胰岛素样生长因子1受体激活机制及信号转导特异性

Toll样受体信号通路的研究进展

Ｔｏｌｌ样受体信号通路的研究进展 摘要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能，及Toll样受体的信号传导通路进行了综述。 关键词Toll样受体；髓样分化因子88；信号通路；负调控机制 免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs 是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子，是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。 1TLR的结构与基本功能 Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子，统称为称为Toll 样受体TLRs。 TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体，它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式。迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。TLRs识别的配基各不相同，其中TLR1-TLR5的结构已被确定,但只有TLR2与TLR4的功能被部分揭示。TLR4主要介导G-菌感染后LPS的信号转导,而TLR2主要介导G+感染后脂蛋白、脂多肽等的信号转导。它们都最终导致该转录因子的转位与相应免疫基因的活化而转录,释放前炎症因子及辅助刺激分子起到调节炎症反应的作用,从而提示TLRs可能在先天性免疫系统中起重要作用[3-4]。 TLRs家族成员具有相似的结构特征。它们均为Ⅰ型跨膜受体,由胞外区、跨膜区和胞内区3个功能区组成。胞外区序列差异大,是与配体结合的特异部位,主要包括十几至二十几个串联的富亮氨酸重复基序(leucine-rich repeats, LRRs),LRR

胰岛素样生长因子与肺癌

!!作者单位" :E ""I D 湘雅#中南大学湘雅医院呼吸科胰岛素样生长因子与肺癌 李!瑛!综述!陈!琼!审校 !!!摘!要"!胰岛素样生长因子&J M Q ’’是一组小分子多肽类物质$可以通过内分泌(自分泌和旁分泌的途径发挥促有丝分裂#细胞转化和抑制凋亡的作用$这些作用主要由J M Q ?E 受体介导#由胰岛素样生长因子结合蛋白调节$多年的基础和临床研究已经表明"胰岛素样生长因子与多种肿瘤的发生发展关系密切$针对J M Q ’轴已开展了许多治疗性的研究$本文综述了近年来J M Q ’的研究现状以及与肺癌关系的研究进展$ !关键词"!胰岛素样生长因子% 肺肿瘤!!肺癌是所有肿瘤中死亡率最高的疾病之一#在全世界范围内它的发病率正在逐年增加$肺癌患者 的五年平均生存率"E :9)E * $因此迫切需要一些新 的治疗方法来改善这种现状#同时也必须首先了解肺癌细胞与正常细胞在增殖和分化上的不同$ 胰岛素样生长因子&J M Q ’’是由B 1*R V 1413等在E H #I 年首先发现的$E H I D 年C ,24.)>2..V (分离出两种J M Q ’#因其#"9的结构与胰岛素同源#故分别命名为J M Q ?#和J M Q ?$$虽然全身各种组织均有能力合成J M Q ’#但循环中绝大部分的J M Q ’是由肝细胞产生的$胎儿的生长发育主要靠J M Q ?$来调节#分娩后J M Q ?$的作用迅速下降#J M Q ?#成为主要的调节因素$J M Q ’是重要的有潜能的促分裂原#其主要与J M Q ?#受体结合构成自分泌和旁分泌环路来调节正常细胞和肿瘤细胞的增殖$通常把J M Q ?##J M Q ?$及其受体&J M Q ?#C #J M Q ?$C ’ 和胰岛素样生长因子结合蛋白&J M Q @P ’’称为胰岛素样生长因子轴&,2’*/,2?/,>.R )%W (V ]1+(%)1_,’’$研究证明#多种肿瘤细胞可以表达J M Q 5C T 8#产生J M Q ’及其受体和J M Q @P ’$本文主要综述J M Q ’的研究现状及与肺癌关系的研究进展$ !!8N P <的研究现状!&!!J M Q ?#和J M Q ?#受体!J M Q ?#基因定位于人类E $号染色体上#含有G 个外显子$J M Q ?#是由I "个氨基酸构成的单链多肽# 以自分泌#旁分泌和内分泌的方式作用于靶器官细胞#与J M Q ?#受体&J M Q ?E ).+.0 (%)#J M Q ?E C ’相结合#发挥促进生长#抑制凋亡的功能$人类J M Q ?#C 基因定位于E #号染色体上#编码$E 个外显子$J M Q ?#C 是由$个&亚单位和$个"亚单位通过二硫键结合而形成的四聚体$与胰岛素受体有G "9的同源性$J M Q ?#C 与胰岛素受体一样均具有酪氨酸激酶活性$J M Q ?#C 也与J M Q ?$和胰岛素相结合# 但是亲和力比J M Q ?#低$?E #和E """倍$体内外研究表明J M Q ?#C 具有促进有丝分裂的功能#此作用定位于"亚单位的A 端%J M Q ?#C 的第二个功能是抑制细胞的凋亡#由"亚单位A 端的E $#"(E $#E 酪氨酸#E $H ! 组氨酸和E $H :赖氨酸决定)$*$用反义5C T 8减少 J M Q ?#C 的数量# 可抑制细胞的生长#同时细胞凋亡明显增加$J M Q ?#C 的过表达还可抑制不同物质引起的细胞凋亡$另外#J M Q ?#C 还参与建立与维持细胞转化表型$7S :"=抗原所具有的致肿瘤性依赖于J M Q ?#C 的表达$破坏裸鼠胚胎成纤维细胞的J M Q ?#C 基因#可以对抗由7S :"=抗原诱导的细胞转化$而以人类J M Q ?#C 转染裸鼠后# 可恢复其转化表型)!*$ !&%!J M Q ?$和J M Q ?$受体!J M Q ?$基因定位于人类E E 号染色体上#编码H 个外显子#并含有:个起动子$胚胎发育阶段$!:号起动子发挥主要作用$而出生后#其地位被E 号起动子所代替$解释了出生前后J M Q ?$水平变化的原因$J M Q ?$基因有一个亲本等位基因#可以作为印记基因$印记的过程在配子发生时即完成$J M Q ?$失去其印记在许多肿瘤中被报道#如肺癌(X ,/,5瘤( 胃腺癌和卵巢癌):*等$J M Q ?$是由G I 个氨基酸构成的单链多肽$其促有丝分裂的效应是由J M Q ?#C 介导的$J M Q ?$C 没有酪氨酸激酶的活性$目前已知有:种配体可与之结合$分别为J M Q ?$#含有溶酶体酶的G 磷酸甘露糖#视黄酸#尿激酶纤溶酶原活性受体$J M Q ?$的主要功能是调节细胞外J M Q ?$的内化和降解$从而调节循环中J M Q ?$的水平#抑制自分泌和旁分泌J M Q ?$的作用$ !&’!J M Q @P ’!目前已分离出G 种高亲和力的J M Q @P ’&J M Q @P ’?E !J M Q @P ’?G ’和:种低亲和力的! !G $!国外医学呼吸系统分册!$"":年!第$:卷!第:期!7.+(C .’0,)73’Q %).,R 2K .47+,#8*R $"":#S %/F $:F T %F :　 万方数据

