肿瘤中的研究进展
第17卷 第5期医学研究生学报Vol.17 No.5 2004年5月Journal of Medical P ostgraduates May.2004
?综 述?
蛋白质组学在消化系统肿瘤中的研究进展
黄文斌综述; 周晓军审校
(南京军区南京总医院
南京大学医学院临床学院
病理科,江苏南京210002)
摘要: 随着蛋白质组学相关技术的迅速发展,蛋白质组学已成为当今细胞生物学领域中极其活跃的学科。蛋白质组学的核心技术包括双相电泳、质谱分析、蛋白质组信息学。蛋白质组学从新的角度研究肿瘤,寻找肿瘤标记蛋白,进而阐明其表达水平的变化与肿瘤发生、发展不同阶段的相互关系,对肿瘤的早期诊断具有重要意义。作者就蛋白质组学研究相关技术、策略及其在消化系统肿瘤中的应用作简要综述。
关键词: 蛋白质组学; 消化系统肿瘤; 肿瘤标志物
中图分类号: R735 文献标识码: A 文章编号: 100828199(2004)0520450204Ξ
Proteomics research in defecting tumors of digestive system
H UANG Wen2bin reviewing,ZH OU X iao2jun checking
(Department o f Pathology,Nanjing G eneral Hospital o f Nanjing Command/Clinical School o f Medical College o f Nanjing Univer sity,Nanjing210002,Jiangsu,China)
Abstract: With the quick development revelant techniques,proteomics is a very active subject in m odern biological fields.The key techniques of proteomics are tw o2dimensional electrophoresis,mass spectrometry and bioin formatics.From the new point of view,proteomics may play a vital role in the early detection of neoplasm by looking for tum or specific protein and elucidating the relationship between the change of expression and dif2 ferent phases of tum origenesis.The article briefly review the relevant technique,strategy and application for the early diagnosis of in digestive system tum ors.
K ey w ords: Proteomics; Digestive system tum or; Tum or marker
0 引 言
近10年来,随着人类基因组工作序列草图的完成和几十种生物全基因组测序工作的结束,人们的研究重心将从揭示生命的遗传信息转移至对功能的研究方向发展。蛋白质作为生物体功能的体现者和执行者,既具有表达的动态性,又具有结构与功能的高度复杂性。由于基因功能主要是通过其表达蛋白质来实现的,故要了解基因的全部信息,就必须深入研究不同基因编码的蛋白质。因此,蛋白质组学(proteomics)在生命科学研究中已具有重要的地位。蛋白质组(proteome)的概念最初是由澳大利亚的两位学者Wilkins和Williams1提出的,是指一个细胞、组织或有机体表达的所有蛋白质。蛋白质组学则是以基因组编码的所有蛋白质为研究对象,从细胞水平及整体水平研究蛋白质的组成及其变化规律,从
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Ξ收稿日期: 2003212204
基金项目: 江苏省自然科学基金资助项目(批准号:BK2003074)
作者简介: 黄文斌(19692),男,安徽枞阳人,讲师,医学博士研究生,从事临床病理专业。
而深入认识有机体的各种生理和病理过程2。
1 蛋白质组学的研究策略
