1_3_苯并噻嗪酮类衍生物合成方法的研究进展_
Chinese Journal of Organic Chemistry
REVIEW
* E-mail: honghailong_1979@https://www.wendangku.net/doc/d013078958.html,, zhuning2622@https://www.wendangku.net/doc/d013078958.html,
Received March 20, 2016; revised May 6, 2016; published online May 19, 2016.
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21362019) and the graduate student scientific research innovation foundation of the Department of Education of Inner Mongolia Autonomous Region (No. S20151012805) .
国家自然科学基金 (No. 21362019)与内蒙古自治区教育厅研究生科研创新基金(No. S20151012805)资助项目.
1,3-苯并噻嗪酮类衍生物合成方法的研究进展
李闪闪，洪海龙*，竺宁*，韩利民，吕佳媛
(内蒙古工业大学化工学院 呼和浩特 010051)
摘要 1,3-苯并噻嗪酮类衍生物具有广泛的生物学活性，因此这类衍生物的合成方法备受关注。本文从引入硫原子的方式及反应机理的角度，归纳总结了以苯硫酚类衍生物、二硫化物、同碳上连有胺基和巯基类衍生物、异硫氰酸酯类衍生物与小分子硫源等为原料合成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物的方法。
3,4-2,4-[3]
3,4-二氢-1,2-苯并噻嗪 2,4-二氢-1,3-苯并噻嗪 2,3二氢-1,4-苯并噻嗪
N H
S
N H
S S
NH
3,4-二氢-2,1-苯并噻嗪 1,4-二氢-2,3-苯并噻嗪 2,4-二氢-3,1-苯并噻嗪
图1 苯并噻嗪类化合物的骨架结构 Figure 1 The skeleton structure of benzothiazine
网络出版时间：2016-05-19 16:18:22
网络出版地址：https://www.wendangku.net/doc/d013078958.html,/kcms/detail/31.1321.O6.20160519.1618.020.html
在1,3-苯并噻嗪[8]的基础上，科研工作者又合成了1,3-苯并噻嗪单酮和二酮类衍生物（图2）。随着研究的不断深入，发现1,3-苯并噻嗪酮类衍生物具有治疗关节痛、肌肉痛[9]、免疫激活[10]、抗炎[11]、抗菌[12]、抗癌[13]、抗心律失常[10]、抗糖尿病[10]、抗疟疾[14]、抗麻风[15]、抗结核[16]、抑制醛糖还原酶[10]、抑制血管紧张素转换酶[10]、抑制COX 酶[17]、抑制基质金属蛋白酶-13（MMP-13）[18]等作用，此外1,3-苯并噻嗪二酮是潜在的光敏热成像材料[19]。
NH
S
O NH
S NH
S
O NH
S
S NH
S
NH O O O
图2 1,3-苯并噻嗪酮类衍生物的结构
Figure 2 The structure of 1,3-benzothiazinone derivatives
迄今为止，研究工作者们提出了合成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物的多种方法。1979年，Szabó[20]
已对1,3-苯并噻
小分子硫源（图3SH
R 1
CS 2
R
NaSH
1 1.12002年，体1,3-）。早期文献报道利用高锰酸钾氧化化合成1,3-图式1 苯硫酚合成1,3-苯并噻嗪酮的反应过程
Scheme 1 The synthesis of 1,3-benzothiazinone from thiophenol
1.2硫代水杨酸与伯胺及活泼羰基化合物发生三组分反应合成1,3-苯并噻嗪酮的方法
硫代水杨酸、伯胺和可提供活泼羰基的氯甲酸乙酯或N,N-羰基二咪唑（CDI ）等化合物能够进行三组分反应得到1,3-苯并噻嗪二酮。其反应机理为：巯基进攻羰基衍生物脱除小分子部分，然后胺依次进攻羧基和羰基再次脱除
小分子成环得1,3-苯并噻嗪二酮类衍生物（图式2）。
2
OH O S
R 1
O
+NH 2R
3
S N O
O
R 32-H R 2-HR 1
图式2 硫代水杨酸与胺及羰基化合物发生三组分反应通式
Scheme 2 Three component reaction of thiosalicylic acid , amine and carbonyl compounds
1994年，Benedini 等[23]以硫代水杨酸和CDI 为原料，以氯仿为溶剂，在室温下搅拌1 h 后加入硝乙胺酯和三乙胺得1,3-苯并噻嗪二酮类衍生物。这是一种以无毒的CDI 替代剧毒物光气合成苯并噻嗪二酮的方法，但产率（34%）较低。笔者认为可能的反应机理：首先硫代水杨酸中的巯基和羧基分别与CDI 反应形成中间产物2，然后与咪唑快速反应转变为产物SH
OH O 2003年，Zhu 最后加入苄氨可得OH SH
O
图式4 硫代水杨酸、氯甲酸乙酯和苄胺的三组分反应
Scheme 4 The three-comopnent reaction of thiosalicylic acid , ethyl chloroformate and benzylamine
1.3硫代水杨酸类衍生物与希夫碱反应合成1,3-苯并噻嗪酮的方法
1864年德国化学家Schiff 合成了具有亚胺类型结构的化合物[26]，后来化学家们为了纪念他把这种结构类型的化合物称作希夫碱（Schiff base ）。众所周知，伯胺与醛或酮发生亲核加成反应生成中间体4，然后脱水生成希夫碱5；希夫碱作为重要的有机合成中间体，能与亲核试剂发生加成反应形成胺6[27]，也能与酰卤或羧酸反应生成N-酰亚胺正离子7[28]（图式5）。在N-酰亚胺正离子中，羰基对氮原子的吸电子作用，促使其中的碳原子变得更加缺电子，因此N-酰亚胺正离子中的碳原子比N-烷基亚胺正离子或亚胺更容易发生亲电加成反应形成化合物8[29]。
R 1NH 2
+
24
R
3O
R 2
R 3NH R 2OH
R 3
N
R 2
R 1N C
R 2
R 3R 4
O R 3NH R Nu
5
671N
R 23R 4
O 8
R 1Nu 11
图式5 胺与活泼羰基化合物的反应通式
Scheme 5 The reaction of amine and active carbonyl compounds
1972
溶剂，1,3-苯并噻嗪-4-N-R 11
SH
R 1
N
NEt(i-Pr)2R 2
R 3
图式7 硫代水杨酸与希夫碱的反应
Scheme 7 The reaction of thiosalicylic acid with schiff base
后来Unsworth [31]课题组在Nelson 的基础上又开发了利用羧酸使亚胺直接酰化制备N-酰亚胺正离子的方法。该方法在丙基磷酸酐（T 3P ）和N,N-二异丙基乙胺（DIPEA ）的作用下，使硫代水杨酸与希夫碱在90 °C 下反应形成N-酰亚胺正离子10，然后邻位巯基发生分子内亲核加成环化反应生成1,3-苯并噻嗪-4-酮类衍生物（图式7）。该合成方法利用丙基磷酸酐活化羧酸使其直接酰化亚胺形成N-酰亚胺正离子，合成路线通用性强。在文中作者利用红外
光谱在线监测了反应过程，证实了丙基磷酸酐快速活化羧酸形成活泼的N-酰亚胺正离子，DIPEA能与N-酰亚胺正离子形成加成产物11，该产物在反应过程中又能转化为N-酰亚胺正离子，并且发现不加DIPEA该反应不发生，由此说明DIPEA在反应中可能起到一定的催化作用。
2007年Solomon等[14]利用喹啉胺的衍生物和醛为原料，THF为溶剂在冰水浴中反应5 min，再加入硫代水杨酸反应5 min，然后在0 °C加入N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC），最后在室温反应50 min生成1,3-苯并噻嗪单酮类衍生物，该类产物具有抗疟活性（图式8）。虽然在文中作者没有讨论该反应的机理，但是笔者认为该反应机理与图式7类似：通过喹啉胺与醛先反应生成希夫碱12，然后在DCC作用下与硫代水杨酸反应形成N-酰亚胺正离子13，最后巯基亲核加成环化得目标产物。文献中作者认为DCC只用作脱水剂来加速反应，我们认为DCC不仅作为脱水剂，还可能作为羧基活化剂使羧基与亚胺反应形成N-酰亚胺正离子。
2010
现[27b, 34]，
，然后羟基与N-
15
图式9 硫代水杨酸与希夫碱的反应
Scheme 9 The reaction of thiosalicylic acid and schiff base
2009年Zarghi 等[17]在对甲苯磺酸的作用下，利用4-甲磺酰基苯甲醛、芳基胺和硫代水杨酸在无水甲苯中回流48 h 发生三组分反应得到1,3-苯并噻嗪-4-酮类衍生物（反应式1），该产物具有高效抑制COX 的作用。此方法产率相对较低（33%-73%），反应时间较长。笔者认为该反应首先可能是醛与胺反应形成亚胺，但是亚胺与硫代水杨酸的反应过程（先形成N-酰亚胺正离子还是先与巯基发生加成反应）不得而知。
