发耐药仍较罕见[11]。偶可发生于严重免疫抑制患者,只有很少一部分临床分离的白色念珠菌对这类药物耐药。另有报道,1例A IDS患者经抗真菌治疗后分离出1株耐药的新型隐球菌,这些菌株均缺乏A7～8位甾醇异构酶。唑类抗真菌剂(其作用机制是抑制麦角固醇合成)的使用可以导致Arab结合位点的缺乏,因而导致其敏感性下降[12]。此外,还从临床分离到1株对唑类和多烯类同时耐药的白色念珠菌,其膜分析的结果揭示编码5,62甾醇去饱和酶的基因发生突变,从而导致细胞膜麦角固醇减少。但这种耐药是否具有代表性还未得到进一步证实[13]。

2.对唑类抗真菌药的耐药机制:80年代初,第一个生物利用度高、可以口服使用的唑类抗真菌药物2酮康唑在临床广泛应用后,不久临床上就有报道在长期用酮康唑治疗念珠菌的患者中,有治疗失败并伴有其M IC值升高,但在氟康唑问世之前,这种耐药性在临床上尚未造成严重问题。20世纪80年代后期,氟康唑开始在临床上广泛应用。由于它具有口服易吸收、抗真菌谱广、生物利用度高、副反应低等优点,很快取代酮康唑,在临床上广泛用于多种深部真菌感染,但是很快就出现临床耐药的念珠菌,这类耐药株逐年增多。与此同时,由于氟康唑的选择压力作用,非白色念珠菌感染的比例亦逐年上升,而非白色念珠菌中有许多种对氟康唑天然耐药,因而念珠菌对氟康唑的耐药株比例明显升高。此后又从临床分离出耐氟康唑的隐球菌、曲霉菌等,但其比例尚不高。念珠菌对唑类抗真菌药的耐药是最为普通的真菌耐药类型,常发生在A IDS患者的慢性难治性或复发性胃肠道念珠菌病,分离出的病原菌以白色念珠菌为主。其他免疫缺陷患者的耐药念珠菌感染较少见,主要发生在念珠菌败血症和口咽及食道念珠菌病。常见的念珠菌是克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和白色念珠菌。伊曲康唑在临床应用的时间相对较短,并且以口服为主,故耐药的报道相对较少。但在免疫缺陷患者中已分离出耐伊曲康唑的念珠菌、烟曲霉、新型隐球菌后,伊曲康唑对氟康唑耐药的念珠菌和烟曲霉的M IC值明显升高,其中部分真菌对伊曲康唑也耐药。即使较新的沃利康唑对氟康唑耐药的念珠菌和烟曲霉的M IC值亦有所升高,说明在唑类抗真菌药物之间存在交叉耐药的可能性。所有唑类抗真菌药的耐药可由以下四种机制引起:(1)通过主动外排减少唑类抗真菌药的累积,这可能是最普遍的耐药机制[14]。外排泵的作用增强可见于固有耐药和获得性耐药的白色念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、烟曲霉菌等。这种机制最常发生在氟康唑,此外还可发生在特比萘芬。(2)改变或过度表达抗真菌药物的结合位点(142 a2固醇去甲基酶,ER Gll编码),从而与唑类抗真菌剂的亲和力下降,使其对唑类药物的敏感性下降[15,16]。ER Gll基因发生突变后亦可导致其过度表达,使P45014DM合成增加,即唑类抗真菌剂作用的靶酶增多。

(3)固醇合成旁路下游的改变,使甾醇去饱和酶的失活。这种耐药见于白色念珠菌和酿酒酵母菌对氟康唑和酮康唑耐药,这些耐药菌同时对制霉菌素和AmB交叉耐药。(4)真菌细胞膜对抗真菌剂的通透性下降,使药物不能进入真菌细胞内[17],如从临床分离的耐药克柔念珠菌表现出对唑类药物的通透性明显降低。对唑类和多烯类同时耐药的新型隐球菌对唑类药的通透性明显下降的同时,其细胞膜羊毛甾醇的含量明显升高。以上几种耐药机制的某些具体过程和产生的原因被正进一步研究,亦可能存在其他耐药机制。真菌对唑类药物的耐药是逐渐形成的,是多种不同的耐药机制共同作用的结果。在唑类药物选择压力作用下,部分真菌最初可能通过其中某一机制产生低水平耐药,然后被筛选出来成为优势菌群的低水平耐药菌株,在持续的选择压力作用下,又可能发生基因突变。新的耐药机制产生作用,其耐药水平亦进一步上升,这样经过多次选择,形成对唑类药物高度耐药的菌株。

3.对氟胞嘧啶的耐药机制:有许多真菌对该药固有耐药或经治疗后出现获得性耐药。单用52FC抗真菌治疗过程中有10%～15%真菌可出现耐药。获得性耐药的机理是编码胞嘧啶透性酶、胞嘧啶脱氨基酶或UMDP的基因发生点突变,从而导致其中一种酶失活。52PC和AmB联合应用可减少获得性耐药的产生,但是已出现对52FC和AmB同时耐药的念珠菌[18]。

对 策

抗真菌药物耐药性的发展已引起各国学者的高度重视,促进了抗真菌药物耐药性的深入研究。目前的研究一方面需进一步探讨抗真菌药物产生耐药的机制、传播方式、耐药性与临床治疗失败的关系,以及建立双相性真菌和霉菌的药敏试验方法,从而控制耐药性的进一步发展;另一方面需加快开发新的抗真菌药物以对付日益增多的耐药真菌。

参　考　文　献

1许蓓,诸葛传德,龚启明,等.两性霉素B脂质体治疗深部真菌感染30例临床研究.上海医学,2000,23(2):1202122. 2Pound MW,Drew R H,Perfect J R.Recent advances in the epidemiology,prevention,diagnosis,and treatment of f un2 gal pneumonia.Curr Opin Infect Dis,2002,15(2):1832194. 3黄世杰.FDA专业组推荐caspof ungin用于曲霉病.国外医学药学分册,2001,28(3):191.

4孙黎,刘晓琰,费艳秋.伊曲康唑制剂的临床应用.医药导报,2002,21(2):992101.

5盛春泉,季海涛,张万年.新型抗真菌药物的研究进展.国外医学药学分册,2001,28(6):347.

6Granier F.Invasive f ungal infections.Epidemiology and new therapies.Presse Med,2000,29(37):205122056.

7Stone EA,Fung HB,K irschenbaum HL.Caspof ungin:an echinocandin antif ungal agent.Clin Ther,2002,24(3):3512 377;discussion329.

8Ilex J H,Pdnald M G.Resistance of Candida species to flueonazole.Amimicrob Agents Chemoter,1995,39(1):1. 9Matar MJ,Ostrosky2Zeichner L,Paetznick VL,et al.

Correlation between E2test,disk diff usion,and microdilu2 tion methods for antif ungal susceptibility testing of flucon2 azole and voriconazole.Antimicrobial Agents and Chemo2 therapy,2003,47(5):164721651.