目前,蛋白质组学研究和应用策略主要是:应用蛋白质组学、高通量和生物信息学三大技术来研究细胞内全部蛋白质的组成和动态变化。它包括两个方面3,4:①表达蛋白质组学(ex pression proteom ics),是在整体水平上研究生物体内蛋白质表达的变化,是对细胞或组织中蛋白质表达量化谱的反映,即将细胞、组织中的蛋白质,建立定量表达图谱或表达序列标签(ex2 pression senquence tag,EST)图谱,在整个蛋白质组水平上为研究细胞通路、疾病、药物相互作用和一些生物刺激引起的功能紊乱提供依据,对寻找疾病诊断标志、筛选药物靶点、毒理学研究等具有重要作用。②细胞图谱蛋白质组学(cell2m apping proteom ics)又称为相互作用蛋白质组学(interaction proteom ics),即确定蛋白质在亚细胞结构中的位置,进而研究蛋白质在细胞内的行为、运输及作用,并进一步建立起各种细胞类型和状态的“物理图谱”,这对确定蛋白质功能和新的疾病诊疗靶位极有价值。
2 蛋白质组学研究的相关技术
蛋白质组学研究主要依赖三大技术:即蛋白质组分的分离技术、蛋白质组分的鉴定技术和利用蛋白质信息学进行蛋白质结构和功能的预测技术。2.1 蛋白质组分的分离技术 生物体内蛋白质种类繁多,将样本中蛋白质组分充分分离并可供检测,是开展蛋白质组学研究的基础。目前,最基本的方法是聚丙烯酰胺凝胶电泳(22dimensional polycry2 lamide gel electrophoresis,2D PAGE)。该技术是根据蛋白质的不同特点分为两相分离蛋白质,第一相是等电聚焦(is oelectric focus,IEF),根据蛋白质等电点(pI)不同进行分离。最早是采用载体两性电解质pH梯度IEF,其中包括平衡pH梯度电泳(IS O2 DA LT)、非平衡pH梯度电泳(nonequilibrium pH gradi2 ents electrophoresis,NEPHGE)。由于两性电解质形成的pH梯度不稳定,易漂移,重复性差,1982年Bjellqvist等发明了固相化pH梯度(imm obilized pH gradients,IPG)IEF5,使蛋白质的分离效果得到了明显提高。第二相是S DS2聚丙烯酰胺凝胶电泳(S DS2 PAGE),根据蛋白质的相对分子质量不同进行分离。一般采用垂直电泳或水平电泳,两种方法的实验结果无明显差异,均适用于相对分子质量在10000～150000的蛋白质。
2.2 蛋白质组分的鉴定技术 经过双相凝胶电泳分离的蛋白质必须进行鉴定。蛋白质鉴定技术主要有质谱分析、Edman法、HP LC柱法、氨基酸组成分析法等。由于质谱技术能清楚地鉴定蛋白质,并能准确地测量肽和蛋白质的相对分子质量、氨基酸序列及翻译后的修饰,具有灵敏度和准确度高,而且容易实现自动化,成为蛋白质组学最主要的鉴定技术。目前,用来分析蛋白质和肽的样品离子化技术主要为基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(matrix as2 sist laser des orption ionization time of light mass spec2 trometry,M A LI D2T OF2MS)和点喷雾离子串联质谱(electrospray ionization tandem mass spectrometry,ESI2 MS2MS)。前者可以得到酶解肽段的分子量,获得蛋白质的肽质量指纹图谱(peptide mass fingerprint, PMF),然后通过相应的数据库搜索来鉴定蛋白质;后者采用串联质谱的方法,可以进行肽的测序,得出肽段的氨基酸序列。
2.3 蛋白质组分的生物信息学 蛋白质数据库是蛋白质组研究水平的标志和基础。目前,瑞士、丹麦、英国、美国等许多国家都建立了各具特色的蛋白质数据库。其中瑞士的SWISS2PROT为世界上使用最广泛的蛋白质序列数据库,它提供了最多的蛋白质数据,如蛋白质的功能、结构域、翻译后的修饰、突变体的描述等信息,以及齐全的引文和与许多其他数据库的链接,其网址是http://w w w.expasy.ch/ sprot/sprot2top.html。生物信息学的发展已给蛋白质组研究提供了更方便有效的计算机分析软件,特别值得注意的是蛋白质质谱鉴定软件和算法发展迅速,如SWISS2PROT、R ockefeller大学、UCSF等都有自主的搜索软件和数据管理系统。最近发展的质谱数据直接搜寻基因组数据库,使得质谱数据可直接进行基因注释、判断复杂的拼接方式。另外,对肽序列标记的从头测序软件也十分引人注目。