胰岛素样生长因子1及其在组织和器官 生长发育中的作用

胰岛素样生长因子1及其在组织和器官生长发育中的作用 摘要：胰岛素样生长因子1（IGF1），具有调节组织细胞增殖、分化、有丝分裂等功能。研究表明IGF1不仅参与众多疾病的发生，还参与了不同组织和器官的发育过程。对IGF1信号通路及其在机体发育中的作用进行了综述。关键词：胰岛素样生长因子1；胰岛素样生长因子1受体；胰岛素样生长因子结合蛋白；信号通路；发育中图分类号：Q71 文献标识码：A 文章编号：1007-7847（2015）02-0165-04Insulin-like Growth Factor 1 and its Roles in the Development of Tissues and OrgansZENG Yong-fen，HUANG Yi-de*（College of Life Sciences，Fujian Normal University，Fuzhou 350108，Fujian，China）Abstract ：Insulin-like growth factor 1 （IGF1）is a multi-functional protein which plays the important roles in regulating cell proliferation，differentiation and mitosis. Studies have shown that IGF1 is not only involved in the occurrence of many diseases，but also participated in the development process of different tissues and organs. The IGF1 signaling pathway and its roles in the development of tissues and organs are reviewed.Key words：insulin-like growth factor 1（IGF1）；insulin-like growth factor 1 receptor （IGF1R）；insulin-like growth factor-binding protein （IGFBP）；signaling pathway；development（Life Science Research，2015，19（2）：165-168 ）1957年，Salmon和Daughaday推测在骨生长过程中，垂体生长激素应该通过一类中间促生长肽来起作用。通过进一步鉴定发现这类中间促生长肽是两种不同的分子，并且它们可以在体外软骨移植过程中起到生长激素样的作用[1]。之后，Rinderkneclit等通过序列分析发现这两种分子与胰岛素前体有很高的同源性，便分别将它们命名为膜岛素样生长因子1（insulin-likegrowthfactorsI，ICF1）和膜岛素样生长因子2（insulin-like growthfactors2，IGF2）[2]。IGF1和IGF2虽具有相似的生物学效应，它们也存在许多差异。比如IGF2主要在哺乳动物早期胚胎的肝脏和大脑生成后起作用。IGF1则是在胎儿出生前后，由垂体生长激素的信号刺激产生，然后通过内分泌、自分泌或旁分泌的方式作用于靶细胞而发挥功能：同时IGF1和IGF2在哺乳动物体内的染色体定位也不同，例如在人类中IGF1定位于12号染色体，IGF2则位于11号染色体上。IGF1，也被称为生长调节素C，是一种多功能蛋白质。IGF1的氨基末端与胰岛素B链高度同源，这使得它具有通过Insulin/IGFl轴促进脂肪组织消耗葡萄糖的作用，因此在由于胰岛素缺陷引起的糖尿病及糖尿病并发症中具有重要的临床效用[2、8]。IGF1除了以Insulin/IGFl轴起作用外，还以GH/IGH轴对多种临床疾病和组织器官的发育起重要的调节作用。本文就1GF1信号通路中的蛋白组成及其在不同组织和器官生长发育中的作用进行了综述。1IGF1信号l.1基因结构IGF1，基因结构高度保守，在小鼠和人类中IGF1均包含6个外显子（图1），成熟的IGF1由70个氨基酸组成，包含B、C、A、D4个结构域[3]。IGF1基因通过多转录起始位点、选择性剪接和选择性多聚腺苷酸化等方式加工形成多种不同的亚型（图1）。在小鼠中目前已发现5种亚型，并且均可翻译成蛋白质。在人类中发现4种亚型[4、5]。通过不同转录起始位点的选择，可以产生不同IGF1亚型。IGF1的转录起始位点分布在外显子1和2上，其中外显子1中已发现4个转录起始位点，外显子2中发现3个[4，5]。IGF1转录产生多种mRNA的另一重要原因是选择性剪接。首先由于转录起始位点的不同使得前体mRNA缺少外显子1或者2，之后发生