10White TC,Marr KA,Bowden RA.(下转第615页)

f rom identification of novel markers to creation of artificial

learning models for tumor classification.Electrophoresis, 2000,21(6):121021217.

2Li J,Zhang Z,Rosenzweig J,et al.Proteomics and bioin2 formatics approaches for identification of serum biomarkers to detect breast cancer.Clin Chem,2002,48(8):129621304. 3Sauter ER,Zhu W,Fan X J.et al.Proteomic analysis of nipple aspirate fluid to detect biologic markers of breast cancer.Br J Cancer,2002,86(9):144021443.

4Zhukov TA,Johanson RA,Cantor AB,et al.Discovery of distinct protein profiles specific for lung tumors and pre2 malignant lung lesions by SELDI mass spectrometry.L ung Cancer,2003,40(3):2672279.

5Poon TC,Y ip T T,Chan A T,et https://www.wendangku.net/doc/da4844080.html,prehensive pro2 teomic profiling identifies serum proteomic signatures for detection of hepatocellular carcinoma and its subtypes.Clin Chem,2003,49(5):7522760.

6Chaurand P,Da Gue BB,Pearsall RS,et al.Profiling proteins from azoymethane2induced color tumors at the mo2 lecular level by matrix2assisted laser desorption/ionization mass spectrometry.Protemics,2001,1(10):132021326.

7Stulik J,Hernychova L,Porkertova S,et al.Proteome study of colorectal carcinogenesis.Electrophoresis,2001, 22(14):301923025.

8Bonk T,Humeny A,Gebert J,et al.Matrix2assisted laser desorption/ionization time2of2flight mass spectrometry2 based detection of microsatellite instabilities in coding DNA

sequences:a novel approach to identify DNA2mismatch re2 pair2deficient cancer cell.Clin Chem,2003,49(4):5522561. 9Rosty C,Christa L,Kuzdzal S,et al.Identification of hep2 atocarcinoma2intestine2pancreas/pancreatitis2associated pro2 tein I as a biomarker for pancreatic ductal adenocarcinoma by protein biochip technology.Cancer Res,2002,62(6): 186821875.

10Celis J E,Wolf H,Ostergaard M,et al.Bladder squamous cell carcinoma biomarkers derived f rom protemics.Electro2 phoresis,2000,21(11):211522121.

11Vlahou A,Schellhammer PF,Mendrinos S,et al.Devel2 opment of a novel proteomic approach for the detection of transitional cell carcinoma of the bladder in urine.Am J Pathol,2001,158(4):149121502.

12Adam BL,Qu Y,Davis J W,et al.Serum protein finger2 printing coupled with a pattern2matching algorithm distin2 guishes prostate cancer f rom benign prostate hyperplasia and healthy men.Cancer Res,2002,62(13):360923614.

13Jones MB,Krutzsch H,Shu H,et al.Proteomic analysis and identification of new biomarkers and therapeutic targets for invasive ovarian cancer.Proteomics,2002,2(1):76284. 14Petricoin EF,Ardekani AM,Hitt BA,et https://www.wendangku.net/doc/da4844080.html,e of pro2 teomic patterns in serum to identify ovarian https://www.wendangku.net/doc/da4844080.html,ncet ,2002,359(9306):5722577.

(收稿日期:2004208205)

(本文编辑:陈开红)

(上接第611页)

　Clinical,cellular,and molecular factors that contribute to antif ungal drug resistance.Clin Microbiol Rev,1998,11

(2):3822402.

11Alexander BD,Perfect J R.Antif ungal resistance trends towards the year2000.Implications for therapy and new approaches.Drugs,1997,54(5):6572678.

12Bemhardt H,Zimmermann K,Knoke M,et al.Fungal re2 sistance.Infection,1999,27(Suppl2):S52.

13Nolte FS,Parkinson T,Falconer DJ,et al.Isolation and charactetization of fiuconazole and amphoteficin B resistant Candida albicans from blood of two patients with leukemia.

Antimicrob Agents Chemother,1997,41(1):1962199.

14L yons CN,White TC.Transcriptional analyses of antif un2 gal drug resistance in Candida albicans.Anbimicrob Agents Chemother,2000,44(9):229622303.

15Sanglard D,Ischer F,K oymans L,et al.Amino acid sub2 stitutions in the cytochrome P2450lanosterol14alpha2

demethylase(C YP51A1)f rom azole2resistant Candida albi2 cans clinical isolates contribute to resistance to azole anti2

f ungal agents.Antimicrob Agents Chemother,1998,42

(2):2412253.

16Asai K,Tsuchimori N,Okonogi K,et al.Formation of azole2resistant Candida albicans by mutation of sterol142 demethylase P450.Antimicrob Agents Chemother,1999, 43(5):116321169.

17Hitchcock CA,Barrett2Bee K J,Russell NJ.The lipid composition and permeability to the triazole antif ungal anti2 biotic ICI153066of serum2grown mycelial cultures of Can2 dida albicans.J Gen Microbiol,1989,135(7):194921955. 18Vanden B H,Dromer F,Improvisi I,et al.Antifungal drug resistance in pathogenic f ungi.Med Mycol,1998,36 (Suppl1):119.

(收稿日期:2004208217)

(本文编辑:陈开红)

