脂类代谢素乱导致脂肪肝
项目名称：脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生
的机制
首席科学家：管又飞北京大学
起止年限：2012.1-2016.8
依托部门：教育部
一、关键科学问题及研究内容
根据我国高脂血症和NAFLD的特点，我们围绕高脂血症和NAFLD的诱因、重要发病环节以及生物标记物的发现这几个方面，凝炼出6个有特色、有创新性的科学问题：
●NAFLD和高脂血症发生、发展及转归的易感基因和表观遗传特征？
●我国居民膳食营养和生活方式（运动）与NAFLD和高脂血症发生、发展的
关系？
●代谢性炎症在NAFLD和血脂紊乱发生、发展中的作用？
●肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与NAFLD发生和发展的关系？
●外周脂质向肝脏异位以及肝细胞内脂肪重分布在NAFLD发生、发展中的作
用？
●NAFLD和高脂血症不同疾病阶段及转归的生物标记物是什么？
主要研究内容包括：
1.脂肪肝和高脂血症的遗传学研究：易感基因及表观遗传
利用我们项目组人群队列及病人活检样本资源、部分中国人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究：1）NAFLD和高脂血症的易感基因以及表观遗传因素：利用代谢基因数据库（WIT）和本项目组研究获得的SNPs数据，通过外显子深度测序筛查进一步确定中国汉族人群NAFLD和高脂血症的易感基因位点，并在长期大样本人群队列研究和肝组织活检标本的基础上验证其与不同阶段NAFLD（SS和NASH）以及不同预后转归（肝硬化、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤）的相关性；在NAFLD动物模型的不同阶段进行全基因组启动子甲基化位点扫描、microRNA表达谱分析；并利用上述平台进行高脂血症和/或NAFLD患者肝组织活检样本检测，从而识别并明确与高脂血症和NAFLD相关的表观遗传学因素；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群，并通过上述手段研究其易感/保护
基因（位点）（注：综审专家建议）；2）易感基因及表观遗传因素的作用机制研究：针对获得的NAFLD和高脂血症相关性易感基因/易感位点，应用EMSA、super EMSA和Chip技术“挖掘”与之相结合的转录因子，验证易感基因突变或多态性对基因转录/翻译、信号通路活性、细胞生理功能的影响；结合筛选获得以及前期工作发现（SREBP1c、FoxO1、PGC1α、SIRT1基因甲基化）的表观遗传学因素，在原代肝脏细胞和动物模型水平验证其对基因表达、信号通路活性、细胞糖脂代谢功能的影响,并利用SIRT1基因缺陷小鼠研究乙酰化表观遗传修饰在NAFLD和高脂血症中的作用和机制；3）婴幼儿期环境因素对NAFLD和高脂血症的远期影响：在年龄、性别等因素匹配的条件下，对婴幼儿的肥胖程度、喂养方式与饮食结构及其母亲怀孕和哺乳期饮食与运动状况进行回顾性调查和长期随访观察，收集被研究儿童、青少年的血液标本和肝脏超声检查结果，分析母亲和家庭因素以及婴幼儿时期饮食运动等环境因素与儿童、青少年高脂血症和NAFLD的发生及发展的关系，并探讨其易感基因和表观遗传改变；4）遗传、环境因素与NAFLD和高脂血症发病相互作用并建立数学模型：分析队列人群营养、运动状况的背景资料，尤其是脂（饱和/单不饱和/多不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇）摄入，以及其构成比例（饱和/不饱和脂肪酸，单不饱和/多不饱和，ω3/ω6脂肪酸的比例），不同数量与类型的糖（葡萄糖、果糖等）等含量；动态监测患者的血脂变化；调查职业、锻炼、睡眠、进食规律等生活方式因素，结合上述遗传研究的资料，评价遗传变异与环境因素及其交互作用对NAFLD和高脂血症发生、发展的影响；采用CART、MARS、MDR、贝叶斯网络、随机森林等模型，构建遗传因素及环境因素诱导NAFLD和高脂血症及其不同转归的预测模型。2．营养、生活方式(运动)与脂肪肝和高脂血症发生、发展的关系本课题将利用前期已建立的人群队列、高脂血症和NAFLD患者样本资源以及动物模型，重点研究：1）我国人群的饮食营养结构与NAFLD的关系，重点关注饱和/单不饱和/多不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇含量，饱和/不饱和脂肪酸、单不饱和/多不饱和、ω3/ω6脂肪酸的比例，果糖的含量以及运动等；探寻影响NAFLD和高脂血症发生、发展的我国国民营养膳食特点；2）“极端”人群饮食营养结构与NAFLD的关系：对两种“极端”表现人群，即“吃水也胖”的人群，及高脂饮食但不发生脂肪肝和高脂血症的人群中，分析影响NAFLD和高脂血症
发生、发展的膳食营养成分与易感基因的相关性，与课题1合作重点探讨对高脂血症和脂肪肝具有致病性和保护性的基因位点和表观遗传修饰，为高脂血症和NAFLD个体化营养干预提供依据（注：综审专家建议）；3）高脂肪酸和果糖诱导NAFLD和高脂血症的分子机制：在细胞和动物模型（ω-3/ω-6 PUFAs代谢酶基因敲除小鼠如COX-1-/-、COX-2-/-、mPGES-1-/-、cyp4a10-/-、cyp4a14-/-、sEH-/-等）中探讨不同比例饱和脂肪酸/不饱和脂肪酸、ω-3/ω-6 PUFAs、果糖含量在高脂血症和NAFLD发生、发展及预防中的作用及分子基础；4）营养膳食预测NAFLD和高脂血症的模型和膳食质量评分体系：通过分析营养素(尤其是脂质含量，脂肪酸类型和比例、果糖含量)等的摄入量（外暴露量）和血尿样本中营养素或其代谢产物含量（内暴露量），结合检测血脂谱、代谢性炎症与氧化应激指标以及临床相关指标，探讨营养膳食与高脂血症及NAFLD生物标志物和临床表型的关系，建立有效的营养膳食预测高脂血症和NAFLD的模型和膳食质量评分体系；5）NAFLD和高脂血症个体化营养膳食防治研究：分析营养膳食与易感基因的相互作用对高脂血症和NAFLD的影响，为高脂血症和NAFLD个体化营养干预提供依据；6）运动对NAFLD的影响：分析我国人群运动量对高脂血症和NAFLD发生、发展的影响，并在动物模型中探讨其作用机制。
3. 代谢性炎症在脂肪肝和高脂血症发生中的作用机制
我们拟利用细胞、模式动物和部分NAFLD患者的肝活检样本，重点探讨：1）PRR在代谢性炎症产生中的作用，主要运用转基因和基因敲除小鼠研究清道夫受体Ａ，清道夫受体B，TLR3，TLR4，CIITA在调控代谢性炎症反应的发生中的作用；2）膳食因子在代谢性炎症中的作用：探讨如不同浓度ω-3、ω-6脂肪酸、胆固醇、果糖等因素对PRR介导的代谢性炎症的影响及其相关机制；3）PRR 和脂质共同激活代谢性炎症的信号通路：论证PRR-清道夫受体-GRP78-JNK/NF-κB在代谢性炎症产生和放大中的作用；同时通过基因和蛋白Array技术，发现新的脂质和炎症通路共同的…sensor?; 3）代谢性炎症的干预：根据上述信号通路的研究和我们前期的工作基础，我们将进一步论证小分子多肽（如H11肽、resveratrol等）是否能阻断或降低代谢性炎症和NAFLD及高脂血症的发生，为治疗代谢性炎症提供新方法和新靶点。本研究的平台和技术与子课题4和子课题5密切相关，即代谢性炎症是影响肝脏脂代谢稳态和外周脂肪向肝
脏的异常转运的重要机制。
4.肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与脂肪肝和高脂血症的发生和发展
我们拟利用细胞模型、模式动物和部分NAFLD患者肝脏活检样本，展开以下几个方面的研究：1）代谢性核受体网络与肝脏脂代谢：探讨代谢性核受体（如PPARs、LXRs、FXR、SHR、PXR、CAR和TR等）参与脂肪酸代谢（合成、摄取、氧化、储存和分泌）调节的分子网络及其作用机制；利用已经具备的PPARα、PPARβ、PPARγ、LXRα、LXRβ、FXR和PXR等基因敲除小鼠研究其在高脂血症和NAFLD发生中的作用。在野生型和核受体基因敲除小鼠上诱导SS或NASH模型，测定肝组织脂肪酸含量和种类、甘油三酯和胆固醇水平，在mRNA 和蛋白水平检测与脂肪酸（甘油三酯）摄取(FAT/CD36、caveolins、FATPS、FABPpm 等)、合成（SREBP1c、FAS、DGAT等）、β-氧化(ACO、CPT1、HMGCS2、CYP4A 等)、储存和分泌(Cide家族蛋白、perilipin、seipin等)等基因表达改变，核受体(PPAR、PGC1α、LXR、FXR和PXR等)、重要脂代谢调节转录因子和信号分子(SREBPs、ChREBP、FOXO、AMPK、Sirt、mTOR等)、以及炎症通路分子（JNK、TLRs和NFkB等）的表达或/和磷酸化水平，和肝脏纤维化（TGFβ/Smad蛋白、胶原、fibronectin等）的指标；2）脂肪组织-肝脏调节轴：研究脂肪组织源性信号分子（游离脂肪酸、脂肪因子、脂滴包被蛋白等）对肝脏营养感应信号通路的影响及作用机理；3）胰腺-肝脏调节轴：验证核受体和胰源性信号分子（PANDER 和FAM3A）对肝细胞脂代谢以及炎症及纤维化的影响。4）脂代谢调节新基因的发现：利用基因组学和蛋白组学技术在NAFLD动物模型上研究可能参与肝脏脂肪酸代谢稳态调控的新基因。
5. 脂质的异位沉积在脂肪肝和高脂血症发生、发展中的作用
我们拟利用细胞模型、模式动物（Seipin-/-小鼠，Perilipin-/-小鼠，肝脏或脂肪组织特异性的FAT/CD36-/-小鼠，肝脏特异的FAT/CD36转基因小鼠等）和部分NAFLD患者的活检样本，重点进行以下方面的研究：1）脂肪组织、细胞中脂滴的分解机制及在NAFLD中的作用：在培养的脂肪细胞水平和模式动物研究不同游离脂肪酸对脂滴包被蛋白（如Perilipin和Seipin等）表达以及磷酸化的影响，和脂肪分解代谢（脂肪酶ATGL和HSL）的改变；2）脂肪细胞与肝细胞脂肪酸的转运机制：利用脂肪细胞和肝细胞共培养模型和模式动物，观察脂肪酸在代谢性炎
症因子的作用下，在胞浆、细胞膜和亚细胞器（ER）的分布和细胞间转移机制；3）肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36在脂肪酸二次转运中的作用及分子机制：使用分子生物学和质谱技术检测肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36的表达调控以及糖基化、棕榈酰化和磷酸化修饰的水平，并研究这些修饰与肝细胞脂肪酸摄取及亚细胞定位的关系；在动物和人群，拟利用氢质子磁共振波谱，研究高脂和炎症对脂肪酸异常分布的影响；4）脂肪酸在肝脏聚集与肝脏损害的机制：研究脂肪组织游离脂肪酸的代谢、肝脏对循环游离脂肪酸的摄取改变、肝细胞损害（氧化应激，ER应激，细胞凋亡，和肝纤维化）及血脂种类和水平的改变。本项目的开展将验证我们提出的NAFLD发生的“脂肪酸二次异常转运假说”；也对课题四研究的器官间对话（肝脏-脂肪组织轴）共同控制机体整体和局部组织脂代谢稳态的推测提供进一步的实验基础。