S
N O R
SO 2Me SO 2Me
CHO
++
SH
COOH
H 2N-R
反应式1 硫代水杨酸、胺与醛的三组分反应
Equation 1 Three-component reaction of thiosalicylic acid, amine and aldehyde
1.4
氨基反应。20141,3-苯并噻嗪-4-水生成1,3-17，但是17成。Khanmiri 胺键得到化合物19（20-55 min ）
1.5 硫代水杨酸与异氰酸酯或硫氰酸盐反应合成1,3-苯并噻嗪酮的方法
OH SH
Br
O
+O=C=N
55105 °C
S N O
O
Br
S Br
O
N
H N H
O 20
图式11 硫代水杨酸与异氰酸苄酯的反应
Scheme 11 The reaction of thiosalicylic acid with benzyl isocyanate
2003年，Bernard 等[18]在氮气保护下，以5-溴硫代水杨酸和异氰酸苄酯为原料，以吡啶为溶剂，加热至105 °C 反应，生成1,3-苯并噻嗪-2,4-二酮类衍生物，产率高达96%（图式11）。此法是一步合成1,3-苯并噻嗪二酮的好方法，在文中没有讨论该方法的反应机理，笔者认为巯基与羧基可能均与异氰酸酯反应生成了中间体20[35]，然后环化合成了目标产物。
2005年，Pritchard [36]以二溴三苯基膦和二硫氰酸铅反应生成二硫氰基三苯基膦，然后和硫代水杨酸反应形成邻巯基苯甲酰异硫氰酸酯，最后发生分子内环化得1,3-苯并噻嗪二酮类衍生物（图式12）。结果表明用市售二硫氰基三苯基膦直接反应总产率更高，产品纯度更好；但是用硫氰酸铵代替硫氰酸铅，发现其很难反应，产率很低，笔者认为在反应过程中硫氰酸铵可能会产生氨气使异硫氰酸酯失活进而不能转化为目标产物。
Ph 3PBr 2+
Yield : 55%
NH
S S O
Shestakov 等笔者认（图式13）Scheme 13 The reaction of thiosalicylic acid with potassium thiocyanate
1.6 硫代水杨酸与腈类化合物反应合成1,3-苯并噻嗪酮的方法
腈（C≡N ）类化合物具有强极性，能与亲核试剂发生反应，因此可作为杂环化合物的合成前体。腈能与硫代水杨酸反应合成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物，其反应机理是硫代水杨酸中巯基进攻腈基形成亚胺，然后亚胺与羧基成环得1,3-苯并噻嗪-4-酮类衍生物(图式14)。
OH O
SH
+RCN
S 2S
N O
R
R
NH O
OH
图式14 硫代水杨酸与腈类化合物反应的通式
Scheme 14 The reaction of thiosalicylic acid with nitrile compounds
1984年，Ibrahim 等[39]在三乙胺的作用下，硫代水杨酸和氰乙酸乙酯反应生成了1,3-苯并噻嗪酮类衍生物。该反应的机理为两分子巯基同时进攻氰乙酸乙酯中的腈基和酯基形成亚胺中间体22，然后脱水生成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物24。在乙酸中进行该反应时，可以生成中间体1,3-苯并噻嗪酮类衍生物23，但是23不能与硫代水杨酸继续反应生成化合物24(图式15)。
OH SH
O +
H 2C
CN
CO 2Et S CH 2CO 2S NH
OH O
HOOC
32015年，中间体251,3-苯并噻嗪Scheme 16 The reaction of thiosalicylic acid with dicyandiamide
2000年，Allam 等
[40]
以氰乙酰脲和硫代水杨酸等摩尔量回流，乙酸为溶剂，哌啶为缩合剂，反应得1,3-苯并噻
嗪-4-酮类衍生物，总产率仅为20％。笔者认为反应机理可能与图式16类似：巯基进攻腈基碳得到亚胺中间体27，然后亚胺的氮进攻羧基碳脱水成环生成1,3-苯并噻嗪-4-酮类衍生物（图式17）。
OH SH
O
+AcOH S
N NH
NH 2O O
O
Yield : 20 %NC
N
H NH 2
O
O piperidine
OH
S O NH O
HN
O NH 2
27
图式17 硫代水杨酸与氰乙酰脲的反应
Scheme 17 The reaction of thiosalicylic acid with N-(2-Cyanoacetyl)urea
2 基于二硫化物合成1,3-苯并噻嗪酮的方法
硫醇或苯硫酚不稳定，在制备与存储过程中很容易被氧化二聚为二硫化物，而且硫醇或苯硫酚还具有难闻的气味。因此，利用二硫化物为原料合成1,3-苯并噻嗪酮的方法具有原料稳定、对环境友好的特点。二硫键的断裂是使二硫化物转化为其它产物的关键[41]，下面从如何断裂二硫键的基础上讨论1,3-苯并噻嗪酮的合成方法。
1983年，Golec 等[42]首先使苯甲酰氯二硫化物的衍生物和环戊基甘氨酸乙酯发生酰化反应生成中间产物，其次加入强碱氢氧化钠使活泼亚甲基脱氢形成碳负离子，然后碳负离子进攻二硫键使其断裂并发生分子内环化生成1,3-苯并噻嗪-4-酮类衍生物（图式18）。根据笔者课题组长期从事利用二硫化物合成苯并噻唑类衍生物的研究经验[43]，笔者认为该反应产率低的主要原因可能有两个方面：1）强碱氢氧化钠不仅能脱除活泼亚甲基氢，还可以使二硫键断裂。根据反应机理，二硫键一旦断裂就无法发生环化反应；2）根据反应机理，该二硫化物只能有一半发生环化
1,3-酮。
Equation 2 The reaction of disulfides and aldehyde
3 基于同碳上连有胺基和巯基的衍生物为原料合成1,3-苯并噻嗪酮的方法
硫脲及硫酰胺均可在一定条件下转化为同碳上连有胺基和巯基的衍生物，因此该类衍生物可以与邻卤苯甲酸或邻卤苯睛类衍生物反应生成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物（反应式3）。
SH
R 1N
R 2S
R 1HN R 2S
H 2N R 3
SH HN
R 3
SH
R 1HN R 2N
or
反应式3 硫脲或硫酰胺类衍生物中硫羰基与巯基间的相互转换
Equation 3 Interchange between thiocarbonyl and thiol in thiourea or thioamide derivatives
3.1硫脲或硫酰胺类衍生物与邻卤代苯甲酸衍生物反应合成1,3-苯并噻嗪酮的方法
同碳上连有胺基和巯基的衍生物与邻卤代苯甲酰化合物反应，反应机理如下：巯基进攻卤素原子X 形成中间体28，28中的胺基进攻羰基脱除小分子HR 2发生分子内环化形成1,3-苯并噻嗪单酮类衍生物（图式 19）。其中原料巯基易氧化形成二硫化物，故在操作时注意隔绝空气。
SH
HN R 3
R 2
X
O
R 2
S O NH R 3
NH S O R 3
28+
R 1
R 1
R 1
-HX
-HR 2
Scheme 19 1988年，220 °C 下反应3 h 20）。虽然在图式20 2-巯基苯并咪唑类衍生物与邻氯苯甲酸的反应
Scheme 20 The reaction of 2-mercaptobenzoimidazole derivatives with the 2-chlorobenzoic acid
1994年，Dolbier [47]用五氟苯甲酰氯和2-巯基咪唑(2-咪唑啉硫酮)类衍生物为原料，室温下以吡啶为溶剂，或以三乙胺为碱乙腈为溶剂，合成了1,3-苯并噻嗪-2,4-二酮类衍生物（反应式4）。吡啶、三乙胺在反应中既可中和生成的卤化氢，又具有增强苯甲酰氯反应活性的作用。该反应条件简单，但产率低、通用性差（Entries 1-3）。此外，文中还以THF 为溶剂，在正丁基锂的作用下，萘嵌嘧啶-2-硫酮（Entry 4）与邻氟苯甲酰氯反应以91%的产率得到目标产物。2003年，Nosova 课题组[48]又报道了用五氟苯甲酰氯和苯并咪唑-2-硫酮为原料，不加碱在甲苯中加热回流反应，以67-94%的产率获得目标产物。说明升高反应温度有利于该类反应的进行，从而提高反应产率。
硫源
N H
N
SH N H
H
N
S
N H
N
SH
S
NH
2008年，1,3-1,3-苯并噻嗪-4-反应式5 五氟苯甲酰氯和硫代酰胺衍生物的反应
Equation 5 The reaction of pentafluorobenzoyl chloride and thioamide derivatives
2012年，Chen [13c]利用史莱克技术，以1,10-邻菲罗啉为配体、碘化亚铜为催化剂，碳酸钾为碱，硫脲类化合物和2-碘苯甲酸甲酯类衍生物反应合成了1,3-苯并噻嗪酮类衍生物（图式21）。在反应过程中，首先硫羰基异构化为巯基30，然后再和2-碘苯甲酸甲酯发生偶联反应形成中间体31，最后再发生胺酯交换反应形成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物。在反应中加入4?分子筛能够提高反应总产率，其作用是脱水防止苯甲酸甲酯水解而降低目标产物的产率。在系列原料中，当硫脲的结构为3,4,5,6-四氢-2-嘧啶硫醇时，总产率最高达83%。2015年，该课题组[50]利用氯化铁为催化剂，碳酸铯为碱，在DMF 中邻碘苯甲酸类衍生物和硫脲类衍生物反应生成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物，此法无需配体、催化剂廉价、原料易得，是一种高产率合成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物的路线。