肺部真菌感染的诊治进展2

作者单位:南京军区南京总医院呼吸科,江苏南京210002 E -mail:shichen56@hot m ail 1com 专家笔谈专辑?内科常见疾病诊治进展 肺部真菌感染的诊治进展 施　毅 【文章编号】1005-2194(2007)01-0008-04 【中图分类号】R5 【文献标志码】A 【关键词】　肺部感染;真菌;诊断;治疗 Keywords Pul m onary infecti on;Fungus;D iagnosis; Therapy 施毅,男,医学博士,教授,主任医师,博士生导师。现任南京军区南京总医院呼吸科主任,南京军区呼吸病研究所所长。兼任美国胸科医师学会资深会员,中国医师协会呼吸医师分会常务委员,中华医学会呼吸病学会感染学组成员,江苏省呼吸病学会副主任委员,江苏省中西医结合学会呼吸系统专业委员会副主任委员, 南京市医学会结核和呼吸专科分会副主任委员,南京军区呼吸内科专业委员会主任委员。《医学研究生学报》副主编。主编专著《现代肺部感染学》、《现代肺部真菌病学》、《现代呼吸病治疗学》等。 近年来,肺部真菌感染呈持续增多趋势,这与人类平均寿命延长,肿瘤化疗、器官移植等免疫缺陷患者增多,以及广谱抗生素、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂等药物的广泛应用密切相关。一旦发生肺部真菌感染,应尽早进行抗真菌治疗,这是降低肺部真菌感染病死率的关键。但肺部真菌感染临床诊断不易,往往被误诊为细菌性肺炎,或仅凭痰培养分离出真菌而作出诊断,造成漏诊或误诊。而对于抗真菌治疗,不合理用药亦较常见。本文拟就侵袭性肺部真菌感染(invasive pul m onary fungal infecti ons,I PF I )的诊断、常见I PF I 的治疗等方面进行阐述。 1　肺部真菌感染的定义 侵袭性真菌感染是指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组织器官的真菌感染,其发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用。以往曾称为深部真 菌感染或系统性真菌感染(SF I ),目前建议统称为侵袭性真菌感染。I PF I 是指真菌引起的支气管肺部真菌感染,但不包括真菌寄生和过敏所引起的肺部改变。真菌寄生是指临床上患有慢性肺部疾病的免疫功能正常者,痰液真菌培养阳性,大多为真菌在呼吸道寄生,或称为定植;后者是指真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作,如变应性支气管肺曲霉病。I PF I 分为原发性和继发性2种类型,前者是指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌感染,而后者是指伴有宿主因素和(或)免疫功能受损的肺部真菌感染,在临床上较为常见。 2　肺部真菌感染的流行病学 在免疫功能正常的人群中,真菌引起的侵袭性真菌感染少见。但在高危人群,如白血病、获得性免疫缺陷综合征、骨髓干细胞移植等患者中,真菌性肺炎的发病率在逐渐增加。1999年,美国院内感染血培养病原菌分离率,念珠菌属已占到包括细菌在内的所有病原菌的第4位。北京协和医院报道,在感染科病房真菌感染的149例中, 134例为SF I ;发病例数从1981—1986年的每年18例次增 加至1996—2001年的每年75例次。2003年,北京协和医院15例真菌败血症的致病菌谱依次为白念珠菌(26%)、热带念珠菌(20%)、近平滑念珠菌(20%)、酵母样菌 (20%)、曲霉 (7%)和清酒念珠菌 (7%)。2005年, 南京军区南京总医院30例侵袭性真菌感染的致病菌谱依次为曲霉 (31%)、白念珠菌 (24%)、光滑念珠菌 (17%)、热带念珠菌(13%)、新生隐球菌(3%)、克柔 念珠菌(3%)、近平滑念珠菌(3%)等。目前认为,引起I PF I 常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要是毛霉)和肺孢子菌等。但哪一种真菌占致病的主要地位一直存在争议。美国对1988—1997年确诊的140例肺部真菌感染进行分析,最常见的病原菌依次为曲霉(57%)、隐球菌(21%)和念珠菌(14%)。而我国报道1986—1998年127例肺部真菌感染的病原菌依次为念珠菌(7915%)、曲霉(1118%)、毛霉(319%)、青霉(319%)和隐球菌(0178%)。这种病原谱的差异

常用抗真菌药物简介

常用抗真菌药物简介 自发现第一个抗真菌抗生素灰黄霉素以来，抗真菌药物领域已取得了长足的进展。已有各种抗真菌药物相继应用于临床，它们有着不同的作用机制和治疗效果，这些药物对真菌病的防治发挥了重要作用。但是由于疗效、安全性、耐药性等问题的出现，现有的抗真菌药物仍远远不能满足需要。因此，仍需新的高效安全抗真菌药物问世。从目前来看，较有前途的抑制真菌细胞膜麦角固醇合成与干扰真菌细胞壁合成的两大类药物。此外，像两性霉素B等抗菌活性强但不良反应严重的老药也在不断得到改进。分类目前常用的抗真菌药物根据不同的作用机制可分为：①作用于真菌细胞膜，干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成（如唑类、丙烯胺类和吗啉类）以及损害细胞膜脂质结构及其功能的药物（如多烯类）；②影响真菌细胞壁合成的药物（如卡泊芬净）；③干扰真菌核酸合成的药物（如5-氟胞嘧啶，灰黄霉素）；④作用机制尚未明确的药物（如碘化钾等）。 按抗真菌药物的结构类型的不同分为：①唑类（包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等）；②丙烯胺类（特比萘芬、萘替芬等）；③吗啉类（阿莫罗芬等）； ④多烯类（两性霉素B、制霉菌素等）；⑤其他类（灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等）。 唑类药物（azoles） 这类药物有共同的N-碳置换的咪唑或三唑环，包括三唑类和咪唑类两大类。唑类药物是近20年来发展较快的一类抗真菌药物，在近年来防治真菌感染中发挥了重要作用。唑类药物的作用部位在真菌的细胞膜。这类药物通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；同时使甲基化的固醇堆积，这样则改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止了真菌细胞的生长繁殖。有些唑类药物在高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用这类药物可外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病等。唑类药物中供外用的有：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。供系统 使用的包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。 酮康唑ketokonazole 酮康唑是第一个可口服使用的咪唑类广谱抗真菌药物。抗菌谱酮康唑具有广谱抗真菌作用。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用。对曲霉、毛霉无抗菌作用。 药代动力学特点该药在胃肠道容易吸收，口服400mg 2小时后，血药浓度达5～6mg/l，但是个体差异较大。胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。口服酮康唑后，药物可分布在皮脂，尿液、乳汁中；但在脑脊液中含量甚微。 临床应用在伊曲康唑与氟康唑问世之前，口服酮康唑是治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，但由于其长期服药引起的肝毒性以及停药后复发的问题，临床上限制了对它的使用。现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。不良反应10％的患者服常规剂量的酮康唑后出现厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应。当口服剂量大于800mg/d时，不良反应的发生率高达50％。与食物同时服用或在夜间服药有助于提高对药物的耐受性。肝功能异常、药物性肝炎是酮康唑较重的不良反应。表现为血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高，可持续数周；肝活检程肝炎样损害。用药期间应注意检查肝功能（2次/月），尤其要注意碱性磷酸酶的变化。大剂量（大于800mg/d）服用酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性

深部真菌感染在医院中的分布

G特点 由 目前，深部真菌感染已成为免疫功能低下患者发病和死亡最常见的原因，从病例中可以看出，根据患者临床症状、体温、CRP、降钙素原、血沉、白细胞计数及分类等指标无法鉴别细菌感染和真菌感染，只有结合影像学特征和(1 -3) -B-D-葡聚糖才能确诊，且(1-3) -B -D-葡聚糖检测快速（1-2小时）、准确（精确定量），所以临床疑似深部真 菌感染患者在进行影像学检查和化验检查时，别忘了检查(1 -3) -B -D -葡聚糖，血浆(1 -3) -B -D -葡聚糖测定方法简便、省时，有利于疾病的早期诊断和治疗。特别是对于缺乏深部真菌感染诊 断依据的拟诊患者，血浆(1 -3) -[3 -D一葡聚糖水平的增高可以作为诊断深部真菌感染的依据之一。血浆(1 -3) -B-D-葡聚糖在细菌败血症时不增高，可以作为鉴别真菌血症和细菌败血症的依 据之一。当血浆(1 -3) -B -D -葡聚糖水平明显增高时，提示有继发深部真菌感染的可能。因此血浆(1 -3) -B -D -葡聚糖检测作为深部真菌感染诊疗的可靠方法口，应引起广大临床医师的重视，早 诊断、早治疗，避免滥用抗生素。 一、抗真菌药物研究现状 深部真菌感染在医院中的分布 临床上以往诊断深部真菌感染主要依赖于病原学检查,包括研究已经发现，1-3-β-D葡聚糖几乎是所有真菌细胞壁上均具有的特异性成分之一，检测血液或体液中的1-3-β-D葡聚糖用于诊断深部真菌感染有一定的价值和意义。为了能够进一步证实检测血浆中真菌1-3-β-D葡聚糖对深部真 G实验较其他检测方法的优势 近十几年来，真菌感染的发病率上升很快，如何在早期准确地诊断真菌感染是迫切需要解决的实际问题。传统诊断方法，如培养、病理组织学方法等，耗时长、敏感性低，容易受干扰，难以达到早期诊断、早期治疗、降低病死率的目的。，ＤＦＩ发病率有明显增长趋势；由于缺少有