2.4 蛋白质组学的研究新技术 尽管二维电泳和质谱分析技术仍然是蛋白质组学研究的最主要技术,但仍存在许多缺陷6,7:①2D凝胶上可显色的蛋白质数量有限;②2D凝胶图像分析中有限的定量准确性和动态范围;③难以处理偏碱性和大分子量蛋白质(如膜蛋白);④重复性差。发展可替代或补充双相凝胶电泳的新方法已成为蛋白质组分研究技术最主要的目标。目前,二维层析(2D2LC)8、二维毛细管电泳(2D2CE)9、液相层析2毛细管电泳(LC2 CE)10等新型分离技术都有补充或取代双相凝胶电泳之势。另一种策略则是以质谱技术为核心,开发毛细管电泳2质谱联用(CE2MS)11、带M A LDI源的四极杆2飞行时间质谱仪(M A LDI QqT OF)12和M A L2
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第5期 黄文斌,等 蛋白质组学在消化系统肿瘤中的研究进展
DI2T OF2T OF质谱仪13等策略,直接鉴定全蛋白质组分混合酶解产物。此外,蛋白质芯片作为快速筛检复杂蛋白质样品的方法,由于具有高通量、微型化及自动化等优点,故在蛋白质组学研究中的应用越来越广泛14。
3 蛋白质组学在消化系统肿瘤中的研究
3.1 食管癌 Emmert2Buck等15用22DE结合激光捕获微切割(laser capture microdissection,LC M)技术比较食管鳞状上皮癌和正常食管鳞状上皮中蛋白质表达谱的改变,发现十七种蛋白呈现肿瘤特异性改变,其中有十种蛋白在肿瘤中特异性出现,七种蛋白只在正常上皮中出现,对其中两种蛋白经质谱鉴定,分别为细胞角蛋白1(cytokeratin1)和钙依赖磷脂结合蛋白1(annexin21)。国内夏书华等16对食管鳞状上皮癌和癌旁组织标本的冷冻切片进行显微切割, 22DE得到癌及癌旁上皮的蛋白表达谱,采用质谱技术鉴定肿瘤表达异常的蛋白,结果发现11种蛋白在食管癌中表达明显异常,其中热休克蛋白27 (HSP27)在3例食管癌患者表达上调,annexin21在正常食管黏膜存在相对分子质量基本相同,等电点彼此相差为1的三种变体(is oform),三种annexin21变体在5例食管癌患者均表达下调,结果提示HSP27和annexin21的表达失调是食管癌发生过程中的频发事件。
3.2 胃癌 Ryu等17对11例胃癌患者组织标本及其正常和切缘组织进行22DE分析,每例癌组织大约产生1500个蛋白质点。他们对癌和正常组织之间有明确表达差异的蛋白质点进一步做M A LDI2T OF 质谱鉴定,结果有七种蛋白质在癌组织中过表达,分别为NSP3、transgelin、prohibition、HSP27、蛋白质二硫化物异构酶A3、未命名蛋白质产物和葡萄糖调节蛋白,同时也发现阿朴脂蛋白A1、p20、核苷二磷酸异构酶A、α12抗胰蛋白酶、desmin、血清清蛋白、血清转铁蛋白等七种蛋白质在癌组织中低表达。Sinha 等18对耐热的人胃癌细胞系进行研究,发现stratfin、细胞角蛋白7～9、calreticulin、葡萄糖调节蛋白78、HSP(hsp27、hsx70变异体、hsp27变异体)在细胞系中过表达,而142323乙醛脱氢酶21、annexin21、脂皮素1变异体、启动因子5A及其变异体、reticulocal2 bin和vimentin在细胞系中低表达。
3.3 肝细胞癌 肝细胞癌是非洲、中国和东南亚国家最常见的恶性肿瘤之一。肝细胞癌的发生与H BV和HC V感染有关。为了研究肝细胞癌的发生机制,Seow等19利用蛋白质组学技术研究人肝癌细胞系HCC2M(来自于H BV阳性的肝癌细胞系)的蛋白质表达谱,总共获得了近2000个蛋白质点,对其中的408个点进行了质谱分析。这些被鉴定的蛋白质分别为管家蛋白乙醇脱氢酶、α2烯醇酶、天冬酰胺合成酶、异柠檬酸脱氢酶和葡萄糖262磷酸212脱氢酶。另外,他们还鉴定出与肝细胞癌发生有关的蛋白质表达谱,包括142323蛋白、annexin、prohibition和硫氧还原蛋白过氧化物酶。