肿瘤标志物的临床应用建议
肿瘤标志物的临床应用建议
中华医学会检验分会卫生部临床检验中心
中华检验医学杂志编辑委员会
肿瘤的发病率逐年升高，且发病年龄有年轻化的趋势，恶性肿瘤的早期诊断及定位相对困难，死亡率高，严重危害人类健康。现在肿瘤和心脑血管疾病，成为发病率和死亡率最高的两类疾病。为了科学、合理地将肿瘤标志物(tumor marker，TM)应用于肿瘤的筛查、诊断、预后评估、疗效监测、复发预测等环节，中华医学会检验分会、卫生部临床检验中心和中华检验医学杂志编辑委员会共同制定TM的临床应用建议。本建议在制定过程中，主要参考了美国临床生化学会(National Academy of ClinicalBiochemistry，NACB)、欧洲肿瘤标志物协作组(European Group on Tumor Markers，EGTM)、美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)等学术组织的TM临床应用指南，并通过多种方式广泛征求临床肿瘤病学专家和检验医学工作者的意见，作为修改的一个重要参考依据。
本建议最后经中华医学会检验分会和卫生部临床检验中心组织专家进行讨论修改后，由中华医学会检验分会、卫生部临床检验中心和中华检验医学杂志编辑委员会共同发布。
由于医学科学技术发展迅速，本建议应适时修订，以适应医学发展和临床应用的需要。
本建议分2个部分：(1)TM临床应用总则；(2)各系统主要TM的临床应用。
一、TM临床应用总则
(一)TM定义及其浓度的影响因素
TM是指在恶性肿瘤发生和发展过程中，由肿瘤细胞合成分泌或是由机体对肿瘤细胞反应而产生和(或)升高的、可预示肿瘤存在的一类物质。存在于血液、体液、细胞或组织中。
血液和其他体液中TM浓度和(或)浓度变化受到以下因素的影响：(1)产生TM的肿瘤细胞的总数量、肿瘤的质量、肿瘤的扩散以及肿瘤的分级；(2)TM的合成速度；(3)肿瘤细胞或细胞表面的TM释放速度；(4)个别肿瘤不携带或不表达TM，非分泌型肿瘤虽然表达TM但不释放人体液中；(5)如果肿瘤的血液供应较差，到达血循环的TM较少；(6)大量肿瘤细胞崩解可引起TM浓度的增加，使TM的浓度与肿瘤的大小明显不成比例；(7)如果机体出现代谢障碍，如肝肾功能衰竭，某些TM浓度将不成比例的升高。
(二)TM临床应用的基本原则
TM是肿瘤辅助诊断、预后判断、疗效观察、复发检测的重要指标。
1．TM的肿瘤辅助诊断价值：由于目前常用的TM在诊断恶性肿瘤时灵敏性和特异性大多不够高，故目前主要用于肿瘤的辅助诊断；不能仅凭TM阳性(或升高)进行确诊；也不提倡对无症状人群进行普查[除甲胎蛋白(01．fetoprotein，AFP)和前列腺特异性抗原(prostate —specific antigen，PSA)外]，但可用于高危人群(如60岁以上，有家族史，长期慢性乙型肝炎患者或肿瘤高发地区等)的筛查。
2．TM应用于高危人群筛查的原则：(1)该TM对早期肿瘤的发现有较高的灵敏性；(2)检测方法的灵敏性高、特异性和重复性良好；(3)筛查费用经济、合理；(4)筛查时TM异常升高，但无症状和体征者，必须复查和随访。
3．TM的器官定位价值：由于绝大多数TM的器官特异性不强，因此TM阳性往往不能对肿瘤进行绝对定位。但少数TM，如PSA、前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase，PAP)、AFP和甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG)等对器官定位有一定价值。
4．TM在判断肿瘤的大小和临床分期的价值：大多数情况下，TM浓度与肿瘤的大小和临床分期之间存在着一定的关联。．但需注意各期肿瘤的TM浓度变化范围较宽，会有互相重叠。
5．TM在肿瘤诊疗监测中的价值：TM的临床应用价值主要是对肿瘤的疗效判断和复发监测。它有助于评价手术、放疗、化疗和生物治疗手段是否有效。为确定何种TM适用于对该患
者的监测，应在治疗前寻找明确升高的TM作为监测指标。
6．TM浓度变化对肿瘤的疗效判断价值：恶性肿瘤治疗后TM浓度的变化与疗效之间有一定的相关性。治疗前TM浓度增高，治疗后浓度降低，常有3种类型：(1)TM浓度下降到参考范围内或下降95％以上，提示肿瘤治疗有效；(2)TM浓度下降但仍持续在参考范围以上，提示有肿瘤残留和(或)肿瘤转移；(3)TM浓度下降到参考范围内一段时间后，又重新升高，提示肿瘤复发或转移。
7．TM的定期随访原则：恶性肿瘤治疗结束后，应对治疗前升高的TM作定期随访监测。一般建议，治疗后第6周作第1次检测，头3年内每3个月检测1次，3～5年每半年1次，5～7年每年1次。必要时随访监测时间应根据特定的肿瘤类型和TM半衰期作出调整，增加(或降低)随访的频率。随访中如发现明显升高(高出首次随访值25％)，应在1个月内复测1次，连续2次升高，可预示复发或转移。此预示常早于临床症状和体征的出现。
8．TM的联合检测原则：同一肿瘤或不同类型肿瘤可有1种或多种TM浓度异常，同一项TM可在不同肿瘤中出现。为提高TM的辅助诊断价值和确定何种标志物作为治疗后随访监测指标，可进行TM联合检测，但联合检测的指标须经科学分析、严格筛选。在上述前提下，合理选择2—3项灵敏性高和特异性相对较好的TM进行联合检测。
9．TM参考范围的意义：必须明确的是，每个肿瘤患者对于各种TM都有各自的基础水平。在大多数病例中，尤其是患恶性肿瘤之前，各TM的个体正常水平是未知的，可能非常低，但也能接近参考范围上限值，甚至偶然高于参考范围上限。有些患者经初次治疗达到疗效后的TM水平应作为其特定的“个体参考值”。这一个体参考值可作为进一步治疗监测时的基础水平。此时，参考范围上限的意义相对不大，每例患者TM水平相对于其个体参考值的动态变化才是至关重要的。因此，将标志物在治疗监测期与上述可作为参考的个体参考值水平之间的百分比变化作为诊断标准，比采用已建立的参考范围上限值作为诊断标准更敏感。
(三)检测TM的实验室应遵循的基本原则
TM实验室检测的质量控制，涉及了TM在实验室检测中的各个方面，包括分析前质量控制(TM的选择、标本类型、采样时间、标本处理)，分析中质量控制(检测标准化、室内质控及室间质评、干扰因素)，分析后质量控制(参考范围、TM结果的解释与报告)等。
1．分析前质量控制：TM的分析前错误主要为标本处理错误(例如：采样时间不当、标本溶血、标本量不足或信息输入时的错误)，可以通过完善的实验室操作规程和有效的审核机制避免。这些措施包括：建议临床医生选择正确的TM检测项目，避免不合理的项目要求，保证合适的标本采样时间，必要时要求临床医生再次送检标本以进行确证检测等。
实验室有责任按照检测试剂生产厂商的要求给临床提供清晰准确的标本采集指导。标准化的标本采集对分析非常重要。
用于TM检测的标本，应在采样后及时离心分离血清，并根据进行检测的时间，选择正确的保存条件(4℃、一30℃或一70℃)。尽量避免对标本进行热处理(如：加热使人类免疫缺陷病毒失活等)。
虽然TM可以辅助诊断，但不推荐在普通人群中采用各系统TM谱进行推测性的普查。
需特别注意排除饮食、药物、诊疗操作、其他非肿瘤的疾病状态等对于检测结果的影响，故选择合理的采样时间非常重要。通常肝脏及肾脏疾病、炎症感染等可引起TM浓度的升高；良性疾病有时也会一定程度引起检测值升高。化疗早期会出现TM水平的短暂升高。
2．分析中质量控制：实验室必须使用国家有关机构批准的仪器和试剂，并做好室内质控和参加室间质评，对其分析质量进行独立仔细的监控至关重要，以保证分析仪器和检测方法被正确的使用。质控所用的标本应尽可能与临床标本相近，标本浓度也应当接近医学决定值，这对TM用于无症状人群的筛查及判断疗效的合理性非常重要。保证检测的稳定性有利于依据TM的水平对患者进行疾病的监测。
在肿瘤患者的长期监测中，患者更换就诊医院或临床实验室，可能导致TM的检测方法改变。使用不同方法、不同试剂检测同一项TM时，其结果可能出现差异。不同生产商的检测试剂和仪器所得到的检测结果之间不可互换，其原因是由于目前TM的国际标准化尚未完善，试剂采用不同的抗体标记(抗体异质性)、不同的定标品、分析仪器特性差异等均将导致检测结
果的不可互换。为此，同一例患者在治疗前后及随访中，应尽可能采用同一种方法和试剂，实验室在更换检测方法和试剂时，应作比对。在患者监测中，若更改TM的检测方法，应重新设定患者的基线水平。
注意生产商提供的产品抗体特异性以及交叉反应的信息，避免相关分子检测中的交叉反应。
实验室须有合理的操作规范以发现和处理分析中的“钩状效应”。定期检查实验室的TM 检测是否存在高浓度标本至低浓度标本的“携带污染”。
实验室应注意异质体或治疗性人抗鼠抗体对分析结果的干扰。
3．分析后质量控制：在TM的分析后结果解释和报告过程中尤应鼓励实验室与临床之间
的沟通。临床实验室应在TM的结果解释中发挥积极的作用，确保提供合理的参考范围，综合
考虑分析变异及患者的生物学变异，同时也需考虑特定TM的半衰期及动力学因素。
对于具有临床意义的检测值升高或降低的程度应明确定义，且综合考虑分析间变异和患者个体内生物学变异因素。
必要时可向临床医生询问患者的临床信息，包括肿瘤的分期，治疗的情况等。
在连续性监测TM的水平时，需注意患者的基线水平，以便使TM检测值能给肿瘤的预后评估、监测管理、复发预测、疗效评价等提供重要的信息。
尽量避免更换TM的检测方法，一旦方法改变，需告知临床医生。
建议实验室在提供TM检测报告时，可考虑采用图表形式，表明标志物连续性检测的结果。建议报告中标注分析所采用的方法。实验室应能随时就患者进行TM检测的频率和是否需要确证检测提供建议。
二、各系统主要TM的临床应用
(一)前列腺癌的TM
1．PSA：前列腺癌是男性最常见的肿瘤。尽管前列腺癌的新兴TM日益增多，然而PSA仍
是目前最理想的用于前列腺癌患者诊断和疗效观察的标志物，应在患者肿瘤的任何阶段进行监测。虽然PSA在某些前列腺良性疾病中也可出现升高，如：良性前列腺增生或前列腺炎，
但PSA仍在前列腺癌患者的筛查、治疗、疗效判断及监测复发等过程中发挥了关键的作用。建议1用于前列腺癌的筛查、分期及预后评估、疗效判断、复发监测。
分析前因素：采血时间应在直肠指检、膀胱镜检查或前列腺活检等任何对前列腺进行的
操作之前。如果事先采血不可行，那么应在上述检查一周后方可进行PSA检测，以使操作引
起升高的PSA有充分的时间从血液循环中被清除。此外前列腺的炎症可使血液中PSA升高，应
在炎症消退后进行PSA检测。
建议2 采血应在对前列腺进行任何操作之前或待操作引起的PSA升高消除之后，以及前列腺的炎症消退之后进行。
血标本采集后需在3 h内离心分离血清或血浆。拟放置24 h内检测的标本应保存在冷藏
温度中以防PSA降解。若分析需延迟更久，则标本必须冷冻保存，最好存储于一30℃以下，
长期保存的标本最好储存于一70℃以下。
建议3 血标本采集后应在3 h内离心，放置24 h内进行检测的标本需冷藏保存，尤其对于游离PSA(free PSA，fPSA)，它较总PSA更加不稳定。超过24 h的标本
需冷冻保存(至少一20℃，最好l一30℃以下)。长期保存的标本需储存于一70℃以下。
分析中和分析后因素：由于TM的检测标准化尚不能令人满意，不同厂商的PSA试剂有其相应
的临床参考范围，检测结果之间不能互相换算，除非已有明确的实验验证各试剂之间的换算关系。
以人群为基础的研究表明，在≤50岁的无前列腺疾病的男性人群中，PSA的中位数水平
为<0．6ug∥L。当血清PSA水平>10ug／L，该检测对前列腺癌的阳性预测值可高达40％～50％
以上。对于血清PSA浓度轻度增高(4—10ug／L)的男性进行前列腺活检，其中25％一30％可
发现前列腺癌。NACB的指南推荐50岁以上男性每年采用PSA和直肠指检相结合的方法进行一