6--真菌性皮肤病

市卫生学校教案首页

真菌性皮肤病 第一节概述 一、定义：真菌性皮肤病亦可称皮肤真菌病，是指由医学真菌所引起的人类皮肤、粘膜及皮肤附属器的一大类感染性疾病，是皮肤科的常见病、多发病。 二、真菌的特点：具有真正细胞核，产生孢子，以寄生或腐生等方式吸收养料，仅少数类群为单细胞，多有分支或不分支的丝状体，能进行有性生殖和（或）无性生殖、具有甲壳质的微纤维或纤维素（或其他葡聚糖）或两者兼有的细胞壁的有机体。 三、真菌的种类：发现近20万种真菌，其中仅有极少数真菌具有相当毒力，能侵袭人体。多数真菌平时无害，只有当宿主免疫受损时它们才具有侵袭性，甚至危及患者生命。 真菌按其形态可分为两大类，即酵母菌和丝状真菌，后者分为皮肤癣菌和非皮肤癣菌的霉菌。 四、真菌病的分类：共有五种表现形式：侵袭性感染、机会性感染、真菌性变态反应、真菌中毒及真菌致癌； 若按感染部位来分，则可分为浅部真菌病、皮下组织真菌病和系统性真菌病三大类。 1.浅部真菌病:是指限于表皮、皮肤附属器和粘膜的真菌感染，主要致病微生物为皮肤癣 菌和念珠菌，大多表现轻微，容易诊断，疗效良好； 2.深部真菌病:则指那些累及真皮及以下、脏、血液和系统性真菌感染，主要致病微生物 为念珠菌、曲霉、隐球菌及毛霉等，大多为机会性感染，患者多有较严重的基础疾患或免疫抑制，如不能早期诊断和及时有效治疗可危及生命。 第二节浅部真菌病 头癣 一、定义：是一种累及头皮毛囊的皮肤癣菌病，通常可导致炎症性或非炎症性脱发，主要发生在青春期前儿童。 二、致病微生物和发病机制 头癣患者的毛发在显微镜下有三种主要类型，即发外型、发型和黄癣，反映真菌侵入毛干的模式，但不论哪一种模式，其临床均基本表现为脱发和鳞屑并常伴炎症反应。 三、临床表现 头癣的临床表现呈多样性,头癣的临床表现可分为黄癣、黑癣、白癣和脓癣4种类型。 ◆黄癣或称黄癣菌病，主要发生在儿童，其典型皮损为黄癣痂和黄癣发，前者是黄癣菌孢子在侵入头皮部位的脓疱大量繁殖，形成圆形碟状的黄痂所致，其中央微凹，界限明显，2～5mm直径或更大，中央有一根头发穿过，可融合成片，甚至可覆盖整个头皮，可嗅及一种难闻的鼠臭味。黄癣菌的溶组织作用可破坏毛囊，故黄癣愈后常遗留萎缩性瘢痕，导致永久性脱发。 ◆黑癣可见于儿童及成人。皮损初起以丘疹为主，渐向周围蔓延，形成钱币大小的环状皮损，中央有愈合倾向，可见少许鳞屑。随着病程进展，毛发渐失去光泽、弯曲以至折断，在毛囊口形成以断发为标志的所谓“黑点”，镜检可见充满全长病发的发型关节孢子，但也有病发高位折断的情形，即在出头皮2～4mm或更长处折断，片状分布类似白癣，但无菌鞘。 ◆白癣：早期表现为环状体癣样皮损，边缘隆起，为病菌侵入部位形成的丘疹或水疱／脓疱向周围等距离扩散所致，以后演变为以鳞屑为主的斑片，无明显边缘隆起；斑头发大部或全部距头皮2～4mm处折断，外围绕以灰白色菌鞘；镜检见成堆密集发外小孢子；有时原发斑疹的周边有小的“子斑”，系菌鞘脱落播散传染所致。 ◆脓癣：主要由一些亲动物性或亲土性皮肤癣菌引起，机制为患者对真菌抗原产生迟发性

常见抗真菌药物比较

常见抗真菌药物比较 表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常

有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；

胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净

与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/(kg.d)，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物 此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，氟康唑已在临床应用多年，主要对酵母样菌具有抗菌活性，对曲霉缺乏抗菌作用。由于长期应用，部分真菌已产生耐药性，临床必须加以关注。 伊曲康唑对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。目前已有胶囊、口服液和静脉注射三种剂型。胶囊吸收较差，以羟丙基环糊精为助溶剂的口服液，生物利用度可达55%。伊曲康唑脂溶性强，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比血浆浓度高2~3倍。主要在肝脏中代谢，主要代谢产物为有活性的羟基伊曲康唑，平均终末半衰期为33ｈ。口服液与注射液可应用于侵袭性真菌感染，如曲霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，亦用于AIDS患者隐球菌病的长程治疗和中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防与治疗。常见不良反应为胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性肝酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应。 伏立康唑是从氟康唑衍生的三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌作用强。对念珠菌属、新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；对一些霉菌，以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，对足放线病菌属、镰刀菌属也具有抗菌活性。本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1~2h，生物利用度高达96％，蛋白结合率58%，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1~2h服用。给予负荷剂量后，24h内其血药浓度接近稳态浓度。在组

