BMP信号通路与结肠癌

细胞生物学杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　２００９，　３１（５）：　６１５?６２０ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｊｃｂ．ｏｒｇ

收稿日期：　２００９－０１－０９ 接受日期：　２００９－０７－３０

国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ．３０７７１０７７，　Ｎｏ．３０８７１４１１）＊通讯作者。Ｔｅｌ：　０２１－５４９２１４１１，　Ｆａｘ：　０２１－５４９２１４３９，　Ｅ－ｍａｉｌ：

ｘｙｄｉｎｇ＠ｓｕｎｍ．ｓｈｃｎｃ．ａｃ．ｃｎ

ＢＭＰ信号通路与结肠癌

陈跃磊　丁小燕＊

（中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，　分子细胞生物学重点实验室，

中国科学院研究生院，　上海２０００３１）

摘要 骨形态发生蛋白（ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ，　ＢＭＰ）是一大类分泌型生长因子的统称，参与胚胎发育、细胞分化和器官形成等多个重要的生物学过程。然而，　有关ＢＭＰ信号通路与肿瘤发生的研究较少。本文以结肠癌为例，　结合最新研究进展，　分析结肠细胞中的ＢＭＰ信号，　强调ＢＭＰ信号通路在结肠癌发生、发展和转移中的重要作用。同时，　讨论ＢＭＰ信号通路在维持肠隐窝干细胞增殖－分化平衡过程中的重要作用，　为癌症的发生提供可能的分子机制。

关键词 ＢＭＰ信号通路；　Ｓｍａｄ；　结肠癌

骨形态发生蛋白（ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＭＰ）是转化生长因子－β （ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃ－ｔｏｒ－β，　T ＧＦ－β）超家族中的重要成员，　因其能在异位诱导骨和软骨形成而得名［１￣３］。它通过调节一系列下游基因的活性，　控制着诸如中胚层形成、神经系统分化以及牙齿和骨骼发育等许多重要的生物学过程［４］。之前的很多工作主要侧重于ＢＭＰ信号在早期胚胎发育和细胞分化增殖等过程中的功能研究。然而，　有关ＢＭＰ信号通路与肿瘤发生的研究报道并不多见。近些年来，　在一些肿瘤细胞中陆续发现ＢＭＰ及其受体的高表达［５￣７］，　同时针对ＢＭＰ信号分子的各种敲除小鼠和转基因小鼠也为相关研究提供了很好的动物模型［８￣１２］。因此，　有关ＢＭＰ信号通路在癌症发生、发展和转移中的功能研究已经日益成为癌症基础研究和临床诊断的新热点。本文以结肠癌为例，　分析结肠细胞中的ＢＭＰ信号通路，　探讨ＢＭＰ信号通路与结肠癌发病的相关性，　强调ＢＭＰ信号通路在结肠癌发生、发展和转移中的重要作用。另外，　还讨论ＢＭＰ信号通路在维持肠隐窝干细胞增殖－分化平衡过程中的重要作用，　为癌症的发生提供可能的分子机制。

１ ＢＭＰ信号通路

ＢＭＰ是一类分泌型糖蛋白，　通过自分泌或旁分

泌发挥作用，　参与胚胎发育、细胞分化和器官形成等多个重要的生物学过程。下面将简单介绍一下ＢＭＰ信号通路的主要成分。１．１ ＢＭＰ配体

ＢＭＰ是ＴＧＦ－β超级家族中最大的分泌型生长因子家族，　至少包括20多个成员［１３，１４］。它们分子结构

相似，　功能高度保守。Ｂｍｐ基因转录后翻译形成由Ｎ端信号肽、前体肽和Ｃ端成熟肽构成的前体蛋白。在分泌到胞外的过程中，　前体蛋白经糖基化修饰后，　通过蛋白水解酶作用产生成熟的ＢＭＰ，　并以同源或异源二聚体的形式发挥信号转导功能。１．２ 细胞外拮抗分子

在细胞外存在多种ＢＭＰ信号的拮抗分子，如Ｎｏｇｇｉｎ、Ｃｈｏｒｄｉｎ、Ｃｅｒｂｅｒｕｓ和Ｆｏｌｌｉｓｔａｔｉｎ等。这些分泌性因子通过与ＢＭＰ直接结合，　产生竞争性的拮抗作用，　是ＢＭＰ信号通路中重要的负调节因子。而ＢＭＰ信号本身就能激活ＢＭＰ拮抗分子的表达，　这就形成ＢＭＰ信号通路中重要的负反馈机制。１．３ 膜受体