次前列腺癌的筛查，并建议直肠指检异常者或者血清PSA水平≥4．0ug／L者接受前列腺穿刺活检。虽然PSA处于2．0～4．0ug∥L的人群中约20％可能在前列腺活检中发现前列腺癌，但是否将PSA预测的临界值降低到4．0ug／L以下，以及是否将此临界值作为判断是否需要进行
前列腺活检的惟一指标，仍存有争议。
部分指南提出对年轻男性采用<4．0ug∥L的临界值可提高青年人前列腺癌的检出率，但目前尚无充分证据表明采用年龄特异的PSA值参考范围可显著提高检测的特异性，并且需警
惕对老年男性采用>4．0ug／L的临界值可能导致漏诊。
建议4 PSA检测通常采用4ug／L的临床临界值，降低此临界值可提高检测的敏
感性，但除非联合应用其他标志物，否则相应的特异性也随之降低；反之，提
高此临界值将会漏诊早期前列腺癌患者。
建议5 目前尚无足够充分的依据推荐采用年龄特异的PSA值参考范围。
为提高血清总PSA(total prostate specificantigen，tPSA)对早期前列腺癌的预测效率，一些组合检测被建议使用，包括PSA密度、PSA速率、PSA倍增时间及fPSA百分(percentage of free PSA，％fPSA)等。其中，仅建议％fPSA广泛应用于临床，作为血清tPSA检测的补充。循环中的tPSA相当于循环中fPSA与仅．1．抗胰凝乳蛋白酶结合的PSA之和。fPSA约占tPSA
的5％～40％L。％fPSA可用于对高危人群，尤其是tPSA水平呈轻、中度增高(4—10 g／L)
的患者进行前列腺癌和良性前列腺疾病的鉴别，避免他们中的一些人接受不必要的前列腺活检检查。良性前列腺疾病患者较前列腺癌患者％fPSA更高。一般直肠指检触及前列腺增大者，fPSA／tPSA比值<0．15时提示前列腺癌的可能性大；fPSA／tPSA比值>0．25提示前列腺肥大的可能性较大。
建议6 当血清tPSA水平轻度升高(4～l0ug/L)且直肠指检为阴性时，推荐使用％fPSA检测来确定是否有必要进行前列腺穿刺活组织检查，以明确诊断。
治疗前PSA的快速上升往往预示了疾病的迅速进展和治疗后早期复发。如果肿瘤局限在
前列腺内，根治性的前列腺切除术成功后血循环中的PSA应降低至检测不到的水平，持续检
测到的PSA表明手术切除不完全或者存在转移灶。术后持续增高的PSA提示了疾病的复发。PSA
对化疗及激素治疗的预后评估敏感性欠佳。
监测治疗后复发和评估预后是PSA检测的重要临床应用。单次的PSA检测结果不足以诊断
复发，需连续复查多次PSA出现持续升高趋势才提示复发。建议PSA检测值在患者最低值后出现升高超过2ug∥L以上定义为生化学复发。
建议7 推荐PSA用于监测前列腺癌患者治疗后的疾病状态。
在解读任何单个标本或序贯采集的系列标本的PSA检测值时，都必须考虑PSA的生物学变
异情况。在PSA浓度<2ug／L的健康男性，PSA的生物学变异<14％，连续检测PSA的变化超过30％提示具有阳性临床意义。当监测前列腺癌患者病情时，检测值变化超过50％～60％提示具有阳性临床意义。
建议8 对PSA的临床结果进行解读时，需考虑个体内的生物学变异情况。
2．其他前列腺癌的TM：包括人类激肽释放酶(human kallikrein，hk2)、胰岛素样生长
因子-1(insulin．1ike growth factor一1，IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白一3(insulin
—like growth factor bindingprotein-3，IGFBP-3)、人血小板相关补体3(platelet—associated complement 3，PAC3)a一甲基酰基-辅酶A消旋酶(a一methylacyl-coenzyme A racemase，AMACR)、谷胱甘肽S转移酶．Pi(glutathione S-transferase-Pi，GST—Pi)、人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基(phosphataseandtensinhomologuedeleted on chromosome 10，PTEN)、CDKNlB、前列腺干细胞抗原(prostate stem cell antigen，PSCA)等。虽然有些研究的结果令人鼓舞，但目前仍不足以推荐应用于常规临床实践。
(--)结直肠癌的TM
结直肠癌是全球第3大常见恶性肿瘤，每年约新增病例100万例，估计每年死于结直肠癌
的患者达到50万例。虽然目前临床采用了各种结直肠癌根治手术，但仍有40％～50％患者出现复发或转移。对术后患者的随访监测手段包括：临床体检、影像学检查、内镜检查、临床生化检查、TM的检测。
1．癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)：由于CEA在早期无症状普通人群中对结
直肠癌的检出率较低，敏感性和特异性均欠佳，故不建议CEA用于结直肠癌的筛查。
建议9 不建议CEA用于对健康人群进行早期结直肠癌的筛查。
一些研究显示，术前CEA浓度与疾病的预后相关，这种对预后的评估作用在某些情况下甚至独立于肿瘤的临床分期。因而术前CEA水平与其他因素可联合用于手术方案的选择，但不
建议用于筛选接受辅助化疗的患者。
建议10 术前CEA水平可与其他因素一起联合用于手术方案的选择。对于CEA水
平升高的患者需评估是否存在远处转移。不建议根据术前CEA水平选择患者辅助化疗方案。
对于临床分期为Ⅱ期或Ⅲ期的结直肠癌患者，接受手术治疗或者因转移灶接受全身性治
疗后，至少应每3个月检测1次CEA水平并持续3年。虽然CEA的持续性监测已广为应用，但各
指南对于达到临床阳性意义的CEA浓度增高程度仍未达成共识。NACB及EGTM的专家均赞成将
浓度值增高30％作为具有阳性意义的界定，但该增高的浓度需在1个月内复查确认，如第2
次CEA检测仍存在明显升高，则患者应继续进行其他的确证检查。此外，30％的值不应作为
排除指标，CEA浓度的少量升高(如连续3次升高15％～20％)也提示需进行临床干预。低CEA
浓度并不能排除肿瘤进展，除了CEA检测以外，需进行其他检查，如CT、X线扫描，结肠镜检查等。
建议11 对于临床分期为Ⅱ期或Ⅲ期的结直肠癌患者在接受手术治疗或因转移
灶接受全身性治疗后，应每3个月检测1次CEA水平，持续3年。
对于进展期的结直肠癌，在全身性治疗中，CEA是用于检测肿瘤转移的标志物。开始对转移性肿瘤进行治疗后，每1～3个月需检测1次CEA水平，其值持续升高提示疾病继续进展恶化。在对全身性治疗中早期检测的CEA浓度进行解读时需注意，某些治疗[如5一氟尿嘧啶(5-FU)]会导致CEA水平的暂时性增高，并不表明疾病进展。
建议12 对进展期的结直肠癌患者进行全身性治疗时，需常规定期监测CEA水平。在排除了治疗等因素引起的假阳性升高后，CEA浓度的增高(如：>30％)提示肿
瘤进展。
2．其他血清糖类抗原TM：糖类抗原199(carbohydrate antigen 19-9，CAl99)对于结直
肠癌的诊断敏感性逊于CEA，术前的CAl99浓度水平可能会对结直肠癌的预后有提示作用，但鉴于目前的文献资料，不推荐CAl99作为结直肠癌的常规检测项目。
糖类抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)对于结直肠癌的诊断敏感性也不如CEA，但它在患者治疗监测中的作用可以作为CEA的补充。一些研究表明它对结直肠癌的预后有提
示作用。但仍不推荐CA242作为结直肠癌的常规检测项目。
3．金属蛋白酶组织抑制因子-1(tissue inhibitorof metalloproteinases type 1，
TIMP-1)：有研究表明，采用酶联免疫吸附测定(enzyme．1inked immunosorbentassay，ELISA)的方法检测血浆总TIMP，其浓度在结直肠癌患者明显高于健康对照人群。DukesA期及B期结肠癌患者，TIMP一1对于肿瘤的检出效率高于CEA。对于早期直肠癌，TIMP-1与CEA具有相似的敏感性。术前TIMP-1浓度检测对结直肠癌有预后评估作用。虽然如此，目前仍不推荐其作为早期结直肠癌的检测或预后评估。
建议13 目前不推荐CAl99、CA242、TIMP-1用于结直肠癌的常规检测。
4．组织TM：一些研究评估了组织TM的作用，如胸苷酸合酶，微卫星不稳定性(micro satelliteinstability，MSI)，尿激酶型纤溶酶原激活因子(urokinase．type plasminogen activator，uPA)／纤溶酶原抑制因子-1(plasminogen inhibitor 1，PAI-1)，ras和p53基因突变等。现有的证据均不支持以上标志物作为预后判定和疗效监测的常规检测项目。野生型K—ras基因的检测与患者是否受益于表皮生长因子受体的抗体治疗有关。
建议14 目前不推荐胸苷酸合酶、MSI、uPA／PAI-1、p53基因突变检测作为预
后判断和疗效监测的常规检测项目。但是，推荐K-ras突变状态检测作为EGFR抗体治疗前的疗效预测。
5．粪便TM：最广泛使用的粪便标志物检测为粪便隐血试验(fecal occult blood test，FOBT)，它包括两种最常用的检测：潜血试验和粪便免疫化学检测(fecal immunochemical test，FIT)。含有过氧化物酶的某些水果和蔬菜及药物会造成潜血试验的假阳性结果。虽然如此，潜血试验用于筛查，可降低结直肠癌的死亡率。相对于潜血试验而言，FIT的优点包括：对于人类血液具有更高的敏感性，不受饮食和药物影响，可以实现自动化，可定量，患者依从性及可接受度较好，用于检测下消化道出血更佳。
FOBT应要求患者在试验前按指定的菜谱进食，并连续采集粪便标本3次进行检测。不推荐在直肠指检时进行采样检查。
其他一些粪便标志物的检测大多涉及DNA标志物的检测，如ras、p53、APC基因的突变检测，MSI等。虽然现有的研究均为小样本，已有报道表明它们较FOBT对于结直肠癌筛查具有更好的作用。另外，DNA标志物的检测相对于FOBT更昂贵且技术要求较高，目前尚不明确何种DNA标志物的组合可取得敏感性和特异性的最佳平衡。
建议15 50岁以上人群应进行结直肠癌的筛查。目前对于何种标志物用于筛查
最为有效尚无定论，故标志物的选择应考虑到患者个体患结直肠癌的风险、可
接受程度等。FOBT是目前公认的筛查指标，粪便DNA标志物检测可供临床选择应用。
6．基因检测：对于具有结直肠癌基因易感性的患者，进行基因检测将使患者和家族成员受益。
建议16 对于怀疑有家族性腺瘤性息肉病的患者，基因检测(APC基因)将有助
于确认诊断和对家族中其他无症状患者进行风险评估。
(三)乳腺癌的TM
乳腺癌是目前女性发病率最高的肿瘤，每年新增病例约100万例。确诊依赖于活检和组织病理学检查，目前的血清TM在乳腺癌早期诊断中的价值不高。由于并不是所有的乳腺癌患者均需要全身辅助治疗，也并非所有患者均能从辅助治疗中受益，故选择合理的治疗方案需要可靠的预后评估标志物。转移性乳腺癌的治疗包括化疗、激素治疗或靶向治疗。血清TM
的应用有助于决定是否继续目前的治疗方案，终止或者改用其他方案。
1．雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕激素受体(progesterone receptor，PR)：对新诊断的乳腺癌患者须常规检测ER和PR，其首要目的是选择可能对激素治疗有应答的患者。此外，ER和PR与其他指标一起联合应用，可以进行预后评估。但是，对于淋巴结转移阴性的患者，这些激素受体预测预后的效率很低，因而激素受体不能单独用于判断乳腺癌的预后。