注:我们项目组已经通过高脂饮食和皮下注射10% 酪蛋白，在模式动物上成功建立了代谢性炎症模型，具体方法见Ruan X,et al.Hepatology 2009。
6. 与NAFLD和高脂血症疾病分期和转归相关的生物标志物发现和应用
我们将利用在课题1和课题2中已经建立的大规模NAFLD以及高脂血症的人群研究队列、和课题4、课题5中建立的NAFLD /高脂血症模式动物，重点进行以下方面的研究：1）利用生物化学、蛋白组学、代谢组学等生物学的方法研究NAFLD相关生物标志物，包括血脂、肝脏脂肪含量、肝脏酶学、氧化应激指标、炎症因子、脂肪细胞因子、血小板数量和活性、血浆CK-18等，以及未知的小分子代谢产物标志物，分析上述生物标志物与不同阶段肝脏脂肪变性发生和发展的相关性，筛选出更加准确、敏感和有预测价值的NAFLD生物标志物；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群的生物标志物的变化（注：综审专家建议）；2)建立无创性NAFLD 评分诊断系统：结合人体肝脏组织活检标本、生物标志物（特别是小分子代谢产物）、营养膳食内外暴露以及超声等检查，利用生物信息学分析提出NAFLD 综合评分诊断体系，并在较大的规模人群进一步加以验证，最终建立无创性评分诊断系统，用于NAFLD预测和防治。
二、预期目标
总体目标：
本项目将根据我国脂代谢紊乱的主要表型为高甘油三酯血症和NAFLD这一重要特征，围绕参与NAFLD发病的肝脏营养感应信号网络调控异常和外周组织脂肪向肝脏异常转运这两大关键环节，从易感基因及其表观遗传修饰、易感基因与环境因素（膳食营养和生活方式）的相互作用和代谢性炎症等三大诱因入手，探讨高脂血症NAFLD发生、发展与转归的危险因素及其作用机制，并寻找可用于准确识别NAFLD不同病理阶段和转归的代谢性小分子生物标志物，为制定适合我国国情的NAFLD和高脂血症预防、诊断、治疗的策略提供科学依据。
五年预期目标：
我们预计在5年中达到以下目标：
1.基本阐明我国特有的NAFLD和高脂血症的遗传背景，并确定一些对特定高
危人群具有预警意义的遗传学指标;发现与我国NAFLD和高脂血症发病密切相关的营养和生活方式因素，并明确其表观遗传学基础，为应对我国青少年NAFLD和高脂血症高发的严峻形势，提出有效的预防策略；
2.明确不同膳食因素和生活方式促发NAFLD和高脂血症的分子机制；建立有
效的基于营养膳食预测NAFLD和高脂血症的模型和膳食质量评分体系，为在群体和个体层面制定NAFLD和高脂血症的营养膳食防治措施提供科学依据和技术支持；
3.阐明模式识别受体SR-A，SR-B、TLR3，TLR4 及CIITA调控代谢性炎症
的分子机制以及在NAFLD和高脂血症形成中的作用，明确是否可以通过调控这些受体的表达和功能达到限制代谢性炎症反应，进而改善NAFLD和高脂血症的目的；
4.研究代谢性核受体在肝脏糖脂代谢调控网络中的作用；发现一批新的参与肝
脏脂代谢调节的重要基因；明确肝外组织通过器官间对话途径调节肝脏糖脂代谢的机制；
5.证明我们课题组原创性的“游离脂肪酸二次异常转运假说”，提供代谢性炎症
通过加强脂肪组织甘油三酯水解、引发高脂肪酸血症，继而增加肝脏对游离
脂肪酸的摄取导致单纯性NAFLD发生（第一次异常转移)；继而通过增加肝细胞内游离脂肪酸向线粒体和内质网上转运（第二次异常转移），从而导致NAFLD向脂肪性肝炎和肝硬化发展的实验依据；
6.获得并验证与NAFLD不同病理阶段高度相关的新的代谢分子生物标志物，
建立无创伤性评估和诊断NAFLD不同病理阶段的方法和评价量表。
本项目的实施也将为我国NAFLD和高脂血症的大规模早防、早诊、早治提供了科学依据；将培养一支有国际竞争力的优秀中青年研究队伍（博士生100名、硕士生80名）；预计将在NAFLD和高脂血症防治领域实现数个原创性突破，产生一系列创新性研究成果，获得3-5个国际专利，发表IF>5的学术论文100篇，IF>10的论文10篇，顶级科学论文3-5篇。
三、研究方案
（一）总体学术思路
本课题紧紧围绕NAFLD和高脂血症的发生和发展的分子机制这个中心问题，对病因/诱因（遗传因素、环境因素、代谢性炎症）和重大发病环节（肝脏脂代谢稳态失衡和肝外脂质向肝脏的异常转运），从分子、细胞、模式动物、人群队列和病人样本四个层面，系统地进行研究和论证。设计的6个子课题既相互独立又彼此相关，这些子课题的开展将为阐明高脂血症和NAFLD发生和发展的机制、识别高危人群和危险因素、发现有效的膳食营养干预方法、和制定新的诊疗策略做出重要贡献（图2）。
（二）主要技术路线和各课题预期目标
在上述总体学术思想框架下，本项目的6个子课题将按以下的技术路线实现各自预期目标。
课题1：NAFLD和高脂血症的易感基因及表观遗传研究
本课题将综合我们课题组已有的人群队列样本、部分中国人群SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点阐明：1）NAFLD和高脂血症的易感基因，明确重要易感基因突变/多态性对基因转录/翻译、信号通路活性、细胞生理功能的影响，以及与高脂血症和NAFLD 的相关性；2）NAFLD和高脂血症的表观遗传特点，特别是前期工作发现的SREBP1c、FoxO1、PGC1 基因甲基化和SIRT去乙酰化酶家族在高脂血症和NAFLD中的作用；3）婴幼儿期环境因素与表观遗传改变以及与NAFLD和高脂血症的关系；4）遗传-环境因素-表观遗传与NAFLD和高脂血症发病相互作用及其数学模型。
课题2：环境因素与NAFLD和高脂血症发生、发展的关系
本课题将利用前期已建立的人群队列、高脂血症和NAFLD患者样本资源以及基因敲除动物模型，重点明确：1）我国人群的饮食营养结构与NAFLD的关系，并建立有效的营养膳食评分体系和预测NAFLD和高脂血症的模型；2）高脂肪酸（饱和脂肪酸、ω-3/6 PUFAs）和果糖诱导NAFLD和高脂血症的分子机制；3）运动和营养干预对NAFLD和高脂血症的影响及其机制。以期为高脂血症和NAFLD的生活干预提供科学依据。
课题3：代谢性炎症在NAFLD和高脂血症发病中的作用
我们拟利用细胞、转基因、基因敲除和模式动物以及部分NAFLD患者的肝活检样本，重点阐明：1）模式识别受体（PRR）和脂质膳食营养素在代谢性炎症中的作用；2）PRR和脂质共同激活代谢性炎症的信号通路；3）代谢性炎症的干预对高脂血症和脂肪肝发病的影响。以期为治疗代谢性炎症提供新方法和新靶点。本研究的平台和技术与子课题4和子课题5密切相关，即代谢性炎症是影响肝脏脂代谢稳态和外周脂肪向肝脏的异常转运的重要机制。
课题4：肝脏脂代谢稳态失衡与NAFLD和高脂血症的发生和发展我们拟利用细胞模型、转基因、基因敲除模式动物和NAFLD患者肝脏活检样本，重点揭示：1）代谢性核受体（PPARs、LXRs、FXRs和PXR等）网络在肝脏脂代谢稳态调节中的作用；2）脂肪组织-肝脏调节轴对肝脏营养感应信号通路和脂代谢稳态的影响及作用机理；3）胰腺-肝脏调节轴在肝脏脂肪酸代谢调节中的作用和机制；4）发现可能参与肝脏脂肪酸代谢稳态调控的新基因。
课题5：脂质异常分布在NAFLD和高脂血症发病中的作用
我们拟利用细胞模型、模式动物（Seipin-/-小鼠，Perilipin-/-小鼠，肝脏或脂肪组织特异性的FAT/CD36-/-小鼠，肝脏特异的FAT/CD36转基因小鼠等）和部分NAFLD患者的活检样本，重点阐明：1）脂肪组织、肝组织中脂滴的分解的机制及在NAFLD中的作用；2）脂肪细胞与肝细胞间脂肪酸的转运规律和调节因素；3）肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36在脂肪酸二次转运中的作用及分子机制；4）脂肪酸在肝脏聚集与脂肪肝发生、发展的关系。本项目的开展将验证我们提出的NAFLD发生的“脂肪酸二次异常转运假说”；也对课题四研究的器官间对话（肝脏-脂肪组织轴）共同控制机体整体和局部组织脂代谢稳态的推测提供进一步的实验基础。
课题6：与NAFLD和高脂血症的疾病分期和转归相关的生物标志物发现和应用我们将利用在课题1和课题2中已经建立的大规模NAFLD以及高脂血症（血脂异常）的人群研究队列、和课题4、课题5中建立的NAFLD /高脂血症模式动物，利用蛋白组学和代谢组学的方法重点明确：1）不同NAFLD疾病阶段的相关生物标志物；2)结合人体肝脏组织活检标本、生物标志物、营养膳食内外暴露以及超声等检查，利用生物信息学分析提出诊断NAFLD不同疾病阶段并判断其转归的综合评分体系，发现有效防治疾病进展的干预靶点，从而建立无创性诊断体系和营养和药物干预靶点用于脂代谢紊乱性疾病的诊断和防治。
（三）创新点与特色
1.关注具有我国人群特点的遗传和环境因素在NAFLD和高脂血症中的作用及
其机制
首先阐明我国汉族人群高脂血症和/或NAFLD及其不同转归阶段的易感基因和表观遗传特征；明确遗传因素及环境因素如何相互作用，共同促进NAFLD和高脂血症发生发展的作用机制；揭示生命早期营养及环境因素对儿童、青少年NAFLD和高脂血症的远期影响。
2.以创新性科学假说解决临床重大问题
我们提出如下创新性科学假说：1）提出“代谢编程”通过表观遗传学机制参与生命早期营养过度（种类、量）增加成年后脂代谢紊乱疾病的假说。这个假说可以帮助我们理解为什么我国儿童、青少年高脂血症和NAFLD发病情况越来越严重的原因，也为代谢编程的可遗传性和可逆性提出科学依据，这项研究将对促进我国NAFLD和高脂血症防治…从娃娃抓起?的策略有积极的推动作用；2）系统探讨“代谢性炎症”发生的机制和在NAFLD和高脂血症中的作用；3）提出脂肪-肝脏和胰岛-肝脏“器官间对话” 的概念，从系统生物学角度研究NAFLD和高脂血症的关系；4）提出循环中脂肪酸在生理情况下由肝脏向脂肪组织转运的“生理流向”，和在代谢性炎症和胰岛素抵抗等病生理因素作用下由脂肪组织向肝脏转运的“病理流向”的假说；5）我们首次从炎症应激引起“脂肪酸二次重新分布”的角度阐释NAFLD的发病机制，提出脂质在肝细胞（器）内的定位比血脂水平更重要，更具有生物学和临床意义，可望成为诊断NASH的敏感而准确的指标。
3.基础研究与临床研究紧密结合的“转化型”研究模式
本项目课题组人员组成充分反映了基础与临床结合的理念，强调跨学科和转化医学研究。虽然实验内容涉及从分子、细胞、到动物模型、再到人群的研究，但是所有课题内容都围绕一个根本的科学问题，即肝脏脂代谢稳态紊乱以及外周组织脂肪向肝脏异常转运的分子机制。通过基础与临床紧密结合的研究，我们也将可能把本项目实施所取得的原创性科学成果，迅速向临床应用转化。
4.以高脂血症和NAFLD不同疾病阶段和转归的早期识别和干预作为主要研究
目标
从疾病预防的角度，我们需要早期识别并有效阻断单纯性脂肪肝向NASH发展的手段，需要准确判断血脂紊乱和NAFLD患者的严重程度并预测其向不同疾病（肝硬化/肝癌、心脑血管疾病和糖尿病）转归的可能，只有这样才能在高危人群采取高度针对性的干预措施。本项目针对NAFLD发生、发展与转归的机制研究（如“代谢性炎症”、“脂肪酸二次异常转运”学说）和代谢性小分子高通量研究，有可能发现无创性诊断指标和新的干预和治疗靶点，从而为脂代谢紊乱性疾病的预测、早期预防和干预提供新的策略和措施。