胰岛素样生长因子-1的研究现状与进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(7), 827-830 Published Online July 2019 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/da2601414.html,/journal/acm https://https://www.wendangku.net/doc/da2601414.html,/10.12677/acm.2019.97127 Research Status and Progress of Insulin-Like Growth Factor-1 Bo Yang, Hongbin Xue, Fang Wang Department of Plastic Surgery, Yan’an University Hospital, Yan’an University, Yan’an Shaanxi Received: Jun. 15th, 2019; accepted: Jul. 4th, 2019; published: Jul. 11th, 2019 Abstract Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) is a multifunctional cell proliferation regulator that is widely distributed in various tissues and plays an important role in the growth and development of indi-vidual cells. Studies have shown that IGF-1 plays an important role in related fields such as cardi-ovascular disease, diabetes and wound repair. The current research status and progress are re-viewed, aiming to provide ideas and directions for further research of IGF-1. Keywords Insulin-Like Growth Factor, Myocardial Infraction, Wound Repair, Progress, Review 胰岛素样生长因子-1的研究现状与进展 杨波，薛宏斌，王芳 延安大学，延安大学附属医院烧伤整形外科，陕西延安 收稿日期：2019年6月15日；录用日期：2019年7月4日；发布日期：2019年7月11日 摘要 胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1)是一种多功能细胞增殖调控因子，广泛分布于各个组织当中，在细胞的分化增殖个体的生长发育中具有重要的作用。研究表明，IGF-1在心血管疾病、糖尿病及创面修复等相关领域具有重要作用，现将其研究现状与进展予以综述，旨在为IGF-1的进一步研究提供思路与方向。

Toll样受体信号通路图

Toll样受体信号通路图 TLR家族成员(TLR3除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图1)，该通路起始于TLRs的一段胞内保守序列—Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质—白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1Rassociatedkinase，IRAK)IRAK-1和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associatedfactor6,TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)和IκB激酶(IκBkinase，IκK)，进而激活核因子κB(nuclearfactorκB，NF-κB)，诱导炎症因子的表达。 Toll-liker Receptor Signaling 本信号转导涉及的信号分子主要包括： CD14，MD-2，TRAM，TRIF，TIRAP，MyD88，TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8，TLR9，IRAK-1，IRAK-2，IRAK-4，IRAK-M，TRAF6，TRIAD3A，ST2L，SOCS1，RIG-I，FADD，TOLLIP，RIP1，A20，UEV1A，Ubc13，ECSIT，MEKK-1，TAK1，

TBK1，MKK3/6，p38，TAB1/2，MKK4/7，JNK，IKKα，IKKβ，IKKγ，IKKε，NEMO，IκBα，NF-κB，p65/RelA，Casp-8，IRF-3，IRF-7，MA VS等

细胞受体及重要的细胞信号转导途径

细胞受体类型、特点 及重要的细胞信号转导途径 学院：动物科学技术学院 专业：动物遗传育种与繁殖 姓名：李波

学号：2015050509

目录 1、细胞受体类型及特点 (4) 1.1离子通道型受体 (4) 1.2 G蛋白耦联型受体 (4) 1.3 酶耦联型受体 (5) 2、重要的细胞信号转导途径 (5) 2.1细胞内受体介导的信号传递 (5) 2.2 G蛋白偶联受体介导的信号转导 (6) 2.2.1激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路 (7) 2.2.2激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 (7) 2.2.3 激活磷脂酶C、以lP3和DAG作为双信使 G蛋白偶联受体介导的信号通 路 (8) 2.2 酶联受体介导的信号转导 (9) 2.2.1 受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路 (10) 2.2.2 P13K-PKB(Akt)信号通路 (10) 2.2.3 TGF-p—Smad信号通 (11) 2.2.4 JAK—STAT信号通路 (12)