细胞膜上的ＢＭＰ受体（ＢＭＰ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，　ＢＭＰＲ）是一类丝氨酸　／　苏氨酸激酶受体，　可分为Ｉ型受体和ＩＩ型受体。这些受体的胞外区段都很短，　胞内部分有丝　／　苏氨酸激酶活性。其中，　ＡＬＫ３和ＡＬＫ６是ＢＭＰ的Ｉ型受体（也被分别称为ＢＭＰＲ－ＩＡ和ＢＭＰＲ－ＩＢ），　可以磷酸化下游分子Ｓｍａｄ１、Ｓｍａｄ５和Ｓｍａｄ８。而ＢＭＰＲ　ＩＩ可以自身磷酸化，　同时还可以磷酸化上游的ＢＭＰＲ－ＩＡ及ＢＭＰＲ－ＩＢ。与ＴＧＦ－β信号转导不同的是，　单个的ＢＭＰ受体与配体的亲和力很弱，　不能单独介导信号传递。当Ｉ型受体（ＢＭＰＲ－ＩＡ和ＢＭＰＲ－ＩＢ）和两分子的ＩＩ型受体形成异源四聚体后，　才能与配体产生高度的亲和力［１５］。

616·综述·

１．４ 胞内Ｓｍａｄ

在ＢＭＰ信号由细胞膜传递至细胞核的过程中，Ｓｍａｄ起到了关键性的作用［１６］，　它们是ＢＭＰ信号的胞内传递者，　可分为３类，　即Ｒ－Ｓｍａｄ、ｃｏ－Ｓｍａｄ和Ｉ－Ｓｍａｄ。Ｉ型受体磷酸化Ｒ－Ｓｍａｄ　（Ｓｍａｄ１／５／８）后，　活化的Ｒ－Ｓｍａｄ与Ｓｍａｄ４　（ｃｏ－Ｓｍａｄ）形成异源复合体，　进入细胞核后调节靶基因的转录。Ｓｍａｄ６是特异性针对ＢＭＰ信号的抑制型Ｓｍａｄ，　通过与ＢＭＰＲＩ结合，　或者结合Ｓｍａｄ１　（与Ｓｍａｄ４竞争）生成无活性复合体两种方式负调控ＢＭＰ信号的转导［１７，１８］。

ＢＭＰ信号的转递过程简单概括为：　胞外配体ＢＭＰ与膜表面的ＢＭＰ受体复合物特异性地相结合。同时，　ＢＭＰ　ＩＩ型受体磷酸化Ｉ型受体。活化的Ｉ型受体通过胞内区段的丝氨酸　／　苏氨酸激酶活性，　磷酸化Ｒ－Ｓｍａｄ　Ｃ端的丝氨酸残基，　并进一步将信号传递给细胞内的Ｓｍａｄ。Ｒ－Ｓｍａｄ　（Ｓｍａｄ１、Ｓｍａｄ５和Ｓｍａｄ８）活化后从细胞膜受体上脱离下来，　在细胞质内结合Ｓｍａｄ４后，　进入细胞核。在细胞核内，　Ｓｍａｄ多元复合物在其他ＤＮＡ结合蛋白的参与下作用于特异的靶基因，　调控靶基因的转录［１３，１６￣１９］　（图１）。２ 结肠细胞中的ＢＭＰ信号通路

结肠（ｃｏｌｏｎ）是大肠的主要部分，　其解剖结构由内向外依次为黏膜、黏膜下层、肌层和外膜。结肠黏膜和部分黏膜下层向肠腔内凹陷形成半环形的皱襞断面，　称为隐窝（ｃｒｙｐｔ）。结肠隐窝处的细胞类型依次为单层柱状上皮细胞、干细胞、肌成纤维细胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）和黏膜肌（ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ　ｍｕｃｏｓａｅ）　（图２）。和小肠不同的是，　结肠黏膜中缺少潘氏细胞（Ｐａｎｅｔｈｃｅｌｌ）和绒毛（ｖｉｌｌｕｓ）。结肠干细胞位于隐窝底部，　通过不断分裂增殖所产生的子细胞沿“隐窝－绒毛轴（ｃｒｙｐｔ－ｖｉｌｌｕｓ　ａｘｉｓ）”方向边移动边分化，　当到达肠腔表面时就分化成为成熟的结肠上皮细胞［２０］。

肠道是人体细胞更新最快的器官，　具有非常精细的细胞增殖与分化的调控机制［２１］。这种更新速率一方面可以迅速修复和更新肠黏膜细胞，　另一方面却大大增加了肠道细胞因增殖失控而导致癌变的可能性。位于结肠隐窝底部的干细胞不断地进行自我更新和分裂增殖，　为肠黏膜细胞的更新和修复提供源源不断的细胞来源。Ｗｎｔ信号通路被认为是调控细胞