（四）取得重大突破的可行性分析
参加本项目的研究人员大多数是来自我国高脂血症和NAFLD临床及基础研究重要研究单位的学术带头人，几乎所有主要骨干都有过主持大型国家项目，特别是973、863项目的经验。在遗传、流行病、临床、及基础研究方面有大量的实验材料、研究技术和成果积累，本次申请我们将力求在以下几个方面寻求重大突破：
1.阐明我国与高脂血症和脂肪肝发病密切相关的遗传和表观遗传特征
课题组专家范建高教授已主持开展10余项大样本的NAFLD横断面调查，发现发达地区成人NAFLD患病率高达15%。另外在上海宝山钢铁公司建立了为期15年的随访队列（N＝～15,000），并在此基础上建成了反映NAFLD自然史的流行病学数据库（Fan JG, et al. Prev Med 2010; J Hepatol 2005,2009; JGH 2005,2007,2008; Gastroenterol 2003; WJG 2003，Fan JG, et al. J Hepatol 2005; HBPT Int 2007）。此外，通过中国脂肪肝诊疗协作网建立了包括2000余例肝炎患者的肝组织活检标本库(Fan JG, et al. JGH 2008)。上述数据及样本资源能够为发现并验证遗传、环境因素（膳食营养和生活方式）对高脂血症、脂肪肝自然史的影响提供重要支持。上海市儿科医学研究所蔡威教授和北京大学公共卫生学院儿童青少年卫生研究所所长马军教授的研究，发现我国儿童青少年近年来NAFLD患病率增长迅速且呈不断低龄化趋势，在环境因素与儿童肥胖和脂肪肝的发病及其防治方面进行了一系列开拓性的研究工作，在我国首次建立了包括2000名肥胖、高脂血症和脂肪肝学童在内的人群队列，为前瞻性研究膳食和运动干预对上述代谢疾病发生、发展和转归的影响建立了可靠的基础。本课题组专家唐熠达副教授所在的中国医学科学院阜外心血管病医院是“九五”至“十一五”期间国家“863”计划—心血管遗传资源收集的牵头单位，具备30多年心血管疾病流行病学和遗传学研究的经验，有完整优秀的人才梯队和雄厚的技术力量。已建立了高质量的约30000例社区人群的血脂表型、脂肪肝和基因组DNA库，为今后在大规模独立样本中进行重复验证以及功能分析奠定了基础；也已经应用Affymetrix公司最新Axiom中国人芯片进行了5000例社区人群样本的全基因组关联分析，发现一系列新的中国人群特异关联位点和区域。北京大学医学部生物信息学系主任崔庆华副教授是生物计算学专家，在microRNA调控肝脏脂代谢方
面有良好的积累；重庆医科大学生命科学院的肖晓秋教授在基因表观遗传研究如DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控方面有长期的研究积累，并具备了很强的相关研究工作基础，前期研究中已发现生命早期营养信号与肥胖、脂肪肝有重要关系，有望在以生命早期营养与脂肪肝表观遗传研究方面取得重大突破。
2.明确膳食营养、生活方式(运动)与NAFLD发生、发展的关系
本课题专家黎健、唐蔚青和闫道广教授等的研究表明，高脂血症（高甘油三酯血症和高脂肪酸血症）是我国脂代谢紊乱的主要表型，且与NAFLD发生密切相关。血脂紊乱独立于BMI和内脏性肥胖与NAFLD关系密切，现况调查和临床病例分析显示，高脂血症患者NAFLD患病率为27%-92%，高甘油三酯血症与NAFLD的关联强于高胆固醇血症；我们课题组的队列研究显示高甘油三酯血症是NAFLD发病的独立危险因素(范建高,等.中华肝脏病杂志,2010;18:676-680)；反之，NAFLD患者随访中高脂血症发病率显著增加（Fan JG, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1086-91）。通过运用自身拥有的29 365例北京人群样本和“课题一”建立的前期前瞻性研究队列展开工作，有望可以初步阐明遗传与环境因素相互作用对高脂血症和NAFLD发生、发展的影响。此外，本课题组也将对在上述人群队列研究中发现的及有研究证据支持的重要膳食营养和生活方式（运动）因素在NAFLD动物模型中进行验证。
3.明确代谢性炎症在NAFLD发生中的机制
本课题组的南京医科大学陈琪教授、徐涌教授和李跃华教授，重庆医科大学的陈压西教授和301医院的叶平教授所组成的研究团队过去数年中对三种炎症模式受体SRA、TLR4及CIITA和其他炎症相关因子对巨噬细胞及其他组织细胞功能的影响进行了深入研究，提供了其参与脂代谢及炎症发生相关的大量证据。该课题组在过去五年中就模式识别受体介导的代谢性炎症进行了深入的前期研究，在J Biol Chem、Circ Res、Arterioscler Thromb Vasc Biol、Cardiovasc Res、Mol Cell Biol等国际权威期刊共发表具有独立知识产权的相关论著20余篇，并取得３项国家专利，充分具备完成本课题研究内容的积累与基础。部分模型小鼠（如GRP78Tg/Tg小鼠）是具有独立知识产权的原创性成果。
4.阐明营养信号网络、脂代谢稳态调节失衡与NAFLD发生的关系
本课题组管又飞教授研究组长期从事长链脂肪酸---花生四烯酸和核受体
PPAR及LXR的生物功能研究，发表了大量文章(Nat Med 2005；Diabetes2007; J Clin Invest 1999,2007等);其课题组最近的研究发现胰源性因子PANDER在肝脏糖脂代谢调节中有重要作用，可能是NAFLD治疗的一个新靶点(Hepatology 2011)。此外，管又飞教授课题组保有所有与本课题计划内容相关的核受体基因敲除小鼠品系。北京大学糖尿病中心的朱毅教授长期从事肝脏脂代谢和血脂紊乱，特别是核受体PPARβ及LXR方面的研究。他们研究发现LXRα和PPARβ在调节肝脏脂代谢和NAFLD的发生中有重要的作用（J Biol Chem. 2009; Hepatology. 2008）。中南大学湘雅医学院赵水平教授课题组从1989年开始致力于血脂代谢和脂肪细胞脂质代谢及内分泌功能的研究，积累了丰富的经验，多篇有价值的学术论文发表在Atherosclerosis、Am Heart J、Int J Cardiol.等期刊上，引起国外同行关注。医学科学院方福德/常永生副教授课题组致力于miRNA和Sirt 在调节糖脂代谢中的作用，发表了一系列的文章(Mol Endocrinol, 2007; Biochem J. 2010; PLoS ONE 2010等)。上述条件和前期积累为本课题的实施，并取得突破性进展提供了强有力的支持。
5.探讨脂质重分布在NAFLD及高脂血症发生中的作用
本课题负责人阮雄中教授针对胆固醇在组织间异常转运这个问题，在细胞和模式动物水平开展了很多原创性的前期工作，探讨了在炎症应激状态下胆固醇在体内转运的机制，首先提出慢性炎症疾病通过脂质敏感器SCAP，改变脂代谢稳态平衡，引起体内脂质从血循环向组织转移（redistributions）导致器官损害，并提出在炎症状态下血脂定位检测比定量更重要的理论，这些发现将挑战传统的血脂诊断和治疗学中的一些概念，已被美国肾脏病基金会纳入了全球Cardio Kidney Diabetes 降脂治疗指南。前期工作已经分别发表在Hepatology，Kidney International；Arterioscler Thromb Vasc Biol.；J Am Soc Nephrol等国际著名期刊上。这些有自主创新性的系统理论已经应邀发表在Nature Rev Nephol。本项目组张建法教授是脂肪组织代谢调控领域的著名专家，尤其是在生物节律信号传导与脂肪代谢基因调控方面做出了杰出成就，其一系列的代表性成果分别作为第一作者发表在Nature 杂志、随后作为通讯作者分别发表在Endocrinology，American Journal of Pathology, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Journal of Biological Chemistry 等国际著名学术杂志上。刘国庆教授长期从事高甘油三酯血症
的基础研究，负责建成了北京大学教育部分子心血管重点实验室的转基因动物中心，该中心拥有多种有自主知识产权的转基因小鼠，转基因猪，8年来共发表了20余篇SCI论文，包括A TVB、Circ Res和Gut等。徐国恒教授多年来主要从事脂肪组织脂滴包被蛋白perilipin与脂肪代谢调控方面的研究，以第一作者或通讯作者在J Cell Biol、J Biol Chem、Biochimica Biophysica Acta -Lipid、Mol Pharmacol、Mol Endocrinol国际期刊发表了17篇SCI研究论文。在大量前期工作基础上，该课题组重点研究了脂肪组织与肝脏组织之间“脂肪酸转运轴”（包括脂滴包被蛋白，脂肪酸转运蛋白）的机制，有望产生原创性的科学成果。
6.NAFLD不同阶段和转归的生物标志物的发现
该项目组负责人凌文华教授多年来从事脂质与NAFLD的流行病学和膳食营养研究，在广东省建立了大规模的高脂血症和NAFLD研究队列，并发现了一批对中国人血脂代谢、炎症反应和NAFLD有重要作用的易感基因。翁建平教授多年来从事糖脂代谢临床和基础研究，近年来发表SCI论文29篇，其中第一作者和/或通讯作者22篇，第一作者论文单篇最高影响因子30.8分（Lancet, 2008）。赵春霞副研究员作为参加单位负责承担了科技部十一五重大专项课题“肝炎进展为肝癌的早期诊断标志物筛选、验证，分子分型与诊断试剂研发”、科技部国家重点基础研究发展“973”计划项目“代谢性疾病的蛋白质功能与代谢组学研究”等项目。主要研究方向为生物样品的高分辨、高灵敏度分离分析的新材料和新方法研究，已逐步将研究成果应用到疾病相关基因、代谢组学及脂质组学等研究领域，在国内外期刊和会议上发表论文近40篇。此外，中科院大连化学物理研究所具有国际领先的代谢组学研究平台，为本课题组寻找和验证可适用于临床不同病理阶段NAFLD诊断的代谢小分子生物标志物奠定了坚实的基础。该团队有很好的临床资源，很好的高脂血症和NAFLD的队列人群，同时有很好的技术平台，通过课题组内部的合作以及与其他课题组的协作，有希望在不同疾病阶段的NAFLD病人的样本及已建立的高脂血症和NAFLD动物模型样本中，运用蛋白质组学和代谢组学技术高通量的检测NAFLD患者/动物血清蛋白质和代谢小分子指纹图谱，从而找出差异蛋白和小分子代谢产物，再通过生物信息学手段建立NAFLD和NASH的无创诊断模型，并回到人群队列进行可靠性验证，以期筛选出新的候选生物标志物。
（五）课题设置
1.课题设计思路
本项目共设置了6个课题。各课题间紧密联系，并各有侧重，利用模式动物、基因敲除动物、队列人群及病人，在分子、细胞、组织、器官和整体等多个层次，围绕NAFLD和高脂血症发生、发展和转归的机制、无创性诊断指标的发现和早期干预这个中心问题，通过基础和临床相结合的转化研究策略，阐明其发病机制、并确定早期预警指标和早期干预方法。
2.具体的课题设置、主要研究内容和目标、课题负责人及经费比例
课题1：NAFLD和高脂血症的易感基因及表观遗传研究