ER和PR的检测方法包括：配体结合的检测、ELISA或免疫组化。配体结合检测的特点有：可定量检测受体的功能；可以检测总ER，但不能区分亚型；耗时且过程繁琐；价格昂贵；需要大量的冰冻肿瘤组织；操作具有放射性等。ELISA方法的特点有：可以定量；无放射性；方法较简单；但仍较费时；需要大量的冰冻肿瘤组织。免疫组化的特点有：简单且相对经济；可评估组织结构；区分是否侵袭性；只需使用少量的组织(包括细针穿刺标本)；癌旁正常乳腺上皮细胞可提供受体的自身阳性对照；为半定量的方法，较难标准化；不同的抗体会得到不同的结果等。
对于免疫组化法检测激素受体有如下建议：其结果对于预测和预后评估的价值与生化学检测方法相一致；每次检测均需纳入内参照，包括受体阳性的肿瘤细胞和癌旁正常上皮细胞等；应设置室间质量控制；仅对核染色进行评估检测；可以根据被染色细胞的比例或者结合染色强度进行染色的评分；结果报告需阐明使用抗体的来源及所使用的组织类型(石蜡包埋组织或冰冻组织)。
建议17 对于所有的乳腺癌患者均应检测ER和PR，其首要目的是挑选出可以采
用激素治疗的患者。
建议18 ER和PR与肿瘤分期、分级、淋巴结转移等因素一起可用于新发乳腺癌
患者的短期预后评估。
2．HER-2基因：对于所有新诊断的侵袭性乳腺癌患者均需检测人表皮生长因子受体
2(humanepidermal growth factor receptor 2，HER-2)基因，目前其首要目的是挑选出对曲妥单抗(贺赛汀)治疗较敏感的早期或进展期乳腺癌患者。HER-2基因与其他项目一起可联合预测患者的预后，尤其是评估蒽环类全身化疗的疗效是否优于5一Fu化疗。
现有的乳腺癌HER一2基因检测方法主要有免疫组化检测(immunohistochemicalanalysis，IHC)和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)两种。IHC的特点包括：成本低廉，操作简单；应用广泛；检测较主观，难以标准化；在固定过程中的抗原改变导致敏感性降低；采用不同的抗体可得到不同的结果；临界值需要其他检测项目再次确证等。FISH 检测的特点有：采用评分系统，其结果相对客观；相对较昂贵；需要荧光显微镜；对于导管内癌有时难以确定；评分过程耗时较长；结果难以保存用于回顾分析；异常扩增的界值较难确定等。
现有的数据未显示在预测曲妥单抗疗效时IHC与FISH何种方法更优。实验室检测HER-2基因需与其他验证检测项目保持95％的一致性。
HER-2基因阳性定义为：IHC染色为3+(侵袭性乳腺癌细胞膜广泛染色>30％)，FISH值>6
个HER-2基因拷贝数／每个胞核或者FISH比值(HER-2：CEPl7)>2．2(CEP为17号染色体的着丝粒探针)。
HER一2基因阴性定义为：IHC评分为0或1+，FISH值<4个HER-2基因拷贝数／每个胞核或FISH比值<1．8。
目前已有血清HER-2检测用于随访监测进展期乳腺癌的患者。
建议19 对于所有侵袭性乳腺癌的患者均应检测HER-2基因，其首要目的是选择可接受曲妥单抗治疗的患者。
建议20 HER-2检测也可用于评估患者使用蒽环类全身化疗药物是否具有更佳
的疗效。
3．uPA和PAI一1：uPA和PAI一1作为乳腺癌独立、确定的预后评估因素，其预测价值已被1级循证研究所证实。对于无淋巴结转移的乳腺癌患者检测uPA和PAI一1可明确其中哪些患者无需全身化疗或无法受益于化疗。联合检测此两种蛋白提供的预后信息优于某个蛋白单独应用。uPA和PAI一1水平均较低的淋巴结阴性患者，肿瘤复发的风险较小，故可无需化疗以免受化疗的毒副作用和高昂的费用；而uPA和PAI．1水平均较高的患者需接受全身化疗，且将
从中受益。
目前uPA和PAI-1的检测采用肿瘤组织标本提取物的ELISA方法。肿瘤组织的提取推荐使用Triton X-100。需注意的是，所采用的新鲜乳腺癌组织标本需保存在液氮中。
建议21 对淋巴结阴性的乳腺癌患者行uPA和PAI-1检测，可选择出无需接受全身化疗或不能受益于化疗的患者。uPA和PAI一1的检测采用新鲜或新鲜冰冻的肿瘤组织标本提取物，运用ELISAl的方法进行。
4．糖类抗原153(carbohydrate antigen 153，CAl53)／BR27.29：CAl53和BR27．29(也称为CA27．29)血清检测所检测的是同一种抗原。CAl53较后者更常用。目前尚无高质量的临床证据表明该标志物对乳腺癌的早期诊断可提高患者生存率或生活质量。此外，对于该标志物升高多少具有阳性意义也并无广泛的共识。因而目前并不推荐此标志物作为可手术治疗的无症状乳腺癌患者的常规检查。但需指出，确有一些小规模的研究表明在该标志物出现升高的早期进行治疗有助于改善预后。CAl53或BR27．29不应单独用于进展期疾病的疗效监测，联合影像学检查和临床检查可对进展期乳腺癌进行化疗疗效监测。关于此标志物在术后监测中升高的阳性界定值尚无定论。
需注意的是，化疗开始后的6～12周内，此血清标志物可能出现短暂的假性升高。某些良性疾病也可能出现此标志物升高，这种升高是否是短暂的还是不断进展的，取决于该良性疾病是否逐渐恶化。
建议22 CAl53或BR27．29不应作为无症状的乳腺癌患者监测早期复发或转移的常规检测项目。它们与影像学检查和临床检查一起，可用于监测进展期乳腺癌患者化疗的疗效。该标志物的持续升高可能提示了疾病恶化。
5．CEA：采用CEA对乳腺癌患者进行监管并不受推荐。对于进展期患者，CEA不应单独用于疾病的监测。作为乳腺癌的标志物之一，CEA的检测敏感性低于CAl53或BR27．29。
建议23 CEA不宜作为乳腺癌患者早期复发和转l移的常规检测项目。
6．BRCAl和BRCA2：推荐对BRCAl和BRCA2基因突变者进行早期乳腺癌和卵巢癌的筛查，对于确有存在此基因突变者，可以选择性的进行预防性的手术治疗，但是目前尚无证据支持预防性手术的益处，且有报道术后乳腺癌仍有发生。
建议24 BRCAl和BRCA2基因突变检测可用于具有较高乳腺癌和卵巢癌家族风
险的女性。具有此类基因突变的女性可在25～30岁即开始进行乳腺癌和卵巢癌的筛查。
7．基因芯片：目前有报道采用基因芯片技术检测到约8种与乳腺癌预后密切相关的基因。但所有的基因芯片诊断均尚未作为常规临床检测项目用于预后评估。
(四)卵巢癌的TM
卵巢癌的全球发病率估计在每年20万例左右，每年死亡例数预计可达12万人。引起卵巢癌高死亡率的主要原因是不易早期诊断，大部分进展期的卵巢癌患者最终死于该病；相反，如果早期得到诊治，90％高分化的患者最终可以存活。此外，可以可靠预测该肿瘤生物学行为和治疗应答情况的生物学标志物相对缺乏。因此长期以来在卵巢癌的研究中一直在寻找可以有效进行早期诊断和预后评估的TM。卵巢癌根据其组织病理类型可以分为多种亚型，不同亚型的肿瘤其发生来源、基因表达、临床生物学行为均不完全相同。其中上皮来源性肿瘤是最为常见的类型，浆液性卵巢癌是最能代表卵巢癌死亡率的亚型。
1．糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CAl25)：CAl25是目前卵巢癌的预测和疗效监测中应用最广泛的TM。第1代CAl25免疫检测试剂采用OCl25抗体进行捕获和检测，第2代试剂(CAl25Ⅱ)综合了M11和OCl25抗体，此两者具有不重叠的抗原表位，并实现了检测的自动化。虽然目前各试剂生产商采用了相近的参考区间，然而基于标准品、检测设计、试剂特性的不同，各厂家的CAl25检测浓度各有不同。由于目前CAl25检测国际标准的缺乏，导致
了不同方法间的比对较为困难，不同方法间的检测值不可互换。正在进行连续监测的患者若更改了检测方法，需重新检测患者的基础浓度水平。
目前的CAl25临界值的设定主要取决于99％的健康人群水平。随着年龄的增长和绝经，CAl25水平趋于下降。此外，CAl25水平随月经周期变化表现出周期性的变化，故应避免在月经期行CAl25检测。健康人群中有1％～2％存在CAl25值升高，这部分人群中5％为良性疾病，28％为非妇科系统肿瘤。心功能衰竭、肝硬化、慢性活动性肝炎的患者，也可以出现CAl25的升高。
建议在标本离心分离血清后立即进行检测，标本的保存温度4℃为1～5 d，一20℃为2周一3个月，长期保存需一70℃。血清中嗜异性抗体的存在可干扰检测，尤其是在诊断或治疗中使用过单克隆抗体者。
建议25避免在月经期行CAl25检测，以避免其值的假性升高。标本离心分离血清后应立即进行检测，标本的保存温度为4℃为1～5 d，一20℃为2周一3个月，长期保存需一70℃。
在患上皮源性卵巢癌的妇女中，超过80％的患者CAl25浓度>35 U／ml的临界值。浓度升高的程度与肿瘤负荷和分期相关。由于单独使用时缺乏敏感性和特异性，故不推荐CAl25对无症状妇女进行卵巢癌的筛查H8I。但对具有卵巢癌家族史的妇女应用CAl25联合盆腔检查和经阴道超声检查可使这些妇女受益于早期干预。CAl25联合其他TM以及影像学检查是提高其在卵巢癌筛查中特异性的方法。
建议26不推荐CAl25单独用于无症状普通妇女的卵巢癌筛查。CAl25与经阴道超声联合检查，可用于对具有卵巢癌家族史的妇女进行卵巢癌的早期筛查。
相对于筛查诊断，CAl25在鉴别女性良、恶性肿瘤中的辅助作用受到更广泛的肯定，尤其是其在绝经后妇女卵巢肿块的鉴别中的作用得到认可。但对于绝经前妇女，除卵巢癌外，良性疾病状态也可导致CAl25增高。研究表明，绝经后女性CAl25增高到>95 U／ml的水平，可鉴别为恶性盆腔肿块，其阳性预测值达到95％。鉴于目前的证据，推荐CAl25作为绝经后女性良、恶性盆腔肿块的辅助鉴别指标。
建议27 推荐CAl25作为绝经后女性良、恶性盆腔肿块的辅助鉴别指标。
连续性监测CAl25，对于判断化疗的疗效具有一定的作用。目前各指南对于CAl25用于化疗疗效监测已有定论，但对于如何定义最佳的化疗有效应答尚未达成共识。现有对化疗有效的定义为：CAl25的水平较治疗前下降大于50％，且维持至少28 d。该定义系统适用的情况为治疗前的标本检测值至少超过正常参考范围上限的2倍，即意味着治疗前检测值处于参考范围上限和2倍上限之间的浓度无法运用此评估方法。推荐第1次采样时间为治疗前2周内，其后的标本分别于开始治疗后2～4周内及随访期间间隔2～3周进行采集。每个检测均应采用相同的方法，接受免疫治疗(鼠源性125抗体)的患者因可能影响检测结果，故无法进行评估。
然而，对于CAl25无明显升高的患者，仍有疾病进展的可能，因此应联合临床体检和影像学检查进行肿瘤状况的评估。
建议28 连续性监测CAl25可用于判断化疗的疗效。推荐第一次采样时间为治疗前2周内，其后的标本分别于开始治疗后2～4周内及随访期间间隔2～3周进行采集。所有的检测均应采用相同的方法。接受抗CAl25抗体免疫治疗的患者无法根据CAl25检测值进行评估。
术后CAl25出现增高提示复发。但需指出的是，术后低于临界值的CAl25水平并不能完全排除肿瘤残存。国际妇科肿瘤协作小组(GynecologicCancer Intergroup，GCIG)提出连续性监测CAl25，以下检测结果提示肿瘤进展：对于术前CAl25水平处于正常参考范围的患者，术后2次CAl25水平超过参考范围上限的2倍；对于术前即有CAl25升高的患者，术后2次检测CAl25水平超过其自身最低值(2次检测要求间隔1周进行)。推荐术后每2～4个月检测1次
CAl25水平，持续2年，之后可逐渐减少检测的频率。
建议29 推荐CAl25用于卵巢癌的随访监测。建议每2～4个月检测1次CAl25水平，持续2年，之后可逐渐减少检测的频率。
建议30 推荐首次治疗过程中监测CAl25水平，其治疗前后浓度对预后有提示作用。其值的持续升高表明预后不佳。
2．其他卵巢癌的TM：骨桥蛋白的表达在侵袭性卵巢癌中明显高于交界性卵巢肿瘤、良
性卵巢疾病和其他妇科肿瘤。在某研究中90％的复发性卵巢癌患者，骨桥蛋白的升高先于CAl25的升高。但其敏感性不及CAl25。故骨桥蛋白未来可能作为CAl25的辅助指标用于评估
复发病例。
前列腺素原在卵巢癌的表达明显较正常卵巢组织高。它与CAl25联合应用，可以提高