沿隐窝－绒毛轴分化的主要因素，　有关Ｗｎｔ信号通路

617陈跃磊等：　ＢＭＰ信号通路与结肠癌

中的任何一个组分发生突变或异常都将会导致结肠癌的发生［２２］。随着研究的深入，　研究人员进一步发现，　ＢＭＰ信号通路中的多个关键蛋白也在结肠隐窝的细胞中表达，　发挥着重要的生物学功能。例如，　位于结肠黏膜层的柱状上皮细胞表达ＢＭＰ和ＢＭＰＲ，　同时通过免疫组化方法可以在这些分化的上皮细胞中检测到ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ５和ＳＭＡＤ８的磷酸化形式［２３，２４］。这表明在分化成熟的柱状上皮细胞中，　ＢＭＰ信号是被激活的。激活的ＢＭＰ信号可以通过ＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ和Ｓｍａｄ等途径来抑制Ｗｎｔ信号，　促进成熟的结肠上皮细胞走向凋亡，　从而维持上皮细胞增殖与分化的动态平衡［９，２１，２５］。而隐窝底部的间充质细胞则为肠隐窝干细胞提供了赖以生存的微环境（ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｎｉｃｈ）。它们通过分泌Ｎｏｇｇｉｎ等ＢＭＰ的胞外拮抗分子来抑制这些细胞附近的ＢＭＰ信号，　为干细胞提供低浓度的ＢＭＰ环境，　而这样低浓度的ＢＭＰ信号恰恰是肠隐窝干细胞的自我更新和不断增殖所需要的［２４，２６］（图２）。有关这方面的研究不多，　肠隐窝干细胞的定位和分离也成为制约这方面研究进展的重要因素。

３ ＢＭＰ信号通路与结肠癌

结肠癌是一种高发病率的恶性肿瘤，　在工业化国家里，　它是仅次于肺癌的第二大杀手。据美国国立癌症研究院估计，　２００８年全美新增结肠癌约１１万例，死亡约５万人（数据来自ＮＣＩ网站）。近些年来，　人们从基因水平、转录水平、蛋白质水平以及细胞信号通路等方面对肿瘤进行了大量的研究，　肿瘤的发病机制逐渐被阐明。从分子遗传机制角度看，　结肠癌可能是目前研究最为透彻的恶性肿瘤之一。与结肠癌发病紧密相关的信号通路有ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、Ｗｎｔ、ＴＧＦ－β／ＢＭＰ和ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ等［２７］。这里着重介绍ＢＭＰ信号通路在结肠癌的发生、发展和转移过程中的重要作用。

按发病机制，　结肠癌可以分为遗传性和非遗传性两种。大约２０％￣３０％的结肠癌患者具有家族史，　可

见遗传因素在结肠癌的发生中起着重要的作用。幼

618·综述·

年性息肉病（ｊｕｖｅｎｉｌｅ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ，　ＪＰ）就是一种少见的结肠癌综合征，　属于常染色体显性遗传病，　多见于儿童和青少年。该病患者的结肠黏膜表皮细胞恶性增殖，通常形成５０￣２００个息肉，　息肉被大量的基质包围，　呈现慢性炎症状态，　沿着整个肠管线性分布。这些息肉是一种错构瘤（ｈａｍａｒｔｏｍａｓ），　按照错构瘤－腺瘤－癌的肿瘤发生模式，　患者存在很高的结肠癌患病风险，　其家族成员中得结肠癌的可能性约为９％￣５０％　［２８］，　患胃癌和胰腺癌也有报道［２９］。最初发现ＢＭＰ是因为这类蛋白质能诱导异位的软骨和骨的形成，　但目前由于其在大多数肿瘤，　特别是结肠癌中的异常表达而成为研究的新热点。目前，　在大约一半的ＪＰ病例中发现ＳＭＡＤ４基因和ＢＭＰＲ－ＩＡ基因发生缺失和错义突变［３０￣３２］，　导致ＢＭＰ信号传递受阻。这就说明ＢＭＰ信号通路在肠道上皮细胞的增殖平衡中起着关键的调节作用，　而ＢＭＰ信号过低或失活正是ＪＰ病发的缘由之一。