I
COOMe
R 1
+
S
HN
HN
S
COOMe
R
N NH
CuI, 1,10-phen
100 °C, 24 h, 4 MS
NH
S
N R
R 1=H, CH 331
K 2CO 3, DMF
3.2 19901,3-才能使反相应的S
NH 2
CN
NH .HI S NH NH NH
+,H 2O
32
33
图式22 硫脲与邻碘苯腈的反应
Scheme 22 The reaction of the thiourea with the 2-iodobenzonitrile
4 基于异硫氰酸酯类衍生物合成1,3-苯并噻嗪酮的方法
异硫氰酸酯是常用的含硫试剂，反应活性很强，其参与反应形成1,3-苯并噻嗪酮的一般过程为：异硫氰酸酯先与亲核试剂反应形成硫代酰胺，然后硫代酰胺中的硫羰基转化为巯基发生分子内环化反应，形成1,3-苯并噻嗪酮类化合物（图式23）。
X O N
H S Y X
O
N C S X O N S H Y S O N Y HY-R 1
R 1
R 1
R 1
X = F, Cl Y = N, O, C
-H X
图式23 异硫氰酸酯衍生物合成1,3-苯并噻嗪酮的反应通式
4.1 （图式24）酯35
4.2 图式25 异硫氰酸酯与仲胺反应的通式
Scheme 25 The reaction of isothiocyanate derivatives with secondary amine
Nosova 课题组[49, 53]对1,3-苯并噻嗪酮的合成方法进行深入研究：首先用NH 4SCN 和邻氟苯甲酰氯衍生物在40 °C 下反应5 min ，过滤除去无机物氯化铵，得到邻氟苯甲酰异硫氰酸酯37；然后再与胺类化合物在丙酮、乙腈或DMSO 中反应生成硫酰胺中间产物38；最后该中间产物38进一步环化生成1,3-苯并噻嗪单酮，其中胺类化合物为杂环胺、芳香胺、肼、吗啉等。此法反应条件温和，操作简单，能以61%-91%的产率获得1,3-苯并噻嗪酮类化合物（图式26）。余洛汀课题组[15a, 54]利用该方法合成了1,3-苯并噻嗪-4-酮类抗结核活性化合物。
Cl
F
F
F
O
NH 4SCN
PhMe, Me 2CO F
F F
O
N C S +NHR 1
R
2
F F F
O
N H NR 1R 2
S S F F
O
N NR 1R 23837
图式26 邻氟苯甲酰氯通过形成异硫氰酸酯与胺的反应
Scheme 26 The reaction of amine with isothiocyanate derivatives derived from 2-fluorobenzoyl chloride
4.3
43组4043R 1
R 1 CN CN CN CN COPh COPh X H F F H H F Y F F H F F F Z F F H H F F Yield %
72
76
82
85
81
79
图式27 异硫氰酸酯与2-活泼亚甲基苯并咪唑类衍生物反应
Scheme 27 The reaction of isothiocyanate derivatives with 2-methylene benzoimidazole derivatives
4.4 异硫氰酸酯与硫脲类衍生物反应合成1,3-苯并噻嗪酮的方法
Lipunova [57]利用2-咪唑啉硫酮与邻氟苯甲酰异硫氰酸酯衍生物在室温下反应生成硫脲中间物质45，然后在三乙
胺的作用下，以甲苯为溶剂反应生成1,3-苯并噻嗪单酮类衍生物46。当用2-硫酮苯并咪唑与邻氟苯甲酰异硫氰酸酯反应时，生成产物48的结构完全不同于化合物46（图式28）。笔者认为2-硫酮苯并咪唑相对2-咪唑啉硫酮位阻大，且2-硫酮苯并咪唑上的氮原子由于苯环的影响其亲核能力弱不能与异硫氰酸酯反应；因此其反应机理可能是2-硫酮苯并咪唑异构为2-巯基苯并咪唑，然后巯基取代卤素得中间体47，最后咪唑环上的仲胺进攻羰基碳脱去异硫氰酸得1,3-苯并噻嗪单酮类衍生物48。该方法比利用邻氟苯甲酰氯[47]或2-碘苯甲酸甲酯[13c]获得目标产物的产率高，由此表明邻氟苯甲酰异硫氰酸酯比邻氟苯甲酰氯和2-碘苯甲酸甲酯更易与环状硫脲反应生成苯并噻嗪酮类衍生物。
N H
H N S F F NCS O F +F F F
N H
O F F N S NH S
F N O S F N NH S Yield : 83%
Yield : 67%4546
5 图式29 苯甲酰胺与硫磺的反应
Scheme 29 The reaction of Benzamide with sulfur
2012年，Villemagne [59]利用哌啶衍生物与CS 2在氢氧化钠的作用下反应生成了胺基硫代甲酸盐50，然后与邻氯苯甲酰胺发生取代反应生成中间体51，最后环化脱硫化氢成环得到具有抗结核活性的1,3-苯并噻嗪酮类化合物（图式30）。
NO2
Cl
F3C
NH2
O
O
O
2
H2O
N
H
O
O
N
S
S
Na
NO2
S
F3C
NH2
O
N
S
O
O
5051 2015
2015
生成1,3-53与
图式32硫氢化钠、胺和邻氟苯甲酰氯反应合成1,3-苯并噻嗪酮的方法
Scheme 32 The method of synthesizing the 1,3-benzothiazinone from sodium hydrosulfide, amine and 2-fluorobenzoyl
chloride
6 其它合成方法
2008年，Rescourio等[62]在Pd(PPh3)4的催化下，利用1,2-苯并异噻唑衍生物通过引入CO得到1,3-苯并噻嗪酮类衍生物（图式33）。反应机理为：首先Pd(PPh3)4插入到苯并异噻唑的硫氮键之间，然后CO引入至钯的一侧，最后脱去钯得到1,3-苯并噻嗪酮类衍生物。此法利用CO使1,2-苯并异噻唑在钯催化下扩环生成了1,3-苯并噻嗪酮类衍生物，总产率高、方法新颖、通用性好。
1,3-苯并
57（图式34
图式34其它扩环反应
Scheme 34 The other ring enlargement reaction
结语与展望
1,3-苯并噻嗪酮类衍生物具有广泛的生物学活性，因此该类化合物的合成方法研究成为有机化学工作者的重要任务。如何引入硫原子是合成含硫杂环化合物的关键步骤。因此，本文根据硫的来源对近年来合成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物的方法进行了总结，归纳起来主要分为五类。首先，硫代水杨酸既有硫源又有羰基，是合成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物的重要原料，因此本文讨论了硫代水杨酸与希夫碱、腈和胺等合成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物的方法。硫代水杨酸不稳定，在存储过程中很容易氧化二聚为二硫化物，因此本文又以二硫化物为原料探讨了合成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物的方法。硫脲及硫酰胺作为重要的硫源，均可在一定条件下转化为同碳上连有胺基和巯基的衍生物，该类衍生物可以与邻卤苯甲酸或邻卤苯睛反应生成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物。异硫氰酸酯作为硫脲或硫酰胺的类似
物，与亲核试剂反应形成硫代酰胺再发生分子内环化是合成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物的又一种方法。硫氢化钠、硫化钠、硫化钾、硫磺、二硫化碳等小分子无机硫可以直接转化为有机硫化物，因此我们也简单地讨论了利用小分子硫合成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物的方法。本文对1,3-苯并噻嗪酮类衍生物合成方法的特点进行了评述，并对它们的反应机理进行了探讨。
综上所述，随着1,3-苯并噻嗪酮类衍生物在生物学中的广泛应用，笔者相信将来会诞生更高效、更绿色地利用小分子硫源直接合成1,3-苯并噻嗪酮类衍生物的新方法。
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图文摘要
Review about the Synthesis of 1,3-Benzothiazinone Derivatives
Li, Shanshan; Hong, Hailong*; Zhu, Ning*; Han, Limin; Lv, Jiayuan
1,3-Benzothiazinone derivatives have been synthesized by the thiophenol derivatives, disulfide derivatives, the same carbon connected with amino and mercapto derivatives, isothiocyanate derivatives and some smaller sulfur molecules.