研究内容：本课题将综合我们项目组已有的人群队列以及肝活检标本、部分中国人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研
究高脂血症和NAFLD的易感基因及其功能，表观遗传特点，生命早
期营养对脂代谢调节基因的表观遗传影响。
预期目标：阐明我国高脂血症和NAFLD的分子遗传学和表观遗传学特征，确定一些对特定高危人群具有预警意义的遗传学指标；并对我国高脂血症
和NAFLD人群的营养因素以及生活方式进行分析，从而提出基于减
少遗传背景和环境因素相互作用的预防策略。
承担单位：上海交通大学、中国医学科学院、北京大学
负责人：范建高教授（上海交通大学）
学术骨干：蔡威教授（上海交通大学）
唐熠达副教授（中国医学科学院）
马军教授（北京大学）
杨洋副教授（北京大学）
经费比例：16%
课题2：环境因素与NAFLD和高脂血症发生、发展的关系
研究内容：本课题将利用前期已建立的人群队列、高脂血症和NAFLD患者样本资源以及动物模型，重点研究我国人群的膳食营养和运动与脂代谢紊
乱的关系；不同类型的脂肪酸及果糖诱导高脂血症和NAFLD的分子
机制以及营养干预措施，以及营养和生活方式干预对高脂血症和
NAFLD患者的防治作用。
预期目标：明确营养因素、生活方式(运动)共同作用促发高脂血症和NAFLD的分子机制；为高脂血症和NAFLD的生活干预方法提供科学基础，有
助于在我国高脂血症和NAFLD人群中推广科学合理的生活方式及理
念，从而实现早防、早治的目标。
承担单位：卫生部北京医院、暨南大学、北京大学
负责人：黎健教授（卫生部北京医院）
学术骨干：闫道广教授（暨南大学）
洪天配教授（北京大学）
唐蔚青教授（卫生部北京医院）
经费比例：14%
课题3：代谢性炎症在NAFLD和高脂血症发病中的作用
研究内容：我们拟利用细胞、模式动物、PRR转基因或敲除动物和部分NAFLD 患者的肝活检样本，重点探讨模式识别受体在代谢性炎症中产生的作
用机制以及代谢性炎症的信号通路，为代谢性炎症的干预提供新的靶
点。
预期目标：阐明模式识别受体（PRR）和脂质膳食营养素在代谢性炎症中的作用；
明确PRR和脂质共同激活代谢性炎症的信号通路；评估代谢性炎症
的干预对高脂血症和脂肪肝发病的影响。
承担单位：南京医科大学、重庆医科大学、中国人民解放军总医院
负责人：陈琪教授（南京医科大学）
学术骨干：徐涌教授（南京医科大学）
李跃华教授（南京医科大学）
李仲副教授（南京医科大学）
陈压西教授（重庆医科大学）
叶平教授（中国人民解放军总医院）
经费比例：16%
课题4：肝脏脂代谢稳态失衡与NAFLD和高脂血症的发生和发展
研究内容：我们拟利用细胞模型、代谢性核受体基因敲除等模型动物、和部分NAFLD患者肝脏活检样本阐明核受体调节网络与肝脏脂代谢稳态调
节与失衡的关系；明确脂肪-肝脏调节轴和胰腺-肝脏调节轴对肝脏营
养感应信号通路的影响、作用机理以及在高脂血症和NAFLD中的作
用。
预期目标：本项目旨在揭示肝脏自身脂代谢稳态失衡的机制以及脂肪组织，胰腺组织与肝脏…器官间对话?在高脂血症和NAFLD的形成和发展中的作
用。
承担单位：北京大学、中南大学、中国医学科学院
负责人：管又飞教授（北京大学）
学术骨干：朱毅教授（北京大学）
赵水平教授（中南大学）
常永生副教授（中国医学科学院）
王林教授（中国医学科学院）
杨吉春副教授（北京大学）
经费比例：22%
课题5：脂质异常分布在NAFLD和高脂血症发病中的作用
研究内容：我们拟利用细胞模型、模式动物和部分NAFLD患者的活检样本，重点研究脂肪组织、细胞中脂滴的分解的机制及在NAFLD中的作用；
脂肪细胞与肝细胞脂肪酸的转运规律；肝脏脂肪酸转运蛋白
FAT/CD36在脂肪酸二次转运中的作用及分子机制以及脂肪酸在肝脏
聚集与肝脏损害的机制。
预期目标：验证我们提出的NAFLD发生的“脂肪酸二次异常转运假说”；也对课题四研究的器官间对话（肝脏-脂肪组织轴）共同控制机体整体和局部
组织脂代谢稳态的推测提供进一步的实验基础。
承担单位：重庆医科大学、南京理工大学、北京大学
负责人：阮雄中教授（重庆医科大学）
学术骨干：张建法教授（南京理工大学）
刘国庆教授（北京大学）
徐国恒教授（北京大学）
肖晓秋教授（重庆医科大学）
经费比例：18%
课题6、与NAFLD和高脂血症的疾病分期和转归相关的生物标志物发现和应用研究内容：重点研究不同NAFLD疾病阶段的相关生物标志物；结合人体肝脏组织活检标本、生物标志物、营养膳食内外暴露以及超声等检查，利用
生物信息学分析提出反映高脂血症和NAFLD患者不同疾病阶段以及
随访中不同的预后转归的生物标记物以及综合评分体系，并在较大的
规模人群进一步加以验证。
预期目标：发现和验证对NAFLD不同病理阶段无创性诊断有重要意义的新的代谢小分子生物标记物及其对不同预后转归的预测作用；结合基于模式
动物、人群队列和患者的基础和临床研究成果建立NAFLD无创性分
级和分期评分系统。
承担单位：中山大学、北京大学、中国科学院大连化学物理研究所
负责人：凌文华教授（中山大学）
学术骨干：翁建平教授（中山大学）
赵春霞研究员（中国科学院大连化学物理研究所）
崔庆华副教授（北京大学）
经费比例：14%
3.课题间的相互联系
课题1，2，3主要侧重于病因学研究，这3个子课题间彼此关联、互相补充。通过遗传学研究(课题1)中筛选出的与脂代谢相关的炎症反应基因将为课题3的代谢性炎症机制和干预研究提供科学依据；课题2的营养和生活方式(运动)与高脂血症和脂肪肝的研究既可以为深入阐明营养因子和运动对炎症过程（课题3）的调控作用，也为揭示环境因素影响易感基因功能的机制（课题1）有所帮助。课题1-3研究的3种诱因通过单独或协同作用，对肝脏和脂肪组织脂代谢稳态调节(课题4和课题5)产生影响，导致高脂血症和NAFLD的发生和发展。课题4
脂肪肝的原因及其代谢_童钟杭
现代实用医学2010年10月第22卷第10期 ?1081? ?专家论坛? 脂肪肝的原因及其代谢 童钟杭 doi:10.3969/j.issn.1671-0800.2010.10.001【中图分类号】R575.5【文献标志码】C 【文章编号】1671-0800(2010)10-1081-03 作者单位：浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州310003作者简介：童钟杭（1931—），男，主任医师，教授。主编或参编专著9本，发表论文140篇。 随着全球肥胖、代谢综合征（MS ）、2型糖尿病（T 2DM ）及动脉粥样硬化（AS ）的发生率日益增加，很多学者已认识到非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD ）在代谢领域内可能涉及上述疾病的发病机制，且NA-FLD 出现于代谢紊乱之前。在美国，30%的成人NA-FLD 是慢性肝病的最常见原因，并可进展为肝硬化、肝功能衰竭及肝癌；而且NAFLD 也已成为儿童肝病的常见原因。1脂肪肝的流行及诊治 NAFLD 是指在无大量酒精摄取（＜20g/d ）及特殊原因所致的肝脂肪变性时，脂肪积聚在肝内。其中营养[如营养不良、体质量快速减轻、代谢障碍 （如 -谷氨酰胺转移酶水平也有 一定的关系，并独立于肥胖病。总之，肝酶增高仅能作为脂肪肝的粗略估计，肝酶增高时症状无特异性， 且不与疾病严重度明显相关。常见的症状为乏力、右上腹疼痛不适或胃饱满感，可能触及肝肿大。其他的发现为肥胖或MS 的临床表现，黑棘皮病仅见于儿童脂肪肝患者。 NAFLD 患者需避免摄用肝毒性药物，治疗目标是减少脂肪变性及发生肝纤维化。NAFLD 的严重程度度受肥胖、MS 及胰岛素抵抗（IR ）的影响，生活方式干预是一线治疗。临床有较多药物可用来治疗NAFLD ，但尚无结论；影响体内脂肪重新分布的药物有噻唑烷二酮（TZDs ）及二甲双胍及护肝药物（结晶形脱氧胆酸、甜菜碱及维生素E 等）。其中TZDs 治疗NAFLD 及NASH 可减少肿瘤坏死因子（TNF ）基因转录。2脂肪肝的病因 行为因素涉及脂肪肝的病理、生理，能量摄入增加是主要的原因，且与饮食组成有关。生活方式改变可改善这一危险因子，其他危险因子需要治疗。脂肪分布不成比例，内脏脂肪增加、释放体液因子与脂肪肝有关。肝脂质氧化受损及不能调控脂质新生受 遗传影响。脂肪肝与内脏脂肪组织（V AT ）呈强关联，单因数及多因数分析其相关系数为0.54及0.65。
代谢综合征
代谢综合征 第一节概述 一、定义 代谢综合征是一种以多种代谢异常发生在同一个体为特点的综合征。如糖代谢紊乱、脂代谢紊乱、肥胖或超重、高尿酸血症等等。 二、诊断标准 （1）向心性肥胖（central obesity）：男性腰围：欧洲≥94 cm，南美和中国≥90 cm；女性腰围：欧洲≥80 cm，南美和中国≥80 cm。 （2）血压升高（high blood pressure）：收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg （3）血糖增加（elevated blood sugar）：空腹血糖≥100mg/dl（5.6 mmol/L） （4）低水平的HDL（low HDL）：男性<40 mg/dL （1.03 mmol/L），女性<50 mg/dL （1.29 mmol/L） （5）甘油三酯增高（elevated triglycerides levels）：甘油三酯> 150 mg/dL（1.7 mmol/L）。第二节代谢综合征的病因 一、年龄因素 大量研究证实随着年龄的增加（尤其是40岁以后），代谢综合征的发病率显著增加。 二、超重或肥胖 超重或肥胖引起代谢综合征的主要原因是：（1）脂肪在非脂肪细胞的异常沉积。（2）伴随着脂肪沉积在肝脏、肌肉和胰岛组织，脂肪组织分泌大量活性信号分子如瘦素、脂联素、抵抗素、游离脂肪酸以及脂肪组织的活性巨噬细胞。 三、生活方式相关的危险因素 代谢综合征的发病与饮食习惯及生活方式等因素有着显著的相关性。 四、疾病因素 有糖尿病史（2型糖尿病史，孕期糖尿病史）患者发生代谢综合征的可能性增加。高血压既是代谢综合征的特征之一，也是代谢综合征发病的重要危险因素之一。患有睡眠呼吸暂停综合征、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢综合征、人免疫缺陷病毒感染等疾病均可能成为代谢综合征发病的危险因素。 五、遗传因素 代谢综合征各成分的遗传度显示，中心性肥胖为25%~40%，高血压为50%，甘油三酯为25%~40%，总胆固醇为50%~60%，HDL-C（高密度脂蛋白）为30%~55%。代谢综合征
高脂血症及脂肪肝干预方案