Y u等20通过双向电泳研究肝癌细胞系BE L27404和正常人肝细胞系L202的蛋白表达差异,质谱鉴定了BE L27404中G STP121 (glutathiones trans ferase P)、HSP27、内质网钙结合蛋白(reticulocalbin)等七种蛋白表达上调,NK细胞增强子B和β12微管蛋白下调。高表达的蛋白具有抵抗抗肿瘤药物、抑制细胞凋亡、促进增殖等作用。在L202细胞系中,具有肿瘤抑制的serpin和maspin2 precurs or表达增高,特别是E2FABP(epidermalfatty2 acid2binding pritein)和A2FABP(FABP,adipocyte2type)仅只见于正常肝细胞中,这些分子在睾丸、卵巢、膀胱等生殖系肿瘤和结直肠癌、乳腺癌中有着类似的变化。作者认为这些蛋白分子在肿瘤演进和维持正常细胞生长方面起重要作用。
3.4 结直肠癌 此类癌的发生是一个多阶段的过程,涉及到多个基因的突变,导致肿瘤抑制基因功能失活以及癌基因的激活等,但确切机制仍不清楚。为探讨其发病机制,Jungblut等21对15例结直肠癌患者和13例正常结肠上皮进行22DE分析,每例标本的多肽模式采用Melanie I22DE分析软件进行分析,得到了包括882和861个斑点的肿瘤组织和正常结肠黏膜的标准凝胶图。通过比较结果发现,在相对分子质量为13000和pI值为5.6处的蛋白质仅出现于肿瘤组织中。此外,发现15例癌组织中13例13/5.6蛋白质表达上调(87%),而且这个蛋白质均在B期早期阶段和左侧腺癌中表达。同时作者采用了22DE分析了7例伴有不同程度上皮异型增殖的腺瘤性息肉中13/5.6蛋白质的表达状况,结果发现13/5.6蛋白质不仅在中度异型增殖的息肉中表达,而且也在伴有结直肠癌或有24年病史的溃疡性结肠炎的低度异型增殖的息肉中表达,而其他的轻度异型增殖的息肉中未见表达。这表明该蛋白质的出现,对检测早期结直肠癌有重要意义。通过对该蛋白质高效液相层析(high2performance liquid chro2 matography,HP LC)和测序分析后,发现13/5.6蛋白质与钙粒蛋白B(calgranulin B)及钙卫蛋白(calpro2 tectin)有很大关系。Stulik等22比较分析正常结肠组织、结肠息肉和结肠癌组织标本的蛋白质表达谱,
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通过比较三类组织中的22DE凝胶图像找到了57个差异点,选择其中18个高丰度的点做质谱分析,发现EF22、MnS OD前体和nm23等9个在正常结肠、结肠息肉组织中无差异的蛋白,在结直肠癌发生明显改变,推测这9个蛋白可能参与结直肠癌的发生,对研究结直肠癌的发生发展具有重要意义。
4 结语与展望
综上所述,肿瘤蛋白质组分研究已在多种肿瘤中展开,而且集中于新标记物的寻找,同时也用于肿瘤发生发展的研究。尽管蛋白质组学技术在过去几年里得到了快速发展,但是蛋白质组学的研究仍然难以实现细胞和组织中的每一个蛋白质鉴定,特别是对于低丰度蛋白的检测仍然是个难题。另外,现有的蛋白质组学技术对极酸、极碱和难溶性蛋白质的分离和鉴定仍很困难,因而有许多重要蛋白质的信息可能会丢失。所以,一方面要将现有的技术手段取长补短综合应用,另一方面需要进一步丰富和发展蛋白质组分研究技术。就对肿瘤蛋白质组学研究而言,由于缺少适合的正常组织和细胞作为对照,样本量较小,而使得结果大打折扣。今后的研究要扩大样本量和设立严格的对照组。相信随着蛋白质组学技术的发展,将为消化系统肿瘤和其他疾病的发病机制和防治研究发挥重要作用。
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(责任编辑:陈根达; 英文编辑:吴世宽)
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抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
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常见肿瘤化疗与方案