茚酮类化合物的研究进展
2010年第30卷 有 机 化 学 V ol. 30, 2010 * E-mail: jlliu@https://www.wendangku.net/doc/d013078958.html, Received November 19, 2009; revised December 25, 3009; accepted February 1, 2010. ·综述与进展· 茚酮类化合物的研究进展 段义杰 刘建利* 王翠玲 (西北大学生命科学学院 西部资源生物与现代生物技术教育部重点实验室 西安 710069) 摘要 茚环结构存在于天然产物、合成药物、农药等分子中. 茚酮作为原料用于生物活性化合物的合成具有很强的工业应用前景. 同时在有机发光材料、染料合成方面也有应用, 还作为可光除去的有机保护基团. 对此类化合物的合成、应用进行了总结, 以促进相关的研究进展. 关键词 茚酮; 合成; 应用 Progress in the Studies of Indanones Duan, Yijie Liu, Jianli * Wang, Cuiling (Key Laboratory of Resource Biology and Biotechnology in Western China , Ministry of Education , School of Life Science , Northwest University , Xi'an 710069) Abstract Indan ring frameworks are ubiquitous in a large number of natural products, bioactive and phar-maceutically interesting molecules. Indanones therefore are very useful molecules as starting building blocks for the synthesis of biologically active compounds and thus are of tremendous industrial interest. It is also very useful in organic light-emitting devices, dyes and photoremovable protecting groups. The synthetic methods and application of this kind of molecules are reviewed in this paper. Keywords indanone; synthesis; application 茚酮的基本结构有1-茚酮、2-茚酮、1,2-茚二酮、1,3-茚二酮、茚三酮(Scheme 1). 其中茚三酮(Ninhydrine)非常有名, 又称水合茚三酮、水合茚满三酮. 茚酮结构广泛存在于天然产物、药物、农药等生物活性分子中, 也是有机发光、光致变色、染料等材料中的结构单元. 因此此类化合物具有广泛的应用前景[1]. 1 天然存在的茚酮及其衍生物 天然存在的茚酮化合物有 100多个, 其中重要的化合物有pterosin P (1), mukagolactone (2)和monachosorin A (3). 这些及相关结构的分子显示出多种生物活性, 例如平滑肌松弛活性、环氧化酶抑制活性等. 从海洋藻青菌中分离的化合物4显示抑制人血管内皮因子生长的 Scheme 1 活性, 在肿瘤血管生成调节方面具有应用前景[2] (Scheme 2). 一个新的茚酮类化合物2,6-dimethyl-1-oxo-4-indan- ecarboxylic acid (5)最近被从植物中分离出来, 虽然它的结构中有一个手性碳, 但该化合物不显示旋光性, 可能
苯乙酮性质、用途及生产工艺
苯乙酮的特性、用途与生产工艺 概述： 苯乙酮,又称乙酰苯，沸点(℃):,相对密度(水=1):(20℃) ,相对蒸气密度(空气=1):,是最简单的芳香酮，其中芳核（苯环）直接与羰基相连。以游离状态存在于一些植物的香精油中。纯品为无色晶体。市售商品多为浅黄色油状液体。有像山楂的香气。微溶于水、易溶于多种有机溶剂，能与蒸气一同挥发。 苯乙酮分子结构：甲基C原子以sp3杂化轨道成键，苯环和羰基C原子以sp2杂化轨道成键。苯乙酮能发生羰基的加成反应、α活泼氢的反应，还可发生苯环上的亲电取代反应，主要生成间位产物。 苯乙酮可在三氯化铝催化下由苯与乙酰氯、乙酸酐或乙酸反应制取。另外，由乙苯催化氧化为苯乙烯时，苯乙酮为副产物。 苯乙酮主要用作制药及其他有机合成的原料，也用于配制香料。用于制香皂和香烟，也可用做纤维素醚，纤维素酯和树脂等的溶剂以及塑料的增塑剂，有催眠性。现在苯乙酮大多以异丙苯氧化制苯酚和丙酮的副产品获得，它还可由苯用乙酰氯乙酰化制得。 苯乙酮的制备： 【仪器及药品】 药品：乙酸酐苯硫酸镁盐酸氯化铝氢氧化钠 仪器：圆底烧瓶冷凝管滴液漏斗蒸馏装置干燥管搅拌装置 【操作步骤】 向装有10ml恒压滴液漏斗、机械搅拌装置和回流冷凝管（上端通过一氯化钙干燥管与氯化氢气体吸收装置相连）的100ml三颈烧瓶中迅速加入13g（）粉状无水三氯化铝和16ml(约14g,无水苯。在搅拌下将4ml（约,）乙酐自滴液漏斗慢慢滴加到三颈烧瓶中（先加几滴，待反应发生后在继续滴加），控制乙酐的滴加速度以使三颈烧瓶稍热为宜。加完后（约10min），待反应稍和缓后在沸水浴中搅拌回流，直到不再有氯化氢气体逸出为止。将反应混合物冷到室温，在搅拌下倒入18ml浓盐酸和30g碎冰的烧杯中（在通风橱中进行），若仍有固体不溶物，可补加适量浓盐酸使之完全溶解。将混合物转入分液漏斗中，分出有机层（哪一层），水层用苯萃取两次（每次8ml）。合并有机层，依次用15ml10%氢氧化钠、15ml水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。先在水浴上蒸馏回收苯，然后在石棉网上加热蒸去残留的苯，稍冷后改用空气冷凝管（为什么）蒸馏收集195～202℃馏分，产量约为（产率85%）。纯苯乙酮为无色透明油状液体。 【注意事项】 1,滴加苯乙酮和乙酐混合物的时间以10min为宜，滴的太快温度不易控
1_2_4-三唑的制备
化工与生物技术学院 综合与设计性化学实验实验类型：设计 实验题目：1,2,4-三唑的制备 班级：轻化1101班学号：11140131 姓名：徐得欢实验日期：
1，2，4，-三唑的制备 目的与要求 了解无取代三唑环的合成和应用 了解无取代三唑环的合成和应用； 了解文献资料的收集和整理； 学会对实验数据的处理和分析。 一，前言 1.2.4一三唑类化合物具有广泛的生物活性,如抗菌lll、消炎l 2l、抗癌_3j等。Catheyl4j指出,含有C—C—N—N骨架的有机分子对植物有促进生长的作用。Pathok等指出1.2.4一三唑硫醚类的抗菌性比硫醇类高[5I。考虑到羟基等基团能增加分子水溶性及负电性、有可能提高药物活性。 二、实验原理 １，２，４－三唑环中有两个相邻的氮原子,在合成上可以由NH2NH2来提供，通过和其他带有活性基团的化合物如甲酰胺缩合而成。甲酰胺法是目前工业上生产１，２，４－三唑常有的方法。另一类方法是通过１mol的甲酰胺和１mol甲酰胺环和而成。但用这种方法，甲酰肼尚有需要由甲酸甲酯肼来制备，路线较长，成本较前类方法为高。用肼的衍生物（如酰肼）代替肼，可用类似的方法合成取代的三唑化合物，。3HCONH2 + NH2NH2 .H2O + 2H2O + HCOOH + 2NH3 N N HN 180℃（甲酰胺沸点：210℃水合肼的沸点118.5℃）。 三、仪器和试剂 1.仪器 带机械搅拌回流装置（尾气吸收），蒸馏装置等。 2.试剂 水合肼（C.P.80％或工业品），甲酰胺（C.P.99.5％或工业品），无水乙醇。 四、实验步骤 1、1,2,4_三唑制备 将86g（1.9mol）甲酰胺和5.22g（0.1mol）甲酸加入四颈瓶，加热至180℃，保持温度170-185℃边搅拌边滴入63g（1.0mol）85%的水合肼（当温度低于170℃
布洛芬合成路线综述
布洛芬合成路线综述 姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H8Q）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与a-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线 【前言】 1964年英国的Nicholso n 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研 究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落 后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1, 2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低， 企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle公司和乙基公司都 具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效 益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Chemi nor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动