不仅ＪＰ病人肠道内的ＢＭＰ信号发生异常，　对于其他具有遗传史的结肠癌来说也有类似的情况。其中ＳＭＡＤ４基因突变是结肠癌病例中报道最多、研究最为详尽的一个。例如，　有人分析了１７６例包括家族性腺瘤性息肉病（ｆａｍｉｌｉａｌ　ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ，ＦＡＰ）在内的处于不同病变阶段的结肠癌，　发现其中的２１例存在ＳＭＡＤ４基因的突变，　而且中晚期转移性结肠癌中ＳＭＡＤ４的突变率更高［３３，３４］。进一步的研究发现，　这些病例中ＳＭＡＤ４　Ｎ端的一个保守的精氨酸残基发生了错义突变（Ｒ１００Ｔ）。这种突变既不影响ＳＭＡＤ４的核定位，　也不干扰ＳＭＡＤ４与其他ＳＭＡＤ形成蛋白质复合物，　却影响了ＳＭＡＤ４的稳定性。与野生型相比，　这个点突变大大加快了ＳＭＡＤ４的泛素化降解［３５］。此外，　ＳＭＡＤ４　Ｃ端的ＭＨ２结构域中也存在着一个突变密集区，　其中编码第３３０￣３７０的氨基酸序列是频繁发生错义突变的区域［３６］。这些研究说明ＳＭＡＤ４失活不仅可以诱发结肠癌的产生，　而且还可能促进癌症的发展和转移，　这也提示ＢＭＰ信号可能在遗传性结肠癌的发生和发展两方面起到重要作用。

值得一提的是，　小鼠动物模型的建立为准确阐释遗传性结肠癌的发病机制提供了很好的研究手段。通过小鼠转基因和可诱导的基因敲除技术，　很多研究人员都发现ＢＭＰ信号也是小鼠结肠癌发生过程中重要的抑制信号，　任何降低ＢＭＰ信号的基因突变都会提高结肠癌的发生率［３７］　（表１），　这个结论也和人类结肠癌发病的临床研究数据基本一致。通过转基因技术在小鼠肠道细胞内特异性地过表达ＢＭＰ信号的拮抗分子Ｎｏｇｇｉｎ，　就会导致小鼠肠道细胞过度增殖而产生和人ＪＰ病例类似的错构瘤性息肉［８］，　而条件性地敲除ＢＭＰ受体基因Ｂｍｐｒ－１ａ和Ｂｍｐｒ２也得到了类似的表型［９，１２］。不仅改变肠道细胞的ＢＭＰ信号可以导致结肠癌，　改变其他组织的ＢＭＰ信号也会诱发结肠癌。例如，　特异性敲除小鼠Ｔ细胞中Ｓｍａｄ４基因而不改变肠道细胞的ＢＭＰ信号，　就足以使小鼠结肠产生错构瘤性息肉［１０］。这些研究都表明，　ＢＭＰ信号在

Ｔａｂｌｅ　１　Ｓｅｌｅｃｔｅｄ　ＢＭＰ　ｐａｔｈｗａｙ　ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｍｉｃｅ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ　［３７］

ＧｅｎｅＴｒａｎｓｇｅｎｉｃ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅＭｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅＰｈｅｎｏｔｙｐｅＲｅｆｅｒｅｎｃｅＮｏｇｇｉｎＶｉｌｌｉｎ-Xｅｎｏｐｕｓ　ｎｏｇｇｉｎＬｏｓｓ　ｏｆ　ＢＭＰ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｉｎＨａｍａｒｔｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏｌｙｐｓ　ｉｎ［８］

ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ　ａｎｄ　ｓｔｒｏｍａ ｔｈｅ　ｓｍａｌｌ　ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ　ｏｎｌｙ

Ｂｍｐｒ１ａＭｘ１　Ｃｒｅ-lｏｘＬｏｓｓ　ｏｆ　ＢＭＰ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｉｎ１５–４０　ｈａｍａｒｔｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏ－［９］

ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ　ａｎｄ　ｓｔｒｏｍａ， ｌｙｐｓｉｎ　ｔｈｅ　ｓｍａｌｌ　ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ

ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｗｉｔｈ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ

Ｓｍａｄ４Ｌｃｋ　Ｃｒｅ-lｏｘＬｏｓｓ　ｏｆ　ＴＧＦβ-ＢＭＰ　ｓｉｇｎａ－Ｈａｍａｒｔｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏｌｙｐｓ　ａｎｄ［１０］Ｃｄ４　Ｃｒｅ-lｏｘ ｌｌｉｎｇ　ｉｎ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｍａｌｌ　ａｎｄ　ｌａｒ－

ｇｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ

Ｓｍａｄ４Ｔｔｒ　Ｃｒｅ-lｏｘＬｏｓｓ　ｏｆ　ＴＧＦβ-ＢＭＰ　ｓｉｇｎａ－Ｎｏ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ［１０］Ｍｍｔｖ-Lｔｒ　Ｃｒｅ-lｏｘ ｌｌｉｎｇ　ｉｎ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ

Ｉｔｆ－ＤＮ　Ｓｍａｄ４

Ｂｍｐｒ１ａＶｉｌｌｉｎ　Ｃｒｅ-lｏｘＬｏｓｓ　ｏｆ　ＢＭＰ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｉｎＮｏ　ｐｏｌｙｐｓ；　ｍｏｒｅ　ｃｒｙｐｔｓ．　Ｉｍ－［１１］

ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｐａｉｒｅｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ

ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ　ｃｅｌｌｓ

Ｂｍｐｒ２Ｎｅｓｔｉｎ　Ｃｒｅ-lｏｘＬｏｓｓ　ｏｆ　ＢＭＰ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｉｎＥｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ　ａｎｄ［１２］

ｓｔｒｏｍａ ｈａｍａｒｔｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏｌｙｐｓ　ｉｎ

ｔｈｅ　ｌａｒｇｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ　ｏｎｌｙ

Ｔｈｅ　ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ　ｕｓｅｄ　ａｒｅ：　ＢＭＰ，　ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ；　ＢＭＰＲ，　ＢＭＰ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；　Ｉｔｆ，　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｔｒｅｆｏｉｌ；　Ｌｃｋ，　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ｐｒｏｔｅｉｎｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ；　Ｍｍｔｖ，　ｍｏｕｓｅ　ｍａｍｍａｒｙ　ｔｕｍｏｕｒ　ｖｉｒｕｓ；　Ｍｘ１，　ｍｙｘｏｖｉｒｕｓ　（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ）　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；　ＴＧＦ－β，　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　β；Ｔｔｒ，　ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ；　ＤＮ，　ｄｏｍｉｎａｎｔ　ｎｅｇａｔｉｖｅ．

619陈跃磊等：　ＢＭＰ信号通路与结肠癌

维持肠道黏膜细胞的动态平衡中都发挥着重要的功能。而这种功能在人和小鼠中都是高度保守的。

除遗传性结肠癌外，　另有７０％￣８０％的结肠癌患者没有明确的遗传背景，　这一类非遗传性结肠癌被称为散发性结肠癌（ｓｐｏｒａｄｉｃ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ，　ＳＣＲＣ）。这类结肠癌的病因不明，　推测与环境因素和饮食习惯更密切。目前并没有直接证据表明异常的ＢＭＰ信号会导致散发性结肠癌的发生，　但很多研究仍在继续探索ＢＭＰ信号的可能作用。事实上，　早在十多年前，　人们就发现散发性的结肠癌病例中也经常出现ＳＭＡＤ４基因的缺失，　不过当时这被认为是与ＴＧＦ－β信号相关，而不是ＢＭＰ信号［３８］。后来，　人们才发现在ＢＭＰ信号的重要作用，　因为在很多散发性结肠癌组织中发现ＢＭＰ２、ＢＭＰ３和ＢＭＰ７的表达被抑制了［２２，３９，４０］。最近的两项研究也指出，　通过检测细胞内ＳＭＡＤ１／５／８的磷酸化水平，　发现约７０％的结肠癌病例中ＢＭＰ信号是失活和降低的。特别在腺瘤晚期癌变的过程中，由ＢＭＰＲ２和ＳＭＡＤ４基因突变导致的ＢＭＰ信号失活尤其明显［４１，４２］。这些都为散发性结肠癌的临床诊断提供了重要的检测指标。

４ 小结

结肠癌的发生、发展和转移是一个多因素相互作用的复杂过程，　ＢＭＰ信号的异常是其中的重要因素。因此，　深入研究ＢＭＰ信号与肠道细胞分化增殖的相关机制，　对阐明癌症的发生和治疗都具有十分重要的意义。之前，　有人报道利用裸鼠作为动物模型，在结肠癌和胰腺癌细胞中过量表达Ｓｍａｄ４能够有效降低血管内皮生长因子的表达，　进而减少肿瘤组织周围血管的生成，　起到抑制肿瘤生长的效果［４３］。因此，通过Ｓｍａｄ４和ＢＭＰ信号通路中的其他分子来调控肿瘤血管生成也可以作为抑制肿瘤的一种新方法。我们期待，　ＢＭＰ信号通路中的关键因子能够早日作为癌症临床诊断的有效指标，　而针对癌症信号通路的药物靶点研究，　也将为人类最终攻克癌症开辟了广阔的前景。