常见肿瘤化疗方案（一）--消化系统肿瘤 一、食道癌 1、局部或晚期食道癌 DF方案-----每28天重复顺铂20 mg /m2 ivd 第1-5 天氟尿嘧啶750mg/m2 civ 第1-5天局限性晚期食道癌或腺癌 DF+放疗方案顺铂25mg/m2 ivd 第2-4 天氟尿嘧啶1g/m2 iv 第1-4天放疗5000cGy和化疗同步 2、晚期食道鳞癌 DM方案---- 28 天重复 顺铂20mg/m2 ivd 第1-5 天甲氨喋呤200mg/m2 iv 第2，15天四氢叶酸钙15mg/m2 im第2，15天 DFT方案-----28 天重复 顺铂20mg/m2 ivd 第1-5 天 氟尿嘧啶750mg/m2 civ 第1-5天紫杉醇175mg/m2 iv 第1天 3、食道癌 EDF方案---- 21 天重复 表阿霉素50mg/m2 iv 第1天顺铂60mg/m2 ivd 第1天氟尿嘧啶200mg/m2 iv 连续21天（共8周期）双铂生物化疗-----28 天为一周期 顺铂25mg/m2 ivd 第2-4 天卡铂250mg/m2 iv 第1天氟尿嘧啶500mg/m2 iv 第1-4天干扰素30万sc第1-28天 UT方案-----每14天重复顺铂50mg/m2 ivd 第1天紫杉醇90mg/m2 iv 第1天术前新辅助治疗，放化疗同步方案DFV+放疗方案顺铂20mg/m2 ivd 第1-5 天.17-21 天
氟尿嘧啶300/m2 civ 第1-21天 长春花碱1mg/m2 iv 第1-4天.17-20天放疗37.5或45Gy（总量）21天照射完毕 二.胃癌 FAM方案-----42 天重复 氟尿嘧啶600mg/m2 iv 第 1.8.29.36 天阿霉素30mg/m2 iv第1.29天丝裂霉素10mg/m2 iv第1天 晚期或转移性胃癌EDF方案------21 天重复*8周期 表阿霉素50mg/m2 iv 第1天顺铂60mg/m2 ivd 第1天氟尿嘧啶200mg/m2 civ qd*24w 区域局限性胃癌，转移性胃癌EFP方案-----21-28 天重复 足叶乙甙80mg/m2 iv 第1.3.5天 氟尿嘧啶900mg/m2 civ 第1-5天顺铂20mg/m2 ivd 第1-5 天FAMTX方案----28 天重复氟尿嘧啶1500mg/m2 iv 第1天阿霉素30mg/m2 iv第14天甲氨喋呤1500mg/m2 iv 第1天亚叶酸钙15mg/m2 po q6h*48h ELF方案-----28 天重复足叶乙甙120mg/m2 iv 第1-3天亚叶酸钙200mg/m2 iv 第1-3天氟尿嘧啶500mg/m2 iv 第1-3天 EAP方案----28天重复（强度大，不要用与65岁以上） 足叶乙甙120mg/m2 iv 第4-6天阿霉素20mg/m2 iv第1.7天顺铂40mg/m2 ivd 第2.8 天PAV方案-----28 天重复*6周期顺铂30mg/m2 ivd 第1-3 天阿霉素45mg/m2 iv 第1天足叶乙甙100mg/m2 iv 第1-3天DF小剂量持续给药方案 顺铂3mg/m2 ivd 第1-5天/周（每次30滴完） 氟尿嘧啶160mg/m2 civ 第1-28天 LV/UFT方案-----28 天一周期，两周期为1疗程 UFT 360mg/m2 po 第1-2 天（每天分3 次） 亚叶酸钙25mg/m2 po第1-21天（每天分3次） DLF方案----28 天重复 顺铂20mg/m2 ivd 第1-5 天 亚叶酸钙20mg/m2 iv 第1-5天（应先于5-fu给药） 或200mg/m2 氟尿嘧啶1000mg/m2 civ 第1-5天（12小时连续） PELF方案
肿瘤学研究进展(1989-2001)
肿瘤学进展（1889-2001） 里程碑1 1889年Seed and soil hypothesis 种子与土壤假说 决定哪个器官将会遭受癌症播散的因素究竟是什么？这个问题引起了西方伦敦医院和皇家医院的一个助理外科医生--Stephen Paget的思考，并于1889年发表了一篇文章详细分析了引起癌症转移的"种子和土壤"假说。即：癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化；并通过分析了735个乳腺癌病例，证实了癌症转移灶不是随机的，而是一些特定器官可以提供适合特定转移灶生长的环境。 虽然这个理论被忽视了很多年，但是，在1980年，Ian Hart 和Isaiah Fidler使种子和土壤假说得到了空前的繁荣，这个时候临床观察也确证了一些器官更易于发生转移。Hart 和Fidler做了黑色素细胞瘤的动物实验，并用放射性标记技术证实了癌细胞需要从环境中得到一些营养才能生长。