高脂血症及脂肪肝干预方案 高脂血症是中老年人常见的疾病之一。血脂主要是指血清中的胆固醇和甘油三脂,无论是任一项增高或是两者皆增高,统称为高脂血症。脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪肝倾向和脂肪肝早期是可逆的,如任其发展,亦可发展为脂肪型肝炎、脂肪性肝纤维化、肝硬化等病变。 调理原则:通过调整饮食结构,改善生活方式。使血脂达到正常值,修复和改善受损肝功能。 一、药物调治 强身活血降脂丸:滋肾养阴、益气活血、用于高脂血症、高血压、动脉硬化等。 解毒化瘀丸:清热解毒、化瘀利胆、用于病毒性肝炎、脂肪肝、肝硬化等。 二、饮食调养 低热量饮食,限制摄取入脂肪和碳水化合物,多吃高蛋白饮食和新鲜蔬菜。低盐饮食,不宜多吃含糖多的蔬菜及水果,适量饮水。食油以富含不饱和脂肪酸的植物油为主,如豆油、花生油、玉米油等,忌吃辛辣和刺激性食物。 饮酒过量者要坚决戒酒,避免酒精对肝脏进一步损害;糖尿病患者要积极治疗,控制血糖;肥胖者要合理减肥,控制体重;停用会导致脂肪肝的药物,尽量使用对肝脏损害小的药物;改善饮食结构,坚持以植物性食物为主,动物性食物为辅。 三餐能量分配:早餐:7%,午餐:49%,晚餐:24%,动物性或脂肪高的食物尽量安排在早餐、午餐吃。宜采用蒸、 煮、炖、凉拌,少用煎炸的方法。
适宜吃的食物:燕麦、玉米、海带、大蒜、苹果、牛奶、洋葱、甘薯、胡萝卜、山楂、无花果等。 推荐药膳: 素烩三菇: 配料:冬菇、蘑菇、草菇各25克,嫩玉米笋片50克。 制法:将冬菇、蘑菇、草菇入清水泡发,洗净,入油锅煸炒,然后加入鲜汤、嫩玉米笋片同煮,待熟后再加入粉芡和调料(盐、味精等),翻炒片刻即可。 双耳炒豆腐: 配料:木耳15克,优质鲜豆腐300-500克,银耳15克。 制法:1.将木耳、银耳加入清水泡发,洗净,去杂质,在油锅中略爆炒;香菜洗净切碎。 将豆腐洗净,切成2厘米见方小块,放入油锅与豆腐乳煎炒,然后加入木耳、银耳、鲜汤、香菜、胡椒粉、盐及味精,煮透即可。 山楂菏泽茶: 配料:山楂15克,荷叶12克,泽泻10克。 制法:将上述3味共切细,加水煎或以沸水冲泡,取浓汁即可。 三、精神调摄 保持良好心态,尽量避免精神紧张、经常熬夜、情绪过分激动过度劳累、焦虑或抑郁等不良心理和精神因素的不良影响。
高血压高脂血症脂肪肝的饮食及注意事项
高血压、高脂血症（脂肪肝）的饮食及注意事项 诊断： 1、在未用抗高血压药情况下，收缩压≥139mmHg和/或舒张压≥89mmHg，按血压水平将高 血压分为1、2、3级。 2、收缩压≥140mmHg和舒张压<90mmHg单列为单纯性收缩期高血压。 高血压饮食（多吃） 1、芹菜：具有降血压、降血脂、防治动脉粥样硬化的作用。 2、萝卜：可以降血压，食谱：萝卜猪骨汤、萝卜海带瘦猪肉汤。 3、猕猴桃：降低血压、降低胆固醇，适用于高血压、冠心病、动脉硬化等. 4、黑蒜：最为常用饮食疗法，食用简单，可以降低高血压及其引起的高血糖、高血脂。 5、冬瓜：可以利尿、治高血压。 6、富硒米：含有丰富的硒元素，对高血压有着良好的功效，还可以对抗脂肪肝。 7、洋葱：被誉为“菜中皇后”，营养丰富，含抗坏血酸及18种氨基酸等。预防心脑血管病、抗氧化、美容等作用，长期食用可以稳定血压，降低血管脆性。 8、苦瓜：有清热解毒、清心消署、明目降压之功效。吃前注意热水焯一下去苦味。 9、碘含量高的食物：如海带、紫菜等。海带含大量不饱和脂肪酸及膳食纤维、钙，能降 低胆固醇、降低血压。 10、植物油，如：菜籽油，大豆油等。 11、多食蔬菜水果。 12、富含蛋白质的食物，如豆制品、猪血等动物血类。食用量推荐：各类鱼肉、去皮鸡肉、鸡蛋白、牛奶、大豆制品（豆腐、腐竹、油豆腐）＞瘦猪肉＞猪蹄、牛肉、羊肉。 13、含纤维素多的食物，如：芹菜、豆类等。这类食物可以抑制胆固醇的吸收，促进排便。 14、深色食物：如黑豆，黄豆，香菇，洋葱，茄子，羊血，黑木耳类食物。 15、富含钾的食物：新鲜的蔬菜、水果、豆类、菌类、薯类、瘦肉、贝类、钾盐。钾直接 扩张血管，使尿钠排出增加。 16、富含钙的食物：牛奶、虾皮、海带、黄豆、香菇。钙摄入量低可以增强高盐膳食对血 压的作用。 高血压饮食（少吃）： 1、盐：每日食盐量降低到4～5克，可使收缩压平均降低4～6毫米汞柱。少吃腌制、卤制、熏制的食品，如咸鱼、咸蛋、榨菜、酸菜、皮蛋、腐乳；香肠、午餐肉、烧鸡等熟食
脂肪肝与代谢综合症
脂肪肝与代谢综合症 目前,医学上将以胰岛素抵抗为基础的多代谢症候群，包括肥胖、高血糖、高血压、高脂血症、高尿酸、脂肪肝等称为“代谢综合症”。 脂肪肝不仅仅是肝脏的局部病变，而且是发生在肝脏的全身性疾病，是引发代谢综合症的根源。高血糖、高血脂、高血压、高血黏、高尿酸等“五高” 疾病均可由脂肪肝引起。甘油三酯增高、向心性肥胖和糖耐量减低，是构成“代谢综合症”的三大危险因素! 本世纪初，美国心脏病学会和美国糖尿病学会就明确指出“糖尿病是心血管疾病”的观点，2004年的欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究学会联合会议上，专家们提出，目前临床 上已经诊断的2型糖尿病，仅仅是浮出水面的冰山一角，更大的隐患还在于包括肥胖、高血脂、高血压、脂肪肝等在内的代谢综合症。 研究结果明确显示，代谢综合征所伴有的每个危险因子都具有独立的作用，然而合并在一起，则产生协同放大的效果。因此，对于上述提到的四种慢性疾病的预防和治疗，必须超 越传统的单纯“降糖”、 “降脂”等手段，而应该 基于对代谢综合征的整体 预防和治疗。 肝脏是人体“物质代 谢中枢”，是人体内最大 的“化工厂”。肝脏物质 代谢发生障碍，是引发高 血脂、高血糖、高尿酸、 高血压等多种疾病的根源。 临床表现在血脂升高或异 常、血糖升高、血压升高、 尿酸值超标、脂肪肝等。 因此，要想预防和治疗代谢综合症，预防和治疗肝脏代谢显得尤为重要。 中医学无代谢综合征（MS）病名，目前尚无统一的标准分型，现代医家大多从其相对应的中医病名头痛、眩晕、湿阻、肥胖症、消渴等进行辨证论治。近年来，许多学者认为MS是由于饮食不洁、过少活动、饮酒、遗传因素、年龄因素以及某些特殊药物等原因，导致脏腑气血阴阳失调而发生的。 MS的中医病因病机 过食和少动是代谢综合征发病的两大主因。多食肥甘，塞滞中焦之气，有碍脾胃升降枢机不得斡旋，最终导致运化失职，脾气郁滞。少动是活动减少，脾主四肢、肌肉，活动的减少必然影响脾的健运。脾失健运，物不归正化则为痰、湿、浊，进而变证从生。 代谢综合征的分型治疗 肝郁脾虚型：形体略肥胖，头晕或头胀痛，胁肋胀痛，神疲肢倦，腹胀，纳呆，舌淡暗苔薄白，脉沉弦。
脂肪肝的常见原因有哪些
脂肪肝的常见原因有哪些 脂肪肝系一种多病因引起肝细胞内脂质过多的病理状态，不是一个独立的疾病。肥胖、糖尿病、酒精中毒是脂肪肝的三大病因，并且无论单纯性脂肪肝的成因如何，总有一部分患者发展为脂肪性肝炎和肝纤维化，甚至导致脂肪性肝硬化及其相关疾病。 许多营养性疾病，如恶性营养不良病，饥饿，胰腺疾病，重度贫血，胃肠外营养，肥胖症均可导致脂肪肝。 众所周知，肥胖者患脂肪肝的几率很大。脂肪肝肥胖不仅是指体重的增加，而且还是指体内过剩的脂肪组织蓄积状态。"肥胖性脂肪肝"所含脂类主要为三酸甘油脂，肝活检还证明体重超过标准体重的50%时，53%的患者有明显的肝脏脂肪性变。 肝脏在药物代谢中起着重要作用，大多数药物在肝脏内经过生物转化作用而排出体外。由于药物本身或其代谢产物的作用对肝脏造成损害。早50岁以上肝功能损害中药物所致者高达40%；其中脂肪肝是其常见的类型之一。换句话说，很多药物可引起脂肪肝。 内分泌疾病，例如甲状腺功能亢进，妊娠，高尿酸血症，糖尿病等许多内分泌疾病，均可引起肝细胞脂肪变性。 "糖尿病脂肪肝"的发病率为25%。主要由于贮脂组织中脂肪动用增加，大量释放游离脂肪酸，在肝脏大量合成并贮存三酸甘油脂，形成脂肪肝。糖尿病脂肪肝多见于成年型，且与肥胖有关。 慢性酗酒常引起酒精性脂肪肝、肝炎和肝硬化，嗜酒者患脂肪肝的比例较正常人明显增多以成为不争的事实。所谓嗜酒系制女性饮酒量》40克/天或男性》80克/天。饮酒史持续5年以上。57。7%的嗜酒者并发脂肪肝。其机理是酒精及其代谢产物乙醇对肝脏的直接毒性反应，流行病学研究表明，每日饮烈酒80~120克持续10年以上时，10%~ 35%的病人患有酒精性肝炎与肝硬化，90%的人可能有脂肪肝。 此外，健康人短期内大量饮酒（每天100-120克，持续10-12天）也可诱发脂肪肝。 高脂血症与脂肪肝的关系密切。关系最为密切的为高甘油三脂血症，常伴同于肥胖和糖尿病。高脂饮食，过分甜食均可诱发高脂血症。临床上，非酒精性脂肪肝患者中约 69-100%伴有肥胖症，36-75%有糖尿病，20-81%有高脂血症，。中年肥胖女性，若同时合并糖尿病和高脂血症，则极易发生脂肪肝和肝硬化。 脂肪肝有哪些方面的危害？ ：绝大多数慢性脂肪肝预后良好，如能早期诊治，可以阻止脂肪肝的进一步发展，甚至使其逆转。肥胖、糖尿病、高脂血症等引起的脂肪肝，多为隐匿性起病，病程相对较长，即使已发生脂肪性肝炎和肝纤维化，如能有效控制体重和维持血脂、血糖于正常水平，肝脏病变仍有可能完全消退。 病毒性肝炎合并脂肪肝时，其预后基本上取决于肝炎本身的进程。虽然长期的肝内脂肪蓄积可能促进肝纤维化，但因肝内脂肪本身不是主要致病因素，且经过治疗可吸收消散，故对预后无明显影响。 酒精性脂肪肝如果能坚持戒酒则预后良好。但如果继续饮酒，可经肝纤维化或酒精性肝炎而发展为肝硬化。 脂肪肝的基本概念及如何分度 从理论上讲，脂肪肝是一大类以肝细胞脂肪变为主要特征的异质性疾病。正常人每100克肝湿重约含4～5克脂类，其中磷脂占50%以上，甘油三酯占20%，游离脂肪酸占20%，胆固醇约7%，其余为胆固醇酯等。当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或组织学上每单位面积见到1/3以上肝细胞脂变时，称为"脂肪肝"。或者简单地说，"脂肪肝"是指脂肪含量在肝脏占有的比例超过正常。
病理学考题 第七章 脂 类 代 谢
第七章脂类代谢 一、名词解释 1．脂肪动员 2．酮体 3．必需脂肪酸 4.血 脂 二、填空题 1.用电泳法可将血浆脂蛋白分离为_________、_________、__________和 __________四类。 用密度离心法分离为：_________、_________、__________和__________四类。 2.脂肪酸合成的主要原料是______，递氢体是______，它们都主要来源于 ______。 3.脂肪酰CoA的每一次β－氧化都需经过_________、_________、_________和_________四步连续反应，产生1分子_________和1分子_______。 4.胆固醇在体内可转变为_________、________ 及多种________ 激素。 5.乙酰CoA的去路有_______、_________、_________、_________。 三、选择题 1. 血脂不包括： A. 甘油三酯 B. 磷脂 C. 胆固醇及其酯 D. 游离脂肪酸 E. 胆汁酸 2. 血浆脂蛋白中蛋白质含量最多的是： A. CM B. VLDL C. VDL D. LDL E. HDL 3. 血浆脂蛋白中甘油三酯含量最多的是： A. CM B. VLDL C. VDL D. LDL E.HDL 4. 转运胆固醇到肝外组织的血浆脂蛋白主要是： A. CM B. VLDL C. VDL D. LDL E. HDL 5. 关于血脂叙述正确的是： A. 都来自肝细胞 B. 都能够与清蛋白结合 C. 均不溶于水 D. 主要以脂蛋白形式存在 E. 都能够与载脂蛋白结合 6. 脂肪动员的关键酶是： A. 脂蛋白脂肪酶 B. 甘油一脂脂肪酶 C. 甘 油二酯脂肪酶 D. 甘油三酯脂肪酶 E. 胰脂酶 7. 类脂的主要功用是： A. 氧化供能 B. 防止体温散失 C. 保护 体内各种脏器 D. 储存能量 E. 维持正常生 物膜的结构和功能 8. 合成脂肪酸不需要的物质是： A. 乙酰CoA B. 丙二酸单酰CoA C.CO 2 D. H 2 O E. NADPH+H+ 10. 脂肪酸生物合成时所需的氢来自：