1、细胞受体类型及特点 受体(receptor)是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质，多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域，当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。受体与配体问的作用具有3个主要特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。 根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细胞内受体(intracellular receptor)和细胞表面受体(cell surface receptor)。细胞内受体介导亲脂性信号分子的信息传递，如胞内的甾体类激素受体。细胞表面受体介导亲水性信号分子的信息传递，膜表面受体主要有三类：①离子通道型受体(ion—channel—linked receptor)；②G蛋白耦联型受体(G—protein —linked receptor)；③酶耦联的受体(enzyme—linked recep—tor)。第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，借此使信号逐级传送和放大。 1.1离子通道型受体 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，即配体门通道(1igand—gated channel)，主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，改变质膜的离子通透性，在瞬间将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。如：乙酰胆碱受体以三种构象存在，两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象，但该受体处于通道开放构象状态的时限仍十分短暂，在几十毫微秒内又回到关闭状态。然后乙酰胆碱与之解离，受体则恢复到初始状态，做好重新接受配体的准备。离子通道型受体分为阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体，和阴离子通道。 1.2 G蛋白耦联型受体 三聚体GTP结合调节蛋白(trimeric GTP—binding regulatory protein)简称G蛋白，位于质膜胞质侧，由a、p、-／三个亚基组成，a和7亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上，G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当a亚基与GDP结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态，“亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的ATP 水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被RGS(regulator of G protein signaling)增强。RGS也属于GAP(GTPase activating protein)。 G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白(图10—6)，受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域与G蛋白耦联。通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内

TOLL样受体7(TLR7)增殖分化信号通路论文

TOLL样受体7（TLR7）增殖分化信号通路论文 【提示】本文仅提供摘要、关键词、篇名、目录等题录内容。为中国学术资源库知识代理，不涉版权。作者如有疑义，请联系版权单位或学校。 【摘要】目的探讨TLR7的激活对HaCaT细胞增殖与分化的影响及其可能的机制。方法培养HaCaT细胞，以不同剂量的TLR7配体Gardiquimod经不同的时间体外刺激HaCaT细胞，MTT及流式细胞术分析TLR7的激活对HaCaT细胞增殖的影响。以不同剂量的TLR7配体Gardiquimod经不同的时间体外刺激HaCaT细胞，加入氯化钙诱导HaCaT细胞分化，Western-Blot分析HaCaT细胞的分化Markers（颗粒层：Keratin1，基底层：Keratin5和棘层：Involucrin）并以此分析TLR7的激活对氯化钙诱导HaCaT细胞分化的影响。 Western-blotting分析TLR7在HaCaT细胞中激活的信号通路 PI3K-AKT和RAS-MAPK等。在TLR7配体Gardiquimod处理HaCaT细胞前1h，分别加入特异性阻断剂(PD98059及LY2940002)阻断TLR7配体Gardiquimod激活的相关信号通路，然后分析阻断剂对TLR7配体Gardiquimod调控HaCaT细胞增殖及分化影响，从而探讨PI3K-AKT 和RAS-MAPK信号通路在TLR7配体Gardiquimod对HaCaT细胞增殖及分化调控中的作用。结果MTT及流式细胞分析结果显示：TLR7配体Gardiquimod促进HaCaT细胞增殖，且具有时间及剂量依赖性；TLR7配体Gardiquimod能够抑制氯化钙诱导的HaCaT细胞分化markers （Keratin1及Involucrin）的表达，存在时间效应及剂量效应；信号通路分析揭示TLR7配体Gardiquimod能够增加ERK1/2和MAPK的水平；阻断剂的研究发现TLR7配体Gardiquimod部分依赖PI3K-AKT

第十一章-细胞的信号转导习题集及参考答案

第十一章细胞的信号转导 一、名词解释 1、细胞通讯 2、受体 3、第一信使 4、第二信使 5、G 蛋白 6、蛋白激酶A 二、填空题 1、细胞膜表面受体主要有三类即、、和。 2、在细胞的信号转导中，第二信使主要有、、、和。 3、硝酸甘油之所以能治疗心绞痛是因为它在体内能转化为，引起血管，从而减轻的负荷和的需氧量。 三、选择题 1、能与胞外信号特异识别和结合，介导胞内信使生成，引起细胞产生效应的是( )。 A、载体蛋白 B、通道蛋白 C、受体 D、配体 2、下列不属于第二信使的是（）。 A、cAMP B、cGMP C、DG D、CO 3、下列关于信号分子的描述中，不正确的一项是（）。 A、本身不参与催化反应 B、本身不具有酶的活性 C、能够传递信息 D、可作为酶作用的底物 4、生长因子是细胞内的（）。 A、结构物质 B、能源物质 C、信息分子 D、酶 5、肾上腺素可诱导一些酶将储藏在肝细胞和肌细胞中的糖原水解，第一个被激活的酶是（）。 A、蛋白激酶A B、糖原合成酶 C、糖原磷酸化酶 D、腺苷酸环化酶 6、（）不是细胞表面受体。 A、离子通道 B、酶连受体 C、G蛋白偶联受体 D、核受体 7、动物细胞中cAMP的主要生物学功能是活化（）。 A、蛋白激酶C B、蛋白激酶A C、蛋白激酶K D、Ca2+激酶 8、在G蛋白中，α亚基的活性状态是（）。 A、与GTP结合，与βγ分离 B、与GTP结合，与βγ聚合 C、与GDP结合，与βγ分离 D、与GDP结合，与βγ聚合