这个思想在今天仍旧激励科学家从分子水平上研究种子与土壤假说的转移机制。 里程碑2 1890年Cancer as a genetic disease 肿瘤是一种遗传性疾病 癌症的遗传学基础是现代癌症研究的基石。1890年，David von Hansemann详细描述了13个不同腺癌样本的有丝分裂像，发现每个样本都存在异常分裂像，于是推断这些异常的细胞分裂是癌症细胞中染色质内含物或多或少的原因。 在20世纪初，zoologist Theodor Boveri研究了异常有丝分裂和恶性肿瘤的关系。他的一个重要的创新是设计了一个海胆卵操作实验，该实验可以诱导多级有丝分裂和染色体异常分离。他发现并命名了有丝分裂纺锤体，推测染色体是遗传物质的载体，对于每个个体在质上都是相似的。他认为异常分裂导致染色体不平衡分离，这在多数情况下会产生有害基因。一次偶然中发现染色体的不正确联合会产生能够遗传的有无限增殖能力的恶性细胞。这些奠定了癌症是遗传性疾病的基础。 同时，Boveri还用自己的观点解释了和癌症相关的许多现象，并且提出了很多大胆的设想和推测，诸如目前我们所说的细胞周期检查点、肿瘤抑癌基因和癌基因。他甚至想象毒药、射线、物理损伤、病原体、慢性炎症和组织修复都可能会间接促进染色体异常分离或导致染色体不平衡的其它情况，进而与癌症的的发生密切相关。随着这些惊人的假设，Boveri还阐明了在一种组织中会出现不同类型的肿瘤、隐形染色体等位基因丢失、癌症易感性的遗传度、癌症在发生和进展上的步骤相似、癌细胞对放疗敏感。这些观点已经广泛接受。后来，一些研究者发现了致癌物可以作为诱变剂，这使癌症的遗传学基础更引人注目。1960年Ph染色
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
常见肿瘤化疗方案完整版
. 化疗药物的缩写烷化剂： HN2：氮芥 CTX:环磷酰胺 IFO：异环磷酰胺 MEL:苯丙氨酸氮芥 NF:氮甲 M-25:甘磷酰芥 AT-1258:消瘤芥 CB-1348:苯丁酸氮芥 TSPA:塞替派 BCNU:卡莫司汀 CCNU:洛莫司汀 Me-CCNU:司莫司汀 ACNU:尼莫司汀 FTM:福莫司汀 BUS:白消安/马利兰 DBD:二溴卫矛醇 DDAG:二去水卫矛醇 PM:泼尼氮芥 ETM:雌二醇氮芥 抗代谢药物： MTX:氨甲蝶呤 AG337:洛拉曲克 6-GT:硫鸟嘌呤 5-FU：氟尿嘧啶 FT-207：替加氧 UFT:优福定 HCFU:卡莫氟 5'-DFUR:脱氧氟尿苷 希罗达：卡培他滨 Ara-C:阿糖胞苷 CC：环胞苷 GEM：吉西他滨 Raltitrexed/ZD1694:雷替曲塞 HMM：六甲蜜胺 抗生素类 ACTD/KSM:放线菌素D MMC:丝裂霉素
. BLM：博来霉素 PYM：平阳霉素 PEP/PLM:培洛霉素 DNR:柔红霉素 ADM:阿霉素/多柔比星 EPI:表阿霉素/表柔比星 THP:吡喃阿霉素 ACR:阿柔比星 IDA:伊达比星 MTH:光辉霉素 STZ:链脲霉素 BST/ADD:比生群 CMM:洋红霉素 MIT/MXT:米托葱醌 植物药 VLB:长春碱 VCR:长春新碱 VSD:长春地辛 NVB/VNR:长春瑞滨 VP-16:依托泊甙 VM-26:替尼泊甙 COLM:秋水仙碱酰胺 HRT：三尖杉酯碱 HCPT:羟基喜树碱 CPT-11:伊立替康/开普拓 TPT:拓扑替康 LT50100:甲基羟基玫瑰树碱 PTX:紫杉醇 TXT:泰索帝/多西紫杉醇 Indirubin:靛玉红 激素类： PDN:泼尼松 PDNL:泼尼松龙 MePDNL:甲级泼尼松龙 DXM:地塞米松 HL-286:溴醋己烷雌酚 Flutamide:氟他胺 MPA:甲羟孕酮 MA：甲地孕酮
抗肿瘤药物研究进展
抗肿瘤药物研究进展 作者单位：276000 山东医学高等专科学校 通讯作者：尹华伟 标签：抗肿瘤药物；综述 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。 近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。 近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。 体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2
常见肿瘤化疗方案.