真菌感染的分类及症状

真菌感染的分类及症状 真菌感染性疾病根据真菌侵犯人体的部位分为4类：浅表真菌病、皮肤真菌病、皮下组织真菌病和系统性真菌病;前二者合称为浅部真菌病，后二者又称为深部真菌病。 浅部真菌(癣菌)仅侵犯皮肤、毛发和指(趾)甲，而深部真菌能侵犯人体皮肤、黏膜、深部组织和内脏，甚至引起全身播散性感染。深部真菌感染肠道即表现为真菌性肠炎，可独立存在如婴儿念珠菌肠炎，或为全身性真菌感染的表现之一，如艾滋病并发播散性组织胞浆菌病。 1.浅表真菌病 感染仅仅局限于皮肤角质层的最外层，极少甚至完全没有组织反应，感染毛发时也只累及毛发表面，很少损伤毛发。主要包括：花斑癣、掌黑癣和毛结节菌病。 2.皮肤真菌病 感染累及皮肤角质层和皮肤附属器，如毛发、甲板等，能广泛破坏这些组织的结构并伴有不同程度的宿主免疫反应;这类真菌感染中最常见的是皮肤癣菌病，其他真菌引起的感染还包括皮肤念珠菌病等。 皮肤癣菌病根据不同的发病部位可以分为足癣(俗称“脚气”)、手癣、体癣、股癣、甲癣以及头癣等各类癣病;在世界范围内广泛发生，是最常见的真菌性疾病，发病率高。 3.皮下真菌病 感染皮肤、皮下组织，包括肌肉和结缔组织，一般不会经血液流向重要脏器播散;但有些感染可以由病灶向周围组织缓慢扩散蔓延，如足菌肿等;也有些则沿淋巴管扩散，如孢子丝菌病、着色芽生菌病。免疫受损患者的皮下真菌具有潜在的播散全身的危险。 4.系统性真菌病 除侵犯皮肤和皮下组织外，还累及组织和器官，甚至引起播散性感染，又称为侵袭性真菌感染。近年来，随着高效广谱抗生素、免疫抑制剂、抗恶性肿瘤药物的广泛应用，器官移植、导管技术以及外科其他介入性治疗的深入开展，特别是AIDS的出现，条件致病性真菌引起的系统性真菌病日益增多，新的致病菌不断出现，病情也日趋严重。主要包括念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病和马内菲青霉病等。 后二者为深部真菌病，其感染危害最大，也是院内感染类型之一，其临床症状体征无特异性，缺乏有效诊断工具，病程进展快，预后差，预防性治疗和经验性治疗的应用越来越普遍。 原文链接：https://www.wendangku.net/doc/da4844080.html,/tixuan/2014/0807/189807.html

真菌感染诊断和治疗指南中华医学会

真菌感染诊断和治疗指 南中华医学会 SANY标准化小组 #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8-HHMHGN#

重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007） ICU患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，且IFI正成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。当前，国内外有些学者把IFI称为侵袭性真菌病（invasive fungal disease,IFD）,对此尚有争论。为使重症医学工作者对IFI有一个全面、系统的认识，中华医学会重症医学分会组织相关专家，依据近年来国内外研究进展和临床实践，制定了重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南，旨在指导与规范我国ICU医生的临床医疗实践工作。 一、ICU患者IFI的流行病学 1．ICU患者IFI的发病率：在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断升高，约占医院获得性感染的8％～15%。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占%和%。在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第4位。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%，而AIDS患者发生真菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍呈明显上升趋势。 2．ICU患者IFI的重要病原菌：ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%～60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。 侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升,占所有IFI的%～12%。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中易被患者吸入。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉与土曲霉较少见。另外，赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属与毛霉属的感染率亦有所升高。

深部真菌感染检验方法的比较

深部真菌感染实验室检验方法的比较 一、深部真菌感染的现状及其定义及引起深部真菌感染的因素 真菌与人类有着极为密切的关系，据统计自然界中真菌至少包括50，000种，但是与人类疾病密切相关的真菌种类仅几十种[1]。近年来,真菌感染尤其是深部真菌感染率呈逐年上升趋势[2]，深部真菌感染就是指由致病性真菌所引起的人体深部感染，如侵及到皮肤深层如内脏，如肺、粘膜、肌肉、脑、消化道等器官，危害性较大，已越来越严重地威胁着危重患者的健康与生命，成为住院患者感染及死亡的主要原因之一[3]。.据报道，在美国医院内菌血症／败血症病例中，真菌感染在血流感染常见致病菌中居第三或第四位，真菌感染可明显增加病人死亡率和住院率[4]。.由于深部真菌感染的早期诊断困难，治疗药物有限，感染所致病死率仍高达40％[5].因此深部真菌的诊断尤其是快速诊断日益受到临床的重视。深部真菌感染的危害已越来越突出。目前深部真菌感染已成为免疫功能低下患者发病和死亡的主要原因[6]。引起深部真菌常见的致病菌主有念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌及放线菌等[7]我们知道，真菌在人体中,与细菌之间起着重要的微生态平衡作用。近年来,随着抗生素、免疫抑制剂及皮质类固醇激素在临床上广泛应用,器官移植、导管插管等普遍开展,深部真菌感染率越来越高。诱发深部真菌感染的因素主要有以下几个方面：1、慢性消耗性疾病，如恶性肿瘤、糖尿病和尿毒症等，可使机体免疫功能和抵抗力降低。2、长期使用广谱抗生素，敏感的细菌被抑制，消除了正常菌群中与真菌相拮抗的细菌，使真菌得以大量繁殖。3、肾上腺皮质激素破坏淋巴细胞，使抗体形成减少。4、大剂量X线照射、抗肿瘤药物和免疫抑制剂都能抑制骨髓，使中性粒细胞和巨噬细胞减少，机体的免疫功能和抵抗力降低。5、侵入性检查和治疗（如长时间静脉插管，留置导尿管和大手术）可引起局部损伤，成为真菌侵入的门户，在机体抵抗力低落时在体内繁殖致病。 二、深部真菌感染的危害性及临床预后 据统计，近30年深部真菌感染的发病率增加了3-5倍，真菌感染为艾滋病的重要死亡原因之一[6]。据美国115家医院真菌感染调查显示2004年真菌感染率为1993年的近4.6倍[8]；在国内2003年北京协和医院深部真菌感染发生率为20世纪90年代的3.6倍。[9]， 深部真菌感染病主要包括深部皮肤真菌病，烧伤真菌病，妇科真菌病、恶性血液病患者的真菌的感染，肺部的真菌感染，外科的真菌感染，老年性真菌病，免疫缺陷患者与真菌感染，消化系统的真菌感染，骨髓移植患者的真菌感染，AIDS与真菌感染等。大量的文献报道表明，严重大面积烧伤患者，由于多次创伤和打击，病程冗长，体质严重耗竭，机体抵抗力下降，往往引起深部真菌感染，从而出现严重后果。据报道，近年烧伤真菌检出率有上升趋势，烧伤病人真菌感染死亡率可达47.4%［10］。在医院的ICU病房中，真菌的感染死亡率最高 [11 ,12]。据吴铁军等报道[13]在ICU病房中，肺部真菌感染后死亡率高达39%上述结果表明真菌已经成为医院感染的主要致病菌之一，是住院病人死亡的主要原因之一，因此要十分重视真菌感染的监测。深部真菌感染发病率高、病情进展快，死亡率高、治疗费用昂贵、临床诊断困难、容易产生耐药等，传统的诊断方法主要有培养、病理切片等方法。但培养耗时长、阳性率低、标本容易受到污染。如痰培养容易受到上呼吸道寄生真菌及空气中的真菌的污染影响培养结果。组织病理很难被病人接受因而在临床工作中开展比较困难。面对持续高烧、抗生素治疗无效的病人，因缺乏快速的客观的实验室诊断依据，贻误治疗。很多医生采用经验性抗真菌治疗，但由于缺少有力的实验室证据、抗真菌药物昂贵等病人家属很难理解，容易激化医患矛盾。目前急需一种能够早期快速诊断深部真菌感染的方法。正是由于诸多的原因及深部真菌感染对患者造成的严重危害程度，对于真菌特别是深部真菌的快速检验愈来愈受到临床医生的重视。 三、实验室检验真菌的常见方法