9、下面关于受体酪氨酸激酶的说法哪一个是错误的 A、是一种生长因子类受体 B、受体蛋白只有一次跨膜 C、与配体结合后两个受体相互靠近，相互激活 D、具有SH2结构域 10、在与配体结合后直接行使酶功能的受体是 A、生长因子受体 B、配体闸门离子通道 C、G蛋白偶联受体 D、细胞核受体 11、硝酸甘油治疗心脏病的原理在于 A、激活腺苷酸环化酶，生成cAMP B、激活细胞膜上的GC，生成cGMP C、分解生成NO，生成cGMP D、激活PLC，生成DAG 12、霍乱杆菌引起急性腹泻是由于 A、G蛋白持续激活 B、G蛋白不能被激活 C、受体封闭 D、蛋白激酶PKC功能异常 13下面由cAMP激活的酶是 A、PTK B、PKA C、PKC D、PKG 14下列物质是第二信使的是 A、G蛋白 B、NO C、GTP D、PKC 15下面关于钙调蛋白（CaM）的说法错误的是 A、是Ca2+信号系统中起重要作用 B、必须与Ca2+结合才能发挥作用 C、能使蛋白磷酸化 D、CaM激酶是它的靶酶之一16间接激活或抑制细胞膜表面结合的酶或离子通道的受体是 A、生长因子受体 B、配体闸门离子通道 C、G蛋白偶联受体 D、细胞核受体 17重症肌无力是由于 A、G蛋白功能下降

toll样受体信号通路

Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳 动物都存在TLRs，目前在哺乳动物中已发现 12 个成员[1]．TLRs 主要表达于抗原递 呈细胞及一些上皮细胞，为玉型跨膜蛋白，胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够 特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子———病原相关分子模式 (pathogen-associatedmolecular patterns, PAMPs)[2]．为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种 PAMPs 产生适当的免疫应答，TLRs 可以通过识别 PAMPs 诱发抵抗病原体的免疫反应．而且 TLRs 也参与识别有害的内源性物质．TLRs 的激活可诱导很强的免疫反应，有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤，但是过度的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．为了保证 TLRs 介导正确的免疫应答，机体 存在精密的负调控机制，及时抑制 TLRs 信号，维持机体的免疫平衡[3]TLR 家族成员(TLR3 除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图 1)，该通路起始于TLRs 的一段胞内保守序列———Toll/IL-1 受体同源区(Toll/IL-1 receptor homologous region，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质———白介素 1 受体相关蛋白激酶 (IL-1R associated kinase， IRAK) IRAK-1 和IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子 6(TNFR-associated factor 6, TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)和 I资B激酶 (I资B kinase， I资K )，进而激活核因子资 B(nuclear factor 资B，NF-资B)，诱导炎症因子的表达．TLRs 信号通路上的许多接头蛋白都具有 TIR结构域：髓系分化因子 88(myeloid differentiationfactor 88， MyD88)、MyD88- 接头蛋白相似物(MyD88-adaptor like，Mal)、含有 TIR 结构能诱导干扰 素茁的接头分子 (TIR domain-containingadaptor inducing interferon 茁，TRIF)、TRIF 相关接头分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)和SARM (sterile 琢 and armadillo motif-containingprotein)[4]．它们参与 TLRs 所介导的信号转导，其中 MyD88 最重要，参与了除 TLR3 外所有 TLRs介导的信号转导．MyD88 首先通过 TIR 与 TLRs 相结合，接着募集下游信号分子 IRAK-4，IRAK-4 磷酸化激活IRAK-1，随后 活化 TRAF6．活化的 TRAF6 具有泛素连接酶(E3)的活性，能够结合泛素结合酶(E2)，进而泛素化降解 IKK-酌．这种泛素化降解可以活化TGF-茁激酶(TGF-茁 activated kinase 1， TAK1) 和TAK1 结合蛋白 (TAK1 binding protein， TAB1、TAB2、 TAB3)．活化的 TAK1 会催化 IKK-茁磷酸化，最终激活 NF-资B，促使炎症因子的表达．除了共同的 NF-资B 激活通路，不同的 TLRs 还存在着其特有的信号通路，一些TLRs 具有募集 Mal、TRAM 和 TRIF 的作用．不同的接头分子在信号传导中发挥的作 用不同[5]，TRIF 在脂多糖(LPS)激活的 TLR4 途径和 Poly(I∶C)激活的 TLR3 途径中都起到了重要的作用，而 TRAM 仅在 TLR4 的途径中发挥作用．TLRs 的激活是一把双刃剑，它可以通过刺激先天性免疫应答和提高获得性免疫反应来保护机体，但是它所引 起的持续性炎症反应也会对机体产生损伤，自身免疫、慢性炎症和感染性疾病都与它 有一定关系．例如LPS 持续刺激TLR4 就可以引起严重的败血病和感染性休克，此外，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉粥样硬化