力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛分市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有 利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%勺市场份额。如今我国已经加入 WTO要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料， 经与2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为： 该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产 物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐 水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。 2醇羰基化法 醇羰基化法即BHC法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。
抗糖尿病药物合成进展
抗糖尿病药物合成进展 摘要：糖尿病是一种病因复杂的慢性疾病，严重威胁着人体健康，其患病率呈逐年上升趋势，治疗糖尿病已成为全球性的重大公共卫生问题。研究者不断开发研制新型、有效、安全的治疗药物，现研究的抗糖尿病化合物主要分为化学合成类药物包括胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素、肠促胰岛素、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛淀粉样多肽类似物，以及一些对天然活性物质改性的药物。本文就目前开发的抗糖尿病化合物进行了分类，简单阐述了其作用机制与合成方法，并提出今后抗糖尿病药物研究发展趋势。 关键词：糖尿病；降糖药；合成；机理 Synthesis and Advances in Anti-diabetes Drugs Abstract:As a chronic disease, diabetes threatens human health seriously. The prevalence of diabetes is increasing annually, and the treatment of diabetes has become a major global public health problem.Researchers develop new, effective and safe therapeutic drugs constantly, the synthetic antidiabetic drugs includes insulin sensitizers, insulin secretagogues, incretins,sodium - glucose co-transporter 2 inhibitors, á-glucosidase inhibitors, amylin analogs and some of the natural active substances modified drugs. In this paper, the current study of anti-diabetic compounds were classified, and briefly described its mechanism of action and synthesis methods, put forward the development trend of the future anti-diabetic drug research . Keywords: diabetes; hypoglycemic drugs; syntheses；mechanism 1.引言 糖尿病是一种内分泌代谢性型疾病，由体内胰岛素绝对或相对不足所致。近年来，糖尿病的患病率逐年增加，2015年全球患糖尿病的人口约为4.15亿，预计2040年将会增至6.42亿[1]。如果不能积极有效地对糖尿病进行治疗，极易引发诸多威胁糖尿病病人的生命安全的并发症，因此，研制出安全、高效抗糖尿病药物来维持正常人体血糖水平对于预防糖尿病及其并发症意义重大。 1.1糖尿病分类 临床上将糖尿病划分为两类，一类是I型糖尿病，另一类Ⅱ型糖尿病。前者为胰岛素依赖型，是胰岛β细胞受到破坏，血浆胰岛素水平低于正常值从而导致高血糖的疾病类型。这类糖尿病约占所有糖尿病患者10%，其治疗只能依赖于外源性胰岛素，抗病药物研究方向是研发给药方便、安全有效的胰岛素制剂及替代品[2]；后者为非胰岛素依赖型，是由于胰岛素分泌相对缺乏及胰岛素作用环节不健全所致血糖升高的疾病类型[3]。这类疾病的特征是胰岛β细胞功能恶化，肝脏、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的敏感性逐渐降低。目前，大部分糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病，占全世界总糖尿病病例的90％以上[4]。对于II 型糖尿病，治疗关键在于开发促使胰岛β细胞分泌更多胰岛素，改善机体对胰岛素敏感性的化学药物。 1.2糖尿病发病机理
对甲苯乙酮的制备
对甲苯乙酮的制备 作者：xxx 学号：xxx 摘要：以甲苯和乙酸酐为原料，无水氯化铝为催化剂，制备对甲基苯乙酮。在实验过程中，要求掌握实验室中利用Friedel Crafts酰基化制备对甲基苯乙酮的原理和方法。同时要求掌握带有气体吸收装置的加热回流等基本操作，学会控制无水的反应条件。 关键词：对甲苯乙酮、傅克酰基化反应、乙酸酐、尾气吸收 The preparation of toluene Acetophenone Author: xxx Number: xxx Abstract: Toluene and acetic anhydride is as raw materials,Anhydrous aluminium chloride is as catalyst to preparate for methyl acetophenone. In the experimental process, we require to master the principle and method of preparing methyl acetophenone using Friedel Crafts acyl laboratory. At the same time,we require to master with gas absorption heating reflux device and other basic operations,to learn to control the anhydrous reaction conditions. Keywords: absorption of toluene acetophenone, Friedel Crafts acylation reaction,acetic anhydride, tail gas 对甲基苯乙酮为无色略带黄色的透明液体，在稍低的温度下凝固，具有山楂子花的芳香及紫苜蓿、蜂蜜和香豆素的香味，且香气较苯乙酮较为柔和，极度稀释后有及草莓似的甜香味。对甲基苯乙酮的沸点为226度，熔点为28度，密度为1.0051，折射率为1.5335，闪点为92度，易溶于乙醇、乙醚、氯仿和丙二醇等，几乎不溶于水和甘油。对甲基苯乙酮有毒，应避免吸入对甲基苯乙酮的蒸气，避免与眼睛、皮肤接触，其存在于烤烟烟叶、白肋烟烟叶、香料烟烟叶、烟气中。天然存在于可可、黑醋栗、玫瑰木油、巴西檀木油、西藏柏木油、芳樟油，以及含羞草中。制备对甲基苯乙酮主要是采用乙酰化法，以甲苯和醋酸酐为原料，在无水三氧化铝催化剂存在下，进行乙酰化反应，然后冰解、中和、水洗、分离、蒸馏而得。也可以从巴西檀香木、玫瑰木等天然原料中经精馏提取而得。对甲基苯乙酮常用于调和花精油，也用于香皂及草莓等水果味香料的制造。对甲基苯乙酮也常用于烘烤食品、糖果、布丁，可用于日化香精和食用香精的配方中。 1.结果与讨论 1.1.实验装置的选取
α-苯乙醇合成苯乙酮
α-苯乙醇合成苯乙酮 氧化醇类化合物为相应的羰基化合物, 在有机化学研究及工业应用中占有非常重要的地位.近年来关于醇的氧化反应研究, 尤其是在催化剂方面, 得到了很快的发展. 一钼钨催化体系 钼钨催化剂在醇的氧化反应中有很广泛的应用, 2009 年Hida 等[44]用Na2WO4-H2O2 催化氧化体系, 以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂, 用Na2HPO4?12H2O 调节溶液pH 值, 中性条件下, 催化过氧化氢氧化仲醇、伯醇为羰基化合物(Eq. 10). 中性的反应特点使此方法可应用于对酸敏感的醇的氧化. 虽然此方法具有催化剂和氧化剂均便宜、易得的优点, 但对于伯醇的氧化效果比较差. 例如2-乙基-1-己醇的氧化产物的产率仅为50%. 二钴催化体系 Iwahama 等[54]以无机钴盐Co(OAc)和配合物Co(acac)3为催化剂, N-羟基邻苯二甲酰亚胺(近几年来被认为是在温和条件下氧化各种有机物质的有价值的催化剂)存在下, 分子氧为氧源, 可以在室温下氧化各种醇(Eq. 17). 但不足之处是, 在有些反应中, 需要加入苯甲酸及其衍生物如MCBA, PMBA 作为共氧化剂. 产物中不可避免地会有酸或过酸的存在, 这给产物的分离带来麻烦.