常见的真菌性疾病

常见的真菌性疾病 真菌性疾病是由真菌引起的感染性疾病。真菌是广泛存在于自然界的一类真核细胞生物，具有真正的细胞核和细胞器，不含叶绿素，以寄生和腐生方式吸取营养，能进行有性和无性繁殖。 真菌的基本形态是单细胞个体（孢子）和多细胞丝状体（菌丝）。估计全世界已记载的真菌有10万种以上，其中绝多数对人类无害，只有少数真菌（约200余种）与人类疾病有关。真菌最适宜的生长条件为温度22℃～36℃，湿度95%～100%，pH5～6.5。真菌不耐热，100℃时大部分真菌在短时间内死亡，但低温条件下可长期存活；紫外线和X射线均不能杀死真菌，甲醛、石炭酸、碘酊和过氧乙酸等化学消毒剂均能迅速杀灭真菌。 按照菌落形态，真菌可分为酵母菌（yeast）和霉菌（mold）两大类，前者菌落呈乳酪样，由孢子和芽生孢子组成，后者菌落呈毛样，由菌丝组成，故又称为丝状真菌。有的致病真菌在自然界或25℃培养时呈菌丝形态，而在组织中或在37℃培养时则呈酵母形态，称为双相真菌。 根据真菌入侵组织深浅的不同，临床上把引起感染的真菌分为浅部真菌和深部真菌。 浅部真菌 浅部真菌主要指皮肤癣菌（dermatophyton），包括毛癣菌属（Trichophyton）、小孢子菌属（Microsporum）和表皮癣菌属（Epidermophyton），其共同特点是亲角质蛋白，侵犯人和动物的皮肤、毛发、甲板，引起的感染统称为皮肤癣菌病（dermatophytosis），简称癣（tinea）。目前浅部真菌病仍按发病部位命名（如头癣、体癣、股癣、手癣和足癣等），少数按皮损形态的传统命名，如叠瓦癣、花斑癣。皮肤癣菌病为接触传染，不洁的卫生习惯、多汗浸渍、共用拖鞋、毛巾、梳子及接触患癣的动物是皮肤癣菌传播的主要途径。 深部真菌 深部真菌病一般按致病菌命名（如着色芽生菌病、念珠菌病等）。多数深部真菌系条件致病，多侵犯免疫力低下者，近年来随着广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的使用增多，器官移植、各种导管和插管技术的开展以及艾滋病患者的增多，条件致病菌的感染机会也不断增加，同时还发现了许多新的致病菌种。 头癣 头癣是头皮和头发的浅部真菌感染，根据病原菌和临床表现的不同可分为黄癣、白癣和黑点癣三种。 发病原因 头癣是真菌感染头皮和头发所引起的疾病。患了头癣，头皮上会出现很多灰白鳞屑或大片的黄痂，还可引起头发折断或脱落。严重者头发参差不齐甚至所剩无几，即人们所说的“癞痢头”。 头癣的发生主要是通过接触头癣患者或有病的动物而被传染的，从自然界中感染来的极罕见。正常人与患头癣者经常密切接触，特别是儿童在一起玩耍，头碰头的接触，很容易被传染。还有与有病的动物接触后患病，这都属于直接传染。如果使用头癣患者用过的帽子、头巾、枕头、梳子或理发推子、剪刀等也可被传染，这叫做间接传染。可见头癣是很容易传染的。过去头癣在我国流行很广，医院里常可看到头癣患者。 但是，真菌感染后不一定都引起头癣，这与机体对真菌的抵抗力密切相关。大多数成人对真菌抵抗力较强，而儿童较弱，所以头癣多见于儿童。

常见深部真菌的种类及致病现状

常见深部真菌的种类及致病现状（1） 种类致病现状 念珠菌居深部真菌感染的病原菌之首。在真菌败血症中,念珠菌属感染的比例最高。 白色念珠菌占血液真菌感染的51.9%。 曲霉属常在原有慢性呼吸系统疾病基础上发生,如肺结核空洞、肺脓疡、肺囊肿、支气管扩张等。长期使用抗生素及免疫抑制剂易发生, 多为外源性感染。 隐球菌感染者多为严重免疫缺陷患者,尤其是Ｔ细胞功能缺陷者, 新型隐球菌所致的脑膜脑炎则已成为艾滋病患者最常见的感染。隐球菌病还可累及肺部。 毛霉菌一种少见的机会性感染,常与血液系统疾病、糖尿病、肾功能衰竭、实体肿瘤和器官移植有关。毛霉菌感染多发生在鼻或耳部,经口腔唾液流入上颌窦和眼 眶,形成肉芽肿;也可经血流入脑,引起脑膜炎。当机体免疫力低下时,可暴发急 性致死性毛霉菌病,可侵袭多个脏器,病程短,发展快,死亡率高达80%～90%。 组织胞浆菌居住在流行地区HIV感染者最常见的机会性感染,其余各地也均有发生。组织孢浆菌主要经呼吸道侵入,故病变部位多在肺部。 种类主要品种 抗生素类两性霉素Ｂ、制霉菌素、灰黄霉素、克念霉素、美帕曲星等唑类克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏力康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶 烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特奈芬 棘白菌素类 （葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafunggin 其它环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特 药名抗菌谱剂型 两性霉素Ｂ新型隐球菌、芽生菌、荚膜组织孢浆注射剂、三种含脂类的制剂（两