【自然基金 标书 实例】脂类代谢素乱导致脂肪肝-973项目
项目名称：脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生 的机制 首席科学家： 起止年限：2012.1-2016.8 依托部门：教育部
一、关键科学问题及研究内容 根据我国高脂血症和 NAFLD 的特点，我们围绕高脂血症和 NAFLD 的诱因、重要发病环节以及生物标记物的发现这几个方面，凝炼出 6 个有特色、有创新性的科学问题： ●NAFLD 和高脂血症发生、发展及转归的易感基因和表观遗传特征？ ●我国居民膳食营养和生活方式（运动）与NAFLD 和高脂血症发生、发展的 关系？ ●代谢性炎症在NAFLD 和血脂紊乱发生、发展中的作用？ ●肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与NAFLD 发生和发展的关系？ ●外周脂质向肝脏异位以及肝细胞内脂肪重分布在NAFLD 发生、发展中的作 用？ ●NAFLD 和高脂血症不同疾病阶段及转归的生物标记物是什么？ 主要研究内容包括： 1.脂肪肝和高脂血症的遗传学研究：易感基因及表观遗传 利用我们项目组人群队列及病人活检样本资源、部分中国人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究：1）NAFLD和高脂血症的易感基因以及表观遗传因素：利用代谢基因数据库（WIT）和本项目组研究获得的SNPs数据，通过外显子深度测序筛查进一步确定中国汉族人群NAFLD和高脂血症的易感基因位点，并在长期大样本人群队列研究和肝组织活检标本的基础上验证其与不同阶段NAFLD（SS和NASH）以及不同预后转归（肝硬化、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤）的相关性；在NAFLD动物模型的不同阶段进行全基因组启动子甲基化位点扫描、microRNA表达谱分析；并利用上述平台进行高脂血症和/或NAFLD患者肝组织活检样本检测，从而识别并明确与高脂血症和NAFLD相关的表观遗传学因素；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群，并通过上述手段研究其易感/保护
蛋鸡脂肪肝综合征的病因及防治措施
蛋鸡脂肪肝综合征的病因及防治措施 发表时间：2019-06-25T16:09:57.867Z 来源：《基层建设》2019年第7期作者：王磊[导读] 摘要：蛋鸡脂肪肝综合征主要发生于产蛋鸡，特别是产蛋高峰期的笼养蛋鸡，它是一种复杂的营养代谢性疾病，对于蛋鸡养殖业而言，该病症是制约蛋鸡养殖业发展的瓶颈。 阜阳市颍泉区动物疫病预防与控制中心 236000摘要：蛋鸡脂肪肝综合征主要发生于产蛋鸡，特别是产蛋高峰期的笼养蛋鸡，它是一种复杂的营养代谢性疾病，对于蛋鸡养殖业而言，该病症是制约蛋鸡养殖业发展的瓶颈。为此，文章主要对该病症产生的因素进行了有效的分析，并针对病因提出了相应的预防措施，以及防治措施，以此来提升农户养殖蛋鸡的经济效益，全面推动蛋鸡养殖产业的长期稳定发展。 关键词：蛋鸡；脂肪肝综合征；病因；防止措施前言：蛋鸡脂肪肝综合征简称FLS，全称为Fattyliversyndrome，它是蛋鸡养殖业中最常见的一种疾病，也是一种复杂的营养代谢性疾病，它主要在7-9月份炎热夏季多发，并主要发生于产蛋鸡，特别是产蛋高峰期的龙养鸡，该病症主要的特点是肝脏出现脂肪变性。蛋鸡脂肪肝综合征在中国各个地区均有发生，通常死亡率及发病率大约为5%，这将严重影响蛋鸡养殖的经济效益。 1.蛋鸡脂肪肝综合征发病原因 1.1蛋鸡脂肪肝综合征发病的营养因素 一般情况，养殖场使用的饲料配方都是蛋鸡日粮配方，但这种配方却存在一定的缺陷，营养不均衡不全面，而引发蛋鸡脂肪肝综合征的重要因素就是营养不均衡不全面。此外，饲料配方没有进行及时调整，日粮配方是开产期配方，能量饲料在日粮中的比例较大，蛋白饲料含量比较低，动物性蛋白饲料严重缺乏，能量蛋白比显著偏高。另外，场主为了减少饲料成本，以次充好，改变了日粮蛋白来源，这对饲料质量造成了间接的影响。 1.2蛋鸡脂肪肝综合征发病的环境因素 通常情况下，鸡场发病的时间分别在每年的8月21日，或者8月3日，是一年中气温较高的季节，发病期间是持续的高温天气，而高温环境会增加发病率，其主要原因是在高温环境下，不但会加重蛋鸡应激，还会对蛋鸡能量需求进行降低，减少蛋鸡脂肪分解，降低蛋鸡甲状腺机能，极容易合成脂肪酸，最终高温与蛋鸡肝脏脂肪沉积呈现正相关。 1.3蛋鸡脂肪肝综合征发病的遗传因素 根据相关实验表明，家禽的品种不同，对脂肪肝综合征的敏感性也是各不相同，与肉鸡相比，蛋鸡的发病率相对较高。因为高产蛋强度会增强雌激素代谢，加快肝脂肪沉积，极容易引发脂肪肝综合征。与其他品种蛋鸡相比，海兰鸡发病率相对较高。 1.4肝脏功能受到不同程度的损害原因 现实生产中的病理因素非常多，这些病理因素会引起蛋鸡发病，与此同时倘若蛋鸡饮用的水和采食的饲料中具有一定的毒素、霉菌等，特别是毒素、霉菌对肝脏损害程度比较大，并对脂蛋白的合成有着严重的影响，同时还会对肝脏脂肪的代谢起到阻碍的作用，最终引起脂肪肝综合征。在现实生产中，引发蛋鸡发病的因素都不是单一的，很多时候都是多种因素一起作用的结果，并且过程都是一点一点积累的，因此现实生产中蛋鸡发病很多时候都呈现出连续性零星。 1.5饲养管理不当引起的蛋鸡脂肪肝综合征发病 由于笼养鸡活动不足，运动受限，肌肉、胃等消化器官虚弱，导致脂肪合成代谢紊乱，能量消耗降低，加快脂肪沉积，导致鸡脂肪变性引起脂肪肝综合征。 1.6蛋鸡脂肪肝综合征发病的应激因素 一些应激因素疫苗接种、饥饿、激素等都是引发蛋鸡脂肪肝综合征的因素。例如，根据相关报道在给伊莎蛋鸡接种IBD疫苗后，一些鸡引发了脂肪肝综合征，产蛋率下降百分之十，而导致脂肪代谢紊乱的主要因素是应激反应，最终导致脂肪沉积。在高温情况下，鸡需要的能量少，脂肪分解也比较少，导致体内代谢紊乱，增加自由基，加重损伤干细胞的程度，而高温还极容易合成脂肪酸，很容易引发鸡脂肪肝综合征。 2蛋鸡脂肪肝综合征防治措施脂肪肝主要是因为脂肪代谢长时间障碍而导致的，它属于营养代谢性疾病，一般情况下，病情发展速度呈现比较慢的趋势，要经过很长一段时间才发病。因此，在现实生产过程中，一定要坚持预防为主的治疗原则，同时还要制定全面性的防治措施。 2.1蛋鸡脂肪肝综合征预防措施 2.1.1对品种进行合理选择 根据现阶段鸡场的发病实情，我们在对苗鸡进行选择时，必须要依据本地养殖场的现实生产情况合理进行，对那些新培育的优质品种，以及发病率低的苗鸡进行选择，尽可能防止因为遗传因素而引起的蛋鸡脂肪肝综合征。 2.1.2对饲养管理进行不断加强 对饲养密度进行不断降低，强化蛋鸡的运行，保持蛋鸡体制强健；定时定量饲喂，在对饲料进行更换时要注意有过渡期，严格避免突然间的转换，与此同时，严禁饲喂那些发霉低质量的饲料；为保持室内环境干净、清新，要加强通风，避免有害气体的危害；对环境要保持安静，温度拿捏得当、饮水要充裕、光照也要充足，对应激进行有效防止，降低脂肪肝综合征的发病率。 2.1.3对饲养方法进行适当转变 传统的饲养方式是集约化饲养方式，而这一方式则是引发该病的主要因素之一。传统蛋鸡在育雏和育成阶段，一般采用的饲养方式都是笼养或者网上平养，产蛋阶段都采用笼养，这就极大地限制了蛋鸡的运动，减少了蛋鸡疾病的抗御能力，导致鸡群长时间处于亚健康的状态。为了将这个问题有效解决，我们可以对生态资源的优势进行充分利用，在对鸡场进行选址时，尽量选择生态环境较好的地方如果园、茶园等，在蛋鸡育雏结束后，饲养方式选择园下放羊，也就是现如今专家提出的“快乐鸡”，保证蛋鸡育成时期体质健康、抗御疾病能力强，为产蛋期提供良好的条件。同时也可以对适应性强的品种进行选择，并采用全部放养的方式在整个饲养周期。有效利用放养的生态饲养方式，不但可以降低蛋鸡发病率，还可以促进生态环境的可持续发展，实现环境保护与畜禽养殖共同发展。 2.1.4营养物质要均衡
脂肪性肝病综述
脂肪性肝病综述 一、概要 过去脂肪肝被认为是一种较常见的肝脏代谢性疾病，现在看来脂肪肝是一种多病因引起的肝细胞内脂质堆积和中性脂肪在干细胞内弥散性浸润所致的肝脏脂肪变性为特征的临床病理综合征，是一种病理学的概念。正常肝脏的脂肪含量约占肝脏湿重的3%~5%，其中以磷脂最多，还包括甘油三酯和胆固醇（大多未酯化）等。正常情况下，脂肪的消化、吸收、氧化、转化以及分泌等过程保持动态的平衡。如果脂肪含量超过肝湿重的5%，或在组织学上超过30%以上的肝细胞有脂肪变性且弥散分布于全肝时，就称之为脂肪肝。严重者脂肪肝含量可高达40%~50%。绝大多数的脂肪肝是由于甘油三酯堆积在肝细胞内所致，在此讨论的脂肪肝亦属此类。 脂肪性肝病（fatty liver disease）则是一种临床概念，系指病变主要在肝小叶，以弥散性肝细胞大泡型脂肪变为病理特征的临床综合征，病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四种类型。目前临床上根据患者是否有过量饮酒史将脂肪肝分为非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）和酒精性脂肪性肝病（alcoholic fatty liver disease, ALD，建成酒精性肝病）。非酒精性脂肪肝随着疾病的发展依次表现为单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatosis hepatitis，NASH）、脂肪性肝纤维化和肝硬化，但为叙述方便，仍将两者合在一起。 脂肪肝的流行状况并不非常清楚，由于调查的时间、样本对象、年龄和性别图同，其结果也不一致，一般来说青少年发病率低，成年人发病率较高，男性高于女性，而机关干部、商人中男性发病率更高，这与职业饮酒有很大的关系。 二、关键词 脂肪性肝病病因病理病机临床表现与诊断治疗 三、脂肪肝的病因学 脂肪肝的病因学包括脂肪肝的致病因素和诱因两个方面。病因的种类很多，大体分为营养性、化学性、内分泌代谢性、生物性、遗传性、免疫性以及精神、心理和社会性因素等几大类。 1、营养性因素 1.1营养不良：营养不良是一种慢性营养缺乏病，主要是由于人体长期缺乏能量和蛋白质所致。根据临床表现，营养不良分为消瘦性、水肿性和混合性三种。消瘦性主要是长期处于饥饿状态，会因低血糖刺激交感神经，加剧脂肪分解诱发脂肪肝。水肿型主要是蛋白质摄入不足所致，出现肝细胞纤维化。混合性肝病即两种均缺乏的患者，多为大泡性病变。 1.2肥胖病：肥胖是指体内过剩的脂肪组织蓄积状态，是由于长期能量入超所致。不管是体重的超标，或是腹部内脏脂肪明显增加，还是肥胖者短期内体重波动过大，都易诱发脂肪性肝病 1.3全胃肠外营养：全胃肠外营养持续时间过长可导致一系列肝胆系统并发症，如肝纤维化、肝硬化、甚至肝细胞癌等少见的慢性不可逆性肝病。在成人中以肝细胞脂肪变和脂肪