第二节 膜表面受体介导的信号转导

第二节膜表面受体介导的信号转导亲水性化学信号分子： * 有神经递质、蛋白激素、生长因子等 * 它们不能直接进入细胞 只能通过膜表面的特异受体，传递信号 使靶细胞产生效应 膜表面受体主要有三类（图8-7）： ①离子通道型受体（ion-channel-linked receptor） 存在于可兴奋细胞 ②G蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptor） ③酶耦联的受体（enzyme-linked receptor） 后2类存在于大多数细胞 在信号转导的早期 表现为一系列蛋白质的逐级磷酸化 使信号逐级传送和放大。

图8-7 膜表面受体主要有3类 一、离子通道型受体 离子通道型受体（图8-8）： * 离子通道的受体 即，配体门通道（ligand-gated channel） * 主要存在于神经、肌肉等，可兴奋细胞其信号分子为神经递质

* 神经递质＋受体，而改变通道蛋白的构象 离子通道，开启or关闭 改变质膜的离子通透性 瞬间（1/1000秒），胞外化学信号→电信号 继而改变突触后细胞的兴奋性 * 位于细胞膜上的受体，一般4次跨膜 位于内质网上的受体，一般6次跨膜 * 离子通道型受体分为 阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸、五羟色胺的受体阴离子通道，如甘氨酸＆γ－氨基丁酸的受体 * 如：乙酰胆碱受体（图8-9、10）以三种构象存在2分子乙酰胆碱的结合 使通道处于开放构象 但受体处于通道开放构象状态，时限十分短暂 在几十毫微秒内，又回到关闭状态 然后，乙酰胆碱与受体解离 受体恢复到初始状态 做好重新接受配体的准备 图8-8 离子通道型受体 synaptic cleft：突触间隙

toll样受体及其研究进展

Toll样受体、信号通路及其免疫的研究 Toll样受体最早是在研究果蝇胚胎发育过程中发现的，它不仅是果蝇胚胎发育过程中的必需蛋白，而且在免疫应答过程中具有重要作用[1]。Toll 样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳动物都存在TLRs，它能识别病原微生物进化中保守分子，如脂多糖(LPs)、肽聚糖、酵母多糖以及病原微生物的核酸等等．脂多糖受体TLR4是发现的第一个TLRs，至今在动物中已经发现15种TLRs(在人体已经发现11个成员，即TLRl～TLRl0和TLRl4，小鼠不表达TLR10，但发现了TLR11—13[2]，在鸡中发现了TLR15[3]。哺乳动物的TLRs同果蝇的TLRs一样，同属于I型跨膜蛋白，主要由3个功能区构成：胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子——病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)[4]。为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种PAMPs产生适当的免疫应答，TLRs可以通过识别PAMPs诱发抵抗病原体的免疫反应。而且TLRs也参与识别有害的内源性物质． 1. Toll样受体 1.1 Toll样受体的发现Toll是在昆虫中发现的一个受体蛋白，参与昆虫胚胎发育时背腹肌极性的建立。进一步研究发现，Toll胞内区与哺乳动物中自介素-1受体(IL-1R)的胞内区具有很高的同源性，下游的信号转导通路通过NF—kB样因子发挥作用。IL-1R是免疫相关分子，而且昆虫中抗微生物的多肽基因上游大多有NF—kB样因子结合位点，是否Toll蛋白也参与昆虫的天然免疫反应调控?研究证实Toll参与昆虫的抗真菌免疫．真菌感染时果蝇Toll 通路被激活，诱导大量的抗真菌肽Drosomycin，Toll的突变导致果蝇极易受到真菌的感染[1]。．哺乳动物存在Toll的同源分子，即TLRs。TLRs是一个受体家族。 1.2 TLRs分子特征TLRs为一类Ⅰ型跨膜蛋白，其细胞外区域存在由18～31个氨基酸组成的富含亮氨酸的重复单位（LRR motif)XLXXLXLXXL(X代表任何氨基酸，L为亮氨酸)每个LRR由24～29个氨基酸组成，为8折叠一环一a螺旋的结构。整个LRR结构域形成一个马蹄型的结构，参与识别各种病原体。它们的细胞外区域较长，在550～980氨基酸之间，而且同源性较差，如TLR2与TLR4细胞外区域的同源性只有24%。提示TLRs各个分子之间所结合的配体具有不同的结构、性质；但各个分子种属间的差异较小，如人和小鼠的TLR4胞外区有53％相同，而胞质区则高达83％，提示着它们是一组非常保守的分子，执行着相似的功能。TLRs的胞内区含有Toll/IL-1受体同源(Toll/IL-1 receptor homologous region, TIR), 其中包括3个保守盒(conserved boxes)，参与信号转导。TIR是一个保守结构，其中的23个氨基酸的位置是固定的，所形成的三个结构域分别为这些分子的标志区域和信号介导区域。具有TIR结构域[5]分子现在发现的共有31种，如MyD88、IL-1相关蛋白激酶(IRAK)、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)等。 1.3 TLRs的配体（PAMP）及其特异性TLRs配体按来源可分为外源性和内源性配体。外源性配体主要来自病原微生物，是微生物进化过程中的保守成分，如细菌的脂多糖、胞壁酸、肽聚糖以及细菌和病毒的核酸等。内源性配体来自宿主细胞，如热休克蛋白、细胞外基质降解成分等等，内源性配体在机体应激或是组织损伤时释放[6，7]。TLR4识别G-菌的LPS；TLR2可识别G+菌、分枝杆菌及真菌的PAMP。TLR9识别细菌特殊序列胞嘧啶磷酸鸟（CpG-DNA）；TLR5 识别细菌鞭毛蛋白。 目前对TLR生物学作用研究的焦点集中在介导对LPS的反应，而LPS的生物活性成分是脂质A。3种天然对大剂量LPS耐受的小鼠C3H/HeJ、C57BL/10ScCr、C57BL/10ScN，