菌、球孢子菌、念珠菌、孢子丝菌、毛霉菌、曲霉菌等。性霉素Ｂ脂质体剂型、两性霉素Ｂ的脂类复合物、两性霉素Ｂ的胶体分散体系） 灰黄霉素各种皮肤癣菌如表皮癣菌、小孢子菌、 毛发癣菌等。 片剂和外用霜膏 制霉菌素念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌、荚膜 组织孢浆菌等。片剂、阴道栓和软膏 脂质体注射剂（III期） 伊曲康唑小孢子菌、毛发癣菌、表皮癣菌、念 珠菌、新型隐球菌、曲霉、荚膜组织 胞浆菌、芽生菌、孢子丝菌、粗球孢 子菌等 片剂、口服混悬液、注射剂 氟康唑对念珠菌、新型隐球菌的抗菌活性最 强，对表皮癣菌、芽生菌和荚膜组织 孢浆菌也有较强的作用，对曲霉菌的 作用较差。 片剂和注射剂。 伏力康唑治疗深部曲霉病，以及对氟康唑高度 耐药的严重深部念珠菌病（包括克鲁 斯念珠菌）及由足放线病菌属和镰刀 菌属引起的严重感染。 口服和注射剂 特比萘芬对表皮癣菌、荚膜组织孢浆菌有杀菌 作用,对念珠菌有抑菌作用。 片剂和霜剂 卡泊芬净（注：没有口服制剂）对念珠菌和曲霉菌有较强的活性，对 新型隐球菌没有明显的活性。 注射剂

真菌β D 葡聚糖检测与真菌感染诊断

真菌β-D-葡聚糖检测与真菌感染诊断 一、概述 经研究表明，(1-3)-β-D-葡聚糖是一种广泛存在于真菌细胞壁的抗原成分, 占其干燥重量的80%～90%，其它微生物、动物及人的细胞成分和细胞外液均不含有。深部真菌感染患者中血浆(1-3)-β-D-葡聚糖含量增高,两者存在相关性。? 当真菌进入人体血液或深部组织后，经吞噬细胞的吞噬、消化代谢后，（1-3）-β-D葡聚糖可从胞壁中释放出来，从而使血液或其它体液中（1-3）-β-D葡聚糖含量增高。当真菌在体内含量减少时，机体免疫可迅速对其清除。而在浅部真菌感染中，（1-3）-β-D葡聚糖未被释放出来，故其在体液中的量不增高，它在血液及无菌体液中的存在可以很大程度上视为IFI （深部真菌感染）的标志。 二、深部真菌感染的诊治 近年来，由于造血干细胞移植、实体器官移植的广泛开展、高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体内介入、留置等，临床上侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFI)的患病率明显上升。IFI也日益成为导致骨髓及器官移植受者、接受化疗的恶性血液病和恶性肿瘤患者、AIDS以及其他危重病患者的严重并发症及重要死亡原因之一。由于缺少有效的早期诊断手段，深部真菌感染病死率居高不下。对深部真菌感染治疗成败的关键在于早期诊断，及早用药治疗。 常规病原学诊断“微生物培养”可为临床提供直接的诊断依据，但其培养方法耗时长（4-7天），不适宜用作早期诊断。并且，随着光谱抗生素、抗菌药物的大量应用，使得培养的阳性率极低。常用的免疫学方法，也由于抗原抗体反应的特异性差，往往对某一疑似真菌感染患者要作多种真菌抗原或抗体检测，既费时又不经济，而且当所用药盒的抗原谱或抗体谱不全时也极易造成漏诊。对一些以往接触过相应真菌抗原的个体，作抗体检测时还会出现阳性反应，因而对抗体的检测往往要求作动态观察才能作出诊断，期末属性较差。 有研究报道血清葡聚糖在念珠菌血症时明显升高，将其用于念珠菌血症的早期诊断明显优于传统的培养法和血清学诊断试验。虽然检测（1-3）-β-D葡聚糖只能提示有无真菌侵袭性感染，不能确定为何种真菌，但也可能转化为一种优势。因近年来，一些罕见的条件致病真菌也可引起深部感染，这就要求一种能迅速确定有无深部真菌感染的方法。因系统抗真菌药物种类较少，抗菌谱较广，且不因真菌种类而异，当检测到标本中的（1-3）-β-D葡聚糖含量较高时，可给予以系统治疗，不必耗时等待鉴定出种属，否则会贻误最佳治疗时机。 因此，血清（1-3）-β-D葡聚糖含量检测不失为一种实用的真菌感染早期诊断方法。并且，相关研究表明，（1-3）-β-D葡聚糖水平在确诊IFI患者的血清中出现持续升高，而随着药物的使用，对药物敏感者可很快出现（1-3）-β-D葡聚糖水平下降及转阴，而药物治疗无效人群（1-3）-β-D葡聚糖值无明显改变。因此，（1-3）-β-D葡聚糖可以用来判断药物的疗效，以协助临床医师及时进行药物种类及剂量的调整。

深部真菌感染地实验的室诊断

第十篇商品试剂和设备 第三章深部真菌感染的实验室诊断 第一节：1-3- B -D-葡聚糖测定 1、1-3- B -D-葡聚糖测定（G试验）浊度法及显色法检测原理分别是什么？ 答：浊度法检测原理：1,3- B -D-葡聚糖能特异性激活鲎试剂中的G因子，活化的G因子使凝固酶原转变成凝固酶，凝固酶作用在凝固蛋白原上，通过酶切的作用，产生凝固蛋白，发生凝固反应，从而引起检测溶液透光率变化，根据检测被测溶液透光率变化对真菌1,3- B -D-葡聚糖浓度进行定量。 显色法检测原理：1,3- B -D-葡聚糖能特异性激活鲎试剂中的G因子，活化的G 因子使凝固酶原转变成凝固酶，凝固酶作用在显色底物上，通过酶切的作用，将寡肽和显色基团（PNA分离，显色基团的量和1,3- B -D-葡聚糖的量呈正比，根据检测其溶液吸光度变化对真菌1,3- B -D-葡聚糖浓度进行定量。 2、G试验显色法检测较浊度法有哪些优势？ 答：（1）有效的排除干扰，特异性明显提高； （2）显色基质使其灵敏度大为提高； （3）适用于血清标本的检测。 3、为什么同一份标本在不同实验室检测结果不一致？ 答：这与检测系统有关。目前G试验没有行业标准，只有企业标准。而不同厂家设计生产的检测系统（包括试剂和仪器）的性能不同，这里涉及到使用的标准品、试剂来源等，故检测结果不具有可比性。 4、G试验结果提示病人有真菌感染，而真菌培养结果为阴性，如何解释？ 答：这主要与培养法和非培养法检测的原理不同和对疾病诊断的窗口期不同 有关。真菌进入人体后，会在较短的时间内释放出1,3- B -D-葡聚糖，因此，在