化疗药物的缩写烷化剂： HN2：氮芥 CTX:环磷酰胺 IFO：异环磷酰胺 MEL:苯丙氨酸氮芥 NF:氮甲 M-25:甘磷酰芥 AT-1258:消瘤芥 CB-1348:苯丁酸氮芥 TSPA:塞替派 BCNU:卡莫司汀 CCNU:洛莫司汀 Me-CCNU:司莫司汀 ACNU:尼莫司汀 FTM:福莫司汀 BUS:白消安/马利兰 DBD:二溴卫矛醇 DDAG:二去水卫矛醇 PM:泼尼氮芥 ETM:雌二醇氮芥 抗代谢药物： MTX:氨甲蝶呤 AG337:洛拉曲克 6-GT:硫鸟嘌呤 5-FU：氟尿嘧啶 FT-207：替加氧 UFT:优福定 HCFU:卡莫氟 5'-DFUR:脱氧氟尿苷 希罗达：卡培他滨 Ara-C:阿糖胞苷 CC：环胞苷 GEM：吉西他滨 Raltitrexed/ZD1694:雷替曲塞 HMM：六甲蜜胺 抗生素类 ACTD/KSM:放线菌素D MMC:丝裂霉素
BLM：博来霉素 PYM：平阳霉素 PEP/PLM:培洛霉素DNR:柔红霉素 ADM:阿霉素/多柔比星EPI:表阿霉素/表柔比星THP:吡喃阿霉素 ACR:阿柔比星 IDA:伊达比星 MTH:光辉霉素 STZ:链脲霉素 BST/ADD:比生群 CMM:洋红霉素 MIT/MXT:米托葱醌 植物药 VLB:长春碱 VCR:长春新碱 VSD:长春地辛 NVB/VNR:长春瑞滨 VP-16:依托泊甙 VM-26:替尼泊甙COLM:秋水仙碱酰胺HRT：三尖杉酯碱HCPT:羟基喜树碱 CPT-11:伊立替康/开普拓TPT:拓扑替康 LT50100:甲基羟基玫瑰树碱PTX:紫杉醇 TXT:泰索帝/多西紫杉醇Indirubin:靛玉红 激素类： PDN:泼尼松 PDNL:泼尼松龙MePDNL:甲级泼尼松龙DXM:地塞米松 HL-286:溴醋己烷雌酚Flutamide:氟他胺 MPA:甲羟孕酮 MA：甲地孕酮
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
抗肿瘤药物的研究进展及临床应用
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
肿瘤学最新进展
十年辉煌不寻常：抗癌药物盘点 2015-02-02 14:16来源：丁香园作者：shumufeng 字体大小 -|+ ASCO 自从2005 年公布首篇临床癌症进展报告以来，它见证了肿瘤学领域10 年来坚实而笃定的进展。10 年来，有超过60 项抗肿瘤药物获得了FDA 的批准（图1）， 随着对肿瘤生物学理解的不断深入，科学家已经开发出一系列新型分子靶向药物，它们的问世改变了成千上万例难以治疗的癌症病患的现状。此类新型药物可靶向作用于肿瘤细胞生长、存活或扩散所必需的特异性分子或分子簇。 图 1 这十年FDA 批准的抗癌药物汇总（2014 年截止至十月份） 十年前，美国国立卫生研究院发起了TCGA 项目，它也成为此类项目中最早及涉及范围最广的一个。迄今为止TCGA 研究网络已经描绘出了10 种不同癌症类型的完整分子图谱。今天，TCGA 及其他大通量测序项目不断探索出宝贵的信息，将有助于通过一系列路 径改善患者预后，患者选择最适合的治疗方式成为可能，研究还发现了新的癌症驱动基因异常，这些基因可能成为新药的靶点。 经历了数十年的稳步发展，抗体免疫治疗领域终于在近年迎来了期盼已久的重大成功，它首先发生在晚期黑色素瘤的治疗中，其后一系列其他癌症类型，包括肺癌的最常见类型等也获得进展。此前缺乏有效治疗手段的患者人群经新型疗法治疗后生存期出现了显著的延长，近期一项长期研究提示抗体免疫疗法在完成治疗多年后仍对肿瘤生长产生作用。
另一种免疫疗法致力于重组自身的免疫细胞以攻击肿瘤细胞，它对于特定的血液肿瘤以及一 系列实体肿瘤同样表现出色。过去的十年间首款癌症疫苗也得以问世（宫颈癌Gardasil 疫 苗）。探索其他类型癌症疫苗的试验也正在进行中。最后，大规模的筛查研究带来了新的重要证据，表明对于一些常见癌症如肺癌、乳腺癌以及前列腺癌可推进筛查实践。 靶向治疗迅速发展 最近的十年间，我们看到由FDA 批准的新型靶向治疗药物有了稳步且迅猛的增加，远远超过新型化疗药物的研发速度（图2）。这期间大约有40 种新型靶向药物得到批准，其中许多都改变了传统的治疗模式，极大地改善了许多癌症患者的预后。 图 2 近十年FDA 批准的抗癌药物类（2014 年截止至十月） 新型肿瘤饥饿疗法 首先介绍抗血管生成抑制剂，这是一类旨在减少肿瘤新血管生成的药物，已成为许多晚期和侵袭性癌症的成功疗法。FDA 批准的此类首款药物是贝伐单抗，它在2004 年被批准用 于晚期结直肠癌，此后被用于某些肺癌、肾癌、卵巢癌和脑肿瘤。随后，其他血管生成抑制剂药物如阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相继被批准用于晚期肾癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌及胃肠间质瘤和肉瘤的治疗。EGFR 抑制剂：靶向关键的信号通路 肿瘤与血管 另一类主要的靶向药物旨在破坏细胞关键的信号通路，尤其是控制癌细胞生长的信号网络。其中一个通路被EGFR 蛋白所控制。首款EGFR 药物是吉非替尼，它在2003 年被批准用于NSCLC 的治疗。两年后，FDA 批准了第二款EGFR 药物西妥昔单抗用于治