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［１３］Ｈｏｇａｎ　ＢＬＭ．　Ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ：　ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ　ｏｆ　ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，　Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，　１９９６，　１０（１３）：　１５８０－１５８４

［１４］Ｍｅｈｌｅｒ　ＭＦ，　Ｍａｂｉｅ　ＰＣ，　Ｚｈａｎｇ　Ｄ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ，　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，　１９９７，　２０（７）：３０９－３１７

［１５］Ｓｃｈｍｉｅｒｅｒ　Ｂ，　Ｈｉｌｌ　ＣＳ．　ＴＧＦβ-ＳＭＡＤ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ：　ｍｏ－ｌｅｃｕｌａｒ　ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ，　Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｍｏｌ　ＣｅｌｌＢｉｏｌ，　２００７，　８（１２）：　９７０－９８２

［１６］Ｓｈｉ　Ｙ，　ＭａｓｓａｇｕéＪ．　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ＴＧＦ－βｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｃｅｌｌｍｅｍｂｒａｎｅ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｎｕｃｌｅｕｓ，　Ｃｅｌｌ，　２００３，　１１３（６）：　６８５－７００

［１７］ＭａｓｓａｇｕéＪ，　Ｃｈｅｎ　ＹＧ．　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ　ＴＧＦ－βｓｉｇｎａｌｉｎｇ，　Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，２０００，　１４（６）：　６２７－６４４

［１８］ＭａｓｓａｇｕéＪ，　Ｗｏｔｔｏｎ　Ｄ．　Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｂｙ　ｔｈｅ　ＴＧＦ－β/Ｓｍａｄ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍ，　ＥＭＢＯ　Ｊ，　２０００，　１９（８）：　１７４５－１７５４［１９］Ｍｉｙａｚｏｎｏ　Ｋ，　Ｍａｅｄａ　Ｓ，　Ｉｍａｍｕｒａ　Ｔ．　ＢＭＰ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｔａｒｇｅｔｓ，　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉｇｎａｌｓ，　ａｎｄ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｃｒｏｓｓ－ｔａｌｋ，　Ｃｙｔｏｋｉｎｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｖ，　２００５，　１６（３）：　２５１－２６３［２０］Ｓａｎｃｈｏ　Ｅ，　Ｂａｔｌｌｅ　Ｅ，　Ｃｌｅｖｅｒｓ　Ｈ．　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ，　Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｃｅｌｌ　Ｄｅｖ　Ｂｉｏｌ，　２００４，　２０：６９５－７２３

［２１］Ｐｉｎｔｏ　Ｄ，　Ｃｌｅｖｅｒｓ　Ｈ．　Ｗｎｔ，　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ，Ｂｉｏｌ　Ｃｅｌｌ，　２００５，　９７（３）：　１８５－１９６

［２２］Ｒａｄｔｋｅ　Ｆ，　Ｃｌｅｖｅｒｓ　Ｈ．　Ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗａｌ　ａｎｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇｕｔ：　ｔｗｏｓｉｄｅｓ　ｏｆ　ａ　ｃｏｉｎ，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２００５，　３０７（５７１７）：　１９０４－１９０９

［２３］Ｈａｒｄｗｉｃｋ　ＪＣ，　Ｖａｎ　Ｄｅｎ　Ｂｒｉｎｋ　ＧＲ，　Ｂｌｅｕｍｉｎｇ　ＳＡ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　２　ｉｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｂｙ，　ａｎｄ　ａｃｔｓ　ｕｐｏｎ，　ｍａｔｕｒｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｌｏｎ，　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，　２００４，　１２６（１）：１１１－１２１

［２４］Ｋｏｓｉｎｓｋｉ　Ｃ，　Ｌｉ　ＶＳ，　Ｃｈａｎ　ＡＳ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐａｔｔｅｒｎｓ　ｏｆ

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·综述·

BMP Signaling Pathway in Colorectal Cancer

Yue-Lei Chen, Xiao-Yan Ding*

(Laboratory of Molecular Cell Biology, Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences,

Chinese Academy of Sciences, Graduate School of the Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China )

Abstract Bone morphogenetic proteins (BMPs) are a group of secreted ligands that have multi-functional roles in embryonic development and mature tissues homeostasis. However, little is known about the relevance of BMP pathway to tumorigenesis. In this review, we discuss the BMP signaling pathway in the intestine; sequentially highlight its significance in the colorectal carcinogenesis and metastasis. Finally, we integrate recent knowledge of the roles of BMP signaling pathway in the maintenance of homeostasis among crypt stem cells and differentiated epithelial cells, providing a putative interpretation of carcinogenesis.