感染早期就可能呈现阳性结果。而培养则需要细菌在体内有一定的增殖过程，因此在感染的咼峰期培养阳性率咼。有文献报告血浆1,3- B -D-匍聚糖在侵袭性真菌感染症状出现前5天就可呈检出。 方法学上讲，内毒素和1,3- B -D-葡聚糖检查多采用鲎试验方法，具有简便、快速、定量的特点，而培养则需要时间，细菌和真菌的体外生长需要一定的条件，如果条件（例如培养基、温度、时间等）如掌握不好，则难于培养成功。根据 文献报告，对侵袭性真菌感染的诊断，血浆1,3- B -D-葡聚糖的诊断特异度和敏感度均高于培养，其ROC曲线下面积（AUC也大于培养方法。 5、血培养阳性，G实验为什么是阴性？ 答：（1）病人存在吞噬细胞功能缺陷，如粒细胞缺乏症等，真菌进入血液但是没有被吞噬细胞处理，1,3- B -D-葡聚糖没有释放出来，或释放的很少，故G试验阴性。（2）进入血液内的真菌数量很少，1,3- B -D-葡聚糖释放的很少，没有达到G试验检测最低限。（3）使用了抑制1,3- B -D-葡聚糖释放的抗真菌药物，如棘白菌素类等。 6病人甲的临床表现比病人乙的轻，可病人甲的检测值比病人乙的检测值高？ 答：这里有几方面的问题。第一，病人免疫功能有差异。真菌进入人体后，需要在吞噬细胞作用下，才能将细胞壁上的1,3- B -D-葡聚糖释放到血液或其他体液中，被检测出来。如果病人吞噬细胞功能减低，真菌不能被吞噬破坏，细胞壁上的1,3- B -D-葡聚糖不能释放出来，也就无法检测出来。这时病人病情可能更为严重。第二，疾病的不同阶段，1,3- B -D-葡聚糖水平是有变化的。一般来说，随着抗真菌药物的治疗，感染的控制，1,3- B -D-葡聚糖水平也会相应下降。因此，如果两个病人处于疾病的不同阶段，其检测结果是不可比较的。 此外，不同的真菌1,3- B -D-葡聚糖水平也不同。如念珠菌感染者血清1,3- B -D-葡聚糖平均值为755 p g/mL,曲霉感染者1,3- B -D-葡聚糖平均值为1 103 pg/ mL，镰刀霉感染者1,3- B -D-葡聚糖平均值为1 652 pg/ mL，接合菌（毛霉、根霉）细胞壁不产1,3- B -D-葡聚糖，感染接合菌的患者血清1,3- B -D- 葡聚糖值为0，隐球菌细胞壁外有荚膜包裹，因此不易检测到细胞壁上的抗原，但是

(整理)抗菌药和抗真菌药测试题

SO 2NH N H 2N 抗菌药和抗真菌药测试题 一、 A 型选择题 1. 最早发现的磺胺类抗菌药为 A. 百浪多息 B. 可溶性百浪多息 C. 对乙酰氨基苯磺酰胺 D. 对氨基苯磺酰胺 E. 苯磺酰胺 2. 复方新诺明是由 A. 磺胺醋酰与甲氧苄啶组成 B. 磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成 C. 磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成 D. 磺胺噻唑与甲氧苄啶组成 E. 对氨基苯磺酰胺与甲氧苄啶组成 3. 能进入脑脊液的磺胺类药物是 A. 磺胺醋酰 B. 磺胺嘧啶 C. 磺胺甲噁唑 D. 磺胺噻唑嘧啶 E. 对氨基苯磺酰胺 4. 磺胺嘧啶的那种碱金属盐可用于治疗绿脓杆菌 A. 钠盐 B. 钙盐 C. 钾盐 D. 铜盐 E. 银盐 5. 甲氧苄啶的化学名为 A. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，6-pyrimidinediamine B. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-4，6-pyrimidinediamine C. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine D. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl] ethyl]-2，4-pyrimidinediamine E. 5-[[3，4，5- trimethyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine 6. 磺胺嘧啶的化学名为 A.5-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide B. 4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamide C. 3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide D. 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide E. 4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide 7. 的名称为 A. Sulfadiazine B. Sulfsmethoxazole C. Sulfathiazole D. Sulfacetamide E. sulfamethoxypyridazine

皮肤真菌感染的药物治疗与常用药物介绍

皮肤真菌感染的药物治疗及常用药物介绍皮肤真菌感染可分为浅部及深部二大类。浅部真菌病主要包括皮肤癣菌病如手癣、足癣、体癣、股癣、甲癣及头癣等，还有念珠菌病和花斑糠疹等，临床很常见。深部真菌病主要是皮下真菌病如孢子丝菌病、着色芽生菌病等，较为少见。 绝大多数限局性浅表的真菌感染都可使用外用抗真菌制剂治疗。这类外用药物较多，常用的有咪唑类药物如咪康唑、联苯苄唑、益康唑、酮康唑和克霉唑等。丙烯胺类药物如特比萘芬、萘替芬等，还有吗啉类阿莫罗芬和环吡酮胺等。水酸、苯甲酸、十一烯酸、冰醋酸等兼有角质溶解和抑真菌作用，也常用于治疗。剂型有乳膏、软膏、散剂、凝胶剂、溶液剂等(关于制型的选择)。 为了防止复发，治疗在感染症状消失后需再维持1～2周。为了减轻炎症反应，抗真菌外用制剂可与糖皮质激素配合成复合制剂，如益康唑曲安奈德软膏，复方酮康唑软膏等，由于并用的是中效至强效激素，因此此类复方制剂不能用于皮肤薄嫩处，更不能长期使用，以免产生皮肤萎缩等不良反应。对于顽固、泛发或有免疫功能缺陷的病例，可选用系统抗真菌药物治疗。如伊曲康唑一日100mg，连续15日，或100～200mg/次，一日2次，连续7天。也可用特比萘芬250mg/日，1～2周。 头癣及其药物治疗 头癣(tinea capitis)是由皮肤癣菌感染头皮及毛发所致的疾病。根据致病菌种类和宿主反应性不同可分为黄癣、白癣、黑点癣以及脓癣。头癣应采取综合治疗，即口服药物，外用药物以及剃发消毒联合应用。各项措施需配合进行，不可偏废，以免造成治疗失败。 口服药物灰黄霉素为首选药，儿童一日15～20mg/kg口服，成人0.6～0.8g/日，分３次口服，连续服药3～4周。若对灰黄霉素过敏或治疗失败的病例，可采用伊曲康唑、特比萘芬或氟康唑口服。伊曲康唑成人一日100～200 mg，儿童一日3～5 mg/kg，，餐后立即服用，疗程4～6周。特比萘芬成人一日250mg，儿童体重小于20kg者，一日62.5mg，体重20～40kg，一日125mg，疗程4～6周。脓癣治疗除服抗真菌药物外，急性期可短期口服小剂量糖皮质激素，如有细菌感染需加用抗菌药，注意切忌切开引流。服药结束后进行真菌镜检，如病发真菌镜检仍阳性，需延长疗程。以后每10～14天复查１次，连续３次阴性后方可认为治愈。外用5%～10%硫磺软膏或其他抗真菌外用制剂，搽遍整个头皮，一日2次，连续2 个月。 甲真菌病及其药物治疗

常见抗真菌药物比较

常见抗真菌药物比较 Document serial number【KK89K-LLS98YT-SS8CB-SSUT-SST108】

常见抗真菌药物比较 表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低； 表2，真菌药物不良反应比较

抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序） 胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净 肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应：

两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净表3，真菌药代动力学比较

备注：该表格数据来源于各产品说明书 与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物