钴的席夫碱配合物已被证实可以有效地催化分子氧进行氧化反应, 而且席夫碱双氧-钴配合物作为催化剂、醛作为牺牲试剂已经引导了几种重要方法的发展, 如烯烃环氧化、硫醚氧化为亚砜等[55]. Sharma 等[56]合成了四种席夫碱钴配合物8～11 (Scheme 7), 并有效地催化分子氧氧化仲醇. 羟基的α位有羰基的底物更容易发生反应, 而且所需的时间短一些. 其中配合物8 的催化活性最好. 金属酞菁稳定、易得, 是一类可供选择的仿生氧化催化剂, 已经用来氧化很多有机物. 金属酞菁在普通有机溶剂中不溶, 容易从反应体系中分离出来循
轮烷类化合物的合成方法研究进展
2011年第31卷 有 机 化 学 V ol. 31, 2011 * E-mail: zllzll@https://www.wendangku.net/doc/d013078958.html, Received September 27, 2010; revised November 16, 2010; accepted December 29, 2010. ·综述与进展· 轮烷类化合物的合成方法研究进展 纪奉元 朱亮亮* (华东理工大学精细化工研究所 结构可控先进功能材料及其制备教育部重点实验室 上海 200237) 摘要 轮烷类互锁分子因其多样的结构和性质, 多年来一直是超分子化学领域的一个热点. 综述了近年来轮烷类化合物的合成及制备方法, 包括用传统的模板法(引入氢键、疏水作用、静电效应、配位和离子诱导等超分子作用)制备轮烷类化合物. 除此之外, 还介绍了利用“Click ”化学、“穿线-收缩”、“穿线-膨胀”、自排序组织和自由基识别等新的合成手段来制备这类化合物. 关键词 超分子; 轮烷; 模板法 Progress on Synthesis of Rotaxane Analogues Ji, Fengyuan Zhu, Liangliang * (Key Laboratory for Advanced Materials and Institute of Fine Chemicals , East China University of Science & Technology , Shanghai 200237) Abstract Rotaxane-based interlocked molecular system has become a hot issue in supramolecular chemis-try for years, owing to its various structural architectures and performances. This tutorial review mainly fo-cuses on the synthetic strategies of the rotaxane analogues in recent years. The traditional template-directed strategies of rotaxane preparation including the employment of the supramolecular interaction such as hy-drogen bonding, hydrophobic effect, electrostatic interaction, coordination and ionic template are reviewed, respectively. So me no vel synthetic metho do lo gies, like “click” chemistry, “threading-fo llo wed-by-shrink- ing” and “threading-followed-by-swelling” protocol, self-sorting organization as well as radical recognition, are also introduced. Keywords supramolecular; rotaxane; template-directed strategies 超分子化学是研究分子与分子之间通过非共价键的弱相互作用(如氢键、疏水相互作用等)缔合形成的复杂而有序的超分子体系的科学. 分子机器与分子器件[1]是基于超分子化学而设计的具有多组分功能性分子系统, 到现在为止仍旧是超分子化学领域的一个研究热点. 自从制造人工芯片成为现代电子技术的重要目标之一以来, 当前普遍采用的“自上而下”的硅光刻技术正在接近其物理尺度上的极限. 制备与发展分子机器和分子开关是从分子水平上拓展芯片制备的有效手段, 即 “自下而上”的技术. 轮烷类化合物[2]作为分子机器的一种主要原型, 不仅自身可以体现独特的功能性, 而且可以成为制备应用性分子器件的化学基础. 一个轮烷(rotaxane)结构通常包含一个杆状的分子组分嵌套于一个或者多个环状分子组分, 杆状分子的两侧是大的封基(stopper)以防止环的滑脱. 轮烷的化学性质稳定, 功能比较鲜明. 与之相对的是拟轮烷(pseudorotaxane)结构, 它的杆状分子的两侧没有封基, 因此它的大环可以在一定条件下发生组装-解离运动. 拟轮烷的化学性质活泼, 功能丰富多样. 拟轮烷本身也具有和轮烷相似的性能,
三唑类化合物的研究进展
三唑类化合物的研究进展 摘要:在现有的众多杂环化合物中，三唑类衍生物对过渡金属离子具有良好的配位性能，因而具有很高的生物活性。三唑类衍生物由于其广谱的生物活性及广阔的应用前景一直颇受人们青睐。本文综述了三唑类化合物在农业、医药、材料等领域的应用，展望了三唑类化合物的发展方向。 关键词:三唑化合物农业医药材料 前言:含氮杂环化合物有着独特的生物活性，毒性低，内吸性高，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用。其中三唑类化合物作为含氮杂环的重要组成部分,因其独特的结构特征而得到广泛的应用。本文综述了三唑类化合物在农业、医药、材料三方面的应用，对新型三唑化合物的研制和发展具有一定的现实意义。 在农药方面的应用 在农用化学品中，三唑类化合物己经被开发成为一类引人注目的超高效农药，其中已有几十个商业化的品种。目前对该类化合物的研究和开发仍很活跃，其研究的内容和主要目标是通过保留三唑环的分子结构而对其他部分进行适当的改造和修饰，以求达到进一步扩大杀菌谱和应用范围，进一步提高其生物活性和减少用药量。
1.杀菌活性 危害动植物而使动植物致病的有害生物主要是真菌、细菌和病毒。对植物而言，植物的主要病害是真菌病害。近30年来，三唑类杀菌剂以其高效、低毒、广谱而备受青睐。 三唑类化合物的高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视，各大公司先后开发出一系列商品化的杀菌剂，如羟菌唑主要用于谷类作物防治矮形诱病、叶诱病、以及壳针孢、镰刀菌等病害；丙环唑主要对担子纲和子囊纲和半知纲中许多真菌有活；粉唑醇主要对担子菌纲和子囊菌纲的真菌有活性，如白粉病、诱病，对谷物白粉病有特效；酰胺唑具有保护、治疗作用，防治担子菌纲、子囊菌纲、半知菌纲引起的谷、水果、蔬菜和观赏植物的真菌病害；糠菌唑能防治谷类作物、葡萄、水稻、果树和蔬菜上的由担子菌纲、子囊菌纲、半知菌类病原菌引起的病害。 近几年来新研制的三唑类杀菌剂的结构出现以下几个特点:以多取代的三唑为母核，并对其它结构进行修饰，如以多个卤原子取代甲基上的氢原子;分子中含两个或两个以上手性碳原子;形成稠杂环等多个方法来达到提高活性或专一性的目的。 三唑苄胺类化合物具有高效、广谱抗真菌活性, 构效关系研究表明, 三唑类化合物的 R1为 2, 4-二氯或 2, 4-二氟取代基时抗真菌活性较好。冯志祥、张万年、周有骏[1]等人改进了 1-[2-(N -甲基)氨基-2-(2, 4-二氯苯基) 乙基] -1H-1, 2, 4-三唑的合成方法, 降
10-苯乙酮的制备
苏州大学化学化工学院课程教案 ［实验名称］苯乙酮的制备 ［教学目标］学习利用Friedel-Crafts酰基化反应制备芳香酮的原理和方法。了解无水实验 的操作要点，初步掌握电磁搅拌器的使用，学习安装尾气吸收装置和使用空气冷凝 管的实验操作，掌握分液漏斗的使用和萃取操作。 ［教学重点］Friedel-Crafts酰基化反应原理和特点，催化剂Lewis酸的种类和用量。 ［教学难点］Friedel-Crafts酰基化反应原理和特点，实验装置（含尾气吸收装置）的安装，分液漏斗的正确使用。 ［教学方法］启发式，讨论法，演示法，归纳法 ［教学过程］ ［引言］ 【实验内容】苯乙酮的制备。 【实验目的】学习利用Friedel-Crafts酰基化反应制备芳香酮的原理和方法； 了解无水实验的操作要点； 初步掌握电磁搅拌器的使用； 学习安装尾气吸收装置和使用空气冷凝管的实验操作； 掌握分液漏斗的使用和萃取操作。 ［提问］本次实验原理是什么？ ［讲述］（评价学生答案并复述原理）Friedel-Crafts 酰基化反应制备芳香酮的最重要和最常用的方法之一，可用FeCI 3、AlCI ?、ZnCI 2等Lewis 酸作催化剂。酰卤和酸酐是常用的酰化试剂，常用过量的液体芳烃等作为反应的溶剂。 Friedel-Crafts酰基化反应是一个放热反应，通常将酰基化试剂配成溶液后慢慢滴加到盛有芳烃溶液的反应瓶中，并需密切注意反应温度的变化。 由于芳香酮可与AlCl 3形成配合物，故与烷基化反应相比，酰基化反应的催化剂 用量要大得多。烷基化反应中AlCl 3/RX （摩尔比）是0.1,酰基化反应中两者摩尔比 为1.1。由于芳烃与酸酐反应产生的有机酸会与AlCl 3反应，所以AICI3/RC0X （摩 尔比）是2.2。 + （CH3CO）2O 无水AICl3?「丁COCH 3