Key words BMP signaling pathway; Smad; colorectal cancer

Received: January 9, 2009 Accepted: July 30, 2009

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No.30771077, No.30871411)*Corresponding author. Tel: 86-21-54921411, Fax: 86-21-54921439, E-mail: xyding@https://www.wendangku.net/doc/dc11274274.html,

ｈｕｍａｎ　ｃｏｌｏｎ　ｔｏｐｓ　ａｎｄ　ｂａｓａｌ　ｃｒｙｐｔｓ　ａｎｄ　ＢＭＰ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ　ａｓｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｎｉｃｈｅ　ｆａｃｔｏｒｓ，　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，　２００７，１０４（３９）：　１５４１８－１５４２３

［２５］Ｋａｔｏｈ　Ｍ．　Ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｇ　ｏｆ　ＷＮＴ，　ＦＧＦ，　Ｎｏｔｃｈ，　ＢＭＰ，　ａｎｄ　Ｈｅｄｇｅ－

ｈｏｇ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｖ，２００７，　３（１）：　３０－３８

［２６］Ｌｉ　Ｘ，　Ｍａｄｉｓｏｎ　ＢＢ，　Ｚａｃｈａｒｉａｓ　Ｗ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｎｇ　ｔｈｅ

ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ：　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　ａ　ｍａｊｏｒ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｅｓｅｎ－ｃｈｙｍｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｃｒｏｓｓ　ｔａｌｋ，　ＰｈｙｓｉｏｌＧｅｎｏｍｉｃｓ，　２００７，　２９（３）：　２９０－３０１

［２７］Ｃｈｅａｈ　ＰＹ．　Ｒｅｃｅｎｔ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｇｅｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ

ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，　Ｃｒｉｔ　Ｒｅｖ　Ｏｎｃｏｌ　Ｈｅｍａｔｏｌ，　２００９，　６９（１）：　４５－５５［２８］Ｂｒｏｓｅｎｓ　ＬＡ，　ｖａｎ　Ｈａｔｔｅｍ　Ａ，　Ｈｙｌｉｎｄ　ＬＭ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ

ｃａｎｃｅｒ　ｉｎ　ｊｕｖｅｎｉｌｅ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ，　Ｇｕｔ，　２００７，　５６（７）：　９６５－９６７［２９］Ｆｒｉｅｄｌ　Ｗ，　Ｕｈｌｈａａｓ　Ｓ，　Ｓｃｈｕｌｍａｎｎ　Ｋ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｊｕｖｅｎｉｌｅ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ：

ｍａｓｓｉｖｅ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ　ｉｓ　ｍｏｒｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ｉｎ　ＭＡＤＨ４　ｍｕｔａ－ｔｉｏｎ　ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｔｈａｎ　ｉｎ　ＢＭＰＲ１Ａ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｃａｒｒｉｅｒｓ，　Ｈｕｍ　Ｇｅｎｅｔ，２００２，　１１１（１）：　１０８－１１１

［３０］Ｈｏｗｅ　ＪＲ，　Ｒｏｔｈ　Ｓ，　Ｒｉｎｇｏｌｄ　ＪＣ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＳＭＡＤ４／

ＤＰＣ４　ｇｅｎｅ　ｉｎ　ｊｕｖｅｎｉｌｅ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　１９９８，　２８０（５３６６）：１０８６－１０８８

［３１］Ｈｏｗｅ　ＪＲ，　Ｂａｉｒ　ＪＬ，　Ｓａｙｅｄ　ＭＧ　ｅｔ　ａｌ．　Ｇｅｒｍｌｉｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｔｈｅ

ｇｅｎｅ　ｅｎｃｏｄｉｎｇ　ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　１Ａ　ｉｎｊｕｖｅｎｉｌｅ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ，　Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ，　２００１，　２８（２）：　１８４－１８７．［３２］Ｈｏｗｅ　ＪＲ，　Ｓａｙｅｄ　ＭＧ，　Ａｈｍｅｄ　ＡＦ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ　ｏｆ

ＭＡＤＨ４　ａｎｄ　ＢＭＰＲ１Ａ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｊｕｖｅｎｉｌｅ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ　ａｎｄａｂｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ＢＭＰＲ２，　ＢＭＰＲ１Ｂ，　ａｎｄ　ＡＣＶＲ１　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，　Ｊ　ＭｅｄＧｅｎｅｔ，　２００４，　４１（７）：　４８４－４９１