CAl25检测卵巢癌的敏感性和特异性。但其作为筛查指标，仍需进一步的研究确证。
组织多肽抗原(tissue polypeptide antigen，TPA)在浆液性卵巢癌和黏液性卵巢癌中
的水平与其临床分期相关，提示其可能有潜质成为卵巢癌TM。
CEA在某些亚型的卵巢癌有升高，如黏液性癌和转移性癌。由于其预测的敏感性仅25％，故不用于早期诊断，但可用于辅助判断治疗的反应。
人附睾蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)，最早在附睾远端的上皮细胞中发现，此后发现在呼吸道和女性生殖道上皮中均有表达。研究发现，大多数卵巢癌患者血清中HE4
水平明显高于正常人。HE4单独用于卵巢癌诊断时，敏感性为72．9％，特异性为95．O％；
联合CAl25时，敏感性为76．4％，特异性为95．O％。HE4在卵巢癌的早期筛查中有很大潜力。
HER-2／neu基因的扩增也可在部分卵巢癌中检测到，曾有报道，它与肿瘤的高侵袭性、晚期进展、不良预后等相关。
AKT-2基因改变的卵巢癌患者往往预后不佳。AKT-2基因扩增可见于组织学上分级较高的肿瘤，或进展期肿瘤，提示其可能与肿瘤侵袭性有关。
其他血清学或组织学标志物还包括PAl一1、PAl一2、白细胞介素-6(interleukin-6，
IL-6)、RSF-1基因、抑制素等。但以上各新兴标志物均需大规模的临床研究，并评估确证各自的敏感性和特异性，才有可能常规应用于临床实践。。
(五)肺癌的TM
在工业化程度较高的国家，肺癌成为男性最常见的肿瘤，近年来女性的发病率也逐渐上升至与男性持平的水平。大部分的原发性肺癌可以分为4种组织类型：鳞状上皮癌、腺上皮癌、大细胞癌、小细胞肺癌(small．cell lung cancer，SCLC)。SCLC的发病率占肺癌的20％～25％，且与其他3种组织类型的肺癌在临床表现和生物学行为方面不同，另3种被统称为非小细胞肺癌(non-small—cell lung cancer，NSCLC)。
目前常用的肺癌血清学TM包括：神经元特异性烯醇酶(neuron specific enolase，NSE)、CEA、细胞角蛋白19的片段(Cytokeratin 19 fragment 21—1，CYFRA21—1)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cellcarcinoma antigen，SCC)、胃泌素释放肽前体(pro—gastrin．releasing peptide，ProGRP)、CAl25和TPA等。
由于缺乏组织特异性和敏感性，无论是对于无症状人群还是具有恶性肿瘤高风险的人群，现有的肺癌TM均不适合用于筛查。肺癌的诊断需要结合影像学、内镜检查、组织学检查等。虽然肺癌的TM检测不能取代组织学检查结果，但当无法通过活检获得最终诊断时，它们仍具有辅助诊断的意义。血清CYFRA21—1、TPA、CEA、NSE等浓度与肿瘤组织相关，但TM与
肺癌分期之问的确定关系尚无定论。较高的TM浓度往往提示了肿瘤处于进展期，预后较差；然而中低浓度的TM并不能完全排除恶性肿瘤的发生和发展。首次诊断及开始治疗前的TM检测值对于以后的监测管理具有重要的意义，治疗后的TM可以提供关于残存肿瘤组织及治疗效果等的信息。术后的TM水平提示了患者预后。手术后TM浓度缓慢下降但未能降低至正常参考
范围内提示可能残存肿瘤病灶。
建议31 现有的肺癌TM均不推荐用于无症状人群或高危人群的肺癌筛查。
1．NSE：NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌。患者组织或血清中检测到的NSE水平增高，可在组织学证据缺乏时支持SCLC的诊断。在超过10年的研究中发现，SCLC 患者血清的NSE水平可反映化疗对患者的治疗效果。但需注意的是，化疗开始后的24～72 h 可出现NSE水平的短暂性升高(如：肿瘤溶解综合征)，是化疗有效的先期征兆。治疗前升高的NSE水平可在化疗开始后1周或第1轮化疗结束前出现快速的下降，这表明化疗有效；而若化疗后NSE水平仍持续增高则提示化疗无应答或疾病恶化。
NSE标本需在采样后60 rain内进行离心分离血清，以防正常红细胞中的NSE释放泄漏，影响检测结果。NSE的检测不能在溶血的标本中进行。
建议32 对于无法进行手术切除的肺癌患者，在不能获得肿瘤的组织学类型的情况下，血清NSE
水平的升高可提示SCLC的存在。
建议33 在SCLC的系统性治疗中，可监测NSE水平以反映患者对治疗的应答情况和疾病的进展
情况。
建议34 NSE标本需在采样后60 min内进行离心分离血清，标本应避免溶血。
2．CYFRA21—1：CYFRA21-1采用2种单克隆抗体检测细胞角蛋白19部分片段。免疫组化研究显示，细胞角蛋白19在肺癌中表达丰富，故CYFRA21—1是NSCLC最敏感的TM。由于其检测的是细胞角蛋白19的片段，因而比检测细胞角蛋白8、18、19的TPA对肺癌的特异性更好。多参数的研究显示，CYFRA21—1是NSCLC重要的预后评估指标。
CYFRA21-1的检测值受肾功能的影响较大，肾功能衰竭时可出现假性升高。
建议35 CYFRA21-1是NSCLC最敏感的TM，其检测值在肾功能衰竭的患者中可出现假性升高。
3．SCC：血清SCC的检测可应用于鳞状上皮源性肿瘤，包括宫颈、食管、头颈、肺等。SCC在肺癌中最重要的应用是辅助组织学诊断。血清SCC水平增高强烈提示NSCLC的存在，尤其是鳞状上皮细胞性肺癌。
在SCC检测时，标本若被皮肤或唾液污染将导致检测结果的假性升高，在标本采集时需避免。SCC的检测也可受到肾功能衰竭的影响出现假性
建议36 血清SCC水平升高强烈提示NSCLC的存在，尤其是鳞状上皮细胞性肺癌。其检测值在肾功能衰竭的患者中可出现假性升高。标本若被皮肤或唾液污染将导致检测结果的假性升高。
4．CEA：在肺癌的各种组织学类型中，血清CEA水平在大细胞肺癌和肺腺癌中升高最明显，且其敏感性较高。在肺癌的首次诊断时，若组织学分型提示为大细胞肺癌或肺腺癌，可进行CEA检测；对于无法手术或无法得到组织学分型的肺癌，应同时检测CYFRA21—1、SCC、CEA、NSE等多种标志物，以辅助诊断其组织学类型。
建议37 在肺癌的首次诊断时，可根据已知的组织学类型选择CYFRA21—1、SCC、CEA、NSE中的1种或几种进行检测，对于无法手术或无法得到组织学分型的肺癌，应同时检测多种TM，以辅助诊断组织学类型。
5．ProGRP：人类的胃泌素释放肽(gastrin—releasing peptide，GRP)主要表达于胃肠道、呼吸道和中枢神经系统。数个研究证实，SCLC的肿瘤细胞释放GRP，并且GRP可能刺激SCLC 细胞生长。ProGRP是GRP的前体，被广泛应用于临床SCLC的诊断、预后评估及疗效监测。目前的研究报道ProGRP对SCLC的诊断敏感性为47％一86％，特异性接近100％，作为单个的TM，它对于SCLC的诊断特异性优于CEA、NSE、CYFRA21—1。ProGRP的血清标本在2～8℃保存7 d，
浓度降低33％～60％，在室温保存24 h，降低38％～50％。肾功能障碍会显著影响检测结果。建议38 ProGRP被广泛应用于临床SCLC的诊断、预后评估及疗效监测，它对于SCLC的诊断特异性优于CEA、NSE、CYFRA21—1。
ProGRP的血清标本在2—8℃保存7 d，浓度降低33％～60％，在室温保存24 h，降低38％～50％。肾功能障碍会显著影响检测结果。
(六)肝细胞癌的TM
全球每年新诊断肝细胞癌病例50万例，在癌症引起死亡的病因中占第3位∞3I。在发展中国家，肝细胞癌的患者多数具有慢性乙型肝炎病毒(hepatitisB virus，HBV)感染病史。与非肝硬化患者相比，肝硬化患者具有更高的肝细胞癌发病风险，每年肝细胞癌的发生率约2．0％～6．6％，而前者的发生率约0．4％。采用肝脏超声和TM检测对无症状的高危人群进行肝细胞癌的筛查，有助于早期发现肿瘤。
1．AFP：AFP通常由孕期的胎肝和卵黄囊产生，其在新生儿的体循环中高表达，12个月后降低至10～20ug／L。目前多数实验室采用的健康人群参考范围上限为10～15ug／L。有报道表明，AFP检测值在成年人中随年龄增加而升高，在40岁以下人群中，其参考范围上限为1 1．3ug／L，40岁以上人群参考范围上限增加到15．2u∥L。建议对于各种不同的检测方法，建立相应的参考范围，以减少方法学之间的差异。
AFP是一种糖蛋白，其结构中所含的碳水化合物的构象，形成了AFP的各种异质体，根据其与凝集素的亲和力高低可以区分不同的AFP糖链结构。肝细胞癌患者血清中的AFP(AFP．L3)与小扁豆凝集素(1ens culinaris lectin，LCA)的亲和力略高于非精原细胞瘤患者血清中的AFP(AFP．L2)与LCA的亲和力；此两者与LCA的亲和力均显著高于良性肝脏疾病患者。有研究报道，血清AFP的片段AFP—L3与提示肝细胞癌预后不良的组织学特征的相关性较AFP更强；AFP．L3与癌细胞的门静脉侵犯和患者预后相关。
肝细胞癌的筛查：在肝细胞癌的高发地区，对高危人群进行筛查有利于早期发现肿瘤，提高生存率。高危因素包括：乙型肝炎或酒精性肝硬化、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、仅1一抗胰蛋白酶缺乏、HBV活动复制者、HBVDNA高拷贝数者、具有肝细胞癌家族史者、男性大于40岁或女性大于50岁。HBV表面抗原阳性的活动性慢性乙型肝炎患者、任何原因引起的肝硬化患者，须每6个月随访检查血清AFP和肝脏超声，以便早期发现直径小于2 cm的包块。对于肝硬化的患者而言，AFP浓度持续升高者，较AFP浓度波
动或始终处于参考范围之内者，发展成肝细胞癌的风险明显增加。
单次AFP检测值升高可能是暂时，如由慢性病毒性肝炎的炎症暴发引起。此种情况下，若随访AFP检测值出现持续稳定性的升高，为鉴别是否为肝细胞癌须同时采用肝脏超声、CT 等其他影像学检查，并多次复查，以便早期发现肝细胞癌。即便如此，AFP检测值位于参考范围之内也并不能完全排除恶性肿瘤的发生。
建议39 肝细胞癌的高危人群，尤其是乙型肝炎性或丙型肝炎性肝硬化患者，
须每6个月随访检查AFP和腹部超声。对于AFP>20ug／L且持续增加者，即使腹部超声检查阴性，也须进一步的检查。
肝细胞癌的诊断：血清AFP浓度的升高并非一定是肝细胞癌所独有的。在正常妊娠、某些良性肝脏疾病、以及其他恶性肿瘤，如：非精原细胞瘤、胃癌、胆管癌、胰腺癌等肿瘤中均可出现AFP浓度的升高。约20％～40％肝炎或肝硬化的患者可测到AFP浓度升高(>10ug／L)。对于这些患者，AFP>400ug／L的决定值可用于区分肝细胞癌和慢性肝脏疾病。AFP的连续多次检测对于肝细胞癌的诊断非常重要。
建议40 持续进行性增高的血清AFP浓度和肝脏超声检查阳性有助于肝细胞癌
的早期诊断和进一步治疗。超声检查到小于1 cm的瘤灶者须每3个月随访1次超
声检查。肝硬化且超声检查到1～12 cm的瘤灶者，须采用两种不同的显像方式
进行检查(如CT和MRI)，若其影像学表现符合肝细胞癌，则须对其进行病理活检以确诊。超声检查瘤灶>2 cm、符合肝细胞癌的超声特征，且AFP>1200ug/L者，即使不行肝脏病理活检，也应考虑肝细胞癌的诊断。
肝细胞癌的预后评估：目前最常用的肝细胞癌分级体系为TNM系统和Okuda分级系统，包括了原发肝脏疾病、肿瘤大小、肿瘤的临近器官侵犯、肿瘤远处转移等预后评估因素。国内有一些分级系统纳人了AFP检测值(>500ug／L)，其余指标还包括门静脉梗阻、血清胆红素、碱性磷酸酶等。较大规模的多因数分析研究证实，AFP浓度增高的肝细胞癌患者比AFP阴性的肝细胞癌患者预后差。
建议41 治疗前的AFP浓度检测可与其他预测因素联合评估肝细胞癌患者的预
后情况。较高的AFP浓度提示预后不良。