【CN109776436A】一种三唑类化合物的制备方法【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910195020.1 (22)申请日 2019.03.14 (71)申请人 帕潘纳（北京）科技有限公司 地址 102206 北京市昌平区科技园区生命 园路4号院9号楼4层401 (72)发明人 焦体 李星强 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王文君 陈征 (51)Int.Cl. C07D 249/08(2006.01) (54)发明名称 一种三唑类化合物的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种三唑类化合物的制备方 法，合成路线如下；其采用式III所示化合物为主 要原料与式IV所示化合物在碱性条件下进行取 代反应，合成式V所示的三唑类化合物。本方法具 有以下优点：操作简单，成本低，无污染，收率高， 绿色安全环保， 适合现代工业化生产。权利要求书2页 说明书5页CN 109776436 A 2019.05.21 C N 109776436 A
1.下式V所示三唑类化合物的制备方法，其特征在于， 反应路线如下， 其中： R 1选自F，Cl，Br，I，R a -S(＝O)-O -，R b SO 3-，-N +≡N，-NR c R d R e 或-OR f ；R a 、R b 各自独立地选自-CH 3，-CF 3，-CF 2H或苯基；R a 、R b 相同或不同；R c 、R d 、R e 各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、酰基、酯基、二烷基或酰胺基，R f 选自C 1-C 6烷基； R 2选自-OH，-OR g ，-NR h R i ，或-SR j ；R g 选自C 1-C 6烷基；R h 、R i 各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、酰基、酯基、二烷基或酰胺基，R j 选自氢、烷基、酯基或苯基； R 3选自H，-COR k ，-CN，-SO 2R l ，-SOR m ，-POR n R °R p ，-NO，或-NO 2；R k 、R l 、R m 各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、苯基或杂基；R n 、R °、R p 各自独立地选自氢、C 1-C 6烷基、酰基、酯基或二烷基； R 4、R 5各自独立地选自H，-COOH，-COOR q ，-CN，-OH，-SH，-SR s ，-NH 2，-N +≡N，-S -S -R t ，或-COR u ；R q 、R s 、R t 各自独立地选自C 1-C 6烷基；R 4、R 5相同或不同； R 6、R 7、R 8、R 9、R 10各自独立地选自H，Cl，Br，F，I，-NO 2，-OR v ，-NH 2，-N +≡N，杂环取代基或-NH -NH 2；R v 选自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或不饱和单环烃基、芳香烃基或者芳香烃取代基； X选自H，Cl，Br，I，F，-OR w ，-NR x ，-SR y ，-OCOR z ，咪唑基，含N杂环，或含硫杂环。 2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述C 1-C 6烷基为直链烷基、直链烷基或环烷基；优选地，所述C 1-C 6烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。 3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R 1、R 2各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OCH 3或-OCH 2CH 3；R 3选自-OH、-OCH 3或-OCH 2CH 3； 或者，式I所示化合物选自卤代乙酸甲酯、卤代乙酸乙酯、2-卤代乙酰乙酸甲酯、2-卤代乙酰乙酸乙酯、卤代丙二酸二甲酯、卤代丙二酸乙酯、氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯、甲氧基乙酸甲酯、甲氧基乙酸乙酯、乙氧基乙酸甲酯、乙氧基乙酸乙酯。 4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，R 4、R 5各自独立地选自H，-COOH，-CN，-OH，-SH，-NH 2，或-N +≡N。 5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，R 6、R 7、R 8、R 9、R 10各自独立地选自H，Cl，Br，F，I，-NO 2，-NH 2，-N +≡N，或-NH -NH 2；X选自H、Cl，Br，I或F。 6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R 1、X、R 8、R 10各自独立地为Cl或F；R 2为-OR g ，R g 选自C 1-C 6烷基；R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 9各自独立地为H；优选地，R g 为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。 7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，式III所示化合物与式IV所示化合物在碱性条件下进行取代反应，制得式V所示的三唑类化合物；所述碱优选为钠氢、三乙胺、N ,N -二甲基苯胺、DBU、二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任何一种或几种的组合。 8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 权 利 要 求 书1/2页2CN 109776436 A
苯乙酮的制备
苯乙酮的制备（6学时） 【实验目的】 学习利用Fridel-Crafts 酰基化反应制备芳香酮的原理和方法 【实验原理】 1877年法国化学家付瑞德和美国化学家克拉夫茨发现了制备烷基苯和芳酮的反应，简称为付—克反应。制备烷基苯的反应叫付—克烷基化反应，制备芳酮的反应叫付—克酰基化反应。Friedel —Craffs 烷基化反应可合成乙苯 许多Lewis 酸可作为Friedel —Craffs 反应的催化剂：无水AlCl 3、无水ZnCl 2、FeCl 3、SbCl 3、SnCl 4、BF 3等，因为酸是一种非质子酸，在反应中是电子对的接受者，形成碳正离子，便于向苯环进攻。在烷基化反应中，AlCl 3可以重复使用，所以烷基化反应的AlCl 3用量只需催化剂用量。 由Friedel —Craffs 酰基化反应制苯乙酮的原理： 反应历程： O C O CH 3 O CH 3+ AlCl O C CH 3 Cl + O C CH 3 O AlCl 2 从反应历程可看出： 1. 酰基化反应：苯乙酮与当量的氯化铝形成络合物，副产物乙酸也与当量氯化铝形成盐，反应中一分子酸酐消耗两分子以上的氯化铝 2. 反应中形成的苯乙酮/氯化铝络合物在无水介质中稳定，水解时，络合物被破坏，析出苯乙酮。氯化铝与苯乙酮形成络合物后，不再参与反应，因此，氯化铝的用量是在生成络合物后，剩余的作为催化剂
3. 氯化铝可以与含羰基的物质形成络合物，所以原料乙酸酐也与氯化铝形成分子络合物；另外，氯化铝的用量多时，可使醋酸盐转变为乙酰氯，作为酰化试剂，参与反应： O C CH 3 Cl O C CH 3 O AlCl 2 + AlOCl 4. 苯用量是过量的，苯不但作为反应试剂，而且也作为溶剂，所以乙酸酐才是产率的基准试剂。 5. 酰基化反应特点：产物纯、产量高（因酰基不发生异构化，也不发生多元取代） 【实验仪器及药品】 药品：乙酸酐 苯 硫酸镁 盐酸 氯化铝 氢氧化钠 仪器：圆底烧瓶 冷凝管 滴液漏斗 蒸馏装置 干燥管 搅拌装置 【主要反应试剂及产物的物理常数】 【实验装置图】 图8-1 无水滴加搅拌气体吸收反应装置 【实验步骤】 向装有10ml 恒压滴液漏斗、机械搅拌装置和回流冷凝管（上端通过一氯化钙干燥管与氯化氢气体吸收装置相连）的100ml 三颈烧瓶中迅速加入13g （0.097mol ）粉状无水三氯化铝和16ml(约14g, 0.18mol)无水苯。在搅拌下将4ml （约4.3g,0.04mol ）乙酐自滴液漏斗慢慢滴加到三颈烧瓶中（先加几滴，待反应发