胰岛素样生长因子

胰岛素样生长因子在牙周组织工程中作用的研究进展 【摘要】目的：对胰岛素样生长因子在牙周组织工程中作用的研究进展进行综述。方法：查阅近年来相关文献，分析总结胰岛素样生长因子在牙周组织工程的不同作用。结果：胰岛素样生长因子主要通过促进牙周膜细胞迁移、增殖、分化、促进分泌、血管再生等发挥作用。结论：胰岛素样生长因子在牙周组织工程中应用前景非常广泛，但还有一些问题问题需要解决。 据第三次全国口腔健康流行病学调查，我国65岁以上老人牙周病的发病率已达85.9%，也就是说每10个老人中就有至少8个人患牙周病。而牙体缺失的最常见原因也恰是牙周疾病导致的牙周组织缺失，此次调查结果也显示，65岁以上老人失牙率高达86.1%。这些都严重影响了人们的生活质量，如何才能通过治疗恢复或者再生牙周组织是口腔学者一直以来奋斗的目标，但是始终未能有实质性突破。牙周组织工程为学者提供了一个很好的研究平台。而牙周细胞又是许多学者选来作为牙周组织工程的种子细胞。 1牙周膜细胞 牙周膜细胞(periodontal ligament cell, PDL ) 是具有多分化潜能的多能细胞,主要包括成纤维细胞、成骨细胞、成牙骨质细胞以及间充质细胞等多种细胞成分, 能再牙周环境中进行迁移、增殖、分化等活动, 能在牙根、牙龈等部位与结合上皮、牙龈上皮等组织附着, 分化形成具有牙周结构的组织, 在牙周组织再生中发挥着积极重要的作用[1][2]。 2胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子分为IGF-I和IGF-II，分别由定位于12q23的基因和定位于11p15. 5的基因编码[3]，他们由主要肝脏合成，通过内分泌、自分泌和旁分泌的方式进入血液循环系统[4]，到达靶细胞后，他们分别与IGF-IR和IGF-IIR结合，然后通过丝裂原活性蛋白激酶(Ras/MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶( P I3K/Akt)通路转导信号[5]。进而作用于细胞，促进其迁移、增值、分化等行为。体外培养细胞证明它通过促进DNA 复制和细胞增大而促进细胞增殖，还能诱导体外培养细胞分化[5]。近年来的研究发现, IGFs对牙周膜成纤维细胞、成牙本质细胞、成骨细胞等细胞有促进增殖、分化,胶原和基质的合成,增强ALP的活性等作用，因此其在牙周组织再生的研究中越来越受到人们的重视。 3胰岛素样生长因子对牙周膜细胞的作用 3.1胰岛素样生长因子对成纤维细胞的作用 IGF对成纤维细胞的作用主要体现在对成纤维细胞增殖和分泌的影响。在哺乳动物中, 细胞周期由G1 期进入S 期存在一个特殊的G1 / S 限制点。只有当细胞越过这个限制点才能进入S 期, 进而增殖，否则细胞将处于停滞状态[7]。Lovschall等的研究表明，胰岛素样生长因子在成纤维细胞增值分裂的G1期向S期转变