肝细胞癌的治疗后监测：对于治疗前AFP浓度升高的肝细胞癌患者，采用AFP连续性检测可提供治疗后的监测，评估患者对新的化疗方案的反应性。在肿瘤完全切除后，AFP浓度下降，半衰期为3．5～4．0 d。半衰期延长通常提示肿瘤切除不完全，并与预后不良有关；AFP 不能降低到正常范围往往提示肿瘤残余或严重的肝脏损伤，AFP—L3可有助于区分此两种情况。但是，AFP降低至正常并不一定表明肿瘤被完全清除。即使AFP检测值稳定且处于参考范围之内，仍有可能出现肿瘤的微转移，此时其产生的血清AFP浓度可能不足以被检测到。
血清AFP浓度的变化还可体现肿瘤对化疗的反应性，治疗后AFP持续性降低的患者较AFP 缓慢增加者生存期更长。治疗后TM浓度的降低与CT所示肿瘤大小、体积的变化相符。
建议42 肝肿瘤切除术或肝移植术后随访AFP浓度，初始的两年内，每3个月复查1次，以后每6个月复查1次，将有助于监测疾病状态和治疗后的肿瘤复发。
2．其他TM：去饱和-r一羧基-凝血酶原(des-r-carboxy—prothrombin，DCP)，也称为PIVKA Ⅱ，是一种缺乏凝血活性的异常凝血酶原，目前主要在日本、美国等国家被作为肝细胞癌的TM。有研究表明，DCP或AFP、AFP．L3均与肿瘤的大小、分级相关，DCP可提供患者的预后信息，DCP取84ug／L临界值时，敏感性、特异性、阳性预测值分别为87．0％、85．0％、86．8％。DCP检测假阳性可出现于肝内
胆汁淤积引起的严重梗阻性黄疸、维生素K活性受损(长期维生素K缺乏或服用华法林和某些广谱抗生素)。
磷脂酰肌醇蛋白聚糖"-3(glypican一3，GPC-3)可在75％的肝细胞癌患者的肝脏组织标本中表达，患者血清中GPC-3 mRNA也出现升高，有小规模的研究证实，GPC．3对肝细胞癌具有较佳的特异性。
其他的血清或组织标志物还包括基因筛查、转录组分析、蛋白质组分析等。
建议43 AFP是目前惟一推荐在临床常规使用的肝细胞癌TM。其他新兴的TM对肝细胞癌的诊断和监测作用仍需进行大规模的临床研究验证。
(七)胃癌的TM
胃癌是常见的消化系统肿瘤，虽然其发病率有下降趋势，但是预后不佳，有机会接受手术治疗的患者，胃切除术后5年生存率低于30％。
在胃癌的发生过程中，幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染导致的慢性胃炎与胃癌发病风险的增加密切相关。在对胃癌患者进行初期评估时，Hp感染的检测是必要的。
临床常用的胃癌血清学TM包括CEA、CAl99、CA724、CYFRA21—1、3-人促绒毛膜性腺激素(B-human chorionic gbnadotrophin，13-HCG)等。有研究表明CEA、CAl99、CA724可作为胃癌的预后评估和术后监测的标志物，而CYFRA21．1、3-HCG则主要用于预后评估。但是目前针对这些标志物的研究结果仍有矛盾冲突之处，它们的作用仍需要进一步研究评价。这些标志物对于早期胃癌检出的敏感性均小于35％，因而限制了它们在胃癌筛查和早期诊断中的价值。
对于胃癌预后评估最重要的预测因素是肿瘤侵犯的范围。TM对于胃癌预后评估的作用研究受到各研究小组采用不同的胃癌分级分期标准以及TM截断值的局限，影响各研究结果之间的可比性。单变量分析的研究提示CEA、CAl99、CA72-4具有预后预测的价值，然而在多变量分析的研究中，这些标志物并无独立于肿瘤分期外的预后评估价值。总体而言，胃癌TM浓度的进行性增高与术后生存期的缩短相关。
血清CEA、CAl99检测在术后肿瘤复发的早期监测中具有潜在的价值，但现有的研究未提示何者具有更佳的术后监测作用，且无证据表明同时监测两者可达到更好的效用，因而并不推荐术后常规定期随访CEA、CAl99。
建议44 临床常用的胃癌血清学TM如CEA、CAl99、CA724、CYFRA21-1、B．HCG 等对早期胃癌检出的敏感性小于35％，因而不推荐用于胃癌的筛查和早期诊断。这些标志物对胃癌并无独立的预后预测价值，不推荐作为胃癌预后评估的指标。
胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)由胃主细胞合成分泌，在pH≤2的环境中，经活化切去N 端44个氨基酸残基形成有活性的胃蛋白酶，分解食物中的蛋白质。小部分PG通过胃毛细血管壁直接人血，因此可在血液中检出。根据免疫源性不同，PG可分为PG I和PGⅡ。血清PG水平反映了不同部位胃黏膜的形态和功能：PG I是检测胃泌酸腺细胞功能的指针，胃酸分泌增多PG I升高，分泌减少或胃黏膜腺体萎缩PG I降低；PG II与胃底黏膜病变的相关性较大(相对于胃窦黏膜)，其升高与胃底腺管萎缩、胃上皮化生或假幽门腺化生、异型增殖有关；PG I ／Ⅱ比值进行性降低与胃黏膜萎缩进展相关。萎缩性胃炎是胃癌的重要癌前病变，在日本，PG检测被用于胃癌的早期筛查，荟萃分析纳入了42个研究超过30万人的数据，结果显示PG 用于胃癌筛查的敏感性为77％，特异性为73％。PG相对于其他标志物，在高危人群中胃癌的筛查及早期诊断等方面更具有潜在的价值。
志谢本应用建议经邹雄、吴健民、张捷、郝晓柯、沈茜、仲人前、王传新、王蓓丽等专家审阅并提出宝贵意见，诚挚谢意
(沈立松周韵斓尚红潘柏申执笔)
参考文献略
常见肿瘤标志物意义
常见肿瘤标记物意义： 1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。 7、糖类抗原242（CA242）CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。 8、胃癌相关抗原（CA72-4）CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具
各种肿瘤标志物及其临床意义
各种肿瘤标志物及其临床意义为方便大家学习记忆肿瘤标志物的参考意义现总结归纳如下：甲胎蛋白(AFP):60%~70%原发性肝癌患者甲胎蛋白可升高,为肝癌的早期诊断提供重要依据特别是有乙肝、肝硬化的患者应定期监测。 癌胚抗原(CEA):胃肠道肿瘤,特别是肠癌,癌胚抗原会升高。癌胚抗原对手术后监测有重要意义,肠癌患者经过治疗癌胚抗原可下降或恢复正常,如果手术后癌胚抗原持续升高,就要考虑复发转移的可能,所以应定期监测。 前列腺特异抗原(PSA):广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物,65岁以上老年男性特别要注意,前列腺癌与前列腺肥大症状相似,两者都有尿频、尿急、排尿困难、夜尿增多等表现,如果出现这些症状,务必检测前列腺特异抗原,以排除是否患有前列腺癌。 糖类抗原19-9(CA19-9):对于诊断胰腺癌的临床应用价值较高,高敏性为91.7%,特异性为85% 糖类抗原125(CA-125):80%~90%女性卵巢癌患者糖类抗原125可升高。但也有不少非卵巢癌的恶性肿瘤可升高,如胰腺癌、肝癌、胃肠癌、乳腺癌。 化验患者血液或体液中的肿瘤标志物,可在肿瘤普查中早期发现肿瘤,并观察肿瘤治疗的疗效以及判断患者预后。目前临床上常用的肿瘤标志物有:
1)甲胎蛋白(AFP)为原发性肝癌、睾丸癌、卵巢癌等肿瘤的标志物; 2)癌胚抗原(CEA)为消化系统肿瘤、肺癌、乳腺癌等肿瘤的标志物; 3)糖类抗原125(CA125)为卵巢癌等肿瘤的标志物; 4）糖类抗原153(CA153)为乳腺癌等肿瘤的标忐物; 5)糖类抗原19-9(CA19-9)为消化系统肿瘤的标志物; 6)糖类抗原724(CA724)为胃癌、卵巢癌等肿瘤的标志物 7)糖类抗原242(CA242)为消化系统肿瘤的标志物; 8)糖类抗原50(CA50)为消化系统肿瘤、乳癌、肺癌等肿瘤的标志物; 9) CYFRA21-1(cy211)为非小细胞肺癌等肿瘤的标志物; 10）神经元特异性烯醇化酶(NSE)为小细胞肺、神经内分泌肿瘤等肿瘤的标志物; 11）前列腺特异性抗原(PSA)为前列腺癌的肿瘤标志物; 12）人绒毛膜促性腺激素(HCG)为胚胎细胞癌、滋养层肿瘤(绒癌、葡萄胎)等肿瘤的标志物: 13）甲状腺球蛋白(TG)为甲状腺癌的标志物 14）铁蛋白 (SF)为消化系统肿蜜、肝癌、乳腺、肺癌等肿瘤的标志物: 15）B2微球蛋白(B2MG)在慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、甲状腺癌、鼻咽等患者体液中升高; 16）鱗状细胞抗原(SCC)为宫颈瘟、肺鳞癌、食管癌等肿瘤标志物。目前临床上检测的肿瘤标志物绝大多数不仅存在于恶性肿瘤中,也存在于良性肿瘤、胚胎组织甚至正常组织中。因此,肿瘤标志物有动态
肿瘤标志物
肿瘤标志物的临床解析 全网发布：2011-06-23 21:59 发表者：曹水江(访问人次：4326) 肿瘤标志物（tumor marker)定义 1978年NCI提出 1979年确认并开始使用 由肿瘤组织产生的存在于肿瘤组织本身，或分泌至血液或其他体液，或因肿瘤组织刺激，由宿主细胞产生而含量明显高于正常参考值的一类物质。 应当具备：特异性强；敏感性好 肿瘤标志物常用检测技术 免疫学检测技术 酶免疫测定技术, 荧光免疫测定技术, 放射免疫测定技术（RIA), 免疫组织化学技术 分子生物学检测技术 DNA提取技术, DNA杂交技术, 限制性内切酶片段长度多态分析（RFLP）,PCR技术 肿瘤标志物分类 蛋白质类肿瘤标志物 甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）β 2微球蛋白本-周蛋白铁蛋白前列腺特异性抗原甲状腺球蛋白SCC-Ag CYFRA21-1，组织多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA） 糖类肿瘤标志物 CA19-9 CA50 CA242 CA72-4 CA125 CA15-3(CA-27-29) 酶类肿瘤标记物 α-L-岩藻糖苷酶碱性磷酸酶酸性磷酸酶乳酸脱氢酶神经元特异性烯醇化酶 激素类肿瘤标志物 促肾上腺皮质激素降钙素儿茶酚胺类人绒毛膜促性腺激素 多胺类肿瘤标志物 5-羟色胺 蛋白质类肿瘤标志物(9) 甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）β 2微球蛋白本-周蛋白铁蛋白前列腺特异性抗原甲状腺球蛋白SCC-Ag CYFRA21-1 甲胎蛋白（AFP） 1956年在人胎儿血清中发现,单链糖蛋白590aa, MW70000, 胎儿6周开始合成，12-15周高峰，出生后1-2年降至成人水平, 正常妊娠中期达90-500ng/ml, 正常参考值：＜10ug/L AFP临床意义 （1）原发肝癌 80% AFP>400ng/ml, 原发肝癌近20% AFP正常 （2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP<400ng/ml (3）内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高 （4）妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常
肿瘤标志物在临床应用中应注意的问题