布洛芬合成设计
课程设计说明书所属课程药物合成反应 设计题目布洛芬合成路线设计 专业制药工程班级 1101班学生姓名 设计组别 指导教师 武昌理工学院生命科学学院印制
摘要 布洛芬，英文名ibuprofen，化学名异丁基苯丙酸，属于NSAIDs(非甾体抗炎药)，其疗效比Aspirin(阿司匹林)更佳，不良反应较小，是目前全世界最热销的非处方药之一，有关布洛芬合成方法的文献报道很多。文献报道了多种合成路线，但都存在不同缺点。国内厂家采用传统的转位重排法存在操作困难、费用较高、污染较重等问题。国外大部分厂家采用的BHC工艺路线，是最先进的绿色生产工艺，具有步骤短、原子利用率高、污染低的特点。本文根据要求设计了布洛芬的氰化物法合成路线，叙述了布洛芬合成方法研究进展，并将两者进行对比，比较设计路线的可行性。由于氰化物的毒性大，设计路线的产率低，因此设计路线只适用于实验室，不能用于工业生产。 关键词：布洛芬；BHC工艺；合成路线设计；氰化物法
Abstract Ibuprofen,whose chemical name is Isobutyl benzene acid，is NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs),its efficacy than Aspirin better,less adverse reactions．Ibuprofen is one of the world’S best—selling non-prescription drugs,many reported about ibuprofen synthesis．The literature reports a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages.The literatures report a variety of synthetic routes，but there are different disadvantages．The domestic manufacturers using traditional indexable rearrangement operating difficulties，higher cost，heavier pollution problems．BHC process route，most foreign manufacturers to adopt the most advanced green manufacturing process，with short steps，atom utilization，low pollution.In this paper,it designed synthesis rout of Ibuprofen with the requirements, details the research progress of ibuprofen synthesis method.The cyanide toxicity, route design of low yield, so the design of the route is only applicable to the laboratory, cannot be used for industrial production. Keyword：Ibuprofen；BHC process；Designed synthesis rout；Cyanide process
苯乙酮的制备
实验十二苯乙酮的制备 【实验目的】 1.学习利用Friedel-Crafts酰基化反应制备芳香酮的原理与方法。 2.巩固无水实验操作的基本实验技巧。 【实验原理】 Friedel-Crafts酰基化反应是制备芳香酮的最重要和常用的方法之一，酸 酐是常用的酰化试剂，无水FeCl 3，BF 3 ，ZnCl 2 和AlCl 3 等路易斯酸作催化剂，分 子内的酰化反应还可用多聚磷酸(PPA)作催化剂。酰基化反应常用作过量的液体芳烃、二硫化碳、硝基苯、二氯甲烷等作为反应的溶剂。该类反应一般为放热反应，通常是将酰基化试剂配成溶液后，慢慢滴加到盛有芳香族化合物的反应瓶中。用苯和乙酸酐制备苯乙酮的反应方程式如下： +(CH3CO)2O3COCH 3 +CH 3 COOH 【仪器与药品】 仪器：三颈烧瓶（100ml）、恒压滴液漏斗、机械搅拌器、回流冷凝管、分液漏斗、蒸馏装置 药品：无水三氯化铝、无水苯、乙酐、浓盐酸、氢氧化钠（10%）、无水硫酸镁 【实验装置图】
【实验步骤】 向装有恒压滴液漏斗、机械搅拌器和回流冷凝管（上端通过一氯化钙干燥管与氯化氢气体吸收装置相连）的100ml三颈烧瓶中[1]迅速加入研细的13g（0.097 mol）无水三氯化铝[2]和16 ml(约14g，0.18 mol)无水苯。在搅拌下自滴液漏斗慢慢滴加4ml乙酐（约4.3g，0.04mol），ml回流，直到不再有氯化氢气体逸出为止（约30 min）。 将反应混合物冷却到室温，在搅拌下倒入18 ml浓盐酸和35g萃冰的烧杯中（在通风橱中进行）。若仍有固体不溶物，可补加适量浓盐酸使之完全溶解。将混合物转入分液漏斗中，分出有机层，水层每次用8 ml苯萃取2次。合并有机层，依次用15 ml 10%氢氧化钠、15 ml水洗涤，无水硫酸镁干燥。 将干燥后的反应混合物在水浴上蒸馏回收苯，然后再石棉网上加热蒸去残留的苯，稍冷却后改用空气冷凝管，蒸馏收集195~202oC馏分，产量约为4g。 纯苯乙酮为无色透明油状液体。 【注释】 [1] 本实验所用仪器和试剂均需充分干燥，否则影响反应顺利进行，装置中凡是与空气相连的部位，应安装干燥管。 [2] 由于芳香酮与三氯化铝可形成配合物，与烷基化反应相比，酰基化反应的催化剂用量大得多。对烷基化反应n(AlCl3)/n(RX)=0.1，酰基化反应n(AlCl3)/n(RCOCl)=1.1，由于芳烃与酸酐反应产生的有机酸会与AlCl3反应，所以n(AlCl3)/n(Ac2O)=2.2。
氧化偶氮苯
氧化偶氮苯 Azoxybenzene 摘要：氧化偶氮苯类化合物是一类重要的有机化工原料及中间体，在制备染料、指示剂和液晶材料方面有广泛应用。本文列出几种氧化偶氮苯的合成方法，并着重介绍几种阶段性的合成方式。略微分析了氧化偶氮苯的前景。 氧化偶氮苯 分子式：C12H10N2O 分子量：198.22 性状：黄色针状晶体 熔点：36℃ 相对密度：1.1590 折射率：1.652 可溶性：溶于乙醇、乙醚、石油醚，不溶于水 溶解性：易溶于无水乙醇和粗汽油，溶于乙醇和乙醚，不溶于水。 偶氮苯中由于氮上有一堆处于sp2杂化轨道上的孤对电子和一个苯基，所以存在着顺反异构。在通常情况下，反式偶氮苯比顺式偶氮苯稳定，商品偶氮苯是反式偶氮苯。反式偶氮苯在光的照射下能够吸收紫外光形成活化分子市区过量的能量生成順式和反式偶氮苯的混合物。生成混合物的组成与所使用的波长有关。其合成方法有： 还原硝基苯： 在反应锅内投入硝基苯、氢氧化钠溶液，升温至60℃，慢慢加入葡萄糖液，在65-75℃下保温1h，即反应生成氧化偶氮苯。实验室制备实例：在带回流装置的500ml烧瓶中，加入30g氢氧化钠和100ml水配成的溶液，再加入20.5g纯的硝基苯，在水浴中加热，温度保持在55-60℃。在搅拌下分多次加入总量为21g的无
水葡萄糖，约1h加完。在沸水浴中加热2h。然后将热的反应物进行水蒸气蒸馏，除去未反应的硝基苯和反应副产物苯胺。当馏出液呈澄清时（约蒸出1L），将剩余物倒入烧杯中，冰浴冷却。反应物很快凝固，将其研碎、水洗，在滤纸上晾干，得13g纯品，熔点35-35.5℃，产率79%，有乙醇重结晶，熔点为36℃。 BiO(OH)-NaBH4还原法制备氧化偶氮苯类化合物: 称取5.0 g BiCl3 ,加少量浓HCl使其全溶,再加20 mL蒸馏水配成BiCl3溶液。将BiCl3溶液控温60 ℃,边搅拌边滴加质量分数为10%NaOH溶液至pH值为6～7,有大量沉淀析出。加热煮沸110 h,冷却,抽滤,滤饼用蒸馏水充分洗涤得Bi (OH) 3 ,将其于120 ℃干燥4.0 h,得B iO (OH) ,备用。以化合物4b制备为例:在室温下,将0.343 g(2.5 mmol)化合物1b, 0.05g B iO (OH)和5 mL甲醇加入平行合成仪,开始搅拌,于0.5 h内分批加入0110 g (2.6 mmol) NaBH4 ,室温下再反应约1.5 h,用GC监测反应进程。反应结束后,过滤,用甲醇充分洗涤催化剂,滤液合并,旋转蒸发除溶剂,浓缩产物冷至室温后用GC定量(峰面积归一化法) ,产物中各组分的结构由GC2MS分析确定。将浓缩产物用蒸馏水洗至中性,抽滤,真空干燥得粗品。所得产物用无水乙醇重结晶,真空干燥后得淡黄晶体化合物4b,mp 55～57 ℃。 在β-CD/NaOH 复合体系在水溶液中合成: 在安装有电磁搅拌、回流冷凝管和温度计的100 mL 三颈圆底烧瓶中，加入1. 36 g( 1. 2 mmol)β-CD 及20 mL 20%的NaOH 水溶液，于室温搅拌至溶液澄清．再加入1. 0 mmol 的芳香硝基化合物，加热至80 ℃左右，用TLC 监测反应至原料消失，终止反应，冷却至室温，过滤，所得固体依次用稀盐酸和水洗涤至中性，常压烘干得到粗产品，用无水乙醇重结晶进行纯化，得到相应的氧化偶氮苯类化合物．