脂代谢紊乱导致脂肪肝与及高脂血症发生的机制
脂代谢紊乱导致脂肪肝与及高脂血症发生的机制
一、关键科学问题及研究内容 根据我国高脂血症和NAFLD的特点，我们围绕高脂血症和NAFLD的诱因、重要发病环节以及生物标记物的发现这几个方面，凝炼出6个有特色、有创新性的科学问题： ●NAFLD和高脂血症发生、发展及转归的易感基因和表观 遗传特征？ ●我国居民膳食营养和生活方式（运动）与NAFLD和高脂 血症发生、发展的关系？ ●代谢性炎症在NAFLD和血脂紊乱发生、发展中的作用？ ●肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与NAFLD发生和 发展的关系？ ●外周脂质向肝脏异位以及肝细胞内脂肪重分布在 NAFLD发生、发展中的作用？ ●NAFLD和高脂血症不同疾病阶段及转归的生物标记物 是什么？ 主要研究内容包括： 1.脂肪肝和高脂血症的遗传学研究：易感基因及表观遗传 利用我们项目组人群队列及病人活检样本资源、部分中国
人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究：1）NAFLD和高脂血症的易感基因以及表观遗传因素：利用代谢基因数据库（WIT）和本项目组研究获得的SNPs数据，通过外显子深度测序筛查进一步确定中国汉族人群NAFLD和高脂血症的易感基因位点，并在长期大样本人群队列研究和肝组织活检标本的基础上验证其与不同阶段NAFLD（SS和NASH）以及不同预后转归（肝硬化、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤）的相关性；在NAFLD动物模型的不同阶段进行全基因组启动子甲基化位点扫描、microRNA 表达谱分析；并利用上述平台进行高脂血症和/或NAFLD患者肝组织活检样本检测，从而识别并明确与高脂血症和NAFLD相关的表观遗传学因素；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群，并通过上述手段研究其易感/保护基因（位点）（注：综审专家建议）；2）易感基因及表观遗传因素的作用机制研究：针对获得的NAFLD和高脂血症相关性易感基因/易感位点，应用EMSA、super EMSA和Chip技术“挖掘”与之相结合的转录因子，验证易感基因突变或多态性对基因转录/翻译、信号通路活性、细胞生理功能的影响；结合筛选获得以及前期工作发现（SREBP1c、FoxO1、PGC1 、SIRT1基因甲基化）的表观遗传学因素，在原代肝脏细胞和动物模型水平验证其对基因表达、信号通路活性、细胞糖脂代谢功能的
代谢综合征与脂肪肝_范建高
述评 代谢综合征与脂肪肝 范建高，颜士岩 （上海交通大学医学院附属新华医院消化内科暨脂肪肝诊治中心，上海200092） 摘要：代谢综合征（MS ）与慢性肝病特别是脂肪肝关系密切， 两者并存时的临床特征及其发病机制、诊断、治疗等方面的研究众多但结果仍有争论。介绍了MS 及其相关脂肪肝与酒精性肝病和慢性病毒性肝炎临床研究的最新进展及困境，旨在帮助临床医生提高MS 和脂肪肝的处理能力，更好地为此类患者服务。 关键词：脂肪肝；代谢综合征X ；述评中图分类号：Ｒ575．5 文献标志码：A 文章编号：1001－5256（2016）03－0407－04 Metabolic syndrome and fatty liver FAN Jiangao ，YAN Shiyan．（Department of Gastroenterology ＆Center of Fatty Liver Disease ，Xinhua Hospital ，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine ，Shanghai 200092，China ） Abstract ：There is a close relationship of metabolic syndrome （MS ）with chronic liver disease ，especially fatty liver．There have been many studies on the clinical features ，pathogenesis ，diagnosis ，and treatment of MS with fatty liver ，but controversy still exists．This article re-views the latest progress and difficulties in the clinical studies of MS and related fatty liver ，alcoholic liver disease ，and chronic viral hepati-tis ，so as to help physicians improve the management of MS and fatty liver． Key words ：fatty liver ；metabolic syndrome X ；editorial doi ：10．3969/j．issn．1001－5256．2016．03．001 收稿日期：2016－02－03；修回日期：2016－02－03。作者简介：范建高（1966－），男，主任医师，教授，博士生导师，主要 从事脂肪肝肝纤维化的研究。 脂肪肝是一种以肝细胞大泡性脂肪变性为病理 特征的异质性疾病，包括酒精性肝病（ALD ）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）及慢性丙型肝炎（CHC ）等特 殊类型脂肪肝［1－6］ 。21世纪以来全球肥胖、糖尿病、 代谢综合征（metabolic syndrome ，MS ）及其相关NAFLD 的发病率不断增高，处于经济转型及快速发展中的我国同样面临这些疾病的流行 ［7－8］ 。NAFLD 现 已取代乙型肝炎成为我国第一大慢性肝病， 普通成人NAFLD 患病率高达15% 30%以上，其中20% 30%为非酒精性脂肪性肝炎（NASH ）。NAFLD 不但与肝细胞癌（HCC ）、肝衰竭和移植肝NASH 复发密切相关，而且显著增加代谢和心血管相关并发症的发病率［1－4］ 。此外，愈来愈多的ALD 、慢性乙型肝炎 （CHB ）、CHC 患者并存肥胖和MS ［2，9］ 。正确评估MS 在脂肪肝发生发展中的作用并重视肝外并发症的防治，可有望提高脂肪肝患者生活质量并改善远期预后。 1MS 与NAFLD MS 是以胰岛素抵抗（insulin resistance ，IＲ）和系 统性炎症反应为病理生理特征的一组疾病的积聚，曾有“X 综合征、致命四重奏、IＲ综合征、肥胖综合征、多 元代谢综合征、代谢性炎症综合征”等名称 ［7－8］ 。我国MS 的工作定义主要基于国际糖尿病联盟2005年 制订的诊断标准并略加改良［2，7－8］ ，具备以下3项或3 项以上条件者为MS ：（1）内脏型肥胖，腰围≥90cm （女性≥80cm ）；（2）高血糖，空腹血糖≥6．1mmol /L 和（或）糖负荷2小时血糖≥7．8mmol /L 或已确诊为糖尿病；（3）高血压，血压≥130/85mm Hg 和（或）已确认为高血压并治疗者；（4）甘油三酯（TG ）≥1．7mmol /L ；（5）高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein －cholesterol ，HDL －C ）＜1．04mmol /L 。NAFLD 患病率升高趋势与肥胖及代谢紊乱的流行趋势一致，基线BMI 和血清甘油三酯（TG ）水平及随访变化值与NAFLD 的发病和缓解关系密切。然而，体质量超重和肥胖并不意味着肝脏脂肪肯定增多，反之亦然。我国非肥胖人群（6905例）NAFLD 患病率（7．3%）显著高于欧美人群；对6403例基线无NAFLD 非肥胖人群随访5年，NAFLD 累积发病率达
清肝降脂颗粒治疗高脂血症合并脂肪肝
清肝降脂颗粒治疗高脂血症合并脂肪肝 【摘要】目的评价清肝降脂颗粒治疗高脂血症合并脂肪肝的疗效。方法68例高脂血症合并脂肪肝患者采用自身对照设计,均服用清肝降脂颗粒,1~2包/次, 3次/d,连续观察3个月。结果治疗3个月后,血清总胆固醇由(7.57±1.31) mmol/L 降至(4.64±0.87) mmol/L,甘油三酯由(3.48±0.87)mmol/L降到(1.45±0.51)mmol/L;同时肝脏B超显示脂肪肝明显减轻,甚至消失。结论清肝降脂颗粒具有调血脂,治疗脂肪肝的作用。 【关键词】脂肪肝; 清肝降脂颗粒; 高脂血症; 胆固醇;甘油三酯 现代医学研究表明,高脂血症是引起心脑血管疾病及脂肪肝的重要危险因素之一,只有有效地控制血脂,才能预防相关疾病的发生。中医药治疗高脂血症疗效确切,毒副作用小。清肝降脂颗粒由姜黄、女贞子、绞股蓝、泽泻四味中药组成,相关研究表明其对实验性脂肪肝、高脂血症、高粘血症具有较好治疗作用。本研究旨在评价清肝降脂颗粒治疗高脂血症合并脂肪肝的疗效及其副作用。 1 资料与方法 1.1 一般资料观察患者68例,男42例,女26例;年龄45~65岁,平均(54.6±4.6)岁。均具备以下5项诊断依据中的3项以上:①肥胖,肝大并伴有肝区胀满或疼痛。 ②B超检查出“明亮肝”及回声衰减或CT出现肝密度普遍降低, CT值＜40 Hu,肝/脾CT值＜0.85。③2周内停用降脂药物,并保持平常饮食,采血2次,检测2次血清总胆固醇(TC)≥6.18 mmol/L,甘油三酯(TG)≥2.3 mmol/L,载脂蛋白A(ApoA)＜1.26 g/L,载脂蛋白B(ApoB)＞0.79 g/L,ApoA/ApoB＜1.07。④肝功能轻微异常或异常。 ⑤肝活检诊为脂肪肝。凡合并肝硬化和活动性肝炎者均不列入本观察中。 1.2 服药方法本观察采用自身对照设计,所有观察病例均服用清肝降脂颗粒(江苏江阴天江药业有限公司产中药免煎饮片颗粒),1~2包/次, 3次/d,剂量随体重变化。以1个月为1疗程,连续治疗3个月。治疗期间不改变生活方式和饮食习惯。用药前均检查肝功能、血脂,以及B超或CT检查肝脏。治疗1个月复查1次上述项目并详细记录, 3个疗程结束后评定疗效。 1.3 观察项目和标准①肝脏缩小,肝区不适感消失。②B超或CT检查恢复正常,肝/脾CT值=1。③TC≤5.18 mmol/L,TG≤1.7 mmol/L, LDL-CHOL ≤3.1 mmol/L。④肝功能完全正常。 1.4 疗效判定显效:符合上述观察项目标准中3项;有效:符合其中2项;无效: 4项中3项无改变。 1.5 统计学方法计量资料用均数±标准差(x±s) 表示,采用t检验,计数资料用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。 2 结果 2.1 治疗前后血脂水平变化见表1。 表1显示治疗后血清TC、TG和LDL-CHOL均明显降低,血脂水平随着通清肝降脂颗粒应用时间的延长呈明显递减趋势。 2.2 临床疗效分析见表2。