肿瘤标志物在临床应用中应注意的问题 李琦中国中医科学院西苑医院检验科 目前肿瘤标志物在肿瘤诊断、判断预后和转归，评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都发挥了越来越大的实用价值，其在临床肿瘤学中的重要意义已普遍被临床医师所认识。但是，肿瘤标志物在临床上的广泛应用也带来了一些问题，如何正确的理解肿瘤标志物的临床意义显得越来越重要。（一）高危人群中恶性肿瘤的早期检测 如果一种肿瘤标志物能满足“理想肿瘤标志物”的标准，则该 标志物可用于普查，但实际上没有一种肿瘤标志物的特异性和灵敏度均能达到100%，从而使肿瘤标志物用于普查受到限制。但AFP、PSA等少数肿瘤标志物是例外，例如：在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者和肝硬化患者中检测AFP；怀疑有胚胎细胞肿瘤时检测AFP和HCG；男性大于50岁 的前列腺肿瘤患者检测PSA、FPSA；怀疑有甲状腺髓质癌或家族中出现过这类癌症的患者检测降钙素。 （二）肿瘤定位 肿瘤标志物基本上不能对肿瘤定位，因为绝大多数肿瘤标志物无器官特异性，只有极少数的肿瘤标志物如前列腺特异性抗原(PSA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)具有器官特异性，只可惜这些指标虽能进行器官定位，但不具肿瘤特异性。
（三）初步诊断 肿瘤标志物无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常不能单凭肿瘤标志物进行确诊，但肿瘤标志物有助于临床鉴别诊断。值得注意的是有几种肿瘤的瘤体大小与术前肿瘤标志物的水平相关：CEA和结肠直肠癌；CA125和卵巢癌；CYFRA21-1和肺癌。 （四）分期 大多数肿瘤标志物与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小或分期（如几乎所有的肿瘤标志物在肿瘤晚期时呈现较高的浓度）之间通常存在着关联，但这只是就总体而言，并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以个体肿瘤标志物的浓度来精确地指示各期肿瘤。 （五）疗效监测 肿瘤标志物最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。有的肿瘤标志物可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要，如用β- HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断“零肿瘤细胞”（检测极限以下），以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。 治疗中或治疗后肿瘤标志物浓度变化有3种基本类型：①浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解；②浓度明显下降但仍持续在正常水平以上或短期下降到正常水平 后又重新增高，提示有肿瘤残留和（或）肿瘤转移；③浓度
肿瘤标志物的临床意义
肿瘤标志物 1、甲胎蛋白（AFP）：参考值：＜20ng／ml （放免法） ＜10.9ng/ml (化学发光法) ．原发性肝细胞癌>200ng/m1，且渐升高，可达400ng／m1。急慢性活动性肝炎可＞100ng/m1，但随转氨酶恢复正常可逐渐降低。 ．妊娠、睾丸及卵巢肿瘤、某些消化系肿瘤伴肝转移者水平增高。 2、癌胚抗原（CEA）：参考值：放免：＜15ng/m1 发光：＜5ng/ml ．对消化道肿瘤如：胃、结直肠、胰腺、胆囊肿瘤有较好的阳性检出率，亦可作为肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标。因其在良恶性疾病间可有交叉，对其特异性有一定影响，但良性病变一般仅有暂时低度增高。亦可作为肿瘤病人的一般追踪随访指标。 3、β2-微球蛋白（β2-Mg）： 参考值：血清1.675±0.335ug/ml，尿0.091±0.068ug/ml ．体内正常有核细胞均能合成，肿瘤细胞代谢活性增高，至血中水平升高，各类白血病、何杰金氏病、多发性骨髓瘤等诊断为有价值指标。 ．亦可作为其它肿瘤辅助指标。血、尿中β2-Mg可作为灵敏的肾功能评价指标。 4、血清铁蛋白（Ferritin，Fer或SF） 参考值：成年男性：28-397ng/ml，女性：6-159ng/m1 ．贫血或肝功能异常，可使Fer的水平增高。原发性肝癌患者70％以上Fer水平增高，与AFP联合应用可提高阳性率。 ．血液淋巴系统，及其它系统实体肿瘤可有一定程度增高。 5、糖类抗原CA-50：血清中阳性界值：＜25U/m1 ．广谱肿瘤标志物，主要为胃、结直肠肿瘤，其它消化系统及卵巢、膀胱，前列腺，肺、乳等均有一定阳性率。可作为其它肿瘤标志物的辅助指标。可做为放化疗及术后观察，或复发监测。 6、糖类抗原CA-19-9：血清中阳性界值：＜37U/m1 ．胰腺癌、胆管癌特异性升高，可大于200-240U／ml以上。胰腺炎，阻塞性黄疸病人可呈轻、中度升高，症状改善可恢复正常，持续高水平应警惕恶性肿瘤的存在。 ．结肠癌、胃癌也可有较高阳性率，可与胃肠道肿瘤标志物联合检测，提高阳性率。 ．用于肿瘤治疗中追踪、随访，对复发的早期诊断亦有重要价值。 7、糖类抗原CA-724：血清中阳性界值：＜6 U/ml ．对胃癌的敏感度为60％，亦适合术后及化疗后疗效观察和追踪复发的指标。 ．对胆道系统、结直肠、胰腺肿瘤等亦有一定敏感性，可作为联合检测指标。 8、糖类抗原CA-125：血清中阳性界值：<21 U/m1。 ．卵巢上皮细胞癌等卵巢肿瘤指标，并有助确定化疗疗程，监视病情发展和预后期。 ．对肝癌、肺癌、结直肠癌诊断有一定辅助参考价值. 9、糖类抗原CA-15-3：正常参考值：＜38U/ml ．乳腺癌治疗后追踪监视的特异指标； ．对卵巢癌、子宫内膜癌有一定阳性率。 1O、肺癌抗原CYFRA-21-1：阳性界值：＜3.3ng/ml ．各类非小细胞肺癌（NSCLC）．阳性检出率为70-75%，随临床分期升高。 ．可作为肺癌手术和放化疗后追踪早期复发的有效指标。 ．对其它肿瘤，如头颈部、乳腺、宫颈、膀胱、消化道肿瘤均有一定的阳性率。 11、神经特异性烯醇化酶（NSE）： 参考值：血清：4.7-14.7ng/ml 脑脊液：O.5-2.0ng/ml
精选-肿瘤标志物12项及临床意义
(1) AFP：甲胎蛋白： (2)CEA：癌胚抗原 (3)CA199：糖类抗原199 (4)CA125：癌抗原125 (5)CA153：肿瘤抗原153 (6)CA50：癌抗原50 (7)CA242：糖类抗原242 (8)β2—MG：β2—微球蛋白 (9)Fe Pro：血清铁蛋白： (10)NSE：神经元特异性烯醇化酶 (11)HCG：人绒毛膜促性腺激素 (12)TNF：肿瘤坏死因子 AFP：甲胎蛋白： 甲胎蛋白是一种糖蛋白，英文缩写AFP。正常情况下，这种蛋白主要来自胚胎的肝细胞，胎儿出生约两周后甲胎蛋白从血液中消失，因此正常人血清中甲胎蛋白的含量尚不到20微克／升。但当肝细胞发生癌变时，却又恢复了产生这种蛋白质的功能，而且随着病情恶化它在血清中的含量会急剧增加，甲胎蛋白就成了诊断原发性肝癌的一个特异性临床指标。 检测甲胎蛋白的方法有好几种，放射免疫法测得的甲胎蛋白大于500微克／升、且持续４周者，或甲胎蛋白在200～500微克／升、持续８周者，在排除其它引起甲胎蛋白增高的因素如急、慢性肝炎、肝炎后肝硬化、胚胎瘤、消化道癌症后，需再结合定位检查，如B超、CT、磁共振（MRI）和肝血管造影等即可作出诊断。不过，正常怀孕的妇女、少数肝炎和肝硬化、生殖腺恶性肿瘤等情况下甲胎蛋白也会升高，但升高的幅度不如肝癌那样高。肝硬化病人血清甲胎蛋白浓度多在25～200微克／升之间，一般在２个月内随病情的好转而下降，多数不会超过2个月；同时伴有转氨酶升高，当转氨酶下降后甲胎蛋白也随之下降，血清甲胎蛋白浓度常与转氨酶呈平行关系。如果甲胎蛋白浓度在 500 微克／升以上，虽有转氨酶升高，但肝癌的可能性大，转氨酶下降或稳定，而甲胎蛋白上升，也应高度怀疑肝癌。 甲胎蛋白在肝癌出现症状之前的8个月就已经升高，此时大多数肝癌病人仍无明显症状，肿瘤也较小，这部分患者经过手术治疗后，预后可得到明显改善，故肝硬化、慢性肝炎病人、家族中有肝癌患者的人应半年检测一次。 CEA：癌胚抗原 CEA最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，故名癌胚抗原。CEA升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。但吸烟、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病，15％～53％的病人血清CEA也会升高，所以CEA不是恶性肿瘤的特异性标志，在诊断上只有辅助价值。此外，血清CEA水平与大肠癌的分期有明确关系，越晚期的病变，CEA浓度越高。 97％的健康成人血清CEA浓度在2．5ng／mI以下。
肿瘤-常用肿瘤标志物图解
1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。 2、癌胚抗原（CEA）癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。 3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。 4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。 5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是
肿瘤标志物临床意义
常见肿瘤标志物的意义 1．甲胎蛋白（AFP） AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查。与ALT结合用于肝炎和肝癌的鉴别。 2．癌胚抗原（CEA） CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。3．癌抗原125 （CA125） CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物，如果以65U/ml为阳性界限，Ⅲ-Ⅳ期癌变准确率可达100%。CA125迄今为止是用于卵巢癌的早期诊断、疗效观察、预后判断、监测复发及转移的最重要指标。 4．癌抗原15-3（CA15-3） CA15-3是乳腺癌的最重要的特异性标志物。其含量的变化与治疗效果密切相关，是乳腺癌患者诊断和监测术后复发、观察疗效的最佳指标，但要排除部分妊娠引起的含量升高。 5．癌抗原19-9（CA19-9） CA19-9是胰腺癌，胃癌，结、直肠癌、胆囊癌的相关标志物，是至今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。胃肠道和肝的多种良性和炎症病变，如胰腺炎、轻微的胆汁郁积和黄疸，CA19-9浓度也可增高，但往往呈“一过性”，而且其浓度多低于120U/ml。 6．癌抗原72-4（CA72-4） CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，与CA19-9及CEA联合检测可以监测70％以上的胃癌。与其它标志物相比，CA72-4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性，在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7％。CA72-4与CA125联合检测，作为诊断原发性及复发性卵巢肿瘤的标志，特异性可达100%。7．非小细胞肺癌相关抗原（CYFRA 21-1） CYFRA 21-1是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物，尤其对鳞状细胞癌患者的早期诊断、疗效观察、预后监测有重要意义。CYFRA 21-1也可用于监测横纹肌浸润性膀胱癌的病程，特别是对预计膀胱癌的复发具有较大价值。在疾病的发展过程中，CYFRA 21-1值的变化常常早于临床症状和影像检查。 CYFRA 21-1与良性肺部疾病（肺炎、结核、慢性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿）的鉴别特异性比较好。 8．小细胞肺癌相关抗原（神经元特异性烯醇化酶，NSE） NSE被认为是监测小细胞肺癌的首选标志物。小细胞肺癌患者首轮化疗后24-72小时内，由于肿瘤细胞的分解，NSE呈一过性升高。 NSE也可作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。血清NSE水平的测定对于神经母细胞瘤的监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义。 9．总前列腺特异性抗原（TPSA） PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前公认的唯一具有器官特异性肿瘤标志物,是