［３３］Ｍｉｙａｋｉ　Ｍ，　Ｉｉｊｉｍａ　Ｔ，　Ｋｏｎｉｓｈｉ　Ｍ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｈｉｇｈｅｒ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｏｆ

Ｓｍａｄ４　ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｗｉｔｈ　ｄｉｓｔａｎｔｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，　１９９９，　１８（２０）：　３０９８－３１０３

［３４］Ｍｉｙａｋｉ　Ｍ，　Ｋｕｒｏｋｉ　Ｔ．　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｓｍａｄ４　（ＤＰＣ４）　ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ

ｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒ，　Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍｕｎ，　２００３，　３０６（４）：７９９－８０４

［３５］Ｘｕ　Ｊ，　Ａｔｔｉｓａｎｏ　Ｌ．　Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ　Ｓｍａｄ２

ａｎｄ　Ｓｍａｄ４　ｉｎａｃｔｉｖａｔｅ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｂｅｔａ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　Ｓｍａｄｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ　ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ　ｐａｔｈｗａｙ，　ＰｒｏｃＮａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，　２０００，　９７（９）：　４８２０－４８２４

［３６］Ｏｎｗｕｅｇｂｕｓｉ　ＢＡ，　Ａｉｔｃｈｉｓｏｎ　Ａ，　Ｃｈｉｎ　ＳＦ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｔｒａｎｓ－

ｆｏｒｍｉｎｇ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　β　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　Ｂａｒｒｅｔｔ’s ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓｄｕｅ　ｔｏ　ｆｒｅｑｕｅｎｔ　ＳＭＡＤ４　ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，　Ｇｕｔ，　２００６，　５５（６）：　７６４－７７４

［３７］Ｈａｒｄｗｉｃｋ　ＪＣ，　Ｋｏｄａｃｈ　ＬＬ，　Ｏｆｆｅｒｈａｕｓ　ＧＪ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅ－

ｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ，　Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，２００８，　８（１０）：　８０６－８１２

［３８］Ｔｈｉａｇａｌｉｎｇａｍ　Ｓ，　Ｌｅｎｇａｕｅｒ　Ｃ，　Ｌｅａｃｈ　ＦＳ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ

ｃａｎｄｉｄａｔｅ　ｔｕｍｏｕｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｇｅｎｅｓ　ｏｎ　ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　１８　ｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒｓ，　Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ，　１９９６，　１３（３）：　３４３－３４６［３９］Ｂｅｃｋ　ＳＥ，　Ｆｉｏｒｉｎｏ　Ａ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｉｇｎａｌ－

ｉｎｇ　ａｎｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ，　Ａｍ　Ｊ　ＰｈｙｓｉｏｌＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ　Ｌｉｖｅｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，　２００６，　２９１（１）：　Ｇ１３５－Ｇ１４５［４０］Ｌｏｈ　Ｋ，　Ｃｈｉａ　ＪＡ，　Ｇｒｅｃｏ　Ｓ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　３

ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｓ　ａｎ　ｅａｒｌｙ　ａｎｄ　ｆｒｅｑｕｅｎｔ　ｅｖｅｎｔ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，　Ｇｅｎｅｓ　Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ　Ｃａｎｃｅｒ，　２００８，　４７（６）：　４４９－４６０

［４１］Ｋｏｄａｃｈ　ＬＬ，　Ｗｉｅｒｃｉｎｓｋａ　Ｅ，　ｄｅ　Ｍｉｒａｎｄａ　ＮＦ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｂｏｎｅ

ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｓ　ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｊｏｒｉｔｙｏｆ　ｓｐｏｒａｄｉｃ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒｓ，　Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，　２００８，　１３４（５）：　１３３２－１３４１

［４２］Ｋｏｄａｃｈ　ＬＬ，　Ｂｌｅｕｍｉｎｇ　ＳＡ，　Ｍｕｓｌｅｒ　ＡＲ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏ－

ｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｓ　ａｃｔｉｖｅ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃｏｌｏｎ　ａｄｅｎｏｍａｓａｎｄ　ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ，　Ｃａｎｃｅｒ，　２００８，　１１２（２）：３００－３０６

［４３］Ｓｃｈｗａｒｔｅ－Ｗａｌｄｈｏｆｆ　Ｉ，　Ｋｌｅｉｎ　Ｓ，　Ｂｌａｓｓ－Ｋａｍｐｍａｎｎ　Ｓ，　ｅｔ　ａｌ．　ＤＰＣ４／

ＳＭＡＤ４　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｃｅｌｌｓｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｒｅｄｕｃｅｄ　ｕｒｏｋｉｎａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，　１８（２０）：　３１５２－３１５８