细胞信号转导练习题集四套题

细胞信号转导 第一套 一、选择题（共10题，每题1分） 1、Ca2+在细胞信号通路中是（） A. 胞外信号分子 C. 第二信使 B. 第一信使 D. 第三信使 2、动员细胞内源性Ca2+释放的第二信使分子是（）。 A. cAMP C. IP3 B. DAG D. cGMP 3、细胞通讯是通过（）进行的。 A. 分泌化学信号分子 C. 间隙连接或胞间连丝 B. 与质膜相结合的信号分子 D. 三种都包括在内 4、Ras蛋白由活化态转变为失活态需要( )的帮助。 A. GTP酶活化蛋白（GAP） C. 生长因子受体结合蛋白2（GRB2） B. 鸟苷酸交换因子（GEF） D. 磷脂酶C-γ(PLCγ) 5、PKC在没有被激活时，游离于细胞质中，一旦被激活就成为膜结合蛋白，这种变化依赖于（）。 A. 磷脂和Ca2+ C. DAG和 Ca2+ B. IP3和 Ca2+ D. DAG和磷脂 6、鸟苷酸交换因子（GEF）的作用是（）。 A. 抑制Ras蛋白 C. 抑制G蛋白 B. 激活Ras蛋白 D. 激活G蛋白 7、cAMP依赖的蛋白激酶是（）。 A. 蛋白激酶G（PKG） C. 蛋白激酶C（PKC） B. 蛋白激酶A（PKA） D. MAPK 8、NO信号分子进行的信号转导通路中的第二信使分子是（）。 A. cAMP C. IP3 B. DAG D. cGMP 9、在下列蛋白激酶中，受第二信使DAG激活的是（）。 A. PKA C. MAPK B. PKC D. 受体酪氨酸激酶 10、在RTK－Ras蛋白信号通路中，磷酸化的（）残基可被细胞内的含有SH2结构域的信号蛋 白所识别并与之结合。 A. Tyr C. Ser B. Thr D. Pro 二、判断题（共10题，每题1分）

Toll样受体4信号转导研究进展(1)

万方数据

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Toll样受体4信号转导研究进展 作者：李立斌， 朱红， 方强 作者单位：李立斌,朱红(浙江大学医学院附属第二医院ICU,浙江,杭州,310009)， 方强(浙江大学医学院附属第一医院ICU,浙江,杭州,310003) 刊名： 国外医学（生理、病理科学与临床分册） 英文刊名：FOREIGN MEDICAL SCIENCES(SECTION OF PATHOPHYSIOLOGY AND CLINICAL MEDICINE) 年，卷(期)：2005,25(2) 被引用次数：3次 参考文献(20条) 1.Poltorak A;He X;Smirnova I Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice:mutations in the Tlr gene[外文期刊] 1998(5396) 2.Muroi M;Ohnishi T;Tanamoto K Regions of the mouse CD14 molecule required for toll-like receptor 2-and 4-mediated activation of NF-kappa B[外文期刊] 2002(44) 3.VISINTIN A;Latz E;Monks BG Lysines 128 and 132 enable lipopolysaccharide binding to MD-2, leading to Toll-like receptor-4aggregation and signal transduction[外文期刊] 2003(48) 4.Akashi S;Saitoh S;Wakabayashi Y Lipopolysaccharide interaction with cell surface Toll-like receptor 4-MD-2: higher affinity than that with MD-2 or CD14[外文期刊] 2003(07) https://www.wendangku.net/doc/da2601414.html,ea MG;van Deuren M;Kullberg B J Does the shape of lipid A determine the interaction of LPS with Tool-like receptors?[外文期刊] 2002(3) 6.Triantafilou M;Brandenburg K;Kusumoto S Combinational clustering of receptors following stimulation by bacterial products determines LPS responses 2004 7.Wesche H;Henzel WJ;Shillinglaw W MyD88:an adaptor that recruits IRAK to the IL-1 receptor complex [外文期刊] 1997(06) 8.Horng T;Barton GM;Flavell RA The adaptor molecule TIRAP provides signaling specificity for Toll-like receptors[外文期刊] 2002(6913) 9.Horng T;Barton GM;Medzhitov R TIRAP: an adaptor molecule in the Toll signaling pathway[外文期刊] 2001(09) 10.Yamamoto M;Sato S;Hemmi H Essential role for TIRAP in activation of the signaling cascade shared by TLR2 and TLR4[外文期刊] 2002(6913) 11.Burns K;Clatworthy J;Martin L Tollip,a new component of the IL-1RI pathway,links IRAK to the IL-1 receptor 2000(04) 12.Jefferies CA;Doyle S;Brunner C Bruton's tyrosine kinase is a Toll/interleukin-1 receptor domain-binding protein that participates in nuclear factor kappa B activation by Toll-like receptor 4[外文期刊] 2003(28) 13.Yamamoto M;Sato S;Hemmi H Role of adaptor TRIF in the MyD88-independent Toll-like receptor signaling pathway[外文期刊] 2003(5633) 14.Oshiumi H;Sasai M;Shida K TICACM-2:a bridging adaptor recruiting to Toll-like receptor 4 TICAM-1 that induces interferon-beta[外文期刊] 2003(50) 15.Wietek C;Miggin SM;Jefferies CA Interferon regulatory factor-3-mediated activation of the