肿瘤标志物12项及临床意义
(1) AFP：甲胎蛋白： 令狐采学 (2)CEA：癌胚抗原 (3)CA199：糖类抗原199 (4)CA125：癌抗原125 (5)CA153：肿瘤抗原153 (6)CA50：癌抗原50 (7)CA242：糖类抗原242 (8)β2—MG：β2—微球蛋白 (9)Fe Pro：血清铁蛋白： (10)NSE：神经元特异性烯醇化酶 (11)HCG：人绒毛膜促性腺激素 (12)TNF：肿瘤坏死因子 AFP：甲胎蛋白： 甲胎蛋白是一种糖蛋白，英文缩写AFP。正常情况下，这种蛋白主要来自胚胎的肝细胞，胎儿出生约两周后甲胎蛋白从血液中消失，因此正常人血清中甲胎蛋白的含量尚不到20微克／升。但当肝细胞发生癌变时，却又恢复了产生这种蛋白质的功能，而且随着病情恶化它在血清中的含量会急剧增加，甲胎蛋白就成了诊断原发性肝癌的一个特异性临床指标。
检测甲胎蛋白的方法有好几种，放射免疫法测得的甲胎蛋白大于500微克／升、且持续４周者，或甲胎蛋白在200～500微克／升、持续８周者，在排除其它引起甲胎蛋白增高的因素如急、慢性肝炎、肝炎后肝硬化、胚胎瘤、消化道癌症后，需再结合定位检查，如B超、CT、磁共振（MRI）和肝血管造影等即可作出诊断。不过，正常怀孕的妇女、少数肝炎和肝硬化、生殖腺恶性肿瘤等情况下甲胎蛋白也会升高，但升高的幅度不如肝癌那样高。肝硬化病人血清甲胎蛋白浓度多在25～200微克／升之间，一般在２个月内随病情的好转而下降，多数不会超过2个月；同时伴有转氨酶升高，当转氨酶下降后甲胎蛋白也随之下降，血清甲胎蛋白浓度常与转氨酶呈平行关系。如果甲胎蛋白浓度在 500 微克／升以上，虽有转氨酶升高，但肝癌的可能性大，转氨酶下降或稳定，而甲胎蛋白上升，也应高度怀疑肝癌。 甲胎蛋白在肝癌出现症状之前的8个月就已经升高，此时大多数肝癌病人仍无明显症状，肿瘤也较小，这部分患者经过手术治疗后，预后可得到明显改善，故肝硬化、慢性肝炎病人、家族中有肝癌患者的人应半年检测一次。 CEA：癌胚抗原 CEA最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，故名癌胚抗原。CEA 升高常见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。但吸烟、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、非特
肿瘤标志物临床应用
肿瘤标志物及其临床应用 肿瘤标志物概念 肿瘤标志物是癌细胞在发生过程中产生的一种或几种正常细胞所没有的或含量很低的“特异性”物质，或者是宿主细胞对癌细胞入侵反应所产生的正常细胞成分，但在量或质上与正常细胞或良性疾病相比有显著差异 肿瘤标志物很重要，但目前尚无统一的分类和命名 分类： 细胞肿瘤标志物（cellular Tumor Marker) 主要是指肿瘤组织或肿瘤细胞膜上表达的标志如生长因子、激素受体、癌基因以及抗癌基因表达产物P53等 体液肿瘤标志物（humoral Tumor Marker） 是指由肿瘤组织分泌到外周血和尿等体液物质中中的标志，其浓度高于正常生理水平，如肿瘤相关抗原（CEA、AFP和CA系列抗原）以及肿瘤诱导产生的物质（如CRP） 根据肿瘤标志物的来源、分布、增殖程度 及其与肿瘤的关系，有可分为5类： ⑴原位性肿瘤相关物质：在同类的正常细胞中含量甚微，但当细胞癌变时迅速增加，如一些细胞蛋白、各种细胞的酶。特异性不强。 ⑵异位性肿瘤相关物质：是由突变的肿瘤细胞产生，不是同类正常细胞的组分，如异位性激素、脑癌血ACTH可明显升高。小细胞肺癌时血，NSE明显增加，这类物质表达的特异性较强 ⑶胎盘和胎儿性肿瘤相关物质：在胎儿过程中可升高，当胎儿成长后开始消失，而在成人组织细胞癌变时，这类物质又再次产生或表达；癌胚性物质如CEA、AFP、碱性胎儿蛋白(BFP）
和组织多肽抗原(TPA）；癌胎盘性物质，如妊娠蛋白（SP）；激素如HCG、酶和同工酶。 ⑷病毒性肿瘤相关物质：可引起人或动物肿瘤生成或细胞恶性转化病毒，分为DNA和RNA 病毒两种，如HTC-1病毒（成人T细胞白血病）；EB病毒（伯基特化淋巴瘤），HS病毒（宫颈癌与皮肤癌），HB病毒（肝癌）和人巨细胞病毒等 ⑸癌基因、抗癌基因及其产物：癌基因激活和抗癌基因失活及其产物表达异常，是肿瘤发生和发展的重要标志，如CD117阳性表达，是确诊胃肠间质瘤（GIST）的依据。 综上所述，人体的细胞、组织、血液或体液中有许多物质可作为肿瘤标志物，如酶、激素、抗原、多肽和蛋白质等，广义的肿瘤标志物还 包括肿瘤相关抗原，肿瘤相关基因及其产物等 肿瘤标志物的临床用途 ㈠肿瘤筛查应是一份方便简易的方法，但由于大多数肿瘤标志物同时存在于健康人组、良性疾病组和恶性肿瘤组的循环血液中，而且浓度水平有较大的重叠，其特异性不足以用于癌症普查的过筛试验，只在肿瘤的高发区或有肿瘤家族史的高危人群中作为过筛试验。 ㈡临床诊断：由于大多数肿瘤标志物的特异性和灵敏度尚不够高，难以准确区别恶性肿瘤和良性疾病。标志物浓度轻度升高，可能属于正常范围内的变异，也可见于非恶性疾病。因此，不能单纯依靠某一肿瘤标志物的测定诊断癌症。但作为肿瘤的辅助诊断，特别是肿瘤标志物联合检测，可提高肿瘤诊断的特异性，取得非常成功。 联合检测 一般选择细胞类型相同的肿瘤所共同表达的标志物，有助于鉴定癌的原发部位。 以上皮细胞癌检测盘为例，乳腺癌、卵巢癌肠癌、前列腺癌、胃癌和胰腺癌等来自上皮细胞都含有类似的遗传组分，但由于各种细胞的细胞分化不同，标志物的表达水平有差别，即
常用肿瘤标志物及临床意义
常用肿瘤标志物及临床意义 全网发布：2011-02-28 07:56:57 发表者：许洪斌 (访问人次：2708) 长久以来，普通大众将恶性肿瘤冠以“不治之症”及“谈癌色变”之称号，同时 也认为某项肿瘤标志物高就证明患了某种肿瘤。这些认知都已很根深根深蒂固 了，但它却是极端错误的。 我们先看看近一个世纪来，医学对恶性肿瘤都做了些什么？ 在人类发展历史中，恶性肿瘤曾作为“不治之症”的确在肆意吞噬人类的生命，而人类对它却束手无策。但时至今日，随着肿瘤研究的不断发展，人们对肿 瘤的认识越来越深，防治肿瘤的方法也逐渐增多，并日臻完善。医学家们已能很有把握地说：“恶性肿瘤是能够治疗的”。世界卫生组织顾问委员会早于1981年提出：三分之一的癌症如能早期诊断是可以治愈的，三分之一的癌症是可以 减轻痛苦、延长寿命的。可见治与不治要因病、因期、因人而异。切不可因对 恶性肿瘤怀有恐惧心理而“讳疾忌医”，甚至即便已发现某些肿瘤的可疑征兆，也不愿往这方面想，有意回避医疗检查，最终导致延误病情，治之晚矣。这种惨 痛病例比比皆是。 但是“道高一尺，魔高一丈”，虽然医学有了飞速的发展，在近20年来，经济社会的高速发展，也使得环境、空气、食品、水的污染日渐加剧以及人口的 老龄化导致我国恶性肿瘤发病率急剧上升：据调查，20年来我国恶性肿瘤发病和死亡呈明显上升趋势，年发病人数由90万上升到130万，现有癌症病人200多万，预计到2025年时将上升至270万。卫生部公布2006年恶性肿瘤已成为城乡居民首要死因。它也可以称为危协生命的“头号杀手”。据研究表明：我国恶性肿瘤高发的三大主要原因： 1 环境、空气和水的污染日渐加剧。 2 食品污染严重。3 细菌、病毒性疾病引发恶性肿瘤。 由此可见，肿瘤的高发病率并非是医学的停滞，而是文明社会所带来 的必然结果。恶性肿瘤成为危协人类生命的“头号杀手”已是一个不可争辩的事实，它如同我们身边常见的心脑血管病及其它良性疾病一样成为了常见病，而且大多数恶性肿瘤是可以治疗的。因此，我们没有理由回避恶性肿瘤，不但要坦然对之而且还应该积极了解各种恶性肿瘤的防治，并自觉参与支持环境污染的治 理、保护我们的家园等社会公益活动。 恶性肿瘤虽然可以治疗，但要取得更好的疗效还得早期诊断、早期治疗。 所以，有人会提出能不能发明一种检查，这种检查能很早的发现你是否患有癌症。其实，医学家们就是怀着这种朴素的想法一直在苦苦摸索这种神奇的检查――肿 瘤标志物。不过，肿瘤标志物在目前阶段还达不到人们所想象的神奇高度，但已经有了可喜的发展。因此，我们对它要有正确的理解，合理地应用它，协助肿瘤 的早期检出。 那么什么是肿瘤标志物呢？它们都有什么作用呢？ 肿瘤标志物又称为肿瘤Marker，它是在1848年首次发现，于1979年在英国正式命名使用，并确定它的概念：肿瘤标志物是癌细胞分泌或脱落到体液或组
常用肿瘤标志物及主要临床意义
常用肿瘤标志物及主要临床意义 1.SCCA 鳞状细胞癌相关抗原(≤1.5ng/ml) 0.8 对宫颈鳞癌、肺和头颈部鳞癌诊断和疗效监测，复发监测有重要意义。 2.NSE 神经元特异性烯醇化酶(0-13ug/L)在SCLC、神经母细胞瘤、APUD系统肿瘤均可增高。14.99 3.TPA 组织多肽抗原(0-1ug/L) 为角蛋白8、18、19片段，可反映肿瘤增殖状态，用于膀胱癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌和肝胆肿瘤的辅助诊断。 4.TPS组织特异性多肽抗原(≤80u/L) 为角蛋白18片段M3抗原决定簇，是反映肿瘤
细胞分裂和增殖活性的特异指标。与反映肿瘤容量的标志物CA153、CA125、CA199、CEA、PSA等联用，既可反映肿瘤增殖活性，亦可反映瘤负荷大小，在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠道肿瘤均可增高。5.Cyfra21-1 (0-6ng/L) 89 为细胞角蛋白19片段。Cyfra21-1对鳞癌敏感性76.5%，腺癌47.8%、小细胞肺癌（SCLC）42.1%。在肺鳞癌：I、II、III、VI期分别为60%、88.8%、80%和100%。在恶性胸水和间皮瘤，诊断的敏感性和特异性也较高。 6.CA72-4 肿瘤相关糖蛋白(0-6 u/ml) 53.87 是乳腺癌、胃肠道癌和卵巢癌的标志物。在胃癌和卵巢癌敏感性45-50%，特异性几乎100%。
7.CA242 唾液酸化鞘糖脂抗原(0-20u/ml) 10.17 对胰腺癌和胆道肿瘤的诊断较CA199更具特异性。在结直肠癌、胃癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、头颈部肿瘤等有较高敏感性和特异性。 8.CA199低聚糖类肿瘤相关抗原(0-37u/ml) 10.64 是胰腺癌敏感标志物，与AFP、CEA联用对胃肠道肿瘤的诊断更有价值。在卵巢癌、淋巴瘤、胃癌、肺癌、食道癌和乳腺癌阳性率约30%。 9.CA153 粘蛋白样大分子抗原(0-30u/ml) 7.0 在非转移性乳腺癌有30-40%增高，而转移性乳腺癌有70-80%增高。在肺癌、卵巢癌、胰腺癌、结直肠癌均可升高。
肿瘤标志物检查及其临床意义