脂肪肝诊断标准
脂肪肝诊断标准 来源：北京嘉仁康文化健康传播中心作者：王琴 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。疾病谱随病程的进展表现不一，包括 一、临床诊断标准凡具备下列第1～5项和第6或第7项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝。 2. 无饮酒史或饮酒折合酒精量每周＜40g； 3. 除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等； 4. 除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大； 5. 血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋白和尿酸等增高； 6. 肝脏组织学有典型表现； 7. 有影像学诊断依据。 二、影像学诊断 (一)单纯性脂肪肝B超表现为：(1)肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声；(2)远场回声衰减，光点稀疏；(3)肝内管道结构显示不清；(4)肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝。 仅具备(1)项者作为疑似诊断；具备第(1)项加其余1项以上者可确诊为脂肪肝。CT平扫表现为肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清者为中度；肝脏密度显著降低甚至呈负值，肝/脾ＣＴ比值≤0.5，肝内血管清晰可见者为重度。 （二）脂肪性肝炎除上述影像学表现外，可出现肝实质密度和信号改变，脾增厚或肿大，胆囊壁增厚或胆囊形态改变等。 （三）脂肪性肝纤维化和肝硬化影像学主要表现为肝裂增宽，肝包膜厚度增加，肝表面不规则，肝内回声/密度/信号不均匀，各肝叶比例失常，门静脉主干管径增粗，门静脉每分钟血流量参数增加，脾脏体积指数增大， 胆囊壁增厚或胆囊形态改变等。 三、组织学诊断非酒精性脂肪肝病理改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性，组织学诊断可分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。 （一）单纯性脂肪肝低倍镜下1/3以上的肝细胞脂肪变性和脂肪贮积，但无其他明显组织学改变；即无炎症、坏死和纤维化。脂肪变性和脂肪贮积的肝细胞＜1/3者为肝细胞脂肪变。占肝小叶1/3～1/2为轻度脂肪肝；占肝小叶1/2～2/3为中度脂肪肝；占肝小叶2/3以上者或肝细胞弥漫脂肪变性呈鱼网状者为重度脂肪肝。 （二）脂肪性肝炎主要表现为肝细胞内有大泡性脂肪滴贮积，伴肝细胞气球样变，甚至肝细胞不同程度的坏死，以及小叶内和门管区混合性炎症细胞浸润。可伴有肝纤维化、糖原核、小叶内脂肪性肉芽肿、嗜酸小体和脂肪囊肿等表现，少数病例可见Mallory小体和肝细胞巨大线粒体。
高脂血症诊疗常规3
高脂蛋白血症 高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia）就是通常所说的高脂血症，它是指血清脂蛋白浓度异常升高，可以简单地将其分为：高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症。按病因又可分为：原发性高脂血症和继发性高脂血症。 心血管疾病在我国的发病率逐渐增加。高胆固醇血症、高血压、吸烟被列为冠心病主要危险因素。随血胆固醇的长期增高，冠心病事件的发生率增加，将血胆固醇长期控制于适当水平，不仅可以预防动脉粥样硬化，而且可以减轻动脉粥样斑块，减少冠心病事件。近年来，对高甘油三酯血症在动脉粥样硬化中的意义的认识正在加深。因此，在广大人群中进行高脂血症的防治成为动脉粥样硬化防治的重要环节。合理的饮食与生活调节对防治高脂血症极为重要。调脂药物能部分地控制饮食治疗所不能控制的高脂血症。 〖入院评估〗 一、病史采集要点 1.现病史 [1] 高脂血症本身的症状：高脂血症患者一般无自觉症状。 [2] 合并症的症状： ①腹部症状：要询问有无腹痛、肝区不适等腹部症状，以确定是否有急性胰腺 炎和脂肪肝等高脂血症的合并症 ②全身性动脉硬化的症状：通过询问有无心绞痛、下肢间歇性跛行和运动语言 障碍等神经系统的症状，判断患者心、下肢动脉和脑等主要靶器官动脉周 样硬化的发病状况。 [3] 一般情况：甲状腺功能低下所致的继发性稿脂血症患者常有院发病的临床 表现，如便秘、纳差、畏寒等，要注意询问 2.既往史 除系统回顾，询问全身各系统的患病史外，要特别注意和继发性高脂血症有关的即往史，要特别主要询问： [1]内分泌疾病：如甲状腺机能低下等 [2]肾脏疾病：如肾病综合征等 [3]肝脏疾病：如阻塞性黄疸等 [4]代谢性疾病：如痛风、糖尿病等 [5]用药史：是否服用β受体阻滞剂、皮质类固醇、雌激素、噻嗪类利尿剂等。 3.个人史 吸烟史、饮食习惯、运动量等 4.家族史 询问家族中是否有同类患者。 二、体格检查要点 除常规查体外，应特别注意： 1、一般情况：身高、体重、血压、脉搏 2、双侧桡动脉、股动脉、足背动脉搏动 3、颈动脉血管杂音 4、脐周血管杂音 5、黄色瘤:高脂血症，特别是家族性高胆固醇血症患者，在体表可出现黄色 瘤，其中扁平状黄瘤多见于上、下眼睑；腱黄瘤多位于伸侧肌腱，如鹰嘴，髌和足跟部；而块状黄瘤多见于手掌、肘和臀部 6、腹部压痛
调脂药物应用于高脂血症并脂肪肝治疗的临床观察
调脂药物应用于高脂血症并脂肪肝治疗的临床观察 发表时间：2012-10-22T11:14:06.733Z 来源：《医药前沿》2012年第17期供稿作者：廖茂智[导读] 观察常规护肝治疗和调脂药物治疗对高脂血症并脂肪肝的临床疗效及安全性。廖茂智（四川省盐源县人民医院 615700） 【摘要】目的观察常规护肝治疗和调脂药物治疗对高脂血症并脂肪肝的临床疗效及安全性。方法将80例高脂血症并脂肪肝肝功能异常患者随机分为常规治疗组和辛伐他汀组。两组用药前TC（血清胆固醇）、TG（甘油三酯）、HDL-C（高密度脂蛋白）、LDL-C（低密度脂蛋白）无统计学差异。常规治疗组40例,运用能量合剂与甘利欣静点治疗4周；辛伐他汀组40例，运用上述治疗联合辛伐他汀胶囊口服治疗4周。结果经过4周治疗后, 常规治疗组TC、TG、LDL-C降低不明显,HDL-C无明显变化(P＜0.05)；辛伐他汀组TC、TG、LDL-C有显著性降低,并提高了血脂HDL-C水平(P＜0.05)。辛伐他汀组患者TC、TG明显下降到目标水平,与常规治疗组比较疗效有显著差异(P＞0.01)；用药前后两组查血糖、血尿素氮、血肌酐均无统计学差异。结论对高脂血症并脂肪肝肝功能异常患者,联合应用辛伐他汀和护肝治疗疗效好,可明显降低TC、TG、LFL-C,升高HDL-C,且不会导致肾功能和血糖代谢异常。 【关键词】高脂血症脂肪肝调脂药物地奥脂必妥 高脂血症不但是冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素，而且也是引起脂肪肝的关键因素。随着我国高脂血症人群比例的增加，脂肪肝的发病率逐年上升。在不同的国家，脂肪肝的发病率为10％～24％。脂肪肝若得不到有效的治疗，可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝衰竭。本文对脂肪肝并发高脂血症的病人，给予调脂药物治疗，观察药物在改善血脂的同时，对脂肪肝的治疗效果，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选择我院2011年2月～2012年6月就诊的80例门诊患者，年龄40～57岁，TC≥5.72 mmol／L、LDL-C≥3.64 mmol／L。肝脏CT显示肝脏密度普遍低于脾脏，肝内血管显示不清，肝／脾CT值降低。所有患者半年内未服激素类药物及影响脂质代谢的药物，无肝、肾功能损害，均除外甲状腺功能减低等引起的继发性高脂血症及家族性高胆固醇血症，且近期内无各种急慢性感染或损伤性炎症，并且所有患者无酗酒史。 1.2 治疗方法 将80例高脂血症并脂肪肝肝功能异常患者随机分为常规治疗组和辛伐他汀组。常规治疗组40例,运用能量合剂与甘利欣静点治疗4周；辛伐他汀组40例，运用上述治疗联合调脂药物的代表地奥脂必妥胶囊口服治疗4周。 2 结果 2.1 两组治疗前后血脂各项指标变化，经过4周治疗后, 常规治疗组TC、TG、LDL-C降低不明显,HDL-C无明显变化(P＜0.05)；辛伐他汀组TC、TG、LDL-C有显著性降低,并提高了血脂HDL-C水平(P＜0.05)。辛伐他汀组患者TC、TG明显下降到目标水平,与常规治疗组比较疗效有显著差异(P＞0.01)，具体见表1。 表1 两组治疗前后血脂各项指标比较 2.2 肝脏CT检查：显示脂肪程度减轻，肝/脾CT值较治疗前增加。 2.3 副作用：辛伐他汀组40例患者中，治疗后发生腹胀1例、乏力1例、食欲不振1例。上述副作用较轻，对患者服药无影响，对血糖、肾功能也无影响。 3 讨论 3.1 肝脏与脂质代谢的关系 肝脏与脂质代谢密切相关，脂质代谢紊乱，血清游离脂肪酸增加，肝脏摄取脂肪酸，使之转变为TG，进而合成极低密度脂蛋白而排出，若TG合成超过转运，则在肝内储积形成脂肪肝，脂肪肝又可进一步加重脂质代谢紊乱，造成恶性循环，从而增加心脑血管疾病的患病率和脂肪肝的纤维化。研究发现50％的脂肪肝患者合并有高脂血症，而这种血脂增加与高甘油三酯血症密切相关。 3.2 调脂药物 调脂药物主要是降低血液中低密度脂蛋白，提高高密度脂蛋白，有助于阻止脂质对血管壁的浸润，保持动脉壁原有斑块的稳定性，防止形成血栓。目前临床多采用他汀类调脂药物，如辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等。即便是血脂不高的病人也可服用调脂药物进行抗动脉硬化治疗。 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。另外，他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。其中，他汀类药物中天然化合物辛伐他汀，是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 总之，脂肪肝患者应慎重选用降血脂药物，不伴有高脂血症的脂肪肝患者原则上不主张降血脂药物。在控制饮食、增加运动及积极治疗原发病3个月后，血脂持续异常者，才给予相应的对肝功能影响较小的降血脂药，但需适当减少药量并监测肝功能，必要时联合应用保肝药。本组患者在应用调脂药物辛伐他汀后，未见肝功能异常改变，不良反应少，患者接受治疗的依从性较好。参考文献 [1] 周长玉；王哲；元绍敏；辛伐他汀治疗脂肪肝并发高脂血症的临床观察[J]；深圳中西医结合杂志；2006年05期. [2] 万蔷；刘芳；超声显像诊断脂肪肝126例[J]；第四军医大学学报；2002年15期.