抗肿瘤药物的研究进展
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗
肿瘤学-山东大学临床医学院
肿瘤学专业硕博连读研究生培养方案 （专业代码：100214） 一、培养目标 1、热爱祖国，品德优良，具有强烈的事业心和团队精神。 2、培养博学多才，在本领域具有坚实宽广的理论基础和系统深入的专门知识；熟悉本 学科的最新研究状况及发展趋势；具有独立从事科学研究工作能力，在本领域中做 出创新性成果的高层次创造性人才。 3、精通一门外语，能熟练地阅读本专业的外文资料并具有一定的外语写作和国际学术 交流的能力。如果第一外语不是英语，则第二外语必须选英语。 4、身心健康。 二、研究方向 1. 肿瘤的精准治疗：肿瘤精确放疗、肿瘤放疗和免疫靶向治疗、分子功能影像如PET-CT等对肿瘤早期诊断、肿瘤分期及肿瘤预后判断的价值的研究。 2. 肿瘤微环境研究：肿瘤微环境（包括T细胞、DC细胞等免疫细胞和成纤维细胞、 血管内皮细胞等非免疫细胞成分）对肿瘤发生和进展、肿瘤放疗敏感性及肿瘤化疗耐药性 的影响研究。 3. 新型基因组学指标的研究及临床使用：包括肿瘤血清蛋白质谱、小RNA、长非编 码RNA、蛋白质组检测等技术，实现肿瘤的早期诊断。 4. 抗肿瘤药物研究：包括肿瘤免疫新靶点药物的研究；增强剂量强度、提高化疗效果； 保护剂促进机体免疫功能恢复；减少抗肿瘤药物的副作用；逆转耐药途径的临床和基础研 究等问题。 5. 肿瘤的放射治疗：主要包括肿瘤的立体定向放射治疗、适形调强放射治疗；放射治 疗的剂量分割模式；肿瘤的放射增敏研究；肿瘤的放射物理和放射生物研究。 6. 肿瘤的综合治疗：肿瘤发病、复发、转移的基础及临床研究。 三、培养方案 硕博连读研究生的培养实行导师个别指导或导师负责和指导小组集体培养相结合的方式。成立硕博连读研究生指导小组，由3-5名本专业和相关学科的专家（具有副教授及以上职称）组成，其中应有一名校内跨学科的导师或校外导师，研究生导师任组长。 四、学习年限 硕博连读研究生学制5年。
常见肿瘤化疗方案
常见肿瘤化疗方案（2004.10.30） 一、头颈部癌 1、DDP+5-Fu Cisplatin100mg/m2 5-Fluorouracil1000mg/m2 3～4周重复，也可用于放疗前 2、CBP+5-Fu Carboplatin300mg/m2 5-Fluorouracil1000mg/m2 3～4周重复 3、IP Ifosfamide（异环磷酰胺）1500mg/m2 Cisplatin10mg/m2 4周重复 4、TIP Paclitaxel（紫杉醇）175mg/m2 Ifosfamide1000mg/m2 Cisplatin60mg/m2 3～4周重复 5、TIC
Paclitaxel175mg/m2 Ifosfamide1000mg/m2 CarboplatinAUC=6 3～4周重复 6、Docetaxel+Cisplatin Docetaxel（多西紫杉醇）100mg/m2 Cisplatin75mg/m2 3周重复 7、Docetaxel+Cisplatin+5-Fluororacil（TPF）Docetaxel75mg/m2 Cisplatin100mg/m2 5-Fluorouracil1000mg/m2 3周重复i.v.（1h inf） i.v.（cont inf） i.v. i.v.（cont inf） i.v.（Mesna保护） i.v.（30min inf） i.v.（3h inf） i.v.（2h，Mesna保护） i.v.
i.v.（3h inf） i.v.（2h，Mesna保护）i.v.（30min inf） i.v.（1h inf） i.v.（3h inf） i.v. i.v. i.v.（cont inf）d1 d1-4(5)d1 d1-4 d1-5 d1-5 d1 d1-3 d1 d1 d1-3 d1 d1 d1 d1
多肽类抗肿瘤药物研究进展
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。 【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 一、抗肿瘤多肽的来源 1、天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A 和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。