肿瘤标志物检查及意义 肿瘤标志物是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是患者对自身体内癌变细胞发生反应而产生并进入到体液或组织中的物质。这些物质，有的是不存在于正常人体内，只见于胚胎时期；有的是存在于正常人体内但含量微弱，患癌症时才超过正常值。通过对肿瘤标志物检测，可以早期预警或辅助诊断、分析病程、指导治疗、监测复发或转移、判断预后等。 1、甲胎蛋白（AFP）：在胎儿时期存在，出生后下降，正常人<5微克/升，肝细胞发生癌变后明显升 高，是诊断肝癌的常用指标。一般来说，AFP>500微克/升L时，其诊断肝癌的阳性率可以达到70%~90%，特异性较好。（主要看肝癌） 2、癌胚抗原（CEA）：存在于胚胎胃肠黏膜上皮细胞和一些恶性组织的细胞表面，正常人血清值<30 微克/升（不同实验室正常值有差别），CEA升高主要见于（结肠癌），但也见于胰腺癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌以及某些非癌患者，因此，CEA作为诊断意义并不大，但作为已经明确诊断癌症
并进行手术等治疗后，定期进行检测（2~4周1次），可以帮助分析疗效、判断预后、预测复发已经是否转移有价值。 3、CA19－9：是一种神经节苷酯，没有器官特异性，在多种腺癌中升高，如胰腺癌、肺癌、结肠癌、 胃癌，其中以胰腺、胃、胆管癌的敏感性较高，（是胰腺癌的较可靠标志）。CA19－9测定有助于判断预后，其复发和转移的预测往往先于放射线检查发现。CA19－9与CEA联合检测鉴别胆结石和胆囊癌，还可以提高对胃癌筛选普查的敏感性和特异性。 4、CA12－5：正常胎儿和成人卵巢细胞不表达CA12－5抗原，卵巢癌上皮细胞敏感性高，但特异性 不高，因为它也存在于乳腺、肺、良性和恶性渗出液中。CA12－5与肿瘤复发有关，因此，有助于随访病情，而且它是第二次治疗的重要参考指标。（主要看卵巢癌） 5、CA24－2：在正常的胰腺、结肠黏膜中存在，但很微弱。在胰腺癌和结肠癌中升高，对胰腺癌的 诊断的阳性率高达74%~79%。 6、CA15－3 是监测（乳腺癌）的重要抗原，存在于多种腺癌细胞中，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌、 胰腺癌等。对乳腺癌的相关性较高，对乳腺癌的敏感性和特异性都高于CEA，因此，主要用于判断乳腺癌的进展和转移、监测治疗和复发。
常见肿瘤标志物的应用
一、肺癌的肿瘤标志物检查 原发性支气管肺癌(简称肺癌)，系指原发于支气管粘膜和肺泡的癌肿，是常见的恶性肿癌之一。本病的发生主要是受化学致癌物质影响,吸烟是主要原因之一。此外，工业废气和大气污染，产生大量多环芳香烃等有害气体亦可诱发肺癌。绝大多数肺癌好发于35/75岁之间。男性多于女性。 肺癌的肿瘤标志物检测内容主要有以下几种： 1、癌胚抗原（CEA）CEA是存在于成人癌组织中的一种胎儿性蛋白，CEA1965年被发现。是一种酸性糖蛋白，胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成，成人血清含量极低（一般<5mg/L）。可用免疫学方法进行检测。起先认为是结肠癌的标志物（60%~90%患者升高），但以后发现胰腺癌（80%）、胃癌（60%）、肺癌（75%）和乳腺癌（60%）也有较高表达。在消化系统癌症时它随病程的进展而升高。CEA测定是癌症的辅助诊断，疗效观察，预后及判断，复发预测的有用指标。 2、神经元特异性烯醇化酶（NSE）①可用于辅助诊断及监测小细胞肺癌的治疗效果。治疗有效时NSE浓度逐渐降低至正常水平，复发时NSE升高，用NSE升高来监测复发要比临床确定复发早4－12周。 ②可用于监测神经母细胞瘤的病情变化，评价疗效和预报复发。③内分泌肿瘤，如嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤等的血清NSE也可增高。正常参考值：血清＜15ug／L。 3、鳞状细胞癌抗原（SCC）SCC是鳞状上皮癌的标志物，各种鳞癌SCC均有升高。肺鳞癌阳性率46-90%，血清中SCC浓度随病情加
重而升高。正常参考值：血清＜2ug／L。 4、糖链抗原125（CA125）恶性肿瘤如肺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，输卵管癌，胰腺癌，胃癌，乳腺癌，食道癌等也可升高。正常参考值：<35KU/L 5、细胞角蛋白19片断（CyFRA21-1） CyFRA21-1是肺鳞状上皮细胞癌和非小细胞肺癌新的标志物，肺鳞状上皮细胞癌患者明显升高，灵敏度为70%特异性达95%。它对非小细胞肺癌的早期诊断疗效观察和预后判断有重要意义。一般肺癌的肿瘤标志物检查，可从CEA、CA125、NSE、SCC、 CyFRA21-1等几指标中，选择单项或多项检测，尤其是几项指标联合检测，效果更好。 二、肝癌肿瘤标志物检查 虽然甲胎蛋白是诊断肝癌最佳的肿瘤标志物，但是原发性肝癌中甲胎蛋白的阳性率只有80%左右，尚有一部分患者漏诊。 经过一些学者的不断努力，近年来又诞生了许多新的用于诊断肝癌的标志物，对于甲胎蛋白阴性肝癌的诊断有着十分重要的作用。一位住院病人，甲胎蛋白阴性，但异常凝血酶原(DCP)阳性且大于300微克/升，肝癌病灶小于5厘米，肝脏穿刺结果为肝内胆管细胞癌。异常凝血酶原是另一个有用的肝癌标志物，尤其对于甲胎蛋白阴性者，异常凝血酶原有较高的特异性，是除甲胎蛋白外公认的有效肝癌标志物，在肝癌的诊断、预后和疗效监测上都有一定价值。异常凝血酶原阳性率和肿瘤大小相关，肿瘤越大，阳性率越高，常与甲胎蛋白联合检查提高诊断水平。
常用血清肿瘤标志物检测的临床应用2018
ICS 11.100 C 50 WS 中华人民共和国卫生行业标准 WS/T 459—2018 常用血清肿瘤标志物检测的临床应用 和质量管理 Common used serum tumor marker tests:clinical practice and quality management 2018-12-11发布2019-06-01实施中华人民共和国国家卫生健康委员会发布
前言 本标准按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。 本标准起草单位：华中科技大学同济医学院、山东大学第二医院、第四军医大学附属西京医院、浙江大学医学院附属妇产科医院、上海中医药大学附属龙华医院、北京医院。 本标准主要起草人：吴健民、王传新、郝晓柯、吕时铭、胡晓波、杨振华。
引言 自20世纪60年代，甲胎蛋白（AFP）及癌胚抗原（CEA）被发现并应用于临床检验后，肿瘤标志物的概念已被医学界普遍接受，并受到全世界医学领域科学家们广泛重视和研究。目前已知的肿瘤标志物达上百种，广大临床医务工作者需要有指导医疗实践的文件，以适应目前临床检测的需要，为此制定“常用血清肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理”。
常用血清肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理 1 范围 本标准规定了常用血清肿瘤标志物检测的临床应用和质量管理要求。 本标准适用于临床实验室以及研制和生产肿瘤标志物试剂的单位。 2 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB/T 20470 临床实验室室间质量评价要求 WS/T 414 室间质量评价结果应用指南 WS/T 420 临床实验室对商品定量试剂盒分析性能的验证 WS/T 460 前列腺特异性抗原检测前列腺癌临床应用 WS/T 492 临床检验定量测定项目精密度与正确度性能验证 3 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件 3.1 肿瘤标志物 tumor marker；TM 在恶性肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或是由机体对肿瘤细胞反应而异常产生和（或）升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等，存在于患者的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法进行测定，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、复发监测以及预后评估具有一定的价值。 3.2 糖类抗原carbohydrate antigen； CA 利用杂交瘤技术研制出的单克隆抗体所识别的肿瘤特异性大分子糖蛋白类抗原，可分为两大类，即高分子粘蛋白类肿瘤标志物（如CA125、CA15-3、CA27-29，CA549等）和血型类抗原肿瘤标志物（如CA19-9、CA50、CA72-4等）。 4 常用血清肿瘤标志物的临床应用 本文件主要包括甲胎蛋白，癌胚抗原，神经元特异性烯醇化酶，鳞状细胞癌抗原，细胞角蛋白19片段，胃泌素释放肽前体，糖类抗原125，糖类抗原15-3和糖类抗原19-9在内的9个肿瘤标志物。
肿瘤标志物的临床应用
肿瘤标志物的临床应用 肿瘤标志物的临床应用如东县人民医院肿瘤诊治中心徐然*概念肿瘤标志物（TumorMarkerTM）指在肿瘤的发生和增殖过程中由肿瘤细胞本身合成、释放所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的一类生化物质。 它表示肿瘤的存在并反映其一定的生物特性。 *辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后的评价。 发展史发现：年BenceJones发现本周蛋白。 推广应用：年Abelev发现AFP与肝癌的关系。 Gold等发现CEA在消化系统肿瘤中的应用价值。 放免技术的诞生和应用。 发展：年单克隆抗体技术的建立。 糖类肿瘤抗原的涌现。 理想中的肿瘤标志物特异性好疗效监测监测复发预测预后灵敏度高具有器官特异性与肿瘤类型(大小分期)相关TM的分类、胚胎抗原类标志物（AFP、CEA）、蛋白类标志物（?MG、SF）、糖链抗原标志物（CA、CA）、酶类标志物（γGT、PAP）、激素类标志物（?hCG、ACTH）、基因类标志物（ras基因、bcl基因）*按肿瘤标记物本身的性质分类、从肝癌、结肠癌的组织中发现的而胚胎时期的肝、胃肠管组织也能合成并存在于胎儿的血清中因此称为胚胎抗原。 、蛋白类标记物：β微球蛋白铁蛋白等在肿瘤发生时会升高多发性骨髓瘤时本周蛋白阳性是临床常用的肿瘤标志物。
、糖类标记物：是用各种肿瘤细胞株制备单克隆抗体来识别的肿瘤相关抗原大多是糖蛋白或粘蛋白如CACACA等。 、酶类标记物：当机体某个部位发生肿瘤时,肿瘤细胞代谢异常使某些酶或同工酶合成增加或由于肿瘤组织的压迫和浸润导致某些酶的排泄受阻使肿瘤患者血清中酶活性异常升高。 酶是较早发现并用于临床诊断的一类肿瘤标志物如患肝癌时γGT升高患前列腺癌时PAP（前列腺酸性磷酸酶）升高等。 、激素类标记物：正常情况下不产生激素的某些组织在发生恶变时能产生和释放一些肽类激素（异位内分泌激素）并导致相应的征候群因此这些异位内分泌激素升高也可作为肿瘤相关的标志物如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）患甲状腺髓样癌时降钙素升高患绒毛膜上皮细胞癌时hCG明显升高。 、基因类标记物：癌基因的激活和抑癌基因的变异可使正常细胞发生恶变导致肿瘤的发生。 因此癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物如ras基因蛋白myc基因蛋白p抑癌基因蛋白等。 胚胎抗原类肿瘤标志物常见肿瘤标志物⑴甲胎蛋白（αfetoproteinAFP）AFP是一种肝细胞和生殖细胞（非精原细胞）恶性肿瘤的标志物分子量为kD的糖蛋白。 主要由胚胎肝、卵黄囊、胃肠上皮细胞产生。 成人由